UNIVERSIDAD AUTNOMA BENITO JUREZ DE OAXACA

FACULTAD DE MEDICINA Y CIRUGA

LICENCIATURA EN TERAPIA FSICA

T.F. EN PATOLOGIAS GENERADORAS DE DISCAPACIDAD

LTF. CARLOS ALBERTO VELASCO PEREZ

ENFERMEDADES DE TEJIDO CONECTIVO

E.L.T.F. ANTONIO DE JESS SNCHEZ SNCHEZ

6 SEMESTRE

25/JUNIO/13

SINDROME DE MARFAN INTRODUCCIN Las enfermedades hereditarias del tejido conectivo conforman un grupo en el que la matriz del colgeno, una de las protenas ms abundantes en el organismo, se encuentra afectada. Existen varias clasificaciones de estas enfermedades, que incluyen la enfermedad de Marfan (EM) y otras relacionadas, como el sndrome de EhlerDanlos, la osteognesis imperfecta, el seudoxantoma elstico y la cutis laxa. La EM, provocada por una mutacin heterocigota en el gen que codifica la fibrilina-1 (FBN1) y transmitida de forma autosmica dominante, es una de las ms frecuentes, con una incidencia aproximada de 1caso por cada 10.000 nacidos vivos. En 1896 Antoine-Bernard-Jean Marfan describi por primera vez esta entidad en una nia de 5aos con varias anomalas esquelticas1. En 1995, McKusick incluy esta enfermedad con un patrn autosmico dominante en la categora de enfermedades del colgeno hereditarias2. Desde entonces el conocimiento de la enfermedad se ha ampliado de forma progresiva, con la descripcin de afectaciones oculares, esquelticas, cardiovasculares, en el pulmn, en la piel y en los tegumentos que definen la enfermedad, recopiladas en los criterios de Ghent3, que en la actualidad conforman la base del diagnstico de la enfermedad en adultos. La deteccin en 1991 del gen que codifica la FBN14 y que conforma la base gentica de la enfermedad ampli el conocimiento global de la enfermedad y ayud a la definicin de otras enfermedades del colgeno asociadas al Marfan, algunas con mejor pronstico que la misma enfermedad y otras con un peor pronstico que precisa diferentes consideraciones en su seguimiento. El sndrome de Marfan ha tenido en los ltimos aos y en la actualidad un aumento de inters por la deteccin de otras enfermedades con fenotipo marfanoide y mutaciones en el gen de la FBN1, y la aparicin de un tratamiento mdico y quirrgico agresivo que ha cambiado de forma radical el pronstico de la enfermedad 6. La naturaleza multisistmica de la enfermedad precisa de un manejo multidisciplinar. FRECUENCIA Y EPIDEMIOLOGA La EM es una de las enfermedades del colgeno hereditarias ms comunes, con una incidencia aproximada de 1por cada 5.000 a 1-3por cada 10.000 personas vivas, segn las series; afecta por igual a ambos sexos y su distribucin es mundial. ETIOLOGAALTERACIONES MOLECULARES La EM es una enfermedad autosmica dominante con alta penetrancia, de forma que todos los portadores virtualmente desarrollan la enfermedad aunque con marcada heterogeneidad fenotpica . La mayora de los casos de Marfan son causados por una mutacin en el gen de la FBN1, y en el 75% de los casos existen antecedentes familiares. No obstante, en alrededor del 25% de los casos se detectan mutaciones de novo 12. Se han descrito entre 600 y 1.000 mutaciones distintas, y la mayora de ellas son del tipo de cambio de sentido (missense-type), alterando algn aminocido de los 2.871 que constituyen la protena, usualmente en los dominios homlogos a los del factor de crecimiento epidrmico (EGF), y afectando residuos de cistena o aminocidos implicados en el transporte de calcio y exclusivos de cada caso ndice o familiar.

La base de datos UMD FBN1(http://www.umd.be) se cre en 1995 para recopilar todas las mutaciones detectadas, y hasta el momento hay 600-1.000 mutaciones disponibles online. Descubrir la base molecular del MFS y de las fibrilinopatas relacionadas es el objetivo de los estudios moleculares actuales, pero la extremada variabilidad clnica, la dificultad del diagnstico clnico en algunos casos y el bajo ndice de deteccin de mutaciones en este gen tan largo tienen un impacto negativo en los progresos. PATOGENIA A pesar de los avances en el conocimiento de la biologa molecular en la EM y en otros sndromes relacionados, el mecanismo molecular que conduce al desarrollo del fenotipo no se conoce de forma clara. El hallazgo de degeneracin qustica medial en la pared de la aorta de pacientes con Marfan, aunque tambin ocurre en otros pacientes con aneurismas torcicos, en la EM lo hace de forma ms precoz, y la identificacin del gen afectado condujo a las primeras hiptesis patognicas de la enfermedad. La FBN1, protena mutada en la EM, es una glicoprotena extracelular de 350 kilodaltons, muy parecida entre las diferentes especies. La polimerizacin extracelular de las fibrilinas como monmeros forma macroagregados llamados microfibrillas, en asociacin con otras protenas como el TGF-beta. Las microfibrillas proveen un fuerte soporte estructural y en asociacin con la elastina forman las fibras elsticas, que aportan elasticidad a la estructura de forma temporal y dependiente del tejido. Durante mucho tiempo se pens que la base exclusiva de la enfermedad era la prdida de la integridad del tejido conectivo con la reduccin y la fragmentacin de las fibras elsticas en los tejidos afectados, lo cual ofrece una explicacin de la patologa artica, aunque no de otras manifestaciones de la enfermedad como el sobrecrecimiento del hueso largo, el engrosamiento valvular y la hipoplasia muscular24. Otros mecanismos que se han barajado incluyen:

