78 - Artritis enteroptica Frank A.

Wollheim , Monika Ronneberger Puntos clave La pared del intestino es una barrera permeable expuestos a microorganismos comensales y patgenas. Microbiota son esenciales para la maduracin y regulacin del sistema inmune. Gastrointestinal tejido linfoide-microbiota interaccin equilibra entre la defensa inflamatoria y la tolerancia. Polimorfismos genticos en la enfermedad de Crohn puede resultar en deficiencia inmune relativa. Algunos tipos de enfermedad de las articulaciones en la enfermedad inflamatoria intestinal estn determinadas genticamente. HLA-B27 no interacta con los principales genes del complejo de histocompatibilidad. La enfermedad celaca es comn en los adultos, el 25% de los cuales tienen manifestaciones conjuntas. Los pacientes con enfermedad de Whipple a menudo presentan sntomas en las articulaciones. La colitis microscpica est acompaada por extraenteric manifestaciones autoinmunes. Este captulo trata de las enfermedades reumticas asociadas a patologa intestinal, que se las conoce como artritis enteroptica. gente se dio cuenta hace siglos que la disentera fue seguida a veces por la artritis, una afeccin conocida ahora como la artritis reactiva. Aunque es un ejemplo bien establecido de artritis enteroptica , la artritis reactiva se trata en el Captulo 76 . Este captulo trata sobre los problemas msculo-esquelticos asociados con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad celaca (CED), y otras condiciones menos comunes. Una nueva comprensin de la fisiologa intestinal, su funcin de barrera, la regulacin de las respuestas inmunes, y funciones trficos est emergiendo. El conocimiento sobre las interacciones detalladas implicados en la generacin de enfermedad de las articulaciones, sin embargo, sigue siendo incompleta. La puesta a punto de la permeabilidad, las interacciones entre el contenido intestinal y la mucosa intestinal, y la naturaleza del tejido linfoide intestinal asociada, y como gastrointestinal tejido linfoide asociado a la artritis genera son el ncleo de este captulo. Gut Biologa y la microbiota Puntos clave La mucosa intestinal es una barrera permeable y est cubierto por un "no agitado" capa. El ochenta por ciento de la pared intestinal se compone de clulas inmunes. Permeabilidad intestinal est delicadamente regulado y se altera en la enfermedad. El tracto gastrointestinal tiene tres funciones biolgicas importantes: servir como una barrera contra los factores ambientales hostiles; afecta a la absorcin de lquidos y alimentos y la excrecin de productos de desecho, y la produccin de las principales funciones de host 2 trficos. La mucosa intestinal tiene una superficie estimada de 300 a 400 m , que es 200 veces rea de la piel de la superficie del cuerpo. Esta mucosa est constantemente expuesto a agentes ambientales potencialmente dainas contra las que la defensa es esencial, pero al mismo tiempo la tolerancia hacia una microflora normal debe mantenerse. Con el fin de cumplir estas diversas funciones, el intestino es un rgano inmunolgicamente privilegiado. Las perturbaciones pueden conducir a la alergia alimentaria o enfermedad inflamatoria del intestino ( Figura 78-1 ). Figura 78-1 privilegio inmune en el intestino. CD, la enfermedad de Crohn; IFN, interfern; IL, interleucina; NK-T, natural killer clulas T, TNF, factor de necrosis tumoral; UC, colitis ulcerosa. (De Iweala OI, Nagler CR: privilegio inmune en el intestino: el establecimiento y mantenimiento de la falta de respuesta a antgenos de la dieta y de la flora comensal, Immunol Rev 213:82-100, 2006.)

El epitelio intestinal constituye una barrera permeable llamada. Se compone de las clulas epiteliales intestinales, incluyendo las clulas de Paneth en criptas profundas, secretoras de moco clulas caliciformes, clulas M, y linfocitos. Est cubierta por una capa delgada de fluido separado de flujo luminal y el peristaltismo del intestino, la capa de llamada sin agitar, lo que ralentiza la difusin de solutos y evita la prdida de enzimas digestivas. Un aumento del espesor de la capa sin agitacin pueden contribuir a la mala absorcin de CED. Por debajo de la membrana basal es la lmina propia, que contiene las clulas inmunes, incluyendo linfocitos, [1] clulas dendrticas y macrfagos ( Figura 78-2 ). La membrana plasmtica de las clulas epiteliales es impermeable a los solutos ms hidrfilos en la ausencia de transportadores especficos . La estructura del espacio paracelular interepitelial consiste en la unin estrecha, la unin adherens, y la desmosoma (ver Figura 78-2B ). La unin estrecha es considerado limitante de la velocidad de permeabilidad. Una condensacin de actomiosina anillo perijunctional est regulada por la quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK), que se ha demostrado que tiene un papel central en la regulacin del transporte de la unin estrecha y en [2] el factor de necrosis tumoral (TNF)-inducida por aumento de la permeabilidad. la inhibicin del TNF influir permeabilidad a travs de la inhibicin de la transcripcin MLCK. La sobreexpresin de MLCK, por otra parte, resulta en aumento de la permeabilidad y la [3] activacin de las clulas inmunes en ratones transgnicos. Aunque inicialmente saludable, estos ratones eran propensos a la colitis acelerada en caso de impugnacin. Figura 78-2 Anatoma de la barrera mucosa. A, La mucosa intestinal humana est compuesta de una capa simple de clulas epiteliales columnares, as como la lmina propia subyacente y la mucosa muscular. Las clulas caliciformes, que sintetizan y liberan mucina, as como otros tipos de clulas epiteliales diferenciadas, estn presentes. La capa no agitada, que no puede ser visto histolgicamente, est situado inmediatamente encima de las clulas epiteliales. La unin estrecha, un componente del complejo de unin apical, sella el espacio paracelular entre las clulas epiteliales. Linfocitos intraepiteliales se encuentra por encima de la membrana basal subyacente, pero son para la unin estrecha. La lmina propia est situado debajo de la membrana basal y contiene clulas inmunitarias, incluyendo macrfagos, clulas dendrticas, clulas plasmticas, linfocitos de lmina propia y, en algunos casos, los neutrfilos. B, Una micrografa electrnica y dibujo de lnea correspondiente de la unin de un complejo intestinal clulas epiteliales. Justo debajo de la base de las microvellosidades, las membranas plasmticas de las clulas adyacentes parecen fundirse en la unin estrecha, donde claudins, zonula occludens 1 (ZO1), ocludina, y F actina interactan. E cadherina, catenina 1, catenina, 1 catenina (tambin conocido como p120 catenina; no se muestra), y F actina interactan para formar la unin adherens. La miosina kinasa de cadena ligera (MLCK) est asociado con el anillo de actomiosina perijunctional. Desmosomas, que se encuentran por debajo del complejo junctional apical, se forman por la interaccin entre desmoglena, desmocolina, desmoplaquina, y los filamentos de queratina. (De Turner JR: La funcin de barrera de la mucosa intestinal en la salud y la enfermedad, Nat Rev Immunol 9:799-809, 2009 .)
+

Na solutos menores que 5000 daltons puede pasar a travs del epitelio libremente, mientras que los productos bacterianos y antgenos dietticos dependen de mecanismos de transporte activo. La permeabilidad intestinal alterada se puede observar en varias enfermedades, entre [4] ellas, enfermedad de hgado graso no alcohlico. En esta condicin alteraciones en el resultado zona occludens expresin 1 (ZO1) en la perturbacin de la permeabilidad. Los [5] factores genticos y exgenos tales como las drogas, la nicotina, los microorganismos, y las citoquinas son posibles desencadenantes de la patologa, influyendo en funciones paracelulares en el epitelio intestinal. Evaluacin de la permeabilidad de la mucosa y el transporte se puede lograr mediante la 51 alimentacin oral de lactoalbmina, lactoglobulina, partculas de polietileno glicol, Cr marcado con cido etilendiaminotetraactico (EDTA), y azcares tales como lactulosa y manitol, seguido por anlisis de orina. Adems, la permeabilidad intestinal y la funcin puede ser estudiada por

