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AulaTerica11 TOLERNCIA E IMUNOPATOLOGIA : AUTOIMUNIDADE

OconceitodeTolerncia nocontextodaImunopatologia

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DefiniesdeTolernciaimunolgica
http://dicionario.sensagent.com/tolerncia+imunolgica/ptpt/

Tolernciaimunolgica oprocessopeloqualosistemaimunolgiconoatacao anticorpo.

http://wapedia.mobi/pt/Tolerncia_imunolgica

Tolernciaimunolgica oprocessopeloqualosistemaimunolgiconoatacao antigenio.

http://pt.wikipedia.org/wiki/Tolerncia_imunolgica

Tolernciaimunolgica oprocessopeloqualosistemaimunolgiconoatacaoantigenio.

Definiocorreta

Tolernciaimunolgica aausnciadereatividadeimunolgicaadaptativacontraum antignio,numsistemaimunolgicofuncional.

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TOLERNCIA IMUNOLGICA
AUSNCIADEUMARESPOSTADOSISTEMAIMUNOLGICO(ADAPTATIVO)QUE VISEAELIMINAODEUMANTIGNIO

DC

cell BT cell cell TT cell

T cell NK cell

- TOLERNCIA -

Clulas Normais Apoptticas

Normais AUTO-IMUNIDADE Apoptticas

Clulas

Clulas Normais Apoptticas

Tolernciaimunolgicaumestadodenorespostaaoprprioouself
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TOLERNCIA IMUNOLGICA E CANCRO

DC

cell BT cell cell TT cell

T cell NK cell

- TOLERNCIA -

Clulas Tumorais

IMUNOLOGIA TUMORAL

Clulas Tumorais

Clulas Tumorais

Ainduodetolernciacomeacedo mascontinuapormuitosanos

TOLERNCIA CENTRAL

TOLERNCIA PERIFRICA

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TOLERNCIA CENTRAL VERSUS TOLERNCIA PERIFRICA

PERIFERIA

TIMO

MEDULA SSEA

TolernciaCentral
Ocorrenosrgoslinfidesprimrios duranteodesenvolvimentodoslinfcitosTedos linfcitosB Consistenadeleooueliminao clonalde linfcitosTeBpotencialmenteautoreactivos atravsdeprocessosdeseleconegativa

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Osmecanismosdetolernciacentralsoimperfeitos
Precursor hematopietico

Seleco positiva

Seleco negativa

TIMO PERIFERIA
Alguns linfcitos T escapam seleco negativa e saem periferia

TolernciaPerifrica

TolernciaPerifrica

Ocorrenaperiferia apso desenvolvimentodoslinfcitosT eoslinfcitosB

Consistenaeliminao ou inactivao delinfcitosTeB reactivos

Existemdoistiposdemecanismos responsveispelainduode tolerncianaperiferia

MecanismosIntrnsecos 1. Ignorncia 2. Anergia 3. Apoptose

Mecanismosextrnsecos 1. LinfcitosTreguladores 2. ClulasDendrticastolerognicas

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MecanismosINTRNSECOS deinduodeTOLERNCIA PERIFRICA

1. Ignorncia imunolgica: Devida presena de uma concentrao de Ag muito baixa ou localizao em locais inacessveis aos linfcitos T, como por exemplo. Sistema Nervoso Central Olhos Testculos Feto (placenta)

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MecanismosINTRNSECOS deinduodeTOLERNCIA PERIFRICA

2. Anergia: Devida ausncia de sinais co-estimuladores (ex. CD80/86 ou CD28) 3. Apoptose: Devida presena de molculas inibidoras e pro-apoptticas (ex. CTLA-4, CD95L, TNF-).

