1

Farmacologa: Leccin 9
Mecanismos generales de accin
farmacolgica: Tipos de dianas
El receptor farmacolgico
Rutas de transduccin de seales
Clasificacin de receptores
Acciones no mediadas por receptores
El conocimiento del mecanismo de
accin de los frmacos nos aporta
informacin sobre:
La diana del frmaco en el organismo
Las interacciones fsicas y/o qumicas entre
el frmaco y el rgano diana
Los efectos bioqumicos y fisiolgicos

FARMACODINAMIA
Uso racional del medicamento
Diseo de nuevas molculas
(Relacin estructura-actividad)
2
Depresin del
centro respiratorio
+ Frecuencia y amplitud
de los movimientos respiratorios
Accin farmacolgica
Efecto farmacolgico
Papaver somniferum
Accin y efecto farmacolgicos
Morfina
Receptor
opioide
Morfina-
receptor
FRMACOS DE ACCIN
INESPECFICA
Acciones no ejercidas sobre
estructuras precisas
Alteracin de propiedades fsico-
qumicas modificacin de la funcin
biolgica celular
3
Frmacos de accin
inespecfica (I)
Accin inespecfica Frmaco Uso teraputico
Osmticos Lactulosa, lactitiol
Manitol, glicerina
Laxantes
Diurticos
Lubrificantes Parafina, glicerina Laxantes
Oxidantes H
2
O
2
, KMnO
4
Antispticos
Precipitantes de
protenas
Taninos Antihemorroidales
Antidiarreicos
Agentes quelantes Penicilamina,
Desferrioxamina
Deferasirox

Ciclofosfamida
Compuestos de platino
Enfermedad de Wilson
Intoxicacin por Fe

Antitumorales
Antitumorales
Frmacos de accin inespecfica (II)
Accin
inespecfica
Frmaco Uso teraputico
Adsorbentes Caoln
Carbn activado
En intoxicaciones,
antidiarreicos
Surfactantes o
tensioactivos
Dimeticona/Simeticona Antiflatulentos
Jabones

Antispticos y
desinfectantes
Reaccin cido-base Sales de Al, Mg y Ca
Protamina
Anticidos
Antdoto de heparina
Intercambio inico Colestiramina,
colestipol
Hipocolesterolemiantes
4
FRMACOS DE
ACCIN ESPECFICA
Acciones ejercidas sobre
estructuras precisas
Interaccin con receptores o
dianas modificacin constante
y especfica de una funcin biolgica
Receptores farmacolgicos
Macromolculas celulares encargadas directa y
especficamente de la sealizacin qumica entre
clulas y dentro de las clulas
Acciones ejercidas sobre estructuras
celulares especficas
Vectorizacin adecuada
Obtencin de enantimeros
F-R RESPUESTA


AFINIDAD
ESPECIFICIDAD
ACTIVIDAD INTRNSECA

INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR
5
AGONISTA
ANTAGONISTA
Receptor
FRi FR*
Respuesta
Ausencia de
respuesta
Ocupacin
(Afinidad)
Activacin
(Eficacia)
FRi: complejo frmaco-receptor inactivo
FR*: complejo frmaco-receptor activado
Receptor
FRi
Diferencia entre ocupacin y
activacin del receptor
MECANISMOS DE TRANSDUCCIN
Reconocimiento
Transduccin
Respuesta funcional
Pasos que permiten vincular la unin de un agonista al
receptor con la transmisin de una seal a la clula en la
que ste se encuentra o entre compartimentos de una
misma clula
6
Agonista Antagonista
Reconocimiento
Cambio conformacional activo
Reconocimiento
Transduccin de la seal
Accin
RESPUESTA
Cambio conformacional inactivo
Transduccin de la seal
Accin
RESPUESTA
AGONISMO Y ANTAGONISMO
Antagonista
Ri
R*
Ausencia de
respuesta
Estados de actividad del receptor. Efecto de agonistas y antagonistas
sobre los estados receptoriales. Ri receptor inactivo; R* receptor activado.
Receptor
Activacin
constitutiva
Agonista
Potencia la
respuesta constitutiva
Agonista
inverso
Disminuye la
respuesta constitutiva
Ri R*
Ri R*
Ri R*
Afinidad
7
Acciones de los frmacos sobre los
receptores de sustancias endgenas
Agonista total
A.I.=1 (Respuesta mxima)
Agonista parcial
A.I.<1 (Respuesta inferior a la
mxima)
Agonista inverso
+ Activacin constitutiva
Antagonista
A.I.=0 (Ausencia de respuesta)
Cmo medir el
efecto farmacolgico?
Curvas dosis-respuesta (CDR)
E
f
e
c
t
o