Incremento de la seal TGF. Estudios experimentales con ratones con deficiencia de FBN1 han cambiado el modelo fisiopatolgico actual de la EM. En estos modelos la deficiencia estructural de FBN1 conduce a una activacin de la citocina TGF-beta, la cual tiene un papel fundamental en el desarrollo y el mantenimiento de varios tejidos. La activacin de la TGF-beta parece contribuir al desarrollo de enfisema, aneurismas articos e hipoplasia muscular que se observa en el Marfan25, 26. Pero recientemente se ha encontrado una posible correlacin entre el aumento de seal de TGF-beta y el desarrollo de aneurismas. Habashi et al26 realizaron un estudio en ratones heterocigotos para la mutacin del gen de la FBN1, comparando el efecto entre el losartn (bloqueador del TGFbeta) y los betabloqueadores durante 6 meses; tras el periodo de estudio en el grupo de losartn se observ de forma exclusiva una pared artica con arquitectura mejor conservada que en los ratones sanos, por lo que al menos en el modelo murino estos cambios podran ser bloqueados de forma efectiva por la administracin de anticuerpos anti TGF-beta26. Activacin de la metaloproteinasa (MMP). Las MMP constituyen una gran familia de enzimas que procesan y degradan un gran nmero de sustratos, como el colgeno y la elastina, y son regulados por 4 factores tisulares inhibitorios (TIMP)27. La remodelacin progresiva de los vasos arteriales en la EM se correlacionan con el aumento de la actividad de la MMP-2 y MMP-9 favoreciendo la protelisis de la matriz extracelular. Varios estudios han demostrado la existencia de un desequilibrio entre MMP/TIMP en muestras de tejido artico. El tipo de MMP parece condicionar el tamao del aneurisma; as, niveles ms elevados de MMP-2 se asocian a aneurismas de tamao ms pequeo que los asociados a incremento del MMP-9

Este concepto de la EM como un trastorno estructural del tejido conectivo que se manifiesta como anormalidades en el desarrollo que alteran la seal de las citocinas abre nuevas e inesperadas dianas teraputicas . MANIFESTACIONES CLNICAS Y DIAGNSTICO El diagnstico clnico y molecular en la EM se ve afectado por varios factores:

Los hallazgos clnicos son dependientes de la edad, lo que condiciona dificultades en el diagnstico en nios y pacientes jvenes. Algunos de los hallazgos son frecuentes en la poblacin general no afectada, como el prolapso de la vlvula mitral. La EM tiene una alta penetrancia, pero con una variabilidad fenotpica sustancial. Hay, adems, un solapamiento importante entre las diferentes enfermedades del colgeno, lo que dificulta a veces su distincin. Por ltimo, en la actualidad no se realiza el diagnstico con el anlisis gentico molecular de forma exclusiva, ya que a veces no est disponible, la deteccin de la mutacin es imperfecta y no todas las mutaciones del gen de la FBN1 se asocian a EM, como se ha comentado en el apartado de gentica. CRITERIOS DIAGNSTICOS. CRITERIOS DE GHENT En 1986 se propusieron los primeros criterios diagnsticos de la enfermedad. Tras el descubrimiento de la base molecular de la enfermedad en 1995 se propusieron los actuales criterios diagnsticos de la enfermedad, los criterios de Ghent5 (Tabla 1), de manera que el diagnstico clnico en adultos debe realizarse basndose en estos, aunque no son tiles en nios y en adultos jvenes. El diagnstico de EM con estos criterios facilita el reconocimiento de este sndrome aneurismtico gentico y mejora su tratamiento. Tales criterios han demostrado ser eficaces incluso tras la mejora de las tcnicas de biologa molecular, consiguiendo la confirmacin diagnstica hasta en el 90% de los casos. Tabla 1. Criterios de Ghent clsicos Sistema afecto Requisito clasificatorio de sistema afectado cumpliendo criterio mayor de afectacin Al menos 4 de los siguientes:1. Pectum carinatum2. Pectum excavatum quirrgico3. Asimetra segmentos corporales y brazos (brazada >1,05)4. Signos de Wrist y Thumb+5. Escoliosis >206. Extensin reducida codos (<170)7. Desplazamiento malolo medial8. Profusin acetabular Requisito clasificatorio para considerar el sistema afectado Al menos 2 criterios mayores o uno mayor y dos menores de los siguientes:1. Pectum excavatum moderado2. Hipermovilidad articular3. Paladar arqueado/dientes apiados4. Caractersticas faciales tpicas (dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos, retrognatia, fisura palpebral inclinada hacia abajo) Al menos dos de las siguientes:1. Anormalidades de los compartimentos corneales2. Aumento longitud axial del globo ocular3. Iris hipoplsico o hipoplasia de los msculos ciliares con disminucin de la miosis

Sistema esqueltico

Sistema ocular Luxacin del cristalino

Al menos uno de los siguientes criterios menores:1. Prolapso de vlvula mitral con o sin Al menos uno de los siguientes:1. Dilatacin de regurgitacin.2. Dilatacin de las arterias Sistema la aorta ascendente con afectacin de los senos pulmonares <40 aos sin causa valvular cardiovascular de Valsalva2. Diseccin de la aorta ascendente conocida.3. Calcificacin anillo mitral <40 aos.4. Dilatacin o diseccin de la aorta descendente o abdominal<50 aos. Sistema pulmonar Ninguno Al menos uno de los criterios menores:1. Neumotorax espontneo2. Bullas apicales Al menos uno de los criterios menores:1. Estras marcadas sin causa aparente2. Hernias recurrentes o eventraciones

Piel y Ninguno tegumentos Duramadre Ectasia dural

Para establecer el diagnstico de EM se precisa de al menos un criterio mayor en al menos dos sistemas afectados y un tercer sistema afectado. En caso de historia familiar o gentica compatible (definida por la presencia de una mutacin en el FBN1 conocida asociada en EM o herencia de un haplotipo FBN1 conocida o inequvoca asociacin al diagnstico de Marfan en una familia) es suficiente con un criterio mayor de un rgano o sistema y/o la afectacin de un segundo (Tabla 1). Los criterios no pueden aplicarse antes de los 18 aos ya que la enfermedad habitualmente se expresa de forma incompleta32. MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA ENFERMEDAD La mayora de las manifestaciones clnicas, ordenadas por rganos o sistemas afectados, conforman los criterios de Ghent clsicos (Tabla 1): SISTEMA ESQUELTICO Conforma el llamado hbito marfanoide, caracterizado por aracnodactilia, aumento del segmento corporal inferior sobre el superior y facies tpica, caracterizada por dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos, retrognatia y fisuras palpebrales con inclinacin inferior. Para considerar el rgano afectado en los criterios de Ghent se precisa de dos criterios mayores o uno mayor y dos menores, que se describen en la Tabla 1. SISTEMA OCULAR Los ojos son rganos que se afectan de forma tpica, y la luxacin de cristalino es un criterio mayor diagnstico. La luxacin de cristalino afecta hasta al 50% de los pacientes, suele ser superior y temporal y aparece en cualquier momento de la evolucin de la enfermedad. Los criterios menores (se requieren al menos dos para definir el rgano afectado) incluyen: anormalidades en los compartimentos corneales (queratometra), aumento axial de la longitud del globo ocular (medida por ecografa), iris hipoplsico o musculatura ciliar hipoplsica con disminucin de la miosis.

