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Tuberculosis
A. Mndez Echevarra, M.J. Mellado Pea**, F. Baquero Artigao*, M.J. Garca Miguel*
Servicio de Pediatra General, *Unidad de Infectologa Peditrica. Hospital Infantil La Paz. **Servicio de Pediatra. Unidad de Enfermedades Infecciosas y Pediatra Tropical. Consejo al Nio Viajero y Vacunacin Internacional. Hospital Carlos III. Madrid

INTRODUCCIN La Tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa producida por el Mycobacterium tuberculosis (MTB), bacilo cidoalcohol resistente (BAAR). La infeccin se transmite por va respiratoria, inhalando gotitas contaminadas procedentes de enfermos bacilferos (pacientes con baciloscopia de esputo positiva)(1). Los nios eliminan escasos bacilos a travs de secreciones respiratorias, por lo que no suelen transmitir la infeccin(1). Un diagnstico de infeccin o enfermedad en el nio es siempre un evento centinela que representa la transmisin reciente de MTB en la comunidad(2). Por tanto, aunque no lo demostremos, existe un adulto cercano con enfermedad bacilfera. Todos los nios en contacto con el bacilo tuberculoso debern ser clasificados adecuadamente: expuestos, infectados o enfermos. El desarrollo de una u otra situacin depender de la intimidad del contacto con la fuente bacilfera, la cantidad de bacilos de la fuente, la duracin de la exposicin, la situacin inmunolgica y la edad del nio(2). El riesgo de desarrollar enferme-

dad tras la primoinfeccin es mayor en nios pequeos as como el de padecer formas graves(1). EPIDEMIOLOGA La tuberculosis es una enfermedad considerada desde el 2003 por la OMS una emergencia global de salud, falleciendo anualmente 2 millones de personas a causa de esta enfermedad, fundamentalmente en pases en vas de desarrollo(2). En Espaa, segn datos de la OMS, se produjeron en 2004, 25 casos de tuberculosis por cada 100.000 habitantes (es decir una incidencia de 25/100.000). En la poblacin peditrica de nuestro pas la incidencia de la enfermedad es de 5 casos/100.000 nios entre 5-14 aos y 13 casos/100.000 nios entre 0-4 aos(2). Los factores que determinan la endemia en pases desarrollados son fundamentalmente la situacin de la infeccin VIH y el porcentaje de inmigrantes procedentes de pases con alta prevalencia de TB. En la ltima dcada se ha producido un aumento del fenmeno de la inmigracin y adems, esta poblacin procede de reas con

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mayores tasas de resistencia a isoniacida (H). En nuestro medio, el porcentaje de resistencias a H en poblacin general se sita en torno al 5%, siendo aun superior en la poblacin inmigrante(3). Por todos estos motivos, est indicado realizar una prueba de tuberculina a todo nio inmigrante procedente de zonas de alta endemia(4), permitindonos detectar precozmente la infeccin y buscar posibles fuentes de contagio. PRUEBA DE TUBERCULINA (MANTOUX) Los objetivos de la realizacin de la prueba de tuberculina (PT) en nios son: detectar casos de enfermedad tuberculosa, detectar precozmente infecciones latentes para evitar que progresen a enfermedad y controlar a los nios expuestos, no infectados(1). Se necesita un periodo de tiempo entre 8-12 semanas despus de la infeccin para que la PT se haga positiva, y representa el desarrollo de inmunidad celular frente a MTB. Consiste en administrar intradrmicamente componentes antignicos del bacilo (PPD o derivado proteico purificado). Si el nio ha tenido contacto previamente con el bacilo se producir una reaccin de induracin que es lo que se conoce como intradermorreaccin de Mantoux. Su positividad solo indica infeccin, siendo necesaria la realizacin de pruebas complementarias para descartar enfermedad activa. Tcnica de administracin(1,5): se lleva a cabo mediante inyeccin intradrmica de 0,1 ml del PPD que contiene 2U de PPDRT23 (equivalente a 5UI de PPD-S), utilizando una aguja calibre 26, con bisel corto girado hacia arriba. La inyeccin se

