Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: FDA limita el uso de tabletas orales de Nizoral (ketoconazol) debido a lesiones

potencialmente fatales al hgado y riesgo de interaccin con medicamentos y problemas de las glndulas suprarrenales Anuncio de seguridad El 26 de julio, 2013, La Administracin de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en ingls) est tomando varias medidas relacionadas con las tabletas orales de Nizoral (ketoconazol), entre ellas limitar el uso del medicamento, advertir que puede causar lesiones severas al hgado y problemas de las glndulas suprarrenales, y advertir que puede producir interacciones dainas con otros medicamentos. La FDA ha aprobado cambios en la etiqueta y agregado una nueva Gua sobre el Medicamento para tratar estos asuntos de seguridad. Como resultado, las tabletas orales de Nizoral no deben ser la primera opcin de tratamiento para ninguna infeccin fngica. Se debe usar Nizoral para el tratamiento de ciertas infecciones fngicas, conocidas como micosis endmicas, solamente cuando no haya ni se toleren tratamientos antifngicos alternativos. Las formulaciones tpicas de Nizoral no se han vinculado con dao al hgado, problemas suprarrenales ni interacciones con medicamentos. Estas formulaciones incluyen cremas, champs, espumas y gelatinas que se aplican a la piel, a diferencia de las tabletas de Nizoral, que se toman oralmente. Dao al hgado (Hepatotoxicidad) Las tabletas de Nizoral pueden causar dao al hgado, lo que puede llevar a trasplantes de hgado o la muerte. La FDA ha modificado la Advertencia dentro de la caja, agregando una firme recomendacin contra su uso (contraindicacin) en pacientes con enfermedades del hgado, y ha incluido nuevas recomendaciones para la evaluacin y control de hepatotoxicidad en los pacientes (ver secciones de Informacin adicional). Ha habido dao severo al hgado en pacientes que recibieron altas dosis de Nizoral por periodos breves, como tambin quienes recibieron una dosis baja por periodos prolongados. Algunos de estos pacientes no tenan riesgos obvios de enfermedades del hgado. Las lesiones al hgado a veces son reversibles tras dejar de tomar el medicamento, pero no siempre es posible revertir el dao. Problemas con las glndulas suprarrenales (Insuficiencia suprarrenal) Las tabletas de Nizoral pueden causar insuficiencia suprarrenal al disminuir la produccin por el organismo de hormonas denominadas corticosteroides. Los corticosteroides son producidos por las glndulas suprarrenales, que son las pequeas glndulas ubicadas encima de cada rin. Los corticosteroides afectan el equilibrio de agua, sales y minerales (electrolitos) en el cuerpo. Los profesionales de la salud deben vigilar la funcin suprarrenal de los pacientes que toman tabletas

de Nizoral y que tienen problemas suprarrenales, o en pacientes que pasan por un periodo prolongado de estrs, como por ejemplo quienes han tenido una ciruga mayor o han estado bajo cuidado intensivo en el hospital.

Interacciones con medicamentos Las tabletas de Nizoral pueden interactuar con otros medicamentos que el paciente est tomando y pueden producir resultados graves que pueden poner la vida en peligro, como problemas con el ritmo cardiaco. Se deben evaluar todos los medicamentos que el paciente est tomando en caso de posible interaccin con las tabletas de Nizoral. En resumen, se ha actualizado la etiqueta del medicamento Nizoral para incluir la siguiente informacin: La limitacin del uso de tabletas de Nizoral al eliminar las indicaciones en que el riesgo es mayor que los beneficios. Ya no se indica el uso de tabletas de ketoconazol en infecciones producidas por Cndida y dermatofitos. Solo se debe usar las tabletas de Nizoral cuando otros medicamentos antifngicos no estn disponibles o el paciente no los tolere. (Secciones de Advertencia en la caja, Advertencias, Precauciones e Indicaciones y Uso) Se indican las tabletas Nizoral solamente para el tratamiento de las siguientes infecciones fngicas: blastomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, cromomicosis y paracoccidioidomicosis en pacientes en los que han fallado otros tratamientos o que no toleran otros tratamientos (Seccin de Indicaciones y uso). No se indican las tabletas de Nizoral para el tratamiento de infecciones fngicas de la piel o uas. Una nueva contraindicacin es que no se deben usar las tabletas de Nizoral en pacientes con enfermedades hepticas agudas o crnicas (Seccin de Contraindicaciones). Informacin actualizada sobre riesgos de lesiones al hgado o hepatotoxicidad, con nuevas recomendaciones para evaluacin y control (Secciones de Advertencia en la caja, Advertencias y Precauciones). Informacin actualizada sobre interacciones entre medicamentos (Seccin de Precauciones). Una advertencia sobre la insuficiencia suprarrenal con recomendaciones para el control de grupos de riesgo (Seccin de Advertencias). La FDA tambin ha aprobado una nueva Gua sobre el Medicamento para pacientes que contiene informacin sobre riesgos potenciales relacionados con las tabletas de Nizoral, la cual se debe entregar con cada receta para el medicamento. La FDA continuar evaluando la seguridad de las tabletas de Nizoral y le trasmitir al pblico cualquier informacin adicional que est disponible. DATOS sobre las tabletas de Nizoral (ketoconazol) Medicamento antifngico indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fngicas cuando no hay alternativas o estas no se toleran: blastomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, cromomicosis y paracoccidioidomicosis. No se deben usar las tabletas de Nizoral para meningitis