Otras afectaciones que se observan son: miopa (por elongacin del globo ocular y ambliopa), cataratas (nucleares esclerticas) en <50 aos, glaucoma en <50 aos y desprendimiento de retina. Para la exploracin del aparato ocular en el sndrome de Marfan se precisa el examen con lmpara de hendidura, con dilatacin pupilar, queratometra y biometra ocular para medicin del dimetro anteroposterior del ojo 11, 33. SISTEMA CARDIOVASCULAR

La afectacin de este sistema es la causa principal de morbimortalidad en la EM. Los criterios mayores incluyen: Dilatacin de la raz artica, con afectacin de los senos de Valsalva, con una prevalencia del 70-80%. Se manifiesta a edad temprana y tiende a ser mayor en hombres. Diseccin artica, con afectacin de la aorta ascendente. Otras alteraciones del sistema cardiovascular que conforman los criterios menores de Ghent incluyen: prolapso de vlvula mitral (prevalencia del 55-69% en EM frente al 2% de la poblacin general)10, dilatacin de la arteria proximal pulmonar principal en ausencia de estenosis pulmonar perifrica u otra causa que lo explique, calcificacin del anillo mitral (pacientes <40 aos) y dilatacin de la aorta abdominal o descendente torcica (<50 aos), que afecta al 10% de los pacientes con EM y es en la actualidad la causa ms importante de mortalidad en ellos, tras los avances en el tratamiento mdico y la ciruga profilctica de la aorta ascendente. La ecocardiografa transtorcica (ETT) es la prueba fundamental para la evaluacin y el seguimiento de la afectacin cardiovascular. Para la evaluacin de la dilatacin artica, la proyeccin de eleccin es el eje largo de la ventana paraesternal; todas las medidas deben ser estrictamente perpendiculares al eje de la aorta y comparadas con nomogramas dependiendo de la edad y de la superficie corporal del paciente. La dilatacin artica se define como un dimetro normalizado mayor de la media ms dos desviaciones estndar (Z score>2). Pero a veces los nomogramas no son vlidos en pacientes con tallas superiores al percentil 95, pudiendo sobreestimar en estos pacientes el dimetro de la aorta. En estos casos, algunos autores proponen la medicin del ratio entre el dimetro de los senos de Valsalva y del anillo artico; por lo general este ratio permanece constante en personas sanas y es independiente de la edad y de la superficie corporal, pudiendo ser de ayuda en la evaluacin en nios (un ratio >1,45 predecira la existencia de dilatacin artica con una sensibilidad del 82% y una especificidad del 100%) 37. No obstante este ratio, aun siendo de ayuda, no est suficientemente validado y tiene falsos positivos, como pacientes con anillo artico estrecho. En pacientes con mala ventana ecocardiogrfica tanto la tomografa computarizada (TC) como la resonancia magntica (RM) son de ayuda para el diagnstico y para el seguimiento en pacientes con ciruga artica, as como para evaluar el resto de la aorta (que puede estar afectada hasta en el 10% de los pacientes). ECTASIA DURAL En los criterios clsicos de Ghent la ectasia dural conforma un criterio mayor para el diagnstico de la EM. Se trata de un ensanchamiento del saco dural y del canal espinal, a veces con afectacin de la races nerviosas, con una prevalencia en Marfan del 65-92%. Tambin se ha descrito asociada a Ehler-Danlos, neurofibromatosis tipo I, espondilitis, traumatismo, escoliosis o tumores2, 11. Precisa de TC o RM para el diagnstico cualitativo y cuantitativo. La TC es menos precisa, y para el diagnstico se requiere la presencia o no de dilatacin del saco dural, erosin central del cuerpo vertebral en el plano sagital o meningocele.

La evaluacin cuantitativa es ms sensible pero compleja, y requiere el ratio entre la medida del dimetro del saco dural y el dimetro anteroposterior de cada cuerpo vertebral desde L5 a S1 (conocido como ratio del saco dural). Un ratio del saco dural en L3 >0,47 o en S1 >0,57 diagnostica la ectasia dural en adultos, y ha sido validado en nios con Marfan con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 98%38, 39. Los sntomas ms comunes son: lumbalgia, cefalea, debilidad y disminucin de la sensibilidad, y ocasionalmente dolor rectal y pbico. Se agrava en posicin supina y mejora al acostarse; su gravedad aumenta con la edad, y es severa solo en menos del 20% de los pacientes11, 38. CRITERIOS DE GHENT MODIFICADOS A pesar de haber demostrado su validez a lo largo de su aplicacin, los criterios de Ghent presentan algunos problemas. En primer lugar, los criterios diagnsticos actuales no han sido suficientemente validados; en segundo lugar, no pueden ser aplicados en nios, y en tercer lugar, requieren a veces de estudios caros y especializados. El descubrimiento de una expresin clnica variable y de las enfermedades relacionadas con el Marfan que han sido incluidas recientemente en el diagnstico diferencial afecta a los mtodos diagnsticos actuales, dificultando el diagnstico. Adems el diagnstico de la EM, tanto si se ha establecido de forma correcta como si no, puede ser estigmatizador, alterar las aspiraciones futuras, restringir las oportunidades de los seguros de salud y causar alarma psicosocial. Todos estos hechos llevan a la revisin de los criterios de Ghent por un panel internacional de expertos, que confiere un mayor peso especfico a las manifestaciones cardiovasculares y a la subluxacin del cristalino como hallazgos clnicos cardinales40. En los criterios modificados de Ghent (Tabla 2), en ausencia de historia familiar, la presencia de estas dos manifestaciones es suficiente para el diagnstico. En ausencia de alguna de estas dos, o de ambas, la presencia de la mutacin FBN1 clsica y la combinacin de una serie de hallazgos sistmicos (Tabla 2) son necesarias para diagnstico. En estos criterios modificados se considera, adems, el diagnstico en nios, definiendo el concepto de enfermedad del tejido conectivo inespecfica ysndrome de Marfan emergente o potencial (Tabla 3) y diagnsticos alternativos en adultos como elfenotipo MASS o la luxacin congnita de cristalino en pacientes con mutaciones en el gen FBN1 u otras colagenopatas con hallazgos similares no asociadas a la mutacin en el gen FBN1, como elsndrome de Ehlers-Danlos tipo IV, el sndrome de Loeys- Dietz y el sndrome de Shprintzen-Goldberg.