debe realizar en cara anterior de antebrazo, manteniendo la piel tensa, y la introduccin del lquido debe producir una ppula detectable. Lectura(1,5): debe leerse a las 72 h cuando se consigue la mxima induracin, aunque es posible entre las 48 y las 96 horas. Se debe leer solo la induracin del dimetro mximo transversal al eje mayor del brazo (p. ej.: 15 mm; no 15 x 10 mm), anotndose siempre en milmetros con la fecha de lectura y la firma de la persona responsable. Interpretacin (5): se detalla en la tabla I. DEFINICIN DE ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD 1. Exposicin a tuberculosis(2) Se considera exposicin cuando: 1) existe contacto reciente y estrecho con adulto enfermo de tuberculosis pulmonar; 2) Mantoux negativo; y 3) nio asintomtico con radiografa de trax normal. 2. Infeccin tuberculosa latente (ITBL)(1) Se consideran en situacin de ITBL los nios asintomticos que presenten un Mantoux positivo, independientemente de la existencia de contacto tuberculoso. En estos casos debemos descartar enfermedad, realizando radiografa de trax y TC pulmonar en los menores de 2 aos. 3. Enfermedad tuberculosa(1,2) Diagnosticaremos enfermedad tuberculosa cuando aparezca clnica compatible y hallazgos radiolgicos, analticos, anatomopatolgicos y/o microbiolgicos

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TABLA I. Interpretacin de la prueba de tuberculina (Mantoux) en nios. 1) Se considera POSITIVA una induracin 5 mm en: Nios en contacto ntimo con el caso ndice o sospechoso de TB Nios sospechosos de enfermedad tuberculosa clnica o radiolgica Nios en situaciones de inmunodepresin o infeccin por el VIH Nios con conversin de la PT previamente negativa 2) Se considera POSITIVA una induracin 10 mm en: Cualquier otro caso: incluido el nio inmigrante, viajero y el cribado de nios sanos, independientemente de existir antecedente de vacunacin con BCG

sugestivos(2). El diagnstico de certeza lo proporciona un cultivo o una PCR positiva para MTB, aunque con frecuencia en nios no obtenemos confirmacin microbiolgica (formas paucibacilares), realizando habitualmente un diagnstico de sospecha(2). El Mantoux suele ser positivo, aunque en formas iniciales o diseminadas puede ser negativo. En caso de sospecha clnica, a pesar de un Mantoux negativo, deberemos instaurar tratamiento. CLNICA La enfermedad tuberculosa presenta clnica muy variable(1,2) (sntomas constitucionales inespecficos, sntomas respiratorios, hasta sntomas de afectacin grave en formas diseminadas). La localizacin ms frecuente en nios es la forma pulmonar, con mayor predominio de formas ganglionares. Formas intratorcicas TB parenquimatosa (neumona, caverna). TB ganglionar (ganglios mediastnicos que pueden comprimir bronquio y producir atelectasias).

Formas mixtas (parnquima + ganglios). Otras: derrames pleurales, formas miliares

Formas extratorcicas Meningoencefalitis, adenitis, formas intestinales, osteoarticulares, genitourinarias Meningoencefalitis: mayor incidencia en menores de 3 aos, suele producirse tras primoinfeccin tuberculosa, encontrndose afectacin pulmonar en el 50% de los casos. Produce una meningoencefalitis basal con vasculitis, lesionando pares craneales y con frecuencia hidrocefalia. El LCR presenta pleocitosis de predominio linfocitario (aunque en las primeras 48 horas predominan los polimorfonucleares), hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia marcada. Tuberculosis diseminada o linfohematgena Es ms frecuente en lactantes y nios pequeos y tiene una elevada morbi-mortalidad. Ocurre por la diseminacin de bacilos durante la infeccin primaria. Los

