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Servicio de Hematologa- Oncologa Hospital de Pediatra Prof. Dr. J. P. Garrahan Buenos Aires, Argentina.
SINDROMES TALASEMICOS
Sntesis disminuida o ausente de cadenas de globina Hemoglobinopatas muy frecuentes Grave problema de salud para: Paciente Familia Comunidad
ALFA TALASEMIA
Sntesis disminuida o ausente de cadenas de globina Exceso de cadenas gama en el feto Exceso de cadenas beta en el adulto El grado de anemia depender de la afectacin de los genes alfa y del exceso de cadenas gama/beta
talasemia
Expresin globina Disbalance cadenas globina
talasemia
Expresin globina
Normal
Normal
Portador alfa
Portador beta
Hb Bart Barts 4
Feto
Hb F 22
Hb A 22
HbH 4
Adulto
Hb F 22
Hb A 22
ALFA TALASEMIA
5 - 10 % 20 - 30 % 80 % 80 %
ALFA TALASEMIA
HS-40
5
1 2 1
1
3
ALFA TALASEMIA
Las -talasemias son causadas por mutaciones en el gen de globina que resultan en una produccin menor o ausente de las cadenas alfa. En las -talasemias las mutaciones ms frecuentemente halladas son deleciones (-), que pueden afectar: un gen alfa dos genes alfa en tandem el cluster globnico Menos frecuentemente las -talasemias se deben a mutaciones puntuales (T)
ALFA TALASEMIA
Normal Portador silente + talasemia Portador talasmico 0 talasemia
/ /
/ /
ALFA TALASEMIA
Normal Hb H Hydrops fetalis
5HVR HS-40
2 inter HVR
1 2 1
3HVR
3
3.7 - 3.7 4.2 - 4.2 5.2 - 5.2 MED ---MED 20.5 ---20.5 SEA ---SEA THAI ---THAI
60 kpb 35 kpb
Y Z
2
X Y
Z
1
Y Z
X Y
-3.7
1
anti 3.7
MUTACIONES PUNTUALES
- 70 kpb 0 kpb 10 kpb 20 kpb 30 kpb
5HVR HS-40
2 inter HVR
1 2 1
3HVR
Seal de Poliadenilacin
3'
Nco Hph
CS T Saud
3) Inestabilidad Postranscripcional
ALFA TALASEMIA
Las mutaciones en el cluster del gen puede inactivar a uno de los loci (-, T, T) o a ambos loci (--) En el caso de que la mutacin afecte a un nico gen, el fenotipo depender de: Si la mutacin es delecional (-) o no delecional T, T Si la prdida del gen es parcial o completa Si la mutacin no delecional inactiva al locus 1 (T) o al 2 ( T ) Si la expresin del gen alfa remanente compensa o no
HEMOGLOBINAS NORMALES
Hb A 22 Hb A2 22 Hb F 22 96% 3% 1%
ALFA TALASEMIA
Hb A 2 Hb F 2 Hb A2 22 2 4 Hb H 2 4 Hb Barts
talasemia
Expresin globina Disbalance cadenas globina
talasemia
Expresin globina
Normal
Normal
Portador alfa
Portador beta
Hb Barts 4
Feto
Hb F 22
Hb A 22
HbH 4
Adulto
Hb F 22
Hb A 22
ALFA TALASEMIA
Sntesis disminuida o ausente de cadenas
Consecuencia primaria
Consecuencia secundaria
Exceso cadenas /
ALFA TALASEMIA
Consecuencia primaria Consecuencia secundaria
Exceso cadenas /
Anemia severidad variable Palidez Muerte intratero Orinas oscuras Crisis de hiperhermlisis o aplsticas Exacerbacin por ingesta de drogas
LABORATORIO
Portador silente /; T/; T/
Hemates x106/L Hemoglobina g/dl VCM fl HCM pg Reticulocitos % Cuerpos de Hb H a pH OH (<1 ao) a pH OH (>1 ao) Normales Normal 75-85 26 2-3% Hb Barts 0-2 % Normal
LABORATORIO
Portador talasemia /; /; T/
Hemates x106/L Hemoglobina g/dl VCM fl HCM pg Reticulocitos % Cuerpos de Hb H a pH OH (<1 ao) a pH OH (>1 ao) a pH OH Aumentados Disminuida Disminuido <26 pg 2-3% 1/1000 a 1/5000 Hb Barts 5-10 % Normal Banda a la altura de Hb A2 de 1-2%: =CS
ALFA TALASEMIA
Manifestaciones clnicas Portador silente 9 Asintomtico 9 No tratamiento (hierro / flico / B12) Portador 0 Talasemia 9 Asintomtico 9 Anemia microctica hipocrmica 9 Anemia hemoltica (anemia, ictericia, esplenomegalia) Homocigotas Hb Constant Spring (CS/ CS) 9 Hb H
ALFA TALASEMIA
Manifestaciones clnicas Diagnstico diferencial 9 Deficiencia de hierro 9 Anemia de los procesos crnicos 9 Beta talasemia con Hb A2 normal 9 Anemia sideroblstica Tratamiento depender de la gravedad de la anemia 9 cido flico
CONSEJO GENTICO!