Tabla 2. Criterios de Ghent modificados Ausencia de historia familiar Ao (Z2) y LC=EM* Ao (Z2) y bonafide FBN1=EM Presencia de historia familiar LC e historia familiar EM=EM Puntuacin sistmica (7) e historia familiar EM=EM* Ao (Z2) en >20 aos o Ao (Z3) en <20 aos e historia familiar Ao (Z 2) y puntuacin sistmica (7)=EM* EM=EM* LC y FBN1 con conocida asociacin a Ao=EM LC con o sin afectacin sistmica y con FBN1 no asociada a afectacin artica o ausencia FBN1= luxacin del cristalino familiar Ao (Z<2) y puntuacin sistmica (5 con al menos un hallazgo esqueltico) sin LC=fenotipo MASS PVM y Ao (Z<2) y puntuacin sistmica (<5) sin LC=sndrome de prolapso de la vlvula mitral Hallazgos sistmicos Puntuacin Signo de Wrist y Thumb 3 Signo de Wrist o thumb 1 Pectum carinatum 2 Pectum excavatum o asimetra torcica 1 Deformidad en el retropi 2 Pies planos 1 Neumotrax 2 Ectasia dural 2 Protrusin acetabular 2 Reduccin del segmento superior/inferior y 1 aumento de la brazada sin escoliosis severa Escoliosis y/o cifosis toracolumbar 1 Dolicocefalia, enoftalmos, fisura parpebral con Hallazgos faciales (3/5) 1 inclinacin inferior, hipoplasia malar, retrognatia Estras en la piel 1 Miopa >3 dioptras 1 Prolapso vlvula mitral 1 EM*: diagnstico en ausencia de datos de SLD, ED tipo IV, y SGS, realizando si procede TGFBR1 y 2, COl3a o estudio del colgeno; Ao: dimetro artico desde los senos de Valsalva medido con Z score o diseccin de la aorta; LC: luxacin de cristalino; EM: enfermedad de Marfan; PVM: prolapso de la vlvula mitral; SLD: sndrome de LoeysDietz; SGS: sndrome de Shprintzen-Goldberg; ED: sndrome de Ehlers-Danlos. Mximo total: 20 puntos; score 7 indica afectacin sistmica. Tabla 3. Definicin de EM emergente y enfermedad del tejido conectivo inespecfica Pacientes jvenes con historia familiar y estudio gentico no diagnstico y score sistmico <7 o Ao Z>3 Enfermedad del tejido conectivo Pacientes jvenes sin historia familiar, score sistmico <7 o Ao Z<3, con solo un inespecfica sistema afectado (p. ej., esqueltico) Sndrome de Marfan emergente Ao: dimetro artico desde los senos de Valsalva medido con Z score. Los autores de los criterios modificados creen que las nuevas guas retrasarn el diagnstico definitivo de la EM pero disminuirn el riesgo de falsos diagnsticos prematuros.

ESTUDIO GENTICO EN EL DIAGNSTICO DE LA ENFERMEDAD DE MARFAN En la actualidad el diagnstico de la EM se realiza por criterios clnicos (criterios de Ghent), que en la mayora de los casos son suficientes para establecer el diagnstico. En algunos casos no es fcil el diagnstico con los criterios clnicos. Por esto, en pacientes que cumplen los criterios de Ghent se puede hacer un diagnstico certero, pero en los que no lo hacen, si presentan manifestaciones sistmicas compatibles precisan evaluacin clnica completa, as como seguimiento oftalmolgico y ecocardiogrfico en la mayora de los casos. En estas situaciones de diagnstico clnico dudoso, el anlisis gentico del FBN1 podra ayudar al diagnstico. En la prctica, no obstante, la compleja estructura del gen FBN1 y la diferente metodologa para su deteccin varan sensiblemente la sensibilidad y la especificidad de la muestra en las diferentes series 12. En la actualidad parece ser que la deteccin de la mutacin por cromatografa lquida de alto rendimiento (DHPL) es la ms eficiente a pesar de sus falsos positivos12. El factor ms importante que influye en la deteccin de la mutacin parece ser la homo o heterogeneidad clnica que el paciente presente, como demuestran diferentes estudios en los que la incidencia de la mutacin FBN1 es significativamente superior en los pacientes que cumplen los criterios de Ghent: hasta en el 66%, frente al 5% en enfermedades relacionadas con el Marfan 41. Tambin puede ser de ayuda la identificacin del gen FBN1 en un nio que no cumple los criterios mayores oculares o cardiovasculares, independientemente de la historia familiar, identificando a los que deben continuar controles o no (si se detecta el gen en la familia o existen antecedentes familiares). La identificacin del gen FBN1 en un paciente que no cumple criterios de Marfan pero que puede tener una enfermedad relacionada es importante para el seguimiento, ya que en estos casos se aconseja seguimiento cardiovascular por el riesgo per se que presentan de dilatacin artica (Tabla 4).

Tabla 4. Diagnstico diferencial con la enfermedad de Marfan Condicin que define la similitud con Marfan Ectopia lentis familiar Fenotipo MASS Prolapso de la Luxacin del cristalino Dilatacin artica borderline Prolapso de la vlvula Sntomas sistmicos superpuestos con Marfan Fibrilinopatas Manifestaciones esquelticas comunes Manifestaciones esquelticas y cutneas comunes Manifestaciones Gen afectado Mutacin FBN1 en formas autosmico dominantes y en formas recesivas mutaciones en el LTBP2 y ADAMTSL4. Autosmico dominante. A veces mutacin FBN1 Espordica o autosmica dominante. A

vlvula mitral sindrmico Sndrome de Beals Sndrome de Shprintzen-Goldberg No fibrilinopatas Sndrome LoeysDietz

mitral Prolapso de la vlvula mitral Dilatacin artica

esquelticas variables Manifestaciones esquelticas variables Cutneas y esquelticas Manifestaciones esquelticas variables Hipermobilidad articular/contracturas. Escoliosis Prolapso de la vlvula mitral

veces mutacin FBN1 Autosmico dominante mutacin FBN2 Autosmico dominante. A veces mutacin FBN1 Autosmico dominante. Mutacin TGFBR 1/2 Mutacin en genes del colgeno. Autosmico dominante. Mutacin COL3A1 SLC2A10