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MecanismosEXTRNSECOS deinduodeTOLERNCIA PERIFRICA

1.1. Linfcitos T reguladores CD4+ 1.2. Linfcitos T reguladores CD8+

KIR

IL-10, TGF-

IL-10, TGF-

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MecanismosEXTRNSECOS deinduodeTOLERNCIA PERIFRICA

3. Clulas Dendrticas Tolerognicas

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MecanismosEXTRNSECOS deinduodeTOLERNCIA PERIFRICA

Situaesquepodemlevarformaodeclulasdendrticastolerognicas:
1.Umamaturaoineficiente 2.Presenadecitocinassupressoras:IL10eTGF /VitaminaD3 3.ContactocomlinfcitosTregCD4+(qualopapeldosreceptoresGITReCTLA4?) 4.LinfcitosTreg/TsCD8+(quaisosreceptoresenvolvidos?)

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ClulasDendrticasTolerognicas
DC tolerognica

INIBIR RESPOSTA IMUNE

IL-10 CTLA-4

TGF- CD95L

CAPTURA Ag IL-12 CD80/CD86 MHC-I/MHC-II DC imunognica

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ClulasDendrticas:umanotciaquefoinotcia
http://science.cancerresearchuk.org/research/whoandwhatwefund/browsebylocation/london/londonresearchinstitute/caetanoreisesousa591

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Tolernciaimunolgicaduranteagravidez

A imagem mostra linfcitos Treg identificados atravs da expresso de Foxp3 no tero de um ratinho durante a gravidez. gravidez

Os linfcitos Treg presentes no tero so responsveis pela ausncia de respostas imunolgicas mediadas por linfcitos Th1 e Tc1 da me contra o feto.

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Trofoblasto:efeitosbiolgicosnosistemaimunolgico
PNAS 2008;105:15819-15824

Aplacenta: umsitioimunoprivilegiado

Os trofoblastos expressam receptores de superfcie (sobretudo HLAG) assim como molculas solveis (sobretudo TGF ) que contribuem para tornar a placenta (e o feto) feto um lugar imunoprivilegiado, promovendo o desenvolvimento do feto na interface maternofetal.
Hunt et al. The FASEB Journal. 2005;19:681-693.

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Trofoblasto:efeitosbiolgicosnosistemaimunolgico

ReceptorespresentesemclulasdosistemaimunolgicoequesopotenciaisligandosdasmolculasdeHLAG.Os seistiposdeclulasdosistemaimunolgicoquesoalvosdainteracocomostrofoblastosatravsdemolculas deHLAGestoindicados. TCR:Tcellreceptor ILT:ImmunoglobulinLikeTranscript KIR:KillerImmunoglobulinLikeReceptor 20

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ReceptoresdelinfcitosNK
Localizao CD CD16 CD160 CD244 CD336 CD337 CD56 CD57 CD314 CD94 CD159 CD69 CD161 CD85 CD158 CD158 CD305 CD89 CD335 CD328 CD66 Outros Nomes FcRIIIA BY55 2B4 NKp44 p NKp30 NCAM HNK1 NKG2D KRLD1 NKG2 AIM NKRP1A LILR,ILT KIRL KIRS LAIR1 FcR NKp46 SIGLEC7 CEACAM Famlia Ig Ig Ig Ig g Ig Ig Ig LectinaC LectinaC LectinaC LectinaC LectinaC Ig Ig Ig Ig Ig Ig Ig Ig Funo Activador Activador Activador Activador Activador ? ? Activador Inibidor Activador ? Activador Inibidor Inibidor Activador Inibidor Activador Activador Inibidor Inibidor Ligando IgG CD155 CD48 Proteoglicanos g B7H6 ? ? MICA,B,ULBP15 HLAE HLAE ? LLT1 HLAA,B,C,E,F,G,UL18 HLAA,B,C,G HLAA,B,C Colagnio IgA Hemaglutininaviral, Proteoglicanos cidoSilico CEACAM
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Cromossoma1

Cromossoma6 Cromossoma11

Cromossoma12 (ComplexoNKC)

Cromossoma19 (ComplexoLRC)

PropriedadestolerognicasdasmolculadeHLAG

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PropriedadestolerognicasdasmolculadeHLAG

TROFOBLASTO

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Modelopropostoparaainduodetolerncianaplacenta
Duranteumagestaonormalostrofoblastoscontribuemparamanterumambiente tolerognico caracterizadopelapresenadeclulasdendrticastolerognicaselinfcitosTreg.