fngica porque no penetra bien en el lquido cefalorraqudeo. Durante el 2012, se dispensaron aproximadamente 5,2 millones de recetas de ketoconazol, 609.000 (12%) de las cuales fueron para la formulacin en tableta.1 El diagnstico ms comn relacionado con el uso de tabletas orales de ketoconazol en entornos ambulatorios en aos recientes, incluy infecciones fngicas superficiales de la piel y uas, segn lo reportaron mdicos que trabajan en consultorios.2

Informacin adicional para pacientes Las tabletas de Nizoral pueden causar problemas del hgado, lo que incluye muerte o fallo heptico (del hgado) con peligro de muerte. Las tabletas de Nizoral pueden causar problemas con la produccin usual de hormonas corticosteroides y pueden interactuar negativamente con otros medicamentos. Comunquese con su profesional de la salud de inmediato si toma tabletas de Nizoral y tiene cualquiera de estos indicios y sntomas de problemas del hgado: o Prdida de apetito, nusea, vmito o malestar abdominal. o Fiebre, sentirse indispuesto o con cansancio inusual. o Piel y esclertica (parte blanca de los ojos) amarillenta (ictericia). o Orina inusualmente oscura o heces claras. o Dolor o malestar en la parte derecha superior del abdomen, donde est ubicado el hgado. Comunquese con su profesional de la salud si est tomando tabletas de Nizoral para una infeccin que no pone en peligro la vida, o si no est seguro, o si tiene problemas hepticos o suprarrenales.\ Si adems de las tabletas de Nizoral est tomando otros medicamentos, es importante que hable sobre estos medicamentos con profesionales de la salud, entre ellos el que lo recet y su farmacutico. Es posible que su profesional de la salud ordene anlisis de laboratorio para evaluar la funcin del hgado mientras toma las tabletas de Nizoral y ver si tiene indicios o sntomas de problemas hepticos. Mientras toma las tabletas de Nizoral, no tome bebidas alcohlicas, ni consuma drogas ni medicamentos (por ejemplo, paracetamol o acetaminofn), que pueden causar problemas hepticos. Lea detenidamente la Gua sobre el Medicamento para el paciente que viene con su receta de ketoconazol. Dirija sus preguntas o inquietudes sobre las tabletas de Nizoral a su profesional de la salud. Informe de cualquier efecto secundario que tenga a su profesional de la salud y al programa MedWatch de la FDA usando la informacin en la seccin "Contctenos" en la parte inferior de esta pgina. Informacin adicional para profesionales de la salud Se deben usar las tabletas de Nizoral solamente para el tratamiento de ciertas micosis que ponen en peligro la vida cuando los beneficios potenciales superan los riesgos y no hay opciones de tratamientos alternativos o estas no se toleran. Es esencial que se reconozcan prontamente las lesiones hepticas.

o Evale el estado del hgado del paciente antes de que comience a tomar ketoconazol oral, y los anlisis de laboratorio iniciales de referencia deben incluir alaninoaminotransferasa (ALT), aspartatoaminotransferasa (AST), bilirrubina total, fosfatasa alcalina, tiempo de protrombina y cociente internacional normalizado (INR por sus siglas en ingls). o Mientras el paciente est tomando ketoconazol oral, se debe controlar la ALT en suero semanalmente mientras dure el tratamiento. Si los valores de ALT aumentan a un nivel por encima del lmite normal superior o 30 por ciento sobre el punto de referencia, o si el paciente tiene sntomas de funcin heptica anormal, se debe interrumpir el tratamiento con ketoconazol y se le debe hacer una serie completa de pruebas hepticas. Se deben repetir las pruebas hepticas para asegurar la normalizacin de los valores. o Se ha reportado hepatotoxicidad con el reinicio de ketoconazol oral. No use las tabletas de Nizoral en pacientes con dao heptico subyacente. Se deben evitar otros medicamentos hepatotxicos y las bebidas alcohlicas mientras se toman las tabletas de Nizoral. Examine todos los medicamentos concomitantes en busca de interacciones potenciales de medicamentos con las tabletas de Nizoral. Se debe vigilar la funcin suprarrenal en pacientes con insuficiencia suprarrenal o funcin suprarrenal comprometida, y en pacientes bajo estrs durante periodos prolongados (ciruga mayor, cuidados intensivos, etc.) Informe de sucesos adversos con las tabletas de Nizoral al programa MedWatch de la FDA usando la informacin en la seccin "Contctenos" en la parte inferior de esta pgina.