Dilatacin artica y diseccin Miopa, desprendimiento Sndrome de Stickler de retina, prolapso de la vlvula mitral Dilatacin artica y Sndrome de Ehlersdiseccin. Solo en tipos Danlos tipo IV seleccionados Sndrome de Dilatacin artica y tortuosidad arterial diseccin Otros Manifestaciones Habito marfanoide esquelticas Homocistinuria Luxacin del cristalino Aneurisma artico familiar Vlvula bicspide artica con dilatacin artica Dilatacin y diseccin artica Dilatacin y diseccin artica

Manifestaciones esquelticas comunes Cutneas y esquelticas Manifestaciones esquelticas variables

A veces se detecta FBN1 Sin afectacin gentica Locus gentico TAAD1, TAAD2 (TGFBR2), TAAD3, TAAD4 (ACTA2), TAAD5 (TGFBR1), TAAD-ductus arterioso patente (MYH11) i FAA1 Desconocidos

PRONSTICO Y TRATAMIENTO La expectativa de vida en la EM, condicionada fundamentalmente por el pronstico cardiovascular, ha pasado de los 45 aos en 197256 a los 72 aos en 19956, en parte gracias al planteamiento de la ciruga profilctica de la aorta, y en concreto a la implantacin de la tcnica de Bono Bentall. TRATAMIENTO FARMACOLGICO

Betabloqueadores. Desde 19715, ao en que se public el primer ensayo con betabloqueadores en pacientes con Marfan, se han realizado varios estudios en adultos sobre la eficacia de los betabloqueadores en pacientes con Marfan56, 57, 58 basndose en las caractersticas bsicas de estos frmacos, que disminuyen la presin del pulso y la contractibilidad miocrdica y mejoran las propiedades elsticas de la aorta, sobre todo con dimetros <40mm 59, 60. En la actualidad, a pesar de las escasas evidencias actuales y el pequeo o escaso impacto en la supervivencia, el tratamiento profilctico con betabloqueadores est indicado de forma precoz tanto antes como despus de la ciruga

artica, y tambin est indicado en nios por extrapolacin de datos con adultos, precisando en la actualidad un ensayo aleatorizado para mantener o no la indicacin. OTROS TRATAMIENTOS Desde hace 5 aos existen evidencias de que el tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) pudiera ser una alternativa a los betabloqueadores, pudiendo tener un papel adicional protector sobre la pared artica. Habashi et al26 encontraron, en ratones con mutacin en el gen de la FBN1, que el losartn poda prevenir la dilatacin de la aorta. En la actualidad estn en marcha varios ensayos clnicos para demostrar su eficacia7, 8. Tambin se han realizado estudios aislados con otros antihipertensivos, como los antagonistas del calcio y los inhibidores de la enzima de conversin de angiotensina (IECA)60, 61. En individuos con aneurisma abdominal la doxicilina ha presentado resultados prometedores, aunque estos datos no han sido extrapolados o estudiados en pacientes con Marfan62. CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA Las recomendaciones han sido realizadas por un panel de expertos, basndose fundamentalmente en la restriccin del ejercicio extenuante68. Como principio general, pueden participar en ejercicios recreativos (no competitivos) de baja a moderada intensidad (de 4 a 6 equivalentes metablicos). As, actividades de bajo a moderado riesgo incluiran andar, bicicleta esttica y dobles de tenis; actividades de riesgo intermedio, footing, ftbol y motociclismo, y actividades de alto riesgo (que deben ser evitadas) incluyen culturismo, escalada y surf. GUAS DE MANEJO DE EM EN EL EMBARAZO El embarazo y el puerpuerio son periodos de alto riesgo para la diseccin y la rotura artica en mujeres con Marfan, debido al estrs en la pared arterial secundario a la circulacin hiperdinmica e hipervolmica y al efecto estrognico, que pueden aparecer independientemente del dimetro de la raz artica, e incluso con dimetros normales69. No obstante, el riesgo de rotura aumenta con el dimetro de la aorta, y es del 1% en mujeres con dimetros <40mm y del 10% en mujeres con dimetros >40mm69, 70. Debe tenerse en cuenta, por tanto, el riesgo materno de complicacin cardiovascular y el de complicaciones obsttricas, que incluyen parto prematuro en el 15% (por rotura prematura de membranas e incompetencia cervical) y mortalidad fetal y neonatal combinada del 7%. Por otra parte, debe realizarse consejo gentico previo al embarazo, consejo individualizado y estricto control del embarazo70. En el embarazo se recomienda labetalol o metoprolol, ya que el atenolol parece disminuir el crecimiento fetal. CONSEJO GENTICO El sndrome de Marfan es una enfermedad con herencia autosmica dominante, y las parejas con un cnyuge afectado tienen una posibilidad de transmisin del 50%. Las parejas con deseo de descendencia deben someterse a consejo gentico, y puede realizarse reproduccin asistida con diagnstico gentico preimplantacional, previo a la transferencia fetal uterina. Tambin se puede realizar diagnstico prenatal, con biopsia corinica a las 10-12 semanas de gestacin o amniocentesis en la semana 16, para detectar afectacin fetal, siempre que se haya detectado la mutacin que produce la afectacin familiar71.

Tabla 5. Protocolo de evaluacin sugerido en pacientes con Marfan Evaluacin en la primera consulta y recomendaciones iniciales: 1. Evaluacin diagnstica inicial, aplicar los criterios de Ghent y/o los criterios de Ghent modificados hasta su validacin. Historia clnica y exploracin fsica completa. 2. Dar informacin verbal y escrita personalizada de sndrome de Marfan y recomendaciones, incluidos los ajustes en el estilo de vida (reducir el riesgo de dao a la aorta, como evitar deportes de contacto o ejercicio muy esforzado). 3. Realizar consejo gentico, rbol genealgico y recomendacin de estudio familiar. 4. Inicio de tratamiento con betabloqueadores: Propanolol para conseguir FC 110 lpm en ejercicio. Se puede mejorar la cumplimentacin con atenolol. En el embarazo, utilizar metoprolol o labetalol. Si hay contraindicacin de betabloqueadores o precisa control adicional tensional, se sugiere losartn o incluso antagonistas del calcio (preferentemente verapamilo). 5. Control estricto de los factores de riesgo cardiovascular. 6. Profilaxis de endocarditis si estuviera indicada. 7. Exploraciones complementarias iniciales: Analtica sangunea, electrocardiograma y ecocardiografa. Examen ocular completo: examen del interior del ojo llevado a cabo por un oftalmlogo y utilizando lmpara de hendidura. RM/TC de la columna lumbar para descartar ectasia dural. Radiografa de trax, de columna y de caderas. Exploraciones complementarias evolutivas y recomendaciones: 1. Estudio gentico. 2. Ecocardiograma anual en adultos con Marfan y sndrome de Marfan potencial hasta los 20 aos y cada 6 meses si >45mm. Si el dimetro es normal durante exmenes consecutivos, se puede realizar cada 2 aos. 3. Examen de aorta completa al menos una vez con TC/RM y de forma regular si se ha realizado ciruga aortica; en este caso tambin se deben explorar troncos supraarticos. 4. Examen ocular peridico anual/bianual, segn sintomatologa. 5. Controles semestrales/anuales en consulta monogrfica para la vigilancia de factores riesgo cardiovascular, recopilacin de exploraciones y consejo.