perfusin regional con la ayuda de tcnicas endoscpicas, que cierran los segmentos del [6] intestino con los globos inflables. Un estudio de la aplicacin de la enzima ensayos inmunoabsorbentes ligados a fluido recogido por esta tcnica mostr una marcada locales inmunidad a un nmero de antgenos relacionados con los alimentos en pacientes con artritis [7] reumatoide. Las diferencias tnicas en la permeabilidad del intestino tambin se han [8] descrito. El intestino sano alberga una mezcla de bacterias nativas adquiridos en el nacimiento o poco despus, que conserva una composicin relativamente constante, sino que tambin tiene una menor poblacin de bacterias transitorias de composicin variable. Los primeros son esenciales para la salud y viven en simbiosis, estos ltimos contienen agentes patgenos potenciales. Considerando que el estmago y el duodeno contienen normalmente menos de 3 4 10 -mucosa se adhieren bacterias, el nmero de bacterias aumenta a 10 , en el yeyuno y el 7 10 en el leon. La mayor parte de este ltimo grupo comprende especies gramnegativas 12 aerobias. En el colon, la densidad bacteriana es 10 o ms, que consiste principalmente de bacterias anaerobias. El tiempo de trnsito es rpido en el intestino delgado y lenta en el intestino distal, pero el impacto inmunolgico de la microflora es mayor en las partes [9] proximales del intestino. En otras palabras, el nmero total de clulas bacterianas llamado [10] la microbiota humana es 10 veces mayor que la de las clulas en el cuerpo. Anlisis de la secuencia de 16S bacteriano gen de ARN ribosmico ha revelado la presencia de un nmero desconcertante de filotipos en el tracto gastrointestinal humano, y el nmero de [11] genes en el microbioma se estima en 100 veces la del genoma humano. Hay tambin un alto grado de diversidad entre individuos sanos y en cierta correlacin con la obesidad y otras enfermedades. La mayora de filotipos no se han cultivado, y sus funciones permanecen desconocidas. La patogenicidad potencial de los distintos microbios comensales se demuestra en un estudio reciente que muestra que una sola especie de bacterias filamentosas segmentadas puede desencadenar artritis autoinmune en libre de grmenes K / BxN ratones [12] mediante la activacin de las clulas Th17 en la lmina propia. Las funciones trficas normales del intestino requieren esta microflora, como se demuestra por defectos anfitrionas en animales libres de grmenes. Las bacterias digieren los hidratos de 2+ carbono en alimentos de cadena corta, cidos grasos, lo que facilita la absorcin de Ca , 2+ 2+ Mg y Fe iones; sintetizar aminocidos y vitaminas, y secretar sustancias protectoras antibacterianas. Unos 300 a 500 especies diferentes estn representadas, y la composicin es nica para cada individuo. Figura 78-3 muestra algunas de las especies ms comunes del [9] colon y sus funciones. Figura 78-3 papeles fisiolgicos de la microflora intestinal. (De Salminen S, Bouley C, Boutron-Ruault MC, et al: La ciencia de los alimentos funcionales y la fisiologa gastrointestinal y la funcin, Br J Nutr 80 (Suppl 1): S147S171, 1998 .)

Gastrointestinal tejido linfoide asociado y su interaccin Puntos clave Microbiota son los principales reguladores de gastrointestinal tejido linfoide asociado. El cido retinoico promueve IgA y linfocitos homing. Flagelina estimula las clulas dendrticas para inducir a las clulas Th17. Protena de adhesin vascular-1 se expresa en el intestino y el sinovio y es una diana teraputica putativo. Gut linfocitos expresan 47, E7 y CCR9, que son importantes para la recalada. Gastrointestinal tejido linfoide asociado (GALT) es una parte del sistema inmune de la mucosa, una caracterstica importante de los cuales es la salida dominante de inmunoglobulina A secretora (Ig) A. Esto fue descubierto analizando lgrimas y saliva en la dcada de [13] 1960. GALT es el mayor rgano linfoide del cuerpo, que constituye el 25% de la masa mucosa. Componentes celulares de GALT se localizan en las placas de Peyer, gut folculos linfoides, lmina propia y clulas T intraepiteliales. GALT es parte de un sistema de defensa complejo y tolerancia regulacin que intervienen clulas especializadas dendrticas (DC) y clulas epiteliales intestinales (IECs) ( Figura 78-4 ). Las bacterias comensales interactuar con

IECs, que envan seales a los DC mediadas por sustancias anti-inflamatorias (por ejemplo, linfopoyetina estromal tmica [TSLP]) y de la lmina propia DCs. Las bacterias tambin interactuar directamente con los pases en desarrollo por medio de su polisacrido A. Un hi hi subconjunto de lmina propia DCs CD11b expresa , CD11c , y Toll-like receptor (TLR5). Cuando se expone a flagelina bacteriana, estas DCs promover la diferenciacin de T helper 17 (Th17) de clulas. Los pases en desarrollo tambin producen cido retinoico. IEP tambin producen cido retinoico de la dieta de vitamina A, ABRIL ( un pr oliferationi nducing l igand), y BAFF. El cido retinoico estimula la expresin de la integrina 47 y [14] CCR9, lo que influye intestino-homing linfocitos. Se ha demostrado recientemente que Wnt-catenina sealizacin es necesaria para la estimulacin de la expresin de mediadores [ 15] antiinflamatorios intestinales por las DCs. Las bacterias tambin pueden penetrar en las [16] placas de Peyer (PP) y crear un entorno simbitica con las clulas husped. Las citoquinas tales como la interleuquina (IL) -10 y el factor de crecimiento transformante (TGF)- servir antiinflamatorios funciones. El cido retinoico, ABRIL BAFF y contribuir a la produccin de IgA dominante en locales de clulas linfoides.Gut clulas enterocromafines producir 5hidroxitriptamina, que tiene efectos anti-inflamatorios y cromograninas cuenta tanto los efectos [17] proinflamatorios y antiinflamatorios. Algunas de estas interacciones an no entienden completamente se muestran en la Figura 78-5 . Las clulas plasmticas en la lmina propia se vuelven programadas para producir IgA, pero la produccin tambin est sesgada a la formacin de IgA dimrica, Piga, en el que los monmeros estn conectados por cadenas de [18] conjuntos, o J,. Intestinal pIgR glicoprotena epitelial, una polimrico receptor de inmunoglobulina que tambin se denomina componente secretor (SC), se produce en IECs. Se trata de un receptor transmembrana de 100 kD de inmunoglobulinas polimricas, Piga, y IgM.SC / pIgR es abundantemente presente en las placas de Peyer del leon distal. El pIgR en IECs combina con Piga y en menor medida con IgM para formar la IgA secretora, SIgA, y IgMs, respectivamente, que se exportan en el lumen y constituyen una no inflamatoria, sin complemento de unin a la primera lnea de defensa. Se estima que un segrega adultos sanos [18] 3 a 5 g de sIgA en los intestinos a diario ( Figuras 78-6 y 78-7 ). La lactancia materna proporciona al recin nacido con abundante SIgA y IgMs, que confiere proteccin pasiva y [19] tambin regula tanto del sistema inmune del nio ( Figura 78-8 ). Figura 78-4 mquinas de induccin de tolerancia en el intestino. Bajo la influencia de las bacterias comensales y sus productos, acondicionado, las clulas epiteliales intestinales (IEC) producen constitutivamente molculas anti-inflamatorias tales como linfopoyetina estromal tmica (TSLP) para limitar las seales inducidas por inflamacin, lo que lleva al desarrollo de tolerognicos clulas dendrticas (DCs) . Los pases en desarrollo tolerognico tambin puede ser inducida por la estimulacin directa con Bacteroides fragilis derivado de un polisacrido. (PSA) Una vez que los DC tolerognicos estn desarrollados, preferentemente producir factores crticos para la + induccin de las clulas Th2, Tregs, clulas Th17, y IgA clulas B. IECs tambin producir cido retinoico (RA), un ligando inductor de proliferacin (APRIL), y clulas B factor de activacin que pertenece a la familia del factor de necrosis tumoral (BAFF), que probablemente afecta el desarrollo de estos subconjuntos de linfocitos. La comunicacin entre la flora comensal, IECS, y el sistema inmunitario intestinal es bidireccional, pero slo una parte de la comunicacin bidireccional se muestra en esta figura. IL, interleucina, TGF-, factor de crecimiento transformante-. (De Tezuka H, Ohteki T: Regulacin de la homeostasis intestinal por clulas dendrticas, Rev Immunol 234:247-258, 2010).

Figura 78-5 supuesto papel de cromograninas (CGS) en la activacin inmune y la inflamacin. Estmulos inflamatorios o luminal interna provoca alteracin en CGS o CGS derivado de liberacin pptidos. Pueden actuar de forma local en copa de Paneth, y las clulas epiteliales, as como en las clulas inmunes, tales como macrfagos, clulas dendrticas, neutrfilos, mastocitos y eosinfilos. La permeabilidad endotelial, la quimiotaxis, la contractilidad de rodadura, msculo liso, y el sistema nervioso entrico tambin puede ser modulada. IL-16, interleucina-16, (-) inhibicin, (+) de activacin. (De Khan WI, Ghia JE: hormonas intestinales: nueva funcin en la activacin inmune y la inflamacin, Clin Exp Immunol . 161:19-27, 2010)

Figura 78-6 mediada por receptores exportacin de IgA dimrica y IgM pentamrica para proporcionar anticuerpos secretores (sIgA y IgMs) en funcionamiento exclusin inmune de antgeno (Ag) en la superficie mucosa. Polimrica Ig receptor (pIgR) se expresa como componente de la membrana basolateral secretora (MSC) en las clulas epiteliales secretoras y transcitosis media de IgA dimrica y IgM pentamrico, que se producen con la cadena J Incorporated (IgA + IgM + J y J) por las clulas plasmticas de la mucosa . Aunque la cadena J se produce a menudo por la mucosa IgG clulas plasmticas (70% a 90%), que no se combina con este isotipo y es por lo tanto degradadas intracelularmente como se denota ( J). Producidos localmente (y derivada de suero) IgG no es por lo tanto sujeto a pIgR transporte mediado pero puede ser transmitido paracellularly al lumen junto con IgA monomrica como se indica. Libre SC (representado en la mucosa) se genera cuando pIgR en su estado desocupado (smbolo basolateral superior) se escinde en la cara apical de la SC epitelio similar a la envolvente en SIgA y SIGM. Las bacterias comensales en el panel de la derecha estn recubiertos en vivo con SIgA, que ayuda a su contencin y por lo tanto promueve husped-microbio mutualismo. (De Brandtzaeg P: mucosa inmunidad: la induccin, la difusin y las funciones efectoras, Scand J Immunol 70:505 - 515, 2009).