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pacientes presentan un cuadro clnico insidioso de fiebre, malestar general y prdida de peso, asociando adenopatas generalizadas, hepatoesplenomegalia y clnica respiratoria. El 20-40% de los casos desarrollan meningitis. En la radiografa de trax se evidencia infiltrados diseminados como imagen de granos de mijo. Ms de la mitad de los casos pueden presentar Mantoux negativo. DIAGNSTICO Es aconsejable seguir una metodologa rigurosa(1,2). 1. Anamnesis: Buscar foco de contagio en el entorno habitual del nio. Si existe, confirmar el tiempo de exposicin, si el contacto es bacilifero y el estudio de resistencias de la cepa. Vacunacin BCG y fecha. Nmero de dosis y cicatriz postvacunal. Mantoux previo, fecha de realizacin y resultado. Existencia previa de cuadros febriles, adenopatas, sntomas constitucionales o respiratorios. 2. Prueba de tuberculina. 3. Analtica general: inespecfica. Discreta anemia, leucocitosis y VSG elevada (parmetro til para seguir evolucin). Estudio de funcin heptica previo a iniciar tratamiento. 4. Radiografa de trax: no existe patrn caracterstico. Lo ms frecuente engrosamiento mediastnico por adenopatas, aislado o asociado a lesin parenquimatosa y/o atelectasia. Las lesiones cavitadas son formas post-primarias o del adulto, infrecuen-

tes en la infancia, pero que pueden verse en adolescentes. La evolucin radiolgica es mucho ms lenta que la clnica, observndose en ocasiones empeoramiento radiolgico al iniciar el tratamiento y pudiendo quedar lesiones residuales despus de completarlo correctamente. 5. TC torcica: ms sensible que radiografa para detectar adenopatas. Indicada en casos de alto riesgo (menores de 2-3 aos convivientes con adultos bacilferos) a pesar de estudio radiolgico normal o dudas diagnsticas. 6. Microbiologa: Muestras: en el nio, dada la dificultad para expectorar, se realiza estudio en jugo gstrico, recogiendo 3 muestras en das consecutivos estando el paciente en ayunas mediante sonda nasogstrica. Tras la obtencin del jugo se inyectan 3 cc de agua estril y se aspira de nuevo, aadiendo lo obtenido al jugo previo. Una nueva tcnica es la obtencin de esputo inducido(1). Se realiza administrando salbutamol inhalado y posteriormente ClNa nebulizado durante 15 minutos. De esta manera se facilita la expectoracin de los nios o la obtencin de material mediante aspirado nasofarngeo. Otras muestras: esputo (adolescentes), LCR, lquido sinovial, material de biopsia Laboratorio: baciloscopia o visin directa de BAAR mediante fluorescencia con auramina o tincin de Ziehl-Neelsen. Cultivo: en medios slidos (tipo Lowenstein,

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4-6 semanas) o lquidos (tipo Middlebrook, 15 das-1 mes). 7. Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR): amplificacin de material gentico especfico de MTB. Alta especificidad y sensibilidad algo mayor que cultivos. Permite resultados en poco tiempo. Se puede realizar en lquidos orgnicos y muestras de tejidos. 8. Anatoma patolgica: granulomas caseificantes y necrotizantes, con clulas gigantes. Se puede realizar en biopsias de ganglios, sinovial, pleural, pericrdica 9. Determinacin de adenosindeaminasa (ADA): es un enzima cuya principal actividad se detecta en los linfocitos T. Su elevacin es orientativa de TB, aunque no especfica. Su estudio se realiza en lquidos orgnicos: LCR (normal 1-4 U/L) y lquido pleural (normal < 40 U/L). 10. Nuevos mtodos de inmunodiagnstico: recientemente, se han desarrollado unas nuevas pruebas diagnsticas denominadas TIGRA (T-cell Interferon-gamma Release Assays), basadas en la deteccin de la produccin de interfern-gamma por parte de clulas T al entrar en contacto con antgenos secretados por bacilos de M. tuberculosis (Early Secretory Antigenic Target-6: ESAT-6 y Culture Filtrate Protein-10 CFP10). Dichos antgenos estn presentes en algunas micobacterias atpicas (M. kansasii, M. marinum, M. szulgai, M. flavescens) y sobre todo en el grupo M. tuberculosis, y por lo tanto en cepas salvajes de M. bovis, pero no en la