SINDROME DE EHLERS-DANLOS
DEFINICIN El Sndrome de Ehlers-Danlos (SED) es el nombre por el cual se conocen un grupo heterogneo de enfermedades hereditarias todas relacionadas con una alteracin gentica de la estructura y sntesis del colgeno y del tejido conectivo. En el SED, la piel, las articulaciones y los vasos sanguneos, son los rganos principalmente afectados y esto se manifiesta principalmente por una hiperlaxitud de las articulaciones (que se doblan ms all del lmite del movimiento normal y pueden fcilmente dislocarse), hiperextensibilidad y fragilidad de la piel. Esto es importante porque algunas personas tienen articulaciones muy flexibles, pero NO tienen el sndrome de Ehlers Danlos. En el SED, las mutaciones genticas trastornan la produccin del colgeno. Los genes determinan cmo fabricamos las protenas, incluyendo aquellas que forman el colgeno. La mayor parte de las anomalas encontradas hasta el momento en las personas con SED se deben a defectos en las enzimas encargadas de la sntesis del colgeno que es una protena que acta como la "goma" en el cuerpo, dando fortaleza y elasticidad al tejido conectivo. Es el componente ms abundante de la piel y de los huesos; las fibras colgenas son flexibles, pero ofrecen gran resistencia a la traccin. El tejido conectivo, es el tejido que mantiene unidos entre s a los dems tejidos del organismo y proporciona sostn y da apoyo a muchas partes del cuerpo como la piel, las articulaciones, los vasos sanguneos y los rganos internos. Siendo un padecimiento raro, es probablemente, el ms comn de los trastornos hereditarios del tejido conectivo. Puede afectar tambin a los rganos internos de diferentes maneras y algunas veces involucra la ruptura de ellos. Se han descrito 6 diferentes subtipos de este padecimiento y esta clasificacin se basa principalmente en evidencia clnica, defectos bioqumicos que se encuentran presentes en cada persona y el modo de herencia. Cada subtipo es un defecto hereditario diferente que afecta a los individuos de una determinada familia. En otras palabras, los padres que tienen un tipo especial de SED, tendrn hijos con ese mismo tipo, nunca con otro. Por lo general el grado de severidad sera diferente en cada uno de los miembros afectados. Este sndrome No afecta las funciones mentales de la persona afectada. El SED es la base de la enorme movilidad de los llamados "hombres de goma" y de los contorsionistas, y posiblemente tambin de la excepcional agilidad y virtuosismo del violinista Paganini. El nombre del sndrome de Ehlers Danlos est compuesto por los apellidos de dos mdicos que realizaron descripciones de la enfermedad en forma independiente. En 1899, el Dr. Edvard Ehlers, present un caso y en 1908, el Dr. Henri Alexander Danlos, present otro caso ante la misma sociedad parisina de Veneorologa y Dermatologa.

INCIDENCIA Por ahora, las estadsticas mundiales muestran una prevalencia entre 1 en 5,000 y 1 en 10,000. Se sabe que afecta por igual a hombres que a mujeres y no existe una tendencia racial o tnica clara. CAUSAS Como ya lo mencionamos, el sndrome de Ehlers Danlos es causado por una variedad de alteraciones genticas (mutaciones) que son pasadas de padres a hijos, tambin puede haber mutaciones nuevas ode novo, que no fueron heredados de padres a hijos. Estas alteraciones genticas alteran la actividad normal de las enzimas encargadas de la produccin del colgeno. Una enfermedad hereditaria es aquella que se pasa de una generacin a otra. Es el resultado de un cambio (mutacin) en uno de los cientos de genes encontrados en los cromosomas. Los cromosomas son unas estructuras, una especie de hilos, que se encuentran en el ncleo de cada clula. Los genes estn envueltos en los cromosomas y son la unidad ms pequea del material hereditario, son como las "huellas" que dirigen el desarrollo y el funcionamiento de cada clula del cuerpo humano. Tanto los genes como los cromosomas funcionan por pares. Los humanos tenemos 23 pares de cromosomas en cada clula. Recibimos la mitad de nuestros cromosomas (uno por cada par) de cada uno de nuestros padres. La mayor parte de los genes que se heredan son normales, pero a veces un gen cambia su forma original. Este cambio se llama "mutacin" y normalmente no se sabe por qu ocurre. Las mutaciones son muy frecuentes y la mayora no son dainas, pero a veces una mutacin impide el funcionamiento correcto de un gen y puede causar una enfermedad o una malformacin. Diferentes mutaciones en los genes del tejido conectivo causan las distintas formas de los tipos del SED. Existen tres maneras diferentes en las cuales los diversos tipos del SED se pueden heredar: Autosmica dominante: En este modo de herencia, el genSED es dominante, esto quiere decir, que al tener una de las copiasmutados, la copia normal no puede realizar su funcin. Por lo tanto, siuno de los genes del SED pasa al hijo, sea por parte de la madre o delpadre, el hijo heredar la enfermedad puesto que los hijos heredan lamitad de los pares de genes del padre o de la madre y habr unaposibilidad del 50% de que est afectado. Por otro lado, ambos padrespueden contribuir con un gen normal, entonces existe el 50% deposibilidades de que el hijo no tenga SED. Esto da como resultado que concada embarazo hay un 50% de posibilidades de que el hijo tenga SED.

Autosmica recesiva: La enfermedad se hereda solamentesi ambos genes de cada par se transmiten a los hijos, es decir, que paraque un hijo est afectado ambos padres tienen que pasar un gen del SED.Con cada embarazo hay un 25% de posibilidades de que el hijo tenga laenfermedad y el 50% de que no la tenga, pero heredar un gen del SED yser "portador", es decir, no padecer la enfermedad pero spuede trasmitirla a sus hijos, aunque solamente trasmitir la enfermedadsi su esposa tambin tiene un gen del SED con un riesgo de 25%.