Figura 78-7 Papel de las placas de Peyer (PP), las clulas dendrticas (DC) de colgeno tipo II tolerancia oral. Como resultado de la administracin repetida por va oral de colgeno de tipo II, la produccin de citocinas antiinflamatorias tales como interleucina-10 (IL-10) y factor de crecimiento transformante- (TGF-) por clulas PP + + + se ha mejorado y las poblaciones de CD11c CD11b y DC IDO DCs se incrementan en PP. Entonces, a travs de la interaccin de clulas DC-T, CD4 inducibles tipo II de + + + colgeno CD25 Foxp3 y clulas T reguladoras se generan en el PP. Las clulas T reguladoras generadas en el paso PP a los ganglios linfticos mesentricos y luego entrar en la circulacin sistmica, donde se suprimen la respuesta inmune sistmica a la CII. (De Park KS, MJ Park, Cho ML, et al: Type II colgeno tolerancia oral; mecanismo y funcin en la artritis inducida por colgeno y la artritis reumatoide, Mod Rheumatol 19 (6) :581-589, 2009.)

Figura 78-8 Integracin de la inmunidad de la mucosa entre la madre y el recin nacido. Imprimadas B (y, probablemente, T) las clulas de las placas de Peyer migrar a travs de la linfa y la sangre perifrica de la glndula mamaria, lo que resulta en la presencia en la leche materna de anticuerpos secretores (sIgA y IgMs) especficos para antgenos entricos. GALT, gastrointestinal tejido linfoide asociado. (De Brandtzaeg P: inmunidad mucosal: integracin entre la madre y el beb alimentado con leche materna, la vacuna . 21:3382-3388, 2003)

De las placas de Peyer, los linfocitos B cebados difundir a travs de las membranas mucosas del cuerpo, en particular, a otras partes del tracto alimentario. Imprimadas linfocitos T tambin difundir en la circulacin y de los ganglios linfticos y el hogar en rganos diana como las [19] glndulas salivales (en la enfermedad de Sjgren), los pulmones, y la sinovia. adhesin vascular protena-1 (VAP-1) expresado en las clulas sinoviales epiteliales es involucrado en linfocitos homing, y P-selectina es una parte de reclutamiento de macrfagos. VAP-1 es una [20] glicoprotena bifuncional con propiedades adhesivas y tanto amino-oxidativa. La inhibicin de esta molcula se encuentra en desarrollo en oncologa. Un anticuerpo monoclonal es protector contra la artritis inducida por colgeno, y VAP-1 puede convertirse en un objetivo en el tratamiento de la artritis enteroptica. La mayora de los linfocitos T en la lmina propia + mucosa son CD4 , mientras que las clulas T intraepiteliales son en su mayora + CD8 .Asociados al intestino linfocitos expresan preferentemente las integrinas 47 y E7 y [20] el receptor de la integrina CCR9 en la estimulacin de clulas dendrticas intestinales.

La induccin de tolerancia oral a colgeno tipo II ha demostrado cmo la activacin GALT [21] puede mejorar la enfermedad inflamatoria de las articulaciones (ver Figura 78-7 ). Una cadena de acontecimientos en la patognesis de la artritis enteroptica puede comenzar con la infeccin gastrointestinal con el microorganismo apropiado en un genticamente paciente predispuesto. Esto hace que la inflamacin local en la mucosa del intestino, la formacin de IgA secretora, aumento de la permeabilidad, la absorcin de material extrao, y la activacin de los linfocitos T. Los complejos inmunes circulantes y clulas T de memoria localizar a las articulaciones y sinovitis causa ( figura 78-9 ). Figura 78-10 resume reciente entendimiento de cmo la colonizacin por bacterias filamentosas segmentadas disparadores artritis en ratones. Figura 78-9 patogenia inmunolgica de la artritis enteroptica.

Figura 78-10 Efectos de la colonizacin del sistema inmunitario intestinal. Bacterias filamentosas segmentadas (SFB) son bacterias formadoras de esporas que estn [51] relacionadas con el gnero Clostridium. hereda de la microbiota madre, SFB desarrollar interacciones fuertes con la mucosa ileal y en ratones inmunocompetentes, las bacterias en gran medida puede recapitular los efectos inductores de la microbiota todo en la maduracin postnatal del sistema inmune intestinal. SFB inducir la [23,45] produccin de Reg III / pptidos microbicidas, , que protegen contra patgenos [46] colonizadores. Adems, SFB simultneamente activar fuertes respuestas secretoras [44] de IgA, inducen el reclutamiento y la activacin de los linfocitos citotxicos intraepiteliales (IEL ), y conducir diversas respuestas de clulas T, incluyendo un [28,45] robusto ayudante T 17 (Th17) la respuesta celular. En los ratones inmunocompetentes, SFB inducida por las respuestas proinflamatorias y regulador se equilibran entre s, lo que resulta en la inflamacin fisiolgica que fortalece la barrera intestinal . Por el contrario, la colonizacin por SFB promueve el desarrollo de colitis en inmunodeficientes combinados graves (SCID) que se han reconstituido con clulas T [52] efectoras. La colonizacin intestinal por SFB tambin puede promover el desarrollo de enfermedades inflamatorias fuera del intestino. SFB promover la artritis autoinmune en la diabetes no obesos (NOD) ratones transgnicos que expresan un receptor de clulas T (TCR) que es especfico para un auto-pptido (conocido como ratones K / [54 ] BxN), un efecto atribuido a la induccin de las clulas Th17. SFB tambin mejorar la gravedad de la glucoprotena mielina de oligodendrocitos (MOG)-indujo encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). Estos efectos agravantes pueden reflejar las fuertes propiedades adyuvantes de SFB. (De Cerf-Bensussan N, Gaboriau-Routhiau V: El sistema inmunolgico y la flora intestinal: amigos o enemigos Nat Rev Immunol 10 (10) :735-744, 2010. )

En conclusin, la pared intestinal es un inmunolgica altamente diversificada, endocrino, digestivo y rgano. Su interaccin con la microbiota potencialmente mediador de ambas seales de proteccin y nocivos (por ejemplo, provocando artritis enteroptica).

Enfermedad Inflamatoria del Intestino Epidemiologa Puntos clave La incidencia y prevalencia de la enfermedad inflamatoria intestinal son ms altos en las sociedades desarrolladas. Fumar aumenta el riesgo tanto en CD y la colitis ulcerosa. Nicotina sin humo (tabaco) puede ser inerte o de proteccin. Las influencias tnicas estn presentes.

La prevalencia e incidencia de la EII son ms altos en los pases desarrollados. Datos demogrficos de los pases en desarrollo, sin embargo, muestran un aumento de la EII. Prevalencia de la enfermedad de Crohn (CD) no est disminuyendo, aunque la inmigracin [22] de menores los pases desarrollados se est acelerando. La prevalencia de la EC y la colitis ulcerosa (CU) es aproximadamente igual, y en los Estados Unidos se observa entre 50 y 100 [5] casos por 100.000 habitantes. En los ltimos aos, la incidencia de la UC ha disminuido en los pases occidentales, mientras que la incidencia de la EII previamente bajo en el este de [22,23] Europa, Amrica del Sur y el Pacfico ha aumentado. Esto puede ser debido en parte a una mejor informacin. Afiliacin tnica influye en la prevalencia, aunque todava no se sabe hasta qu punto esto se debe a factores genticos o ambientales. Por ejemplo, la poblacin juda tiene una susceptibilidad mayor en general, sino que los enfoques de prevalencia de la poblacin de referencia. Gitanos tienen un riesgo muy bajo de desarrollar EII en comparacin [24,25] con la poblacin hngara promedio. Sin embargo, las diferencias tnicas en la prevalencia de las manifestaciones extraintestinales no se han reportado hasta el momento. La incidencia de EC y CU en un gran sueco basado en la poblacin de estudio fue de 11 por [26] cada 100.000 habitantes y 18 por 100.000 personas-ao, respectivamente. En este estudio se demostr que los fumadores "nunca" tuvieron un riesgo relativo de 1,5 ( 95% intervalo de confianza [IC], 1,2 a 1,8) y 1,3 (1,1 a 1,5), respectivamente. Tambin se demostr que los "usuarios" de tabaco de mascar no estaban en mayor riesgo de desarrollar EII. Por lo tanto el componente de nicotina probablemente no contribuye a la susceptibilidad. Sobre la base de la seal inmunosupresor mediado por los receptores de acetilcolina nicotnicos , la nicotina sin [27] humo puede ser inocente o protector de hecho. La concordancia general en gemelos [28] monocigticos es del 36%, pero slo el 16% en la CU. El comienzo de la enfermedad es ms alto entre los 15 y 30 aos de edad, pero la EII puede comenzar a cualquier edad. CD tiene un segundo pico ms tarde en la vida. No existen diferencias sexuales marcadas de la [6] EII.La participacin conjunta se ha descrito hasta en un 25% de los pacientes. las cifras ms [29] bajas se registraron en un gran estudio poblacional canadiense, pero el estudio excluy la artritis perifrica, lo que puede explicar por qu menos del 10% de los pacientes tenan "artritis". Curiosamente, el asma y esclerosis mltiple fueron excesivamente representados en [30] dos estudios de manifestaciones extraintestinales de la EII autoinmunes ( Tabla 78-1 ). Tabla 78-1 - Manifestaciones extraintestinales de la enfermedad inflamatoria intestinal Caracterstica o enfermedad De Crohn Colitis ulcerosa Artritis perifrica 15% 10% Axial o artritis sacroilaca 15% -20% 10% -15% La artritis sptica Raro No se inform Piel Eritema nodoso El eritema multiforme Pioderma gangrenoso lceras aftosas La nefrolitiasis (oxalato) Amilosis Enfermedad heptica Uvetis Vasculitis Dedos hipocrticos El aumento de la prevalencia del asma El aumento de la prevalencia de la esclerosis mltiple Hasta el 15% Raro 0,5% -2% Raro <15% Muy raras 3% -5% 13% Takayasu S S No <15% ? 0,3% -0,4% en la enfermedad grave 1% -8% ? No se inform 7% 4% <5% 1% -5% S S