cepa atenuada de la vacuna BCG, ni en M. avium que es la micobacteria atpica mas frecuente en nuestro medio. Los dos ensayos TIGRA comerciales disponibles a da de hoy para el diagnstico de la infeccin tuberculosa son el T-SPOT TB y el QuantiFeron-TB-Gold. Actualmente la PT sigue siendo el test de eleccin en el cribado de la ITBL. Sin embargo, est aprobada la utilizacin de estos nuevos tests como prueba complementaria ante la sospecha de falsos positivos de la PT en nios vacunados con BCG, que no presenten factores de riesgo de infeccin tuberculosa o que refieran un contacto muy espordico con un enfermo tuberculoso(5). Igualmente se recomienda la utilizacin de estas pruebas ante resultados negativos de una PT en pacientes inmunodeprimidos o con alto riesgo de infeccin tuberculosa(5). PROFILAXIS Y TRATAMIENTO Profilaxis primaria o post-exposicin En todo nio en contacto con adulto enfermo y prueba de tuberculina negativa, se instaurar para evitar el contagio. La pauta ser la siguiente(1,4): 1. Isoniacida (H) 2 meses a 5-10 mg/kg/da (mx.: 300 mg/da). 2. Si exposicin conocida a cepa resistente a H: Rifampicina (R) 10 mg/kg/da (mx.: 600 mg/da) 2 meses. 3. No existe consenso sobre la pauta de profilaxis que debemos utilizar en nios expuestos a cepas multirresistentes (resistencia a H y R). Algunos autores recomiendan profilaxis durante 2

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meses con al menos dos frmacos elegidos segn sensibilidad de la cepa, fundamentalmente etambutol y pirazinamida. Sin embargo otros autores, ante el riesgo de toxicidad y la falta de evidencia sobre la eficacia de esta profilaxis, recomiendan no administrar ningn frmaco y realizar una vigilancia muy estrecha. En todos estos casos se recomienda que el tratamiento sea dirigido desde una unidad especializada. Terminada la profilaxis deberemos repetir Mantoux. Si es negativo suspenderemos la quimioprofilaxis. Si es positivo el paciente se ha infectado. Debemos realizar nueva radiografa para descartar enfermedad. Si es normal y el paciente est asintomtico, completar profilaxis hasta 6-9 meses. Profilaxis secundaria En todos los nios con ITBL se instaurar para evitar que desarrollen enfermedad(1,3). 1. Primera eleccin: pauta diaria(4) H 510 mg/kg/da durante 6-9 meses (12 meses inmunodeprimidos). 2. Pauta intermitente(4): menor experiencia, casos en que sea difcil asegurar cumplimiento diario: H 15 mg/kg/da, 2-3 das por semana, 6-9 meses (12 meses inmunodeprimidos). 3. Intolerancia a H(4): (hepatotoxicidad, rash, artralgias) o exposicin a TB resistente a H: R 10 mg/kg/da, 6 meses. 4. Situacin de exposicin a cepas multirresistentes: al igual que en la profilaxis primaria, no existe consenso. Algunos autores recomiendan vigilancia estrecha sin instaurar profilaxis y otros recomiendan pautas de 9-12