Herencia ligada al cromosoma X: Los genes se transmiten en elcromosoma X que tambin es el responsable del sexo del hijo. Si la mujertiene un gen del SED, hay un 50% de posibilidades de que su hijo varnherede el SED y un 50% de que su hija lo porte. Si es el hombre el enfermo,todas sus hijas lo heredarn, pero ninguno de sus hijos estar afectado,ni ser portador.

Dependiendo del tipo de SED, ser la forma de herencia. Una familia con un tipo determinado de SED no heredar otro tipo diferente, y el modo de herencia tambin ser el mismo para toda la familia.

La mayora se transmite a los hijos en el patrn de herencia autosmico dominante. SNTOMAS El SED afecta al tejido conectivo y puesto que ste est presente en todo el organismo humano, los sntomas son muy variados dependiendo del rgano que est ms afectado por la enfermedad. Adems, el SED puede afectar de manera muy diferente a las personas que lo padecen, y los sntomas ir de moderados a muy severos. Por otro lado, se cree que aproximadamente el 50% de los afectados no entran de manera clara en ninguna categora definida, y tienen una mezcla de sntomas. Las manifestaciones clnicas del sndrome de Ehlers Danlos generalmente estn relacionadas con las articulaciones y la piel y pueden incluir: Articulaciones: La hiperlaxitud articular es uno de los signos ms frecuentes: los ligamentos se estiran con facilidad lo que provoca una inestabilidad de las articulaciones que fcilmente se luxan (un hueso luxado es un hueso que ya no est en su posicin normal en la articulacin y causa dao a ligamentos y nervios), o sufren esguinces (torceduras), o dolor articular. Como regla general, la hiperlaxitud suele ser generalizada, afectando a todas las articulaciones de la persona afectada, pero en ocasiones puede no afectar todas las articulaciones de la persona que padece SED, y tambin depende de la edad, el sexo, la raza y del lado dominante del cuerpo.

Individuos con articulaciones hipermviles La hiperlaxitud articular es frecuente que disminuya con el paso del tiempo, aunque se pueden encontrar personas mayores con SED y una hiperlaxitud articular sorprendente.

Con frecuencia, la hiperlaxitud articular es causa de dolor musculoesqueltico crnico, incapacitante y debilitante que generalmente se inicia en la infancia, pero que puede hacer su inoportuna aparicin en cualquier etapa de la vida de la persona afectada. Tambin la hiperlaxitud articular puede producir una inestabilidad importante. Por ejemplo, muchas personas con SED no pueden caminar debido a que sus articulaciones son tan laxas que no las sostienen. Los nios con SED tienden a tardar en aprender a caminar y despus caen con facilidad debido a que les resulta difcil controlar sus inestables articulaciones. Aunque a menudo se tiende a pensar que la hiperlaxitud articular no puede producir inflamacin, los estudios clnicos han demostrado que, en ocasiones, debido al estrs al que estn sometidas las articulaciones hiperlaxas se puede producir inflamacin, que suele ser moderada. Las efusiones articulares (las articulaciones se hinchan y enrojecen) se suelen producir al final del da y estn asociadas generalmente a la actividad. En el SED tipo vascular puede ocurrir hemartrosis (hemorragias que se producen en las articulaciones).

Por otro lado, diversos estudios han mostrado que debido a la hiperlaxitud articular existe una tendencia importante en las personas que la padecen a la osteoartritis precoz y a laosteoporosis a edades tempranas. Otros sntomas ortopdicos frecuentes suelen ser los pies planos, el pie zambo equinovaro, las deformidades de la columna como escoliosis, muy severa y progresiva, las deformidades de la caja torcica, la espina bfida oculta, y la luxacin congnita de cadera. Tambin est descrita disminucin de la audicin (hipoacusia) a causa de la hiperlaxitud articular que impide la conduccin correcta del sonido. Piel: es suave y de apariencia aterciopelada con una elasticidad variable que incluso puede ser ms elstica en una parte del cuerpo que en otra.

Piel caracterstica

Se lesiona fcilmente (los traumas pueden ser severos)

Y se cura con lentitud y dificultad dejando amplias cicatrices atrficas con aspecto de papel de pergamino.

Debido a los traumatismos repetidos estas cicatrices se vuelven oscuras, como violceas, con arrugas muy finas y en sus bordes se suelen formar telangiectasias (araas de los vasos sanguneos).

Adems cuando se unen mediante suturas los bordes de las heridas, a menudo se producen dehiscencias, es decir, los bordes de la herida se separan debido a la fragilidad de la piel. Con frecuencia y ante traumatismos mnimos se producen hematomas (moretones). Las peculiares propiedades mecnicas de la piel en el SED pueden producir lesiones secundarias como los pseudotumores moluscoides y los esferoides subcutneos. Los pseudotumores moluscoides son lesiones carnosas y apiladas que aparecen sobre los puntos de presin como codos y rodillas. Los esferoides subcutneos son como pequeos quistes que se mueven libremente sobre las prominencias de las piernas o de los brazos. Aparecen en un tercio de los enfermos con SED, suelen ser bastante numerosos y a la palpacin se nota como si fueran granos de arroz.

Tambin son caractersticas las arrugas epicnticas y las ppulas piezognicas. Las arrugas epicnticas son una especie de pliegues simtricos adicionales de la piel de los ojos en la parte del lagrimal, producen la impresin de ensanchamiento de la nariz. Las ppulas piezognicas son como pequeas hernias del tejido graso que aparecen en la parte lateral y medial del pie cuando se est de pie y desaparecen cuando el pie se levanta. Aunque generalmente no provocan sntomas, en ocasiones pueden ser muy dolorosas.