Gentica Puntos clave Al menos 30 asociaciones genticas se han identificado en CD, y varios se producen en la UC. NOD2 (anteriormente conocido como CARD15 ), IRGM, y ATG16L1 estn asociados con los DC. IL23R y MDR1 se asocian con la EC y la CU. IL23R supresin protege contra la colitis en ratones. CD tiene caractersticas de manejo defectuoso microbiana intracelular. Investigacin etiopatognica con respecto a la EII se encuentra en una fase activa de desarrollo. La nueva tecnologa incluida en todo el genoma estudios de asociacin (GWAS) ha [31] identificado al menos 31 genes que muestran asociaciones replicados con CD y un nmero [32] similar en la Universidad de California. Aproximadamente la mitad de estas asociaciones son comunes a ambas enfermedades. Las asociaciones ms fuertes aparte de antgeno leucocitario humano (HLA) son con el NOD2 (anteriormente conocido como CARD15 ) en el cromosoma 16 y el IL23R en el cromosoma 1. NOD2 y NOD1 citoslicas son sensores para el peptidoglicano bacteriano dipptido muramilo y activar la sntesis de antibacteriana [33,34] defensinas. Reduccin de expresin mucosa de estas defensinas se encuentran en [35] pacientes con CD. IL23 sealizacin puede provocar la activacin de las clulas Th17 en el intestino. La importancia de IL23 est apoyada por el hallazgo de que IL23R - / -. ratones son [36] resistentes a la induccin de la colitis Adems, IL23 est regulada por incremento en [37] pacientes con CD. Otra asociacin se encuentra con el factor de transcripcin STAT3, que es implicado en la activacin Th17. STAT3 est presente en las clulas inmunitarias innatas y [38] reactiva y est presente en mayores cantidades en la mucosa intestinal. Otra asociacin gentico confirmado es que con ERAP1, una aminopeptidasa retculo endoplsmico [39] anteriormente conocido como ARTS1 . ERAP1 funciones por el recorte de la longitud de pptidos antes de cargar en la arboleda de HLA, y por lo tanto, podran desempear un papel en el desencadenamiento de reacciones inmunes en diversos lugares tales como intestino y conjunta. Un reciente estudio espaol observaron el gen del receptor de Fc FcRL-3, que est asociado con la susceptibilidad a la AR, y se encontr una asociacin con la artritis perifrica en CD. Aunque esta replicacin necesidades en otros estudios, se puede indicar un ejemplo de [40] un fenotipo combinacin gen de la enfermedad de influencia. Sin embargo, es claro que no solo gen o combinacin de genes por s solos pueden dar cuenta de manifiesto claramente la EII y la microflora intestinal sigue siendo un sospechoso importante como contribuyente a la causa de la EII, aunque se carece de la prueba final. Los modelos experimentales de EII requiere la presencia de las bacterias intestinales. Terapia postoperatoria con metronidazol ha [14] prolongado el tiempo hasta la recada. Mientras queCARD15 mutaciones estaban presentes [41] en el 43% de los pacientes del estudio francs inicial, ms tarde los estudios de poblacin se encontr una prevalencia mucho menor en las poblaciones del norte de Europa y no hay correlacin entre los asiticos . CARD15 mutaciones no estn relacionados con la susceptibilidad en los Estados Unidos. La expresin alta de CARD15 ARN mensajero que ha encontrado en el intestino delgado, y se cree que es un regulador del factor nuclear kappa B (NF-kB) de sealizacin despus de la participacin de los TLR. IBD3 en el cromosoma 6 se ha mostrado la asociacin ms constante con EII, y HLA-DRB1 * 0103 se ha relacionado con CU [20] grave en varios estudios. Adems, un factor TNF microsatlite gen se asoci con CD, pero no con UC. HLA-DR2 y DR3 asociaciones se han relacionado con UC pero no a CD. Las mutaciones de la desintoxicante ATP-binding cassette, subfamilia B, miembro 1 gen (ABCB1), tambin conocido como gen de resistencia a mltiples frmacos 1 (MDR1 ), son fuertemente downregulated en tejido no afectado del colon de EC y la CU.TLR4 y TLR5 asociaciones se han identificado en varias poblaciones, lo que puede ser de especial inters debido a que actan en sinergia con CARD15 y CARD4 en la induccin de citoquinas proinflamatorias. Inhibidores de TLR estn siendo investigados por la eficacia teraputica. Recientemente, los investigadores encontraron un papel para un virus como el detonante que contribuye en ratones con genes manipulados, cuando los ratones con un gen de la autofagia interrumpido, ATG16L1, fueron infectados con una cepa especfica de norovirus [37] murino desarrollado y CD-como enfermedad.

Patogenesia EC y CU son entidades clnicas diferentes, con una patogenia diferente, pero las pruebas genticas tambin muestra caractersticas comunes. Ambos son familiares, pero los factores hereditarios son ms importantes en CD, de acuerdo con los estudios de gemelos. Considerando que la pared del intestino est involucrado en una manera irregular en CD, difusa patologa de la mucosa es tpico de la UC. La proliferacin de linfocitos T y la generacin de citoquinas son tambin diferentes. En CD, una respuesta Th1 [42] predomina, pero no tal dominio se ha documentado para la UC. Las mayores cantidades de citocinas proinflamatorias, TNF, interleuquina (IL)-1, IL-6, IL-17, IL 8-y se liberan localmente, [43] en ambas enfermedades (ver Figura 78-1 ). La interaccin entre la microflora intestinal y los factores genticos de acogida se altera en la EII. La contribucin microbiana es an en gran medida poco clara, pero el trabajo con animales indica que las partes de la flora intestinal normal puede estar implicado. Adems, organismos patgenos tales como Clostridium difficile se han relacionado con las exacerbaciones de la [44] EII. Como se discuti anteriormente, los factores genticos relacionados con la inmunidad innata y adaptativa estn involucrados en la susceptibilidad a EII. El trabajo experimental con animales transgnicos humano transfectadas con HLA-B27 y 2 -microglobulina se ha demostrado que ciertas cepas de ratones y ratas convencionales desarrollar espondiloartropatas, mientras que los animales idnticos en un ambiente libre de grmenes [45,46] estn protegidos. En EII humana, HLA-B27 sigue siendo un fuerte factor predisponente, pero slo en aquellos individuos con afectacin articular vertebral. Fluido yeyunal de pacientes con espondilitis anquilosante (EA) y la artritis reumatoide recogidos con los anticuerpos tcnica cerrada con escalas endoscpicas contenidas contra Klebsiella pneumoniae, Escherichia [5] coli, y Proteus mirabilis. Un perturbado y aumentada respuesta inmune local en partes del intestino contra una variedad de microorganismos est emergiendo como una caracterstica frecuente de varias enfermedades de las articulaciones crnicos, pero no se ha examinado en la EII con esta tcnica endoscpica. La contribucin viral citado anteriormente indica un papel [47] importante para las clulas de Paneth y perturbado autofagia en la patognesis. La manipulacin gentica en ratones indica que la IL-2, IL-10, y el factor de crecimiento transformante (TGF)- pueden ser factores de proteccin y que HLA-B27 puede influir en la [48] expresin de citoquinas. equilibrio alterada de citoquinas en la mucosa del intestino puede ser un patgeno importante factor contribuyente. Aumento de la permeabilidad intestinal ya ha sido mencionado como un factor importante en la [6] patognesis. Las bacterias recuperadas desde el lumen intestinal en la EII son cubiertos por [49] inmunoglobulina, parte de la cual es circulatorio IgG. Aumento de la fuga de fluido de los tejidos de la mucosa inflamada permite la salida del complemento de unin a IgG, lo que puede contribuir a la inflamacin y la permeabilidad aumentar an ms. La alteracin de la respuesta [50] inmune a las bacterias difiere entre EC y CU. aumento de la permeabilidad intestinal en la EII se encuentra bajo la influencia gentica. Permeabilidad basal fue normal en un estudio de familiares de pacientes con EC, pero se convirti en un aumento anormal despus de la [51] ingestin de cido acetilsaliclico. Las influencias ambientales sobre la permeabilidad puede ser parcialmente mediada por la endotoxina bacteriana. En un estudio de perfusin intestinal in vitro en ratas demostraron que la aplicacin serosa en lugar de la mucosa de la endotoxina [52] daa la barrera. Absorbida material bacteriano por lo tanto, podra aadir a una barrera ya daado. Caractersticas clnicas Puntos clave Artritis perifrica en EC y CU se presenta en dos formas distintas. Dolor entesitis es ms pronunciada que en AS. La colangitis esclerosante se desarrolla en el 5% de la EII. A pesar de EC y CU son entidades clnicas distintas, comparten muchas caractersticas ( Tabla 78-2 ). Participacin espinal ocurre en el 10% y el 20% de los casos y puede ser la [53] manifestacin articular slo o acompaar oligoartritis. la participacin espinal es a menudo silencioso, por lo que su prevalencia est subestimada;. puede preceder a la aparicin de la EII