meses de al menos 2 frmacos de sensibilidad conocida. 5. Situaciones en las cuales sea difcil asegurar un cumplimiento adecuado durante 6 meses(4): H 5-10 mg/kg/da + R 10 mg/kg/da durante 3 meses. Tratamiento de la enfermedad tuberculosa El tratamiento de la tuberculosis consta de 2 fases(5,6). En la primera fase, de induccin o bactericida, se produce una rpida disminucin del nmero de bacilos, con mejora clnica franca y disminucin de la capacidad de contagio. Su duracin es de dos meses. En la segunda fase (de mantenimiento) tiene lugar la eliminacin de bacilos en estado quiescente. Su duracin mnima es de 4 meses. Pautas de tratamiento de TB pulmonar y formas adenopticas Existen varias pautas. Dado el aumento en las resistencias en nuestro pas(3), en casos en los cuales no se conozca la sensibilidad de la cepa del caso ndice se recomienda iniciar tratamiento durante 2 meses con 4 frmacos [Isoniacida, Rifampicina, Etambutol y Pirazinamida (HRZ)], seguido 4 meses de HR(8). Cuando la cepa del caso ndice sea sensible se recomienda la parte clsica de 2 meses HRZ + 4 meses HR(6,7). Pautas de tratamiento de TB extrapulmonar Dado que la TB pulmonar es la forma ms frecuente de tuberculosis, son escasos los ensayos clnicos que evalen el tratamiento de otras formas extrapulmonares(7). Esta ausencia de evidencia documentada

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TABLA II. Pautas de tratamiento en tuberculosis(1,2,9). Forma Pulmonar/ Adenitis Pleuritis Tratamiento 2 m HRZ (E)*+ 4 m HR 2 m HRZ (E)* + 4 m HR 2 m HRZ (E o S o A)** + 10 m HR 2 m HRZ (E o S o A)** + 4-7 m HR 2 m HRZ (E)*+ 4 m HR 2 m HRZ + 4 m HR 2 m HRZ (E)* + 4 m HR 2 m HRZ (E)*+ 4 m HR Recomendado Corticoides Atelectasia TB endobronquial Toracocentesis T. drenaje si fstula/empiema Drenaje ext. si hidrocefalia. VDVP en ocasiones Ciruga

Meningitis

Diseminada/ miliar Osteoarticular Pericarditis Abdominal Genitourinaria

Atelectasia/ Hipoxemia Compresin medular Recomendado Inestabilidad de columna Pericardiocentesis. Pericardiectoma. Estenosis, perforac., fstula Drenaje ext. si hidronefrosis 2 a estenosis ureteral

*Etambutol (E) si no se conoce sensibilidad de cepa del caso ndice. **Etambutol (E) o estreptomicina (S) o amikacina (A) si no se conoce la cepa del caso ndice.

es an ms patente en la edad peditrica. En la tabla II se recogen las principales recomendaciones(1,7) para el tratamiento farmacolgico y quirrgico de las diversas formas de enfermedad tuberculosa. Infeccin por el VIH El tratamiento de la TB en infectados por el VIH debe realizarse durante al menos

9 meses. Debemos recordar que la R interacciona con algunos frmacos como los inhibidores de proteasas, disminuyendo sus niveles y aumentando la toxicidad de la R. Corticoides Indicados en algunas formas de TB1(5,6), generalmente durante las fases iniciales. La dosis: 1-2 mg/kg/da de pred-

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TABLA III. Presentacin y dosis de los frmacos antituberculosos de primera lnea(1,6). Frmaco H Rgimen diario (dosis mxima) 5-10 mg/kg, 1 dosis (300 mg) 10-15 mg/kg, 1 dosis (600 mg) Rgimen trisem. (dsis mxima) 20-30 mg/kg (600-900 mg) 10-20 mg/kg (600 mg) Toxicidad GOT/GPT, 1% hepatitis. Polineuropata perifrica. Convulsiones Intolerancia GI, artralgias, Sd. gripal, 1% hepatitis. Nefritis intersticial, color anaranjado secreciones Hiperuricemia, hepatitis, intolerancia GI, artralgias, fotosensibilidad