Dosis
E
f
e
c
t
o

log (dosis)
10
E
max

E
max

E
max
/2
E
max
/2
20 30
0.2 2 20
DE
50

Indicador
de eficacia
Indicador
de potencia
8
E
f
e
c
t
o

log (dosis)
E
max

E
max
/2
1 10 100
Frmaco B Frmaco A
Frmaco C
Mayor potencia
DE
50

x
< DE
50
> potencia
Potencia de un frmaco
Eficacia de un frmaco
Mxima respuesta producida por un frmaco (E
max
)
E
f
e
c
t
o

log (dosis)
100%
50%
Frmaco B
Frmaco A
Frmaco C
M
a
y
o
r

e
f
i
c
a
c
i
a

25%
A > B > C
9
FRMACOS DE ACCIN
ESPECFICA
Dianas farmacolgicas
Enzimas
Molculas transportadoras
Canales inicos
Receptores
Otros lugares
Tubulina
Inmunofilinas
ADN, etc.
Enzima
Sitio
activo
Sustrato
Productos
Falso sustrato
Inhibidor
Inductor
+
+

Acumulacin del sustrato
Disminucin de los productos
Prdida de efecto
farmacolgico de profrmacos
Profrmaco
Generacin del
frmaco activo
Producto
anmalo
Alteracin de la
va metablica
| la actividad cataltica
| la concentracin de
producto
+ eficacia de los frmacos
sustrato
Riesgo de toxicidad en
profrmacos sustrato
ENZIMAS COMO DIANA DE
FRMACOS
10
Inhibidores
enzimticos
Enzimas Inhibidores Accin
farmacolgica
Acetilcolinesterasa Neostigmina /eserina Anticolinestersicos
Ciclooxigenasa AAS y AINE Analgsico, antitrmico,
antiinflamatorio, antiagregante
Xantinooxidasa Alopurinol Antigotoso
ECA Captopril, enalapril Antihipertensivos
HMG-CoA-reductasa Lovastatina Hipolipemiante
MAO-A Moclobemida Antidepresivo
MAO-B Selegilina Antiparkinsoniano
DHFR Trimetoprim Antibacteriano
DNA-polimerasa Citarabina Antineoplsico
Plasmingeno cido tranexmico Antihemorrgico, antifibrinoltico
Acumulacin de sustrato
Disminucin del metabolito
Inhibidores del ECA
Angiotensingeno
Angiotensina II
Angiotensina I
Receptores de AT
Renina
ECA
X

Captopril
Vasoconstriccin
Retencin de Na
+
, H
2
O y Cl
-
Activacin simptica
Enalapril

11
Inhibidores de la AchE
Neostigmina
Miastenia grave
Piridostigmina
AchE |Ach
Inhibidores de la COX
AINE
Frmacos con accin analgsica, antiinflamatoria y antipirtica
Existencia de diferentes isoformas de la COX (COX-1, COX-2 y COX-3):
Obtencin de inhibidores selectivos de COX-2
Diana farmacolgica: Control de la sntesis de PG
12
Sulfamidas y trimetoprim
Inhibidores de enzimas implicadas en la
sntesis de cido flico bacteriano:
Dihidropteroato sintetasa: SULFAMIDAS
Dihidrofolato reductasa: TRIMETOPRIM