o aparecer ms tarde En contraste con AS, existe una distribucin igual sexo. En general, la implicacin es similar o idntica a la que en clsico como, aunque las diferencias se han [54] encontrado pequeas. Cambios en la enfermedad enteroptica tendan a ser ms suaves, en cuadratura fue ms prevalente, y lesiones Romanus fueron raras. La mayora de las caractersticas radiogrficas eran similares. Como se ha sealado, los sntomas de la columna vertebral puede ser leve o ausente, pero cuando est presente, no se correlacionan con los sntomas intestinales. La cuestin se complica por la asociacin de la EA con EC silente, [55] diagnosticada por biopsia. En toda regla EII relacionados AS, la prevalencia de B27 est [6] entre el 50% y el 70%, que es inferior a la de AS no asociado con EII. Tabla 78-2 - Caractersticas distintivas de la enfermedad inflamatoria intestinal Caracterstica De Crohn Colitis ulcerosa CARD15/NOD2, IRGM, IL23R Replicados no HLA asociaciones genticas ATG16L1, IL23R La concordancia en gemelos 36% 19% monocigticos No HLA genes Varios Varios Gut permeabilidad sensibles al cido S ? acetilsaliclico sobre la base gentica No desequilibrio Th1T respuesta de los linfocitos en el intestino Th1, Th17 (interfern- ) Th2, Th17 Fas ligando expresin No S Efecto del tabaquismo Negativo Negativo Correlacin de la actividad intestinal de los No S sntomas de artritis Molcula de adhesin intercelular-1 Beneficioso No hay respuesta (?) antisentido terapia Respuesta a la terapia anti-factor de Bien establecido Probablemente eficaz necrosis tumoral Entre 5% y 15% de los pacientes en la mayora de los estudios de desarrollar artritis perifrica, ligeramente ms a menudo en la EC que en la CU ( Tabla 78-3 ). Pacientes con EC con enfermedad del intestino grueso ( 70%) y complicaciones intestinales, tales como fstulas o abscesos, son ms propensos a desarrollar artritis perifrica de pacientes con enfermedad limitada al leon. Tabla 78-3 - Enfermedad Perifrica conjunta en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Caracterstica Tipo II (> 5 articulaciones) Tipo I (<5 articulaciones) 3% de toda la UC; 3% de todos los 2% de toda la UC, el 5% de todos los Colitis ulcerosa CD CD Enfermedad de El 6% de todas las UC, 0% de todos El 4% de todas las UC, el 6% de Crohn los CD todos los CD Evolucin clnica Autolimitada artritis Artritis persistente Curso de la EII Recurrente en <85% Recada en 30% -40% HLA-B27, B35, DRB1 * 0103 HLA-B44 MHC asociacin CD, la enfermedad de Crohn; HLA, antgenos de leucocitos humanos; IBD, enfermedad inflamatoria del intestino; complejo MHC, mayor de histocompatibilidad; UC, colitis ulcerosa.

[6 ]

EII artritis es a menudo destructivo y reversible, pero los cambios erosivos pueden tambin ocurrir. Evidencia histopatolgica Limited indica la presencia de granulomas en CD y sinovitis [6] inespecfica en la UC. En pacientes con CD, artritis sptica rpidamente destructiva se ha informado en la cadera. Los sntomas articulares tienden a coincidir con la actividad intestinal en la Universidad de California, pero no en CD. Colectoma total se asocia con la remisin de la artritis en la mitad de los pacientes con CU, pero, paradjicamente, la artritis tambin puede [56] comenzar despus de la ciruga. Esto puede representar una forma de artritis derivacin y se relaciona con la microbiologa intestinal alterado en un asa ciega.

Sobre la base del examen de alrededor de 1500 pacientes con EII, una importante distincin [57] fue hecha entre dos formas de artritis perifrica ( Figura 78-11 ). Oligoartritis o tipo I, afecta a menos de cinco articulaciones, mientras que poliartritis, o tipo II, involucra a ms de cinco articulaciones. La prevalencia ms alta se encontr en metacarpofalngica interfalngica proximal, la rodilla y el tobillo. Participacin de hombro fue ms frecuente en la Universidad de California, pero la participacin conjunta era de otra manera sorprendentemente similar. La mayora de tipo I los casos de artritis aguda y fueron resueltos dentro de 6 semanas, mientras [58] que los casos de tipo II persisti. Tipo I artritis fue 12 veces ms frecuente en los portadores del raro HLA-DRB1 * 0103 alelo, artritis tipo II se asocia con el HLA-B44, y sacroiletis en CD se [59] asoci con CARD15 polimorfismos. Este es un ejemplo de la influencia gentica en fenotipo de la enfermedad y puede ser un indicio de patognesis. Figura 78-11 distribucin Articular de artropatas perifricas en la enfermedad inflamatoria intestinal. CD, la enfermedad de Crohn; DIP, interfalngica distal conjunta; MCP, articulacin metacarpofalngica, MTP, articulacin metatarsofalngica, PIP, interfalngica proximal conjunta; UC, colitis ulcerosa. (De Orchard TR, Wordsworth BP, Jewell DP: artropatas perifricas en la enfermedad inflamatoria intestinal: articular su distribucin e historia natural, Gut 42:387, 1998).

Clubbing de los dedos, uvetis, y manifestaciones cutneas son otras manifestaciones extraintestinales de la EII, con una mayor frecuencia en CD. El eritema nudoso, que suele ser autolimitada, es ms frecuente en jvenes pacientes de sexo femenino con CU. Pioderma gangrenoso es una enfermedad ms severa, reaccin dolorosa, piel ulcerada que se asocia [60] frecuentemente con la enfermedad sistmica ( Figura 78-12 ). En una serie de 86 pacientes [6] con pioderma gangrenoso atendidos en la Clnica Mayo entre 1970 y 1983, 31 tenan IBD. El eritema nudoso, uvetis y artritis perifrica comnmente ocurren al mismo tiempo en la EII y se [61] han relacionado con HLA-DRB1 * 0103 y polimorfismo TNF gen. La uvetis es tambin una caracterstica de otras espondiloartropatas como la EA y la artritis reactiva. En la EII, sin embargo, la uvetis es ms a menudo bilateral, y la tendencia a la cronicidad es ms [62,63] pronunciada. Hasta el 5% de los pacientes con CU y EC se puede desarrollar la colangitis esclerosante primaria (PSC), una enfermedad heptica progresiva que puede conducir a la [64,65] fibrosis heptica en fase terminal. El riesgo de desarrollar cncer colorrectal es mayor en la EII y relacionada con la extensin de la afectacin del colon y duracin de la enfermedad. La mortalidad por cncer colorrectal han disminuido significativamente en las ltimas dcadas, sin [66,67] embargo, debido a una mejor vigilancia y el diagnstico temprano. Figura 78-12 Pioderma gangrenoso en un caso de la enfermedad de Crohn. (De Rothfuss KS, Stange EF, Herrlinger KR: Las manifestaciones extraintestinales y complicaciones en las enfermedades inflamatorias del intestino, World J Gastroenterol . 12:4819-4831, 2006)

Diagnstico Debido a la falta de pruebas especficas para confirmar la sospecha de EII relacionados con la artritis, una historia cuidadosa y un examen clnico, complementado por formacin de imgenes, son las principales herramientas de diagnstico. La artropata puede preceder a los sntomas intestinales en un subgrupo de pacientes, y por lo tanto la colonoscopia con la exploracin histolgica puede ser de carcter informativo sobre el origen de que se produzcan los sntomas articulares. Calprotectina fecal ha surgido como una prueba de deteccin sensible [64] de la EII y ayuda a seleccionar los casos para la exploracin endoscpica. Como se mencion anteriormente, la cartografa gentica ha mostrado interesantes correlatos clnicos, pero genotipo no es parte de la rutina clnica de rutina en la actualidad, excepto quizs para HLA-B27. coprocultivos se debe realizar cuando la infeccin por patgenos especiales se sospecha. En los pacientes con EII y monoartritis aparente, la aspiracin articular es importante excluir la artritis sptica, especialmente antes de iniciar la terapia inmunosupresora.