LABORATORIO
Hb H --/-; T/--; T/--; /
Hemates x106/L Hemoglobina g/dl VCM fl HCM pg Reticulocitos a pH OH (<1 ao) a pH OH (>1 ao) Cuerpos de Hb H Test Isopropanol Aumentados Disminuida Disminuido <26 3-6 % 20- 40 % Hb Barts 10-30 % Hb H Positivo en todos los campos Positivo
LABORATORIO
Electroforesis de hemoglobina, acetato de celulosa, pH alcalino
Bandas H / A
S F A
LABORATORIO
Electroforesis de hemoglobina, acetato de celulosa, pH alcalino
LABORATORIO
Electroforesis de hemoglobina, acetato de celulosa, pH alcalino
Hb H, Hb A, Hb CS
LABORATORIO
Curva de fragilidad osmtica
110 100 90 80 70
Hemlisis %
60 50 40 30 20 10 0 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 0.55 0.60 0.65 0.70 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95
Normal
Concentracin ClNa g%
ALFA TALASEMIA
Enfermedad por Hb H Manifestaciones clnicas extremadamente variables 9 Asintomtico 9 Anemia crnica 9 Talasemia intermedia 9 Hydrops fetalis Hb H con muerte intratero o perinatal
ALFA TALASEMIA
Enfermedad por Hb H Palidez, Hepatomegalia (70%), Esplenomegalia (80%) (Wasi, 1974) Hiperesplenismo (10%) (Wasi, 1974) Litiasis vesicular, colecistitis Alteraciones seas similares a Beta talasemia Excepcionalmente hematopoyesis extramedular lceras miembros inferiores
ALFA TALASEMIA
Enfermedad por Hb H Crisis de hiperhemlisis y/o aplsticas Crisis de hemlisis luego de la ingesta de medicamentos 9 Coherencia G6PD Requerimiento transfusional espordico Excepcionalmente esplenectoma Evaluacin anual de la sobrecarga de hierro cido flico Hierro y/o B12 slo si se demuestra el dficit
CONSEJO GENTICO!
LABORATORIO
Hydrops fetalis
--/--; T-/-Anisopoiquilocitosis e hipocroma marcada,, eritroblastos circulantes Hemoglobina g/dl Reticulocitos % a pH OH Cuerpos de Hb H Test Isopropanol 6,5 aumentados 80 % Hb Barts Positivo en todos los campos Positivo
ALFA TALASEMIA
Hydrops fetalis Ausencia de Hbs funcionales Anemia (Hb 10g/dl: Hb embrionarias, Portland 22) Hematopoyesis extramedular Edema generalizado, ascitis, derrame pleural, pericrdico) Insuficiencia cardaca Muerte 17% anomalas constitucionales Complicaciones maternas
ALFA TALASEMIA
Paciente con anemia microctica, hipocrmica con metabolismo del Fe normal, sin aumento de Hb A2: Observacin exhaustiva de la tincin de reticulocitos Electroforesis de hemoglobinas a pH alcalino, RGO Prueba para hemoglobinas inestables Marcadores de hemlisis (LDH; Bt/Bd; haptoglobina) Estudio familiar Biologa molecular Consejo gentico Informe impreso
ATMDS
Caractersticas Primera descripcin 1960 Manifestacin secundaria de otra enfermedad Mielosdiplasias, Mielofibrosis, LMA de novo, Trombocitemia esencial Afecta a cualquier poblacin (Norte de Europa) Predominio masculino (6:1) Edad promedio 68 aos OMIM catlogo # 300448
ATMDS
Definicin Anemia microctica hipocrmica (VCM<80fl; HCM< 27pg) Demostrar la presencia de Hb H Demostrar la presencia de la neoplasia Estudio familiar negativo Si en la familia existe una forma hereditaria, el paciente no debe tener la misma mutacin.
ATMDS
Mutaciones Delecin adquirida del cluster a Mutaciones del gen ATRX (Xq13.3) Consecuencias Diseritropoyesis y hemlisis adicional Hb H alta afinidad empeora la disponobilidad de O2
HEMOGLOBINOPATAS
Hemoglobinopatas estructurales Hb S, C, D, G, O, etc. Hemoglobinas inestables Hemoglobinas con afinidad alterada por el O2 Hemoglobinas M Hemoglobinopatas con fenotipo talasmico 9 Hb E 22GluLys