Trimetoprim Sulfametoxazol
Inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa
LOVASTATINA
PRAVASTATINA
SIMVASTATINA
FLUVASTATINA
ATORVASTATINA
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Otros inhibidores enzimticos

ENZIMA

FRMACOS
ACCIN
FARMACOLGICA

Xantina-oxidasa

Alopurinol

+ cido rico

|-lactamasa

cido clavulnico
Asociacin con
Antibacterianos
|-lactmicos

Monoaminooxidasas
(MAO-A y MAO-B)
IMAO
(Tranilcipromina,
moclobemida y
selegilina)

Antidepresivos
Antiparkinsonianos
Inhibidores de tirosina-cinasas
Ligando (EGF)
EGFR
Gefitinib
(IRESSA

)
Erlotinib
(TARCEVA

)
14
Enzima
Sitio
activo
Sustrato
Productos
Falso sustrato
Inhibidor
Inductor
+
+

Acumulacin del sustrato
Disminucin de los productos
Prdida de efecto
farmacolgico de profrmacos
Profrmaco
Generacin del
frmaco activo
Producto
anmalo
Alteracin de la
va metablica
| la actividad cataltica
| la concentracin de
producto
+ eficacia de los frmacos
sustrato
Riesgo de toxicidad en
profrmacos sustrato
ENZIMAS COMO DIANA DE
FRMACOS
Activadores enzimticos
Fibringeno Fibrina
Cogulo estable
Heparina
Activacin de
AT-III
Inactivacin de
trombina
15
Enzima
Sitio
activo
Sustrato
Productos
Falso sustrato
Inhibidor
Inductor
+
+

Acumulacin del sustrato
Disminucin de los productos
Prdida de efecto
farmacolgico de profrmacos
Profrmaco
Generacin del
frmaco activo
Producto
anmalo
Alteracin de la
va metablica
| la actividad cataltica
| la concentracin de
producto
+ eficacia de los frmacos
sustrato
Riesgo de toxicidad en
profrmacos sustrato
ENZIMAS COMO DIANA DE
FRMACOS
Enalaprilo Enalaprilato
Profrmacos solubles en agua Paclitaxel
Losartn Metabolito ms activo
Sulindac (sulfxido) sulfuro
Profrmacos
Losartn
Enalaprilo
Sulindac
16
Enzima
Sitio
activo
Sustrato
Productos
Falso sustrato
Inhibidor
Inductor
+
+

Acumulacin del sustrato
Disminucin de los productos
Prdida de efecto
farmacolgico de profrmacos
Profrmaco
Generacin del
frmaco activo
Producto
anmalo
Alteracin de la
va metablica
| la actividad cataltica
| la concentracin de
producto
+ eficacia de los frmacos
sustrato
Riesgo de toxicidad en
profrmacos sustrato
ENZIMAS COMO DIANA DE
FRMACOS
FRMACOS DE ACCIN
ESPECFICA
Actan sobre receptores
farmacolgicos o lugares diana
Enzimas
Protenas transportadoras
Canales inicos
Receptores
Otros lugares (tubulina, inmunofilina, ADN)
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PROTENAS TRANSPORTADORAS
Protenas de membrana con funcin fisiolgica que facilitan el paso de iones y
molculas polares (glucosa, aminocidos, neurotransmisores)
en condiciones fisicoqumicas adversas.

Transportadores especficos
Consumo de energa
Diana
farmacolgica
Protenas transportadoras
SGLT (Sodium Glucose Transporter); Glu: glucosa
Gradiente de
concentracin de Na
+
Glu
Glu
ATP
ADP + Pi
K
+
Na
+
ATPasa
Na
+
/K
+
SGLT

