Roteiro para Estudo

Metabolismo dos Triacilgliceris

Cyntia Alencar Fin, PhD

Local e momento metablico da sntese de triacilgliceris Fontes de carbonos e de energia para a sntese de triacilgliceris no fgado e no tecido adiposo Transporte dos triacilgliceris da dieta e daqueles sintetizados no fgado. Momento metablico da degradao de triacilgliceris Metabolismo da quilomicra e da VLDL Sntese e degradao de lipdios no tecido adiposo Regulao da sntese e da degradao de triacilgliceris O hormnio leptina e a obesidade.

Local da Sntese
O principal local de sntese o retculo endoplasmtico liso, mas algumas enzimas esto localizadas no citosol e na mitocndria

Quando ocorre sntese?

Estado alimentado: Lipdios da dieta

Estado alimentado: Dieta calrica Jejum Diabetes no-tratado Alcoolismo

Estado alimentado: Dieta rica em glicdios Estado alimentado: Lipdios e glicdios da dieta Jejum

Compostos Fundamentais
O cido fosfatdico o composto fundamental de sntese heptica e do tecido adiposo. Ele formado por uma molcula de glicerol, esterificada com dois cidos graxos e um cido fosfrico

Compostos Fundamentais
O 2-monoacilglicerol o composto fundamental de sntese de TAG no entercito, durante o processo de digesto e absoro de lipdios da dieta alimentar. Ele formado por uma molcula de glicerol, esterificada com um cido graxo em C2.

H2C - O - CO - R1 R2 - CO - O - CH O

CH2 - OH R - CO - O - CH CH2 - OH 2-Monoacilglicerol

H2C - O - P - OO-

Fonte de Glicerol
Estado Alimentado

Ciclo do TAG
Jejum
Os TAG degradados pelos adipcitos, so ressintetizados pelo fgado.

(metabolismo das quilomicons no adipcito)

Glicerol

Glicose Gliclise

Gliconeognese

ATP Glicerol quinase O glicerol-3-P pode ser produzido, diretamente, a partir do glicerol, no fgado, devido presena da enzima glicerol quinase, neste rgo ADP

Glicerol Glicerol TAG LPL AG TAG AG Glicerol-3-P

Energia

Glicerol TAG AG Glicerol-3-P

Energia Corpos Cetnicos

Dihidroxicetona-P NADH NAD Glicerol-3-P

Glicerol-3-P desidrogenase

Triacilglicerol

Gliceroneognese no Tecido Adiposo

No tecido adiposo, a via glicoltica est reduzida, sendo que a piruvato carboxilase e a PEP carboxiquinase fornecem o glicerol para a sntese de TAG.

Jejum

Gliceroneognese no Tecido Adiposo

A tiazolidinediona usada para tratamento da Diabetes Tipo II pois, controla a produo de PEPCK, elevando a sntese de TAG no adipcito e reduzindo a liberao de AG livres (altos nveis de cidos graxos no sangue afetam a utilizao de glicose pelo msculo, promovendo resistncia a insulina)

Alanina Aspartato Malato

Piruvato
Piruvato carboxilase

Glicose

Oxaloacetato
* PEP carboxiquinase Via glicoltica

PEP

Vrias reaes Glicerol-3-P DH

DHP TAG Glicerol-3-P

Sntese dos TAG no Fgado e no Tecido Adiposo

H2C - OH OH- CH O Glicerol-3-P

Sntese de TAG no Fgado e no Tecido Adiposo

HC - O - P - OAciltransferase (mitocndria) Aciltransferase OR1- CO-SCoA R2- COO-SCoA H2C - O - CO - R1 R2 - CO - O - CH O

Acil-CoA sintetase Acil-CoA sintetase

R1- COOH R2- COOH

cido fosfatdico Fosfatidato fosfatase (citosol)

H2C - O - P - OO-

Diacilglicerol cido Fosfatdico

Sntese de TAG no Fgado e no Tecido Adiposo

Transporte dos TAG da Dieta

Aciltransferase

Triacilglicerol
Capilar sangneo

Os TAG da dieta, ressintetizados no REL do entercito, so transportados para os tecidos pelas lipoprotenas denominadas Quilomicrons
Vaso Linftico

Transporte dos TAG Sintetizados no Fgado

Metabolismo do Quilomcron e da VLDL

Papel da Apo CII
O quilomcron e a VLDL iro ativar, atravs da apoprotena CII, a lipoprotena lipase (LPL) presente no endotlio vascular de diversos tecidos:

Os TAG sintetizados no fgado (REL) so transportados aos tecidos extra-hepticos (tecido muscular e adiposo) atravs das lipoprotenas VLDL (very low density

Corao

Bao

Rim

lipoprotein).