Tratamiento Puntos clave Tratamiento sintomtico de la enfermedad de las articulaciones en la EII es a menudo suficiente. En antirreumtico modificador de la enfermedad con las drogas no responde enfermedad, los inhibidores de TNF puede funcionar. El interfern-, IL-23, e IL-6 son posibles nuevos objetivos. Eficacia de los probiticos est probada. Manifestaciones conjuntas se consideran secundarios a la EII activa. Estados actuales dogma que el tratamiento de este ltimo se beneficiar el primero, pero no hay ninguna prueba rigurosa. Efectos placebo representan quizs el 20% de la respuesta al tratamiento en la EII, por lo tanto slo controlado con placebo pruebas se puede confiar. Para poner de relieve las molestias de artritis, el alivio sintomtico sigue siendo el objetivo principal, ya que en general, la EII asociada a la artritis no es destructiva. El control del dolor con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) es un problema debido a su posible potencial de induccin de brotes. Sin embargo, se utilizan ampliamente, a menudo bien tolerado, y siguen siendo una herramienta importante, especialmente en los pacientes con afectacin primaria de la columna vertebral o entesitis. La experiencia con el selectivo de la ciclooxigenasa-2 celecoxib inhibidor, aunque limitada, no ha demostrado mejorar la tolerancia gastrointestinal en comparacin con otros [67] AINE. La sulfasalazina y su derivado 5-acetilsaliclico cido (5-ASA) inhibir la funcin de NFkB, y varios estudios han demostrado la eficacia de estos frmacos en comparacin con placebo en [5] la Universidad de California, pero no en CD. Los glucocorticoides son eficaces en ambas formas de EII , aunque la respuesta de la uvetis a la terapia tpica con glucocorticoides puede [6] ser menos rpida que en otras formas de uvetis. En pacientes con oligoartritis, intra-articular de inyeccin de glucocorticoides puede ser eficaz y ms seguro que la administracin oral. Azatioprina ha sido ampliamente utilizado para mantener la remisin en la EII. Se ha demostrado eficacia a largo plazo tanto en la UC colitis y CD, de acuerdo a un gran estudio [68] europeo. No debe ser combinado con 5-ASA debido a una interaccin [69] farmacocintica. Si no se tolera azatioprina, metotrexato es recomendado en la monitorizacin frecuente de los signos de hepatotoxicidad. Inhibicin de TNF infliximab con resultados en remisin de las manifestaciones gastrointestinales en cerca del 60% de los pacientes con EC, como se confirma en varios [70] estudios controlados con placebo. Datos similares se encuentran disponibles para [71] adalimumab, incluso en pacientes con exposicin previa infliximab y certolizumab [72] pegol. Curiosamente, etanercept, que no es beneficioso para la manifestacin intestinal, parece ser eficaz para la participacin espinal y perifrico. Una visin general de aprobado terapia anti-TNF en CD se da en la Tabla 78-4 . Tabla 78-4 - Aprobado biolgicos para la enfermedad de Crohn (a partir de 2012) Estados Unidos Unin Europea Suiza Infliximab Infliximab El adalimumab Infliximab El adalimumab Certolizumab pegol El adalimumab Certolizumab pegol Natalizumab (limitado)

Infliximab se encontr que era superior al placebo en pacientes con CU resistente al tratamiento farmacolgico convencional, aunque la evidencia es menos robusta en [73] comparacin con el tratamiento con glucocorticoides. Sin embargo, en la Universidad de California, infliximab es el nico aprobado en la actualidad la inhibicin de TNF-tratamiento. Un estudio sueco reciente muestra una mayor supervivencia en la terapia de drogas entre los [74] pacientes de sexo masculino y con artritis perifrica. Natalizumab, apuntando a la integrina 4, ha demostrado efectos prometedores, tanto en la esclerosis mltiple y CD. Sin embargo, el entusiasmo se redujo despus de la aparicin de tres [75] casos de leucoencefalitis progresiva letal. El frmaco todava est en uso limitado. ABT874/J695, un anticuerpo anti-interleuquina 12/23 y ustekinumab, dirigido contra la subunidad p40 compartida, son ms eficaces en comparacin con placebo en los estudios primero con [76,77] pacientes que sufren de CD. Actualmente anti-interfern (IFN)- anticuerpos tales como fontolizum ab estn siendo investigados por su eficacia en el CD, y los primeros datos sugieren una respuesta significativa [78] en comparacin con placebo. En un estudio piloto, tocilizumab, un anti-receptor de la interleucina-6 anticuerpo monoclonal, mostraron una respuesta significativa pero no se [79] completa en pacientes con EC activa. Los probiticos, aunque comercialmente promovido, [80] no se ha demostrado su eficacia en la EII. El metronidazol, ciprofloxacina y otras se absorben mal los antibiticos de amplio espectro, han sido ampliamente probadas en estudios controlados, pero no hay ninguna evidencia convincente de que sean mejores que el placebo y [81] son generalmente inferiores a los glucocorticoides. Resultado No hay estudios prospectivos que han abordado el resultado de la artritis que complica la EII. Central y perifrico acciones artritis mayora de las caractersticas con las espondiloartropatas no asociadas a la EII o con silencio.

Brucella Artritis Epidemiologa La brucelosis ha sido erradicada en Europa Occidental y Amrica del Norte, pero sigue siendo una zoonosis importante en zonas de Amrica del Sur, Oriente Medio, India y otros lugares donde se practica la cra de cabras y ovejas y la pobreza es prevalente.Con el aumento mundial de los viajes, los casos espordicos se puede esperar en Europa y Estados Unidos. En [82] las zonas endmicas, la incidencia es de entre 1 y 200 casos por cada 100.000 habitantes. Causa y patogenia Brucella son pequeos gram-negativas bacterias que infectan los macrfagos y se albergaron en el hgado, el bazo y la mdula sea, a partir de ah, se pueden extender a las articulaciones. Las cuatro especies que causan enfermedad en humanos son Brucella melitensis, Brucella abortus, Brucella suis, y Brucella canis. Brucella artritis se piensa que es reactiva sobre la base de la falta de crecimiento de los microorganismos a partir de fluido de la articulacin y la mala respuesta a la terapia con antibiticos, pero esto nunca ha sido [6] probada. Caractersticas clnicas y diagnstico Brucelosis provoca artritis en alrededor de un tercio de los casos. Los lugares principales son la columna vertebral en los adultos y las articulaciones perifricas en nios y adolescentes. Las rodillas, las caderas y los tobillos son los lugares perifricos dominantes. Sacroilitis puede ser extremadamente agudo y doloroso. El aumento de los ttulos de anticuerpos sricos y consolidar una cultura de confirmacin del diagnstico. Los informes de casos describen [83] [84] bursitis sptica prerrotuliana y el olcranon bursitis e indican que el fluido de estas lesiones puede ser diagnstica.

Tratamiento y resultados

Rifampicina 600 a 900 mg y 200 mg de doxiciclina al da durante al menos 6 semanas son recomendados por la Organizacin Mundial de la Salud, pero otras combinaciones han sido [82] juzgados. La artritis puede llegar a ser destructiva si no se trata a tiempo.La estenosis espinal puede ser una complicacin.

Bypass Artritis Dermatitis Sndrome Epidemiologa La mejora de las tcnicas quirrgicas para el tratamiento del sobrepeso han eliminado una de las principales causas de derivacin artritis-dermatitis sndrome. Se puede presentar como una complicacin poco frecuente en enfermedades gastrointestinales con peristalsis defectuosos, la [6] esclerosis sistmica y la EII, sobre todo despus de la ciruga colorrectal. Causa y patogenia Sobrecrecimiento bacteriano en un asa ciega es la causa probable. La formacin y la absorcin de unin del complemento complejos inmunes con la permeabilidad intestinal aumentada, son factores que contribuyen a la patognesis. Caractersticas clnicas y diagnstico Las principales caractersticas observadas en los pacientes en la dcada de 1970 fueron una oligoartritis intensamente dolorosa de las articulaciones grandes y pequeas y la columna vertebral, sin cambios estructurales, y una erupcin ppulo recurrente (Figura 78-13 ). Hoy en da, disfuncin gastrointestinal en combinacin con oligoartritis doloroso, no destructiva y erupcin papular intermitente piel pueden ser encontrados. Figura 78-13 pustulosis recurrente en un paciente con bypass artritis-dermatitis.

Tratamiento y resultados Correccin de la funcin gastrointestinal, la administracin de antibiticos tales como neomicina nonresorbed, y el alivio sintomtico del dolor son las opciones teraputicas principales. Quejas prolongados han sido reportados, pero la curacin es la regla.