Blois S M et al. Biol Reprod 2007;77:590-598

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Modelopropostoparaainduodetolerncianaplacenta
Duranteumaperdagestacionalostrofoblastosnofuncionamcorrectamente,peloquesedesenvolveumambiente inflamatrio,caracterizadopelapresenadelinfcitosNKprodutoresdeIFN emacrfagosprodutoresdeTNF, oqueresultanaactivaodeclulasdendrticasenaproduodeoutrascitocinasproinflamatrias,comoaIL12

Blois S M et al. Biol Reprod 2007;77:590-598

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AssociaoentrelinfcitosTregeagravidez
DeficinciasnaquantidadedelinfcitosTrege/ounasuafunosupressoraesto associadascomainfertilidade,abortosespontneosrecorrentesepreeclampsia

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Guerin L R et al. Hum. Reprod. Update 2009;15:517-535

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AUTOIMUNIDADE
Incapacidadedediscriminarentreoprprio donoprprio (self)(nonself) Aperdadetolernciaimunolgica

Regulao Sistema Imunolgico (Treg, DC)

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Autoimunidade:
MECANISMOSPROPOSTOSPARAAPERDADETOLERNCIA

MutaesnofactordetranscrioAIRE

MimetismoMolecular semelhanaentreprotenasdeagentes

LibertaodeAgnormalmente sequestrados

infecciososeprotenashumanas

ExpressodeMHCIIinapropriada
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OfactordetranscrioAIRE:AutoImmune REgulator
OfactordetranscrioAIREpromoveatranscriodegenesemnumerososlocaiscromossmicosnas clulasepiteliaisdotimodazonamedular(mEC),aumentandoaexpressodegenesquenormalmente apenasseriamexpressosemtecidosperifricosespecficos.

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Mimetismomolecular
Omimetismomolecularoumolecularmimicry definidocomoapossibilidadetericadequesemelhanas entresequnciasaminoacdicasentreantigniosestranhoseprpriossejamsuficientesparalevaractivao cruzada delinfcitosTeBautoreactivosporantigniosderivadosdeagentespatognicos UmlinfcitoTCD4+potencialmenteautoreactivo, possuindoumTCRquepodereconhecerquerum pptido p p exgeno g (viral) ( )quer q umpptido p p prprio, p p , activadoporumpptidoviral. EstelinfcitoTCD4+,potencialmenteautoreactivo, almdemediarumarespostaantiviral,podertambm mediarrespostasautoimunescontratecidosprprios. Estefenmenofoidenominadomimetismomolecular.
APC,clulaapresentadoradeantignio MHC,complexomajordehistocompatibilidade TCR,receptordaclulaT

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Mimetismomolecularentreantigniosdeagentespatognicoseprprios

Doena
Febre reumtica (miocardite) Sndrome GuillainBarr Miastenia gravis Diabetes tipo I Esclerose mltipla

Microrganismo
Estreptococo Clostridium jejuni Poliovrus Vrus do Papiloma Vrus de Epstein Barr Vrus da Hepatite B Vrus da Gripe A Vrus da Hepatite B DTP BCG DTP

Autoantignio
Miosina cardaca Ganglisidos humanos Receptor da acetilcolina Receptor da insulina Protena mielnica bsica (MBP) Glicoprotena mielnica dos oligodendrcitos (MOG) Filagrina Pptidos citrulinados Filagrina Pptidos citrulinados

Artrite reumatide

Artrite reactiva

DPT:difteria+ttano+toseconvulsa

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Mimetismomolecularedoenasautoimunes:aESCLEROSEMULTIPLA

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Mimetismomolecularedoenasautoimunes:asVACINAS

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ESCLEROSE MLTIPLA
Esclerose Mltipla: doena neurodegenerativa que resulta na destruio dos neurnios responsveis pela conduo dos impulsos nervosos que controlam todos os movimentos conscientes e inconscientes do organismo. Autoantignio: mielina, uma substncia constituda por protenas e gorduras que reveste e isola as fibras nervosas.

a)

b)

INTERVENIENTES
LinfcitosTh1recrutadosdaperiferiaqueactivamM causainflamaodoSNC LinfcitosTc1 citotxicosrecrutadosdaperiferiaqueirodestruirabainhademielina.
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ESCLEROSE MLTIPLA:UMA DOENA NEURODEGENERATIVA OU IMUNE?