Msculo

Pulmo

Tec. Adiposo

Metabolismo do Quilomcron e da VLDL

Papel da Apo E
O quilomcron e a VLDL remanescentes sero captados pelos receptores hepticos, atravs do reconhecimento da apoprotena E pelos receptores.

a HDL fornece as protenas ApoCII e Apo E para o quilomcron nascente, transformando-a em quilomcron maduro.

Papel da HDL na formao do quilomcron maduro:

Metabolismo dos Quilomcrons

Apo A Apo CII

Apo B-48

HDL

Apo E

Quilomcron Nascente
Apo B-48 Apo CII

Apo A

HDL

Apo E

Quilomcron Maduro

Metabolismo dos Quilomcrons

aps a ativao da lipoprotena lipase (LPL) o quilomcron maduro devolve para a HDL a protena ApoCII transformando-se em quilomcron remanescente.
Apo A Apo B-48 Apo CII Apo E

Metabolismo dos Quilomcrons

Linfa Quilomcron Nascente Capilares Quilomcron Nascente

Papel da HDL na formao do quilomcron remanescente:

Quilomcron Nascente Cl. Intestinal

Quilomcron Maduro

TG

L P L Apo CII

AG

CO2 + H2O
Msculo

HDL
Apo A Apo CII

Quilomcron Maduro

Receptores Quilomcron (Apo E)

AG + Glicerol

AG

Estoque de TG
Adipcito

Apo B-48 ApoE

HDL

Quilomcron Remanescente

AG Colesterol Aminocido Glicerol

Digesto lisossomal

Fgado
TG = triacilglicerol LPL = lipoprotena lipase AG = c. graxo

Metabolismo dos Quilomcrons

TG = triacilglicerol C = colesterol HL = lipase heptica

Metabolismo da VLDL
a HDL fornece as protenas ApoCII e Apo E para a VLDL nascente, transformando-a em VLDL maduro.
Apo A Apo CII

Papel da HDL na formao da VLDL madura:

Apo B-100

HDL

Apo E

VLDL Nascente

Apo A

Apo B-100 Apo CII

HDL

Apo E

VLDL Maduro

Metabolismo da VLDL
aps a ativao da lipoprotena lipase (LPL) a VLDL devolve para a HDL a protena ApoCII transformando-se em IDL.

Metabolismo da VLDL
a IDL devolve para a HDL a protena Apo E transformando-se em LDL.
Apo A Apo CII

Papel da HDL na formao da VLDL remanescente ou IDL

Papel da HDL na formao da LDL

Apo A

Apo B-100 Apo CII Apo E

Apo B-100 Apo E

HDL
Apo A Apo CII

VLDL

IDL

HDL
Apo A Apo CII

Apo B-100 Apo E

Apo B-100

HDL

IDL

HDL

Apo E

LDL

alm de protenas, a HDL troca steres de colesterol (CE) por triacilgliceris (TG)

Papel da HDL na converso de VLDL em LDL

Metabolismo da VLDL

Metabolismo da VLDL
A VLDL possui as apoprotenas B-100, E e CII e alto contedo de TG em relao IDL e LDL

Papel da HDL na converso de VLDL em LDL:

TG
CE
VLDL

TG CE
IDL

TG

CE
LDL

Apo B-100

TG CE

TG

Apo B-100

CE

TG

TG CE

Apo CII

CE
Apo E

TG CE
IDL

Apo B-100

TG
LDL

VLDL

Apo E

CE

TG CE
HDL

Metabolismo da VLDL

Metabolismo da VLDL
TG = triacilglicerol C = colesterol

Estrutura da LDL
Apo E

Metabolismo dos TAG no Fgado

Glicognio

Estado Alimentado
Ciclo das Pentoses NADPH

Triacilgliceris

Metabolismo dos TAG no Fgado

Jejum e Diabete No Tratado

Glicose da dieta

cidos Graxos (dieta ou adipcito) cidos Graxos

ATP

Piruvato

Liplise

NADPH

Piruvato Aminocidos da dieta Protenas

Malato

ATP

AG
Albumina

Glicose da dieta
Oxaloacetato Acetil-CoA

Oxaloacetato Ciclo Krebs

Acetil-CoA

Sntese TAG e VLDL

Citrato

Citrato

Metabolismo dos TAG no Fgado

Fgado Gordo
Dieta rica em lipdios Jejum prolongado Diabete no tratado

Metabolismo dos TAG no Tecido Adiposo

No adipcito, a adrenalina (exerccio) e o glucagon (jejum, inanio, diabete no tratado) ativam, via AMPc, uma lipase hormnio-sensvel, que catalisa a hidrlise de triacilgliceris. Os cidos graxos so transportados pela albumina srica aos tecidos, onde so oxidados. O glicerol far gliconeognese no hepatcito.