Resumen de datos La FDA realiz una evaluacin integral de beneficios y riesgos sobre la seguridad y eficacia de las tabletas de Nizoral (ketoconazol) en el contexto de las indicaciones en la etiqueta del medicamento para el tratamiento de infecciones fngicas superficiales y sistmicas, la que result en cambios en la etiqueta del medicamento. Hepatotoxicidad Se identificaron lesiones hepticas severas como el principal elemento de toxicidad de las tabletas de Nizoral y se not que no estaban relacionadas a la dosis, duracin o indicacin para el tratamiento. Al realizar la evaluacin integral de beneficios y riesgos, un experto en hepatologa de la FDA evalu independientemente los informes de sucesos adversos espontneos de lesin al hgado producida por ketoconazol, incluyendo muertes y trasplantes de hgado, tomados del Sistema de Reportaje de Eventos Adversos (AERS por sus siglas en ingls) de la FDA. El riesgo general de lesin heptica severa producida por ketoconazol pareca ser ms alto que el relacionado con otros medicamentos antifngicos del tipo azol evaluados en los estudios farmacoepidemiolgicos. Un estudio publicado en la Base de Datos de Investigacin sobre la Medicina General del Reino Unidos (GPRD por sus siglas en ingls) indic un riesgo de lesin heptica aguda (que se defini como pacientes con sntomas de trastornos del hgado: nusea, vmito, dolor abdominal, ictericia o una combinacin de estos, que requirieron remisin a un especialista u hospitalizacin y que no tenan una historia de enfermedades hepticas ni otras enfermedades crnicas en los 5

ltimos aos) de aproximadamente 1 de cada 500 pacientes, y un anlisis de datos sobre trasplantes de hgado indica que la hepatotoxicidad de ketoconazol proporcionalmente fue causa de ms trasplantes del hgado que la hepatotoxicidad de otros medicamentos antifngicos.3 Sin embargo, en vista de varias limitaciones metodolgicas, hubo incertidumbre al cuantificar clculos precisos del riesgo de lesin heptica aguda con tabletas de Nizoral en comparacin con otros antifngicos orales de tipo azol a la venta. Insuficiencia suprarrenal Con su inhibicin del sistema de isoenzimas del citocromo P450, el ketoconazol puede bloquear la produccin de esteroides suprarrenales. Esto explica las anormalidades endocrinolgicas de importancia clnica en algunos pacientes (particularmente cuando se administra una alta dosis del medicamento), incluyendo ginecomastia en hombres y anormalidades menstruales en mujeres. Interacciones de medicamentos Ketoconazol es uno de los ms potentes inhibidores de la isoenzima 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450. Ketoconazol disminuye la eliminacin de otros medicamentos administrados simultneamente que son metabolizados por CYP3A4 y puede resultar en una mayor concentracin de frmacos en el plasma, lo que puede causar una predisposicin en los pacientes a reacciones adversas potencialmente severas, incluida la prolongacin de QT. Por lo tanto, se restringe o contraindica la administracin simultnea de ketoconazol y algunos medicamentos en la etiqueta de medicamentos. En conclusin, ketoconazol no debe ser la primera opcin de tratamiento para ninguna infeccin fngica. No se recomienda ketoconazol para el tratamiento de ningn tipo de candidiasis ni ninguna infeccin fngica superficial. Se puede considerar ketoconazol en el tratamiento de micosis sistmicas que ponen en peligro la vida en pacientes para quienes no hay medicamentos antifngicos alternativos o que no los toleran. Referencias
1. 2. 3. IMS Health, Vector One: National. Informacin extrada en junio 2013 Encuity Research, LLC., Treatment Answers. Informacin extrada en junio 2012 Garca Rodrguez, Duque A, Castellsaque J, et al., A cohort study on the risk of acute liver injury among users of ketoconazole and other antifungal drugs. Br J Clin Pharmacol 1999 Dec.; 48(6):847-852.

La FDA reconoce la importancia de proveer informacin relacionada a la seguridad de medicamentos en otros idiomas adems del ingls. Haremos nuestro mejor esfuerzo para proveer versiones de nuestras comunicaciones de seguridad de medicamentos en espaol que sean precisas y oportunas. Sin embargo, de haber alguna discrepancia entre la versin en ingls y la versin en espaol, la versin en ingls debe ser considerada la versin oficial. Si usted tiene cualesquier pregunta o desea hacer algn comentario, favor de ponerse en contacto con Division of Drug Information en druginfo@fda.hhs.gov.

Informacin relacionada (en ingls) View and Print: FDA approves label changes for antimalarial drug mefloquine hydrochloride due to risk of serious psychiatric and nerve side effects (PDF - 108KB) Labeling: ANDA 76392 Labeling: ANDA 76523 Labeling: ANDA 76175 FDA Drug Safety Podcast: FDA approves label changes for antimalarial drug mefloquine hydrochloride due to risk of serious psychiatric and nerve side effects Contctenos Para informar de un problema serio 1-800-332-1088 1-800-FDA-0178 Fax MedWatch Online Corrreo normal: Use el formulario pre franqueado FDA Form 3500 Enviar por correo a: MedWatch 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857