3 Na
+
2 Ca
+
Intercambiador
Na
+
/Ca
2+
Ejemplo de transporte activo primario (la ATPasa Na
+
-K
+
dependiente) y de transporte
secundario (el transportador de glucosa dependiente de Na
+
). Mientras que el transporte
primario exige un gasto de energa el secundario aprovecha el gradiente qumico generado
por el primero para movilizar otro sustrato.
Digitlicos
Extracelular
Intracelular
18
Protenas
transportadoras
Bomba Na
+
/K
+
Bomba de protones
Recaptacin de NA
Recaptacin de serotonina
Recaptacin de NA/serotonina

Digoxina
Omeprazol
Reboxetina
Fluoxetina
AD tricclicos
Inhibidores
FRMACOS DE ACCIN
ESPECFICA
Actan sobre receptores
farmacolgicos o lugares diana
Enzimas
Protenas transportadoras
Canales inicos
Receptores
Otros lugares (tubulina, inmunofilina, ADN)
19
CANALES INICOS
Tipo de estmulo
Tipo de iones que deja pasar
Caractersticas del in
Carga elctrica
Tamao, etc...
Caractersticas del canal (Arquitectura molecular)
Estructura
Tamao
Composicin
Selectividad
Seales especficas que provocan la
activacin o apertura del canal
Despolarizacin de la membrana (Canales inicos dependientes de
voltaje)
Ligandos extracelulares (Canales inicos regulados por ligando o
Receptores ionotrpicos o Tipo I)
Elementos intracelulares (segundos mensajeros, subunidades de
protenas G, ATP, etc.)
Fuerzas mecnicas
Canal regulado por ligando
Canal regulado por voltaje
20
Canal de Na
+
Canales inicos dependientes de voltaje
Se abren cuando se despolariza la membrana
Son la base del mecanismo de excitabilidad de la membrana
Presentan 4 dominios transmembrana, con 6 segmentos o-hlice
cada uno
Paredes del poro
Comunicacin
Sensor- membrana
Sensor de voltaje
Canal de Na
+
21
Canales de Na
+
dependientes de
voltaje: Dianas farmacolgicas
Canales de Ca
2+

Entrada de Ca
2+
en clulas excitables
Importante papel en procesos fisiolgicos y fisiopatolgicos
Regulacin de su actividad:
Neurotransmisores
Hormonas
Bloqueantes de canales de Ca
2+

Dihidropiridinas (Nifedipino, nicardipino, lacidipino, isradipino, etc.)
Verapamilo
Diltiazem
Utilidad clnica: Arritmias cardiacas, HTA, angina de pecho y otras
enfermedades vasculares
22
Canal de K
+

Clasificacin:
Dependientes de
voltaje
Sensibles a ATP
Operados por
ligandos
Permiten la salida de
K
+
Hiperpolarizacin

Frmacos
Sulfonilureas
Tolbutamida
Glimepirida
Glipizida
FRMACOS DE ACCIN
ESPECFICA
Actan sobre receptores
farmacolgicos o lugares diana
Enzimas
Protenas transportadoras
Canales inicos
Receptores
Otros lugares (tubulina, inmunofilina, ADN)
23
Canales inicos operados por
ligando (R. ionotrpicos)

Acetilcolina
Receptor nicotnico de Ach
Receptor de glicina
Receptor de GABA
A
Receptor 5-HT
3
Receptor de glutamato
(NMDA)


(Despolarizacin)
TIPO I
Canales inicos controlados
por ligando
TIPO I
24
Funciones celulares reguladas
por canales inicos
Transmisin sinptica
Propagacin del impulso nervioso
Transduccin sensorial
Secrecin
Contraccin muscular
Transporte de fluidos
Canalopatas
Canales de K
+
Canales de Na
+
Canales de Ca
2+
DM II Sndrome del QT largo (3) Hipertermia maligna
Sndrome de Andersen Sndrome de Brugada Epilepsia generalizada
Sndrome del QT largo
(1,2 y 5)
Pseudohipoaldosteronismo Ceguera nocturna
congnita
Ataxia episdica tipo 1 Epilepsia mioclnica severa
de la infancia
Ataxia espinocerebelar
tipo 6
Hipoglucemia
hiperinsulinmica de la
infancia
Parlisis peridica
hiperkalmica
Migraa hemipljica
familiar
Parlisis peridica Ataxia episdica tipo 2
25
RECEPTORES FARMACOLGICOS
Macromolculas proteicas situadas en
membrana, citoplasma o ncleo celular
A ellos se unen sustancias endgenas o
exgenas
Son los responsables de la accin
farmacolgica