Enfermedad Celaca Epidemiologa CED es una condicin comn, con una distribucin global. Lo que sola ser considerada ms prevalente en los nios, pero la evidencia reciente muestra que es an ms comn en los adultos. Los sntomas intestinales pueden ser mnimos o inexistentes y, en consecuencia, [6,85,86] publicado cifras de prevalencia de 1% puede ser demasiado baja. En la artritis idioptica [86] juvenil CED ha sido encontrado en un 6% a un 7% de los casos. Causa y patogenia CED es causada por una reaccin inmunolgica al gluten de trigo parcialmente digerido por los linfocitos T en el intestino de individuos genticamente HLA-DQ2 positivos o HLA-DQ8 positivos. Una observacin seminal fue el hallazgo de que la transglutaminasa tisular es el [85] autoantgeno principal en la CED. Se ha mostrado en 2002 que el gluten de la dieta es parcialmente digerido por las enzimas gstricas para generar un estable 33-amino cido del [ 87] pptido que se desamidan por transglutaminasa tisular. El pptido se presenta en el

contexto de HLA-DQ2 o HLA-DQ8 de CD4 clulas T, lo que resulta en IFN- atrofia de las vellosidades liberacin y la inflamacin, la permeabilidad intestinal alterada, y eventualmente. Los autoanticuerpos contra transglutaminasa tisular tambin se [85] forman. CED ahora se puede considerar como una enfermedad sistmica que puede implicar GI patologa relacionada, as como endocrino, piel, del aparato locomotor, y las [86] alteraciones del neurodesarrollo ( Figura 78-14 ). Figura 78-14 La enfermedad celaca como una condicin sistmica multiorgnica. GI, gastrointestinal, LES, lupus eritematoso sistmico. (De Barton SH, Murray JA: La enfermedad celaca y la autoinmunidad en el intestino y en otras partes, Gastroenterol Clin North Am 37 (2) :411-428, 2008.)

Caractersticas clnicas y diagnstico Slo dos tercios de los pacientes presentan diarrea o sntomas de irritacin del intestino. Signos inespecficos como fatiga, dolor de cabeza, artralgias y puede ocurrir y [86] retrasar un diagnstico correcto. CED es una enfermedad sistmica que puede afectar la diabetes tipo I, anemia, osteoporosis, neuropatas, y sntomas de las articulaciones en hasta el [88] 25% de los pacientes. Esto puede ser una oligoartritis asimtrica o poliartritis, y la participacin axial es comn. La artritis puede ser el sntoma de presentacin de la [89] enfermedad. Adems de biopsia del intestino delgado, el diagnstico puede ser establecido por el ensayo de la presencia de suero para anticuerpos IgA transglutaminasa anti tejido y anticuerpos IgA [90] antiendomisio. Tratamiento y resultados La eliminacin del gluten de la dieta es la terapia racional ya menudo es el nico necesario. Adems, varios enfoques experimentales se han discutido pero todava no son respaldadas por datos. Estos incluyen la administracin de IL-10 para estimular las clulas T reguladoras, la induccin de tolerancia por la aplicacin nasal de pptidos de gluten, y la terapia gnica. No existe una terapia especfica se ha establecido para los problemas en las articulaciones. Los nios con CED verificado todava tienen mucosa anormal en la edad adulta y deben seguir la restriccin diettica. No hay informes de resultados relativos a la participacin conjunta.

Enfermedad de Whipple Epidemiologa La enfermedad de Whipple es una enfermedad rara. Las cifras de incidencia y prevalencia son desconocidas. Un estudio francs retrospectivo identific 52 pacientes, el 73% de los cuales [6] eran hombres. Gentica y Patognesis [6] Enfermedad de Whipple o lipodistrofia intestinal, como se llam inicialmente en 1907, es una infeccin intestinal con un microorganismo nico llamado Tropheryma whipplei, que pertenece a la familia de actinomicetos. El organismo se ha encontrado en las aguas residuales, pero la fuente de la infeccin en los seres humanos no es conocido. Seis genotipos diferentes se han [91] confirmado en cultivo de tejido enfermo. Los organismo que vive en los macrfagos, y estas provocar una respuesta de linfocitos sesgada, con supresin de Th1 dominante clulas Th2. La expresin de la citoquina IL-16 [92] estimula el crecimiento del patgeno. En los monocitos in vitro de pacientes con la enfermedad de Whipple expresa CD163, explicando posiblemente una reduccin del impacto [93] oxidativo contra T. whipplei. Una correlacin entre diferentes manifestaciones clnicas y genotipos variables de la bacteria no ha sido identificado, y factores del husped que parecen [94] ser cruciales para el tipo de manifestacin. permeabilidad intestinal alterada pueden estar

implicados en la afectacin articular. En una cohorte de 122 pacientes de Europa, una asociacin entre los alelos HLA DRB1 * 13 y DQB1 * 06 y la enfermedad de Whipple se [95] encontr, apoyando una contribucin gentica a la susceptibilidad. Caractersticas clnicas La enfermedad puede tener muchas caras y pueden permanecer sin diagnosticar durante muchos aos. Recurrente fiebre, malestar general, trastornos hematolgicos, pulmonares y cardiacas, y sntomas neurolgicos y oftalmolgicos a veces estn presentes y mal interpretado. Sntomas articulares, sin embargo, son la caracterstica de presentar en el 67% de los casos, en comparacin con los sntomas intestinales en slo el 15%. Finalmente, el 83% de los pacientes desarrollan diarrea, dolor abdominal y la desnutricin. Artralgias y artritis se observa ms comnmente en las articulaciones de rodilla, pero puede localizarse en cualquier articulacin perifrica, as como en las articulaciones vertebrales y los discos. Sacroilitis se ha descrito. Diagnstico La prueba diagnstica de eleccin se basa en la histologa inmune, con la aparicin de cido + peridico de Schiff-positivo material, una abundancia de CD68 macrfagos, y la tincin con antisueros especficos para T. whipplei. PCR cuantitativa de la saliva y las heces se ha [96] sugerido como un mtodo de cribado no invasivo. PCR del lquido cefalorraqudeo puede [97] detectar afectacin del sistema nervioso central. El microorganismo puede crecer en la cultura, que tiene un promedio de 30 das. En un estudio, slo 2 de 10 muestras de intestino delgado con cultivo positivo, el rendimiento es mayor el uso de tejido estril cardaco o [91] nervio. La cultura por lo tanto sigue siendo una herramienta de investigacin. Tratamiento No hay estudios aleatorizados y controlados estn disponibles. El tratamiento inicial debe ser ceftriaxona, durante 2 semanas para asegurar la entrada en el sistema nervioso central. A continuacin, trimetoprima-sulfametoxazol se administra durante un perodo prolongado o indefinido. En caso de intolerancia o la falta de eficacia, la tetraciclina puede ser utilizado. Una comparacin prospectiva entre ceftriaxona y meropenem tratamiento durante 2 semanas, seguido de trimetoprim-sulfametoxazol durante 1 ao demostraron bueno 3 aos remisin en [98] ambos grupos. Sin embargo, la histologa inmune an muestra alguna evidencia de [99] permanecer patologa, que indica que la recurrencia poda preverse despus de la terapia interrumpida. [99] El uso de la penicilina, estreptomicina y cloranfenicol ha sido abandonado. Resultado Sin tratamiento, la enfermedad de Whipple es crnica o recurrente y progresiva por lo general, y finalmente fatal. Con la terapia antibitica adecuada, la remisin clnica suele ser completa o casi completa. Colitis Microscpica Colitis microscpica (CM) es el nombre dado a dos condiciones que se presentan con diarrea profusa. La colitis primera colgena (CC), fue descrito en 1976, y la colitis segundo linfoctica [100] (LC), fue publicado en 1989. Ahora estn unidos por una rara enfermedad llamada tercera [101 ] gastritis colgena (CG). Aparte de los sntomas gastrointestinales, todos ellos pueden estar asociados con manifestaciones extraintestinales autoinmunes.