Influxo de cidos graxos no fgado

Ultrapassa a capacidade de sntese de VLDL

Acmulo de TG no fgado Fgado Gordo ou Gorduroso

Metabolismo dos TAG no Tecido Adiposo

A insulina estimula a entrada de glicose, a gliclise e a sntese de LPL

Regulao da Sntese de cidos Graxos

A insulina ativa a biossntese de cidos graxos
Glicose Insulina
GK
PFK-1 PK

Sntese de triacilgliceris no adipcito a partir do glicerol da glicose, e dos cidos graxos dos quilomcrons e da VLDL, durante o estado alimentado

Ciclo das pentoses

Glicose-6-P-DH Enzima mlica
sntese enzimtica induzvel por insulina

Triacilglicerol

Glicose Quilomicron maduro Quilomicron remanescente VLDL

IDL

Insulina

+ + +
L P L

Glicose

Piruvato
Glicerol- 3-P
L P L

Malato cidos Graxos

Sintase dos cidos graxos

Insulina
Piruvato + carboxilase

Triacilglicerol + CII

Piruvato

Acil-CoA Graxo

Piruvato desidrogenase

Acetil-CoA

Oxaloacetato
Citrato liase

Acetil-CoA

cidos Graxos Glicerol

cidos Graxos

Oxaloacetato Citrato

LDL

Citrato

Regulao da Biossntese de cidos Graxos

+
Insulina Fosfatase Glicose Citrato

Regulao do Metabolismo de TAG

H2C - OH Insulina OH- CH O Glicerol-3-P Acil-CoA sintetase

+
Glicerol-3-P Aciltransferase Aciltransferase

HC - O - P - OOR1- CO-SCoA

Acetil-CoA
sntese enzimtica induzvel por dieta calrica

R1- COOH R2- COOH

Acetil-CoA carboxilase

Acetil-CoA carboxilase

R2- COO-SCoA

Malonil-CoA Glucagon Adrenalina PKA

Acil-CoA sintetase

H2C - O - CO - R1 Palmitato R2 - CO - O - CH O cido Fosfatdico

Palmitoil-CoA

H2 C - O - P - O O-

Diversos hormnios regulam a liplise e lipognese no tecido adiposo

Regulao do Metabolismo de TAG

Diabete No Tratado [glucagon] [insulina]

Metabolismo de quilomcron e VLDL

Hiperlipoproteinemia
Arco senil Xantomas eruptivos

Regulao do Metabolismo de TAG

Consumo de Etanol
[NADH] [NAD]

A Gordura Marrom
Citologia Localizao

(CH3-CH2-OH + NAD

CH3-CHO + NADH + H+)

Ciclo de Krebs (oxaloacetato + NADH malato + NAD)

oxidao Adipcito Branco Adipcito Marrom

Sntese da TAG e acmulo de TAG

Fgado Gordo ou Gorduroso

Metabolismo de TAG na Gordura Marrom

Espao intermembranas

Matriz

O Hormnio Leptina e a Obesidade

A leptina uma protena produzida pelo adipcito, quando a reserva de TAG suficiente.

As mitoncdrias da gordura marrom possuem uma protena denominada termogenina ou protena desacopladora. Os prtons H+ retornam para a matriz mitocondrial pelo canal existente nesta protena e no pelo canal da FoF1-ATPase. A energia do retorno produz calor.
Termogenina

ob/ob db/db
Calor

OB/OB DB/DB

O Hormnio Leptina e a Obesidade

A leptina interage com o seu receptor hipotalmico, provendo a reduo do apetite, e estimulao de neurnio simpticos.

O Hormnio Leptina e a Obesidade

A leptina produzida pelo aumento da massa adiposa, controla a termognese e o comportamento alimentar, inibindo o neuropeptdeo Y (NPY), que ativa o apetite e reduz o gasto energtico

A noradrenalina ir estimular termognese, a partir dos TAG dos adipcitos da gordura marrom, ao promover a sntese de termogenina

Ao da Leptina
JAK JAK
Dimerizao do receptor e fosforilao pela JAK

O Hormnio Leptina e a Obesidade

JAK JAK

A leptina torna as clulas do fgado e do msculo sensveis insulina

P
STAT

P
POMC, CRH e CART

STAT

Ligao ao receptor e fosforilao da STAT

Dimerizao e ativao da STAT

P
Sntese de Neuropeptdeos

P
STAT STAT

Transcrio Gnica

STAT

STAT

P
A leptina promove a sntese de neuropeptdeos, a partir da ativao dos fatores dos transcrio STAT

P
DNA

O Hormnio Adiponectina
A adiponectina peptdio produzido pelo adipcito que aumenta a captao e a oxidao de cidos graxos pelo micito, alm de bloquear a sntese de cidos graxos no hepatcito.

AMPK