RAPG
Sistemas efectores
(enzimas)
Segundos mensajeros
Adenilato ciclasa AMPc
PLC Fosfatidilinositol, diacilglicerol
PLA2 cido araquidnico
PLD cido fosfatdico
PDE Nucletidos cclicos
Canales inicos
26
Receptores acoplados a protenas G
(TIPO II)
Receptores acoplados a protenas G
(TIPO II)
27
RAPG Agonistas Antagonistas
Muscarnico Acetilcolina, pilocarpina Atropina, ipratropio,
tropicamida
-adrenrgico Noradrenalina,
adrenalina, clonidina
Prazosina, tamsulosina
-adrenrgico Noradrenalina,
adrenalina,
salbutamol
Propranolol, atenolol,
carvedilol
H
1
-histamina Histamina Loratadina, ebastina
H
2
-histamina Histamina Cimetidina, ranitidina
LT1-leucotrienos Leucotrieno LTE4 Montelukast
5-HT
2
Serotonina Ketanserina, risperidona
D
2
dopaminrgico Dopamina Clorpromazina
AT-1 Angiotensina Losartn
Frmacos que actan sobre RAPG

NEUROTRANSMISIN: Dianas susceptibles
de manipulacin farmacolgica

Sntesis de NT
Transportadores
Recaptacin de NT
Degradacin de NT
RAPG
Canales inicos
28
Receptores ligados a cinasas (TIPO III)
(Receptores con actividad enzimtica)

Receptor de insulina
Receptor del factor de crecimiento neuronal
Receptor del factor de crecimiento plaquetario
Receptores de citocinas
Zona de
fijacin
Zona
cataltica
Efectos celulares
Antagonistas del receptor del factor de
crecimiento epidrmico (EFGR)

Mecanismo de accin
de cetuximab
Proliferacin
Invasin
Inhibicin de
la apoptosis
Metstasis
Angiognesis
Cetuximab
Dmero
activo
EGFR
Dominio de
unin al ligando
Dominio
transmembrana
Dominio efector
tirosinacinasa
29
Receptores nucleares
(TIPO IV)
Receptores de hormonas tiroideas
Receptores de hormonas esterodicas
Receptores de corticoides
Receptor de la vitamina D
Receptores de los retinoides
Zona de
Fijacin al ligando
Zona de
Fijacin
al ADN
Efectos celulares
Receptores estrognicos
Raloxifeno
Fulvestrant
(Antagonista
estrognico puro)
Toremifeno
Tamoxifeno
Moduladores selectivos
de los receptores estrognicos
(SERM)
30
TIPO I TIPO II TIPO III TIPO IV
Canales inicos
controlados por
ligandos
Receptores
acoplados a
protenas G
Receptores
ligados a quinasas
Receptores
nucleares
Localizacin Membrana Membrana Membrana Intracelular
Efector Canal inico Canal o enzima Enzima Transcripcin
gnica
Acoplamiento Directo Protenas G Directo A travs del ADN
Ejemplos Receptor
nicotnico de
acetilcolina,
GABA
A
Receptor
muscarnico de
acetilcolina,
receptores
adrenrgicos
Receptores de
insulina, factores
de crecimiento,
citocinas
Receptores de
esteroides,
hormona tiroidea
Estructura Ensamblaje
oligomrico de
subunidades
alrededor de un
poro central
Estructura
monomrica que
comprende siete
hlices
transmembranosas
Hlice
transmembranosa
simple que conecta
el dominio del
receptor
extracelular y el
dominio de la
quinasa
intracelular
Estructura
monomrica con
dominios separaos
para el receptor y
la unin del ADN
Tipos de receptores