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MIASTENIA GRAVIS
Miasteniagravis:doenaneuromuscularquecausafadigaefraqueza,causadaestaltimaporum defeitonatransmissodosimpulsosdosnervosparaosmsculos. Autoantignio:oreceptordaacetilcolina

INTERVENIENTES LinfcitosBprodutoresdeautoanticorpos quealmdebloquearemaligaoda acetilcolina,esubsequenteactivaodomsculo,tambmcausamalisedas clulaspelocomplemento

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DIABETES INSULINODEPENDENTE OU TIPO I

Diabetestipo1:doenapancreticacaracterizadaporumaumentoanormaldoacarouglicoseno sanguedevidodestruiodasclulasprodutorasdeinsulinapelosistemaimunolgico. Autoantignio:oreceptordainsulina.

INTERVENIENTES
LinfcitosTc1ouTCD8+citotxicos:produodeIFN eTNF. LinfcitosBprodutoresdeautoanticorpos:induodeADCC OslinfcitosTc1eosautoAcsreagemcontraasclulasbetado pncreas,produtorasdeinsulina,easdestroem. relaoentreadiabetesedoenaperiodontal
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ARTRITE REUMATIDE
Artritereumatide:doenacaracterizadapelainflamaodosinvioeedestruiodacartilagem dasarticulaes. Autoantignio:pptidoscitrulinados comoafilagrina poderoestarenvolvidos.

INTERVENIENTES
LinfcitosBprodutoresdeautoanticorpos IgM(conhecidoscomofactorreumatide)contra imunoglobulinasIgG.OsimunocomplexosIgMIgG depositamsenasarticulaeseactivamo complemento. LinfcitosTh1queactivamM inflamaodamembranasinovialedestruiodacartilagem eosso.
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ESPONDILITE ANQUILOSANTE
EspondiliteAnquilosante: doenainflamatriacrnicaqueafectasobretudoasarticulaesdacoluna vertebral.Pertencefamliadasespondiloartropatias,doenascaracterizadaspelainflamaodas vrtebras.AEspondiliteAnquilosanteestfortementeassociadapresenadamolculadeHLAB27 (95%dosdoentesapresentamoaleloHLAB27). Autoantignio:desconhecido

INTERVENIENTES
LinfcitosT(Tc1,Th1eTh17)eNKautoreactivos causamdestruiodotecidovertebral. Macrfagoseclulasdendrticasativadas causaminflamaoedestruiodetecido

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ESPONDILITE ANQUILOSANTE:QUAL O PAPEL DA MOLCULA HLAB27

HIPTESE IMPLICAODAMOLCULAHLAB27 MECANISMOS IMUNOLGICOS

Dependente do Antignio

Pptido Artritognico A t it i

Apresentaodepptidosprpriosnas clulas l l alvo l Semelhanasentrepptidosprprios apresentados pormolculasHLAB27e pptidosbacterianos

LinfcitosTCD8+auto reactivos ti Reaocruzadaentreo antignio bacterianoeo pptidoprprioeo

Mimetismo Molecular

Independente do Antignio

Misfoldingde molculasHLAB27

Retardamentonaformaodemolculasde HLAB27noRE

Acumulaodemolculas HLAB27noRE;inflamao

Formaode homodmerosde cadeiaspesadasHLA B27

Formaodepontesdissulfuretoentre cadeiasHLAB27pesadas

Reatividadeentredmeros deHLAB27erecetoresNK

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Hiptese mais recente:aformao dedmeros deHLAB27

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Hiptese mais recente:aformao dedmeros deHLAB27

Tam LS et al. (2010) Pathogenesis of ankylosing spondylitis. Nat. Rev. Rheumatol. 6:399-405

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