Epidemiologa

Aunque inicialmente consideradas como raras, ahora es evidente que el CM es una causa comn de diarrea acuosa en varias poblaciones. La mnima incidencia global anual es de 1 a 5 casos por cada 100.000 habitantes. Se encuentra a 5 a 10 veces ms comn en personas [100] mayores de 65 aos de edad y claramente ms comn en las mujeres. La relacin mujerhombre es de 7: 1 en la colitis colgena y 2: 1 en la colitis linfoctica. El pico de incidencia se observa entre los 60 y 80 aos de edad. Desde hace algunos aos, la incidencia parece ir en [102] aumento, pero esto se ha estabilizado. Causas La causa es desconocida. Aunque no fuerte factor gentico ha sido identificado, una asociacin [100] con HLA-DQ2 y con un polimorfismo en el TNF gen se ha descrito. La exposicin a la terapia antirreumtica se ha sospechado en estos pacientes con artritis reumatoide en la base de la observacin de que los La artritis suele preceder a la aparicin de la CC. La reaccin en contra de algn factor luminal se deduce de la observacin de que la histologa se normaliza cuando se realiza una ileostoma, pero vuelve a aparecer despus del cierre. Medicamentos que son los principales sospechosos son los AINE y cido acetilsaliclico, lansoprazol, [102] ranitidina, sertralina y ticlopidina. CC, LC, GC y todos parecen estar asociados con la enfermedad de CED, tiroidea autoinmune, y la artritis, pero no hay relacin causal se establece . Patogenesia La infeccin se sospecha, pero ningn agente ha sido identificado. Factores luminales son fuertemente sugerido por la normalizacin histolgica casi completa despus de realizar [102] ileostoma y la recurrencia de la patologa y los sntomas despus de su cierre. conectivo del factor de crecimiento de tejido se increment notablemente en la zona subepitelial de biopsias de pacientes con CC analizados por PCR con transcripcin inversa, lo que indica una [103] papel patognico para el factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF). Si se confirma, esto puede conducir a una terapia dirigida de CC. Caractersticas clnicas Crnica, intermitente (o, a veces crnica, persistente) deposiciones dolorosas llorosos, prdida de peso y fatiga son los sntomas intestinales cardinales. No hay ninguna diferencia entre la colitis colagenosa y linfoctica en este sentido. El curso es agudo o crnico, pero por lo general benigno. CC y LC estn asociados con una variedad de sndromes reumticos en 10% a 20% de los casos. stos incluyen el sndrome de Sjgren, oligoartritis no destructivo, artralgias migratorias, sacroiletis y la artritis reumatoide. Un estudio de 63 casos consecutivos en un centro sueco identificaron 8 casos de artritis reumatoide y 3 casos de AS, sugiriendo claramente una [102] correlacin entre la colitis y la enfermedad crnica de las articulaciones. Diagnstico El diagnstico slo puede hacerse mediante histologa obtenida en la colonoscopia. El examen endoscpico es esencialmente normal. Lindstrm encontrado un engrosamiento caracterstico de la capa de colgeno bajo el epitelio del intestino. Esta capa es normalmente de 3 micras, pero en CC, que es ms de 10 micras y puede alcanzar 50 a 100 micras ( Figura 7815 ). Adems, uno puede ver la inflamacin y un aumento en el nmero de linfocitos. La histologa de LC muestra una abundancia de linfocitos epiteliales ( Figura 78-16 ). En ambas condiciones, el epitelio intestinal permanece intacta, aunque colon lgrimas mucosa son ocasionalmente presentes. Figura 78-15 colitis colgena. Tenga en cuenta el epitelio intacto y la capa de colgeno subepitelial masiva. (Cortesa del Dr. Claes Lindstrm.)

Figura 78-16 colitis linfoctica. Tenga en cuenta que las lesiones epiteliales con linfocitosis intraepitelial y la inflamacin de la lmina propia. (De Wollheim FA: colitis colgena y reumatologa, Curr Rheumatol Rep . 2:183-184,

2000)

Tratamiento y resultados La terapia no especfica contra la diarrea con loperamida 2 mg a 16 es a menudo eficaz. Estudios abiertos han indicado la eficacia de mesalamina 800 mg tres veces al da como monoterapia o en combinacin con colestiramina 4 g / da. Budesonida 9 mg / da produce un [100] efecto inmediato pero bueno recada intestino es comn.

Enfermedad de Poncet y el bacilo de Calmette-Gurin artritis inducida La artritis tuberculosa o enfermedad de Poncet, es una rara forma asptica de la fiebre insidiosa, la debilidad y la artritis descrita principalmente en adultos jvenes que sufren de [14] tuberculosis extrapulmonar. Se responde lentamente al tratamiento antituberculoso, y en la ausencia de cambios pulmonares, el intestino se supone que es el puerto de entrada. El atenuada de Mycobacterium cepa de bacilo de Calmette-Gurin (BCG) se utiliza por va intradrmica como un adyuvante en la terapia del cncer para estimular T inmunidad mediada por clulas, sino que tambin se instila en la vejiga urinaria para tratar el cncer superficial. Epidemiologa No hay datos epidemiolgicos disponibles. Una revisin reciente identific 50 casos de buena [104] fe de la enfermedad de Poncet. artritis asptica ocurre en el 0,4% y el 0,8% de los [6] pacientes tratados con la instilacin de BCG para el cncer de vejiga, y la evidencia [105] anecdtica indica un aumento de la prevalencia de HLA-B27 entre ellos. Este hallazgo se asoci con sacroiletis en el 20% y oligoartritis con localizacin predominante en las extremidades inferiores, sino que fueron ms frecuentes en los hombres. En los casos de artritis reactiva que ocurre despus de la administracin intradrmica de la vacuna BCG, 6 de los 10 pacientes eran mujeres y dominado artritis de la mano simtrica. En vista del aumento global de la incidencia de tuberculosis, se debe ejercer una vigilancia sobre posibles nuevos casos de artritis de Poncet. Causa y patogenia Una complicacin asptico de la tuberculosis activa o de la administracin de BCG precipita el proceso. Por definicin, es una artritis reactiva, lo que significa que el agente infeccioso provoca una reaccin inmune, sin embargo, la naturaleza enteroptica no est firmemente [6] establecido. HLA-B27 puede ser un factor de susceptibilidad en post-BCG artritis. Mycobacterium protena de choque trmico 65 ha sido incriminado en ambas formas estriles [106] de la artritis, as como en otros. protenas micobacterianas calor y humana de choque son 50% homlogas, y una hiptesis es que tanto la eficacia teraputica y la artritis son causados por los linfocitos T de reaccin cruzada. Protena de choque trmico tambin tiene homologas con proteoglicanos y HLA-DR. La patognesis de la artritis despus de la instilacin intravesical de BCG puede ser diferente y relacionado con la persistencia del antgeno, preparando el escenario para un tipo de artritis reactiva. Caractersticas clnicas y diagnstico Insidious fiebre, debilidad, y la artritis se describen principalmente en adultos jvenes que [6] sufren de tuberculosis extrapulmonar. La artritis consiste en oligoartritis o poliartritis de las articulaciones grandes o pequeos, o ambas cosas. El comienzo no es tan aguda como en la artritis reactiva entrica normal. La mayora de las articulaciones perifricas pueden verse [6] afectados. Un caso interesante fue identificado en Finlandia con la ayuda de un sensible ELISPOT IFN- liberacin de prueba. La paciente era una mujer de 55 aos de edad, asistente [107] de hospital presentando artritis migratoria de un tobillo y los dedos del pie. Artritis en desarrollo en presencia de tuberculosis activa o despus de una exposicin reciente a BCG y demostrado ser asptico es suficiente para el diagnstico.

Tratamiento y resultados No hay tratamiento establecido. Post-BCG casos suele curar en 3 meses. Sin embargo, a pesar de los resultados negativos de los cultivos, de 4 a 6 meses de tratamiento antituberculoso convencional se practica a menudo.

Enterovirus y virus de la hepatitis asociada a la artritis Epidemiologa Enterovirus infecciones, al igual que otras infecciones por virus comunes, a menudo dan lugar a artralgias. La prevalencia precisa no se conoce. La hepatitis B y hepatitis C causar enfermedad manifestaciones articulares en 10% a 25% de los casos. Gentica y Patognesis No hay factores genticos han sido identificados. Enterovirus especies pueden invadir las [108] articulaciones y rara vez puede ser aislado de fluido de la articulacin. mediada por complejos inmunes de activacin puede resultar en hepatitis viral. Una deposicin preferencial [109] de dichos complejos inmunes en los resultados de las uniones de artralgias y artritis. En la enfermedad de la hepatitis C, la precipitacin de crioglobulinas se observa a menudo. El [110] mimetismo molecular se ha propuesto pero no probada. persistencia viral en clulas husped con produccin continua de protena viral expresada en la superficie celular se ha [111] observado. El tratamiento inmunosupresor puede reactivar el crecimiento del virus latente y puede ser mal interpretado como un aumento en la actividad de la enfermedad pacientes con otras enfermedades reumatolgicas. Caractersticas clnicas Hepatitis B puede estar asociado con una variedad de sntomas generales como fiebre, dolor abdominal, nuseas, y vmitos despus de un perodo prodrmico de hasta 6 meses. Entre estos pacientes, 10% a 25% tambin desarrollan sntomas articulares, que puede presentarse durante la fase prodrmica. Preferentemente, las ubicaciones son las manos y las rodillas. Adems de la rigidez matutina, artritis migratoria es comn. Curiosamente, una aparicin coincidente de urticaria, erupcin de tipo predominantemente de las piernas, es [112-114] comn. La artritis caractersticamente desaparece con el inicio de la ictericia. Menos del 5% de la hepatitis B individuos infectados desarrollan una enfermedad crnica con manifestaciones articulares persistentes o remitente. La enfermedad es autolimitada y slo [110115] requiere tratamiento sintomtico. Hepatitis C virus se asocia con los sntomas articulares en 20% de los casos. Otros sntomas frecuentes son dolores musculares, glomerulonefritis y vasculitis o crioglobulinemia mixta esencial, que puede llegar a ser grave. Oligoartritis se produce en un tercio de los casos, [109.116] mientras que las dos terceras partes desarrollar enfermedad poliarticular. Los enterovirus, el virus Coxsackie y los echovirus se asocian nicamente con artropata en menos del 1% de los casos, pero debido a la alta prevalencia de la enfermedad primaria el [116-118] nmero de casos de artritis no es trivial. Despus de un perodo de incubacin de 3 a 5 das, los pacientes desarrollan fiebre, fatiga, dolor de cabeza, faringitis, mialgias, erupcin cutnea, dolor pleurtico y conjuntivitis o, en su defecto, nuseas, dolor abdominal, calambres intestinales, vmitos y diarrea. Los sntomas articulares son autolimitadas y desaparecen en pocos das, aunque la recurrencia puede ocurrir. Cualquier articulacin perifrica puede verse [119] afectada.