25-30 mg/kg, 1 dosis (2 g) 20-25 mg/kg, 1 dosis (1 g) 15-25 mg/kg, 1 dosis (2 g)

50 mg/kg (2 g)

S E

25-30 mg/kg (1 g) Ototoxicidad, nefritis intersticial hipersensibilidad 25-30 mg/kg (2 g) Neuritis ptica, alt. percepcin colores

nisona o 0,3-0,5 mg/kg/da de dexametasona cada 8-12 horas durante 4-6 semanas. Toxicidad En nios la toxicidad de los frmacos usados habitualmente es escasa y puede solventarse con modificaciones del rgimen teraputico(1,6,7). El efecto adverso ms importante es la toxicidad heptica, principalmente por H. No es necesaria la realizacin rutinaria de analtica, salvo sospecha clnica. Si hepatotoxicidad leve, ajustar la dosis de H a 5 mg/kg/da o instaurar pauta intermitente. Si el paciente presenta sintomatologa con cifras de transaminasas superiores a 3 veces el lmite de la normalidad o 5 veces el lmite aun-

que no tenga sntomas debemos suspender el frmaco temporalmente y valorar cambio a otro frmaco no hepatotxico, principalmente etambutol (E) o estreptomicina (S), realizando controles clnicos ms frecuentes y alargando el tiempo de tratamiento. Actitud ante sospecha de cepas de MBT resistentes a frmacos Actualmente no hay un criterio unnime pero puede resumirse: Resistencia aislada a un frmaco de 1 linea = a) En caso de resistencia a H se recomiendan 6 meses de RZE o 2 meses RZE + 10 meses RE.

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TABLA IV. Frmacos antituberculosos de segunda lnea(6). Frmaco Cicloserina PAS Etionamida Protionamida Amikacina/ kanamicina Capreomicina Ciprofloxacino/ levofloxacino Linezolid Dosis diaria (mg/kg/da) 10-20 en 2 dosis 200-300 en 3 dosis 10-20 en 2-3 dosis 10-20 en 1 dosis 15 en 1 dosis 15 en 1 dosis 25 en 2 dosis/ 10 en 1 dosis 10 en 1 dosis Dosis diaria Toxicidad mx. 1g 12 g 1g 1g 1g 1g 1,5 g / 1 g 1,2 g Psicosis, convulsiones, rash Hipersensibilidad, intolerancia GI, hepatotoxicidad Hipersensibilidad, intolerancia GI, hepatotoxicidad, hipotiroid. Similar a etionamida pero mejor tolerada Oto y nefrotoxicidad Oto y nefrotoxicidad Osteoarticular, intolerancia GI, rash, cefalea Alteraciones GI, trombopenia

b) En caso de resistencia a R se recomienda tratamiento durante 2 meses con HZE ms una fluoroquinolona seguida de 10-16 meses de HE ms fluoroquinolonas. c) En caso de resistencia a Z se recomienda tratamiento durante 2 meses de tratamiento con HRE seguido de 7 meses de tratamiento de HR. En casos de multirresistencia (al menos a H y R) se tratar durante el periodo de induccin con 4-6 frmacos y un mnimo de 3 frmacos de sensibilidad conocida para la cepa,

siendo obligado utilizar todos los frmacos sensibles de primera lnea, y cuando sea posible por lo menos dos de ellos bactericidas(10). Durante el periodo de mantenimiento se recomienda 3-5 frmacos y la duracin del tratamiento debe ser ms prolongada aunque no ha sido establecida (18-24 meses)(10). El tratamiento de la enfermedad tuberculosa multirresistente es complejo, debiendo remitirse los casos a una unidad especializada. Debido a esta complejidad, no profundizaremos durante este captulo en el tema de la multirresistencia.

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