Ppula piezognica Un signo de la hipermovilidad de los tejidos suele ser la habilidad de muchas personas con SED para extender su lengua hasta tocar la nariz (signo de Gorlin). El estiramiento de la pared abdominal produce la formacin de hernias. Envejecimiento prematuro al exponerse al sol. Otros menos comunes: dolor de los huesos y msculo que es debilitante (generalmente asociado al tipo de hipermovilidad), fragilidad o ruptura arterial, intestinal (las paredes del intestino se debilitan y se dilatan causando una dilatacin general o la formacin de pequeas bolsitas llamadas divertculos que pueden reventar causando peritonitis) o del tero (asociado al tipo Vascular). Escoliosis (encorvamiento de la columna vertebral) en el nacimiento y fragilidad de la esclertica del ojo, bajo tono muscular, prolapso de la vlvula mitral (es un problema cardaco en el cual la vlvula que separa las cmaras superior e inferior izquierda del corazn no abre ni cierra en forma apropiada) y periodontitis (inflamacin de las encas). En algunos individuos estos sntomas se hacen aparentes durante la niez, ms raramente y dependiendo del tipo de SED, algunas de estas anormalidades estn presentes desde el nacimiento (congnitas) y en otros, cuando las manifestaciones de la enfermedad son ms leves, se puede llegar a diagnosticar la enfermedad hasta la edad adulta.

CLASIFICACIN En la actualidad se han clasificado, 6 subtipos diferentes (clasificacin de Villefranche), de acuerdo a la causa los sntomas y signos que se manifiestan en cada una de las personas afectadas. Cada tipo es un desorden diferente: SED CLSICA Caractersticas: De acuerdo con los reportes de la literatura mdica, en las familias afectadas con este tipo de SED, las anormalidades de la piel pueden variar mucho y van de poco importantes hasta severas. La principal caracterstica del tipo clsico es una marcada hiperelasticidad de las articulaciones (hipermovilidad), susceptibilidad a esguinces recurrentes, dislocaciones y subluxaciones de algunas de ellas como la mandbula, las rodillas o los hombros. En los huesos del cuello puede haber hipermovilidad y debilidad para sostener la cabeza. El desarrollo motor es lento. Las complicaciones que se pueden presentar incluyen, entre otras, esguinces, dislocaciones y subluxaciones y pie plano. Las luxaciones ms recurrentes son las del hombro, las de las rodillas y las de la mandbula. Las manifestaciones de la piel varan en severidad. La piel tiene la caracterstica de ser suave, como de terciopelo lo que la hace ser muy frgil y fcil de que se dae, es anormalmente elstica lo que hace que, potencialmente, pueda romperse. La cicatrizacin de las heridas es anormal, se caracterstica por ser piel delgada tipo papiro que se aclara y ensancha. Este tipo de cicatrizacin puede ocurrir principalmente en reas donde hay huesos prominentes (puntos de presin) como por ejemplo la barba, rodilla, el codo y la frente. En estos mismos puntos se pueden formar pseudotumores (hematomas calcificados que tienen un aspecto firme y fibroso) que estn relacionados con las cicatrices y bolitas de grasa fibrosa y endurecida que se encuentran en la epidermis del antebrazo y la espinilla. Se puede observar tambin falta de tono muscular (hipotona muscular) y pies planos. El tipo clsico se caracteriza tambin por la facilidad que tiene la piel para herirse, lo que generalmente ocurre en la misma rea, por un desplazamiento anormal de los rganos internos (debido a la fragilidad de los tejidos) como puede ser la protrusin o subida del estmago hacia la cavidad del trax a travs de una apertura en el diafragma (hernia hiatal) o el prolapso rectal (salida del recto hacia el exterior por el ano) en la niez y, por el riesgo incrementado de que se presenten complicaciones despus de alguna ciruga como hernias cutneas. Algunos de estos individuos pueden tener, adems, deformada una de las vlvulas del corazn lo que permite que la sangre fluya o se regrese a las cavidades superiores (insuficiencia mitral), y ms raramente, dilatacin anormal de una parte de la aorta (el principal vaso sanguneo del organismo). Este tipo de SED, se hereda en forma autosmica dominante.

SED HIPERMOVIBLE Caractersticas: La manifestacin clnica principal es la hipermovilidad generalizada que afecta a las articulaciones largas, (codos y rodillas) y a las pequeas (dedos de manos y pies). Las luxaciones y las dislocaciones son muy comunes. Algunas articulaciones como las de las rodillas, hombros y mandbula, se dislocan frecuentemente. La hiperelasticidad de la piel y su tendencia a daarse, pueden estar presentes pero en menor grado. El dolor crnico en todas o casi todas las articulaciones y en la pierna, son la queja constante de las personas con este tipo de SED. Los Rayos X de los huesos son normales. Este tipo de SED se hereda en forma autosmica dominante. SED VASCULAR Caractersticas: Este tipo de SED, poco frecuente, es considerado el ms serio de todos dada la posibilidad de que haya ruptura de las arterias u rganos. La piel tiene un aspecto transparente y se pueden ver las venas y las arterias prominentes a travs de la piel principalmente en el pecho y en el abdomen y es susceptible a daarse severamente con cualquier golpe por pequeo que sea. Esta fragilidad (de los tejidos en general), puede resultar en la ruptura espontnea de membranas y tejidos, por ejemplo de los vasos sanguneos del intestino o del tero. Esto se presenta principalmente en la 3 o 4 dcada de la vida pero puede presentarse antes- y es la principal causa de muerte; se presenta como un fuerte dolor abdominal. Las personas afectadas con este tipo de SED pueden tener tendencia a desarrollar canales (fstulas) anormales entre ciertas arterias y venas y tienen un riesgo incrementado de que se les debiliten las paredes de las arterias y desarrollen dilataciones localizadas (aneurismas), especialmente en las arterias que nutren de sangre el cerebro (cartidas) o en las mismas del cerebro. Cuando estos aneurismas se revientan, pueden ser mortales. Una mujer embarazada con SED de tipo vascular, corre el riesgo de sufrir hemorragia uterina durante el embarazo, as como desgarre vaginal u otras complicaciones durante el parto. Adems, los individuos afectados tienen el riesgo incrementado de experimentar complicaciones durante y despus de cualquier ciruga como puede ser la separacin de las capas (msculo, grasa, piel, etc.) de una herida quirrgica. Estas personas tienen tambin disminuida la capa de grasa que se encuentra debajo de la piel en las manos, brazos, piernas, pies y cara y como resultado, tienen ciertas caractersticas faciales: labios delgados, una nariz fina y respingada, ojos grandes y prominentes, mejillas hundidas y orejas sin lbulo. La piel de las manos aparece prematuramente envejecida, estatura baja y pelo muy delgado y escaso.

El embarazo se puede complicar por ruptura de las arterias uterinas o por sangrado post parto. La hipermovilidad de las articulaciones generalmente se restringe a las de los dedos. Puede haber ruptura de los ligamentos o tendones y es comn que presenten pie equinovaro al nacer. Tambin podemos encontrar: varices a una temprana edad, neumotrax (colapso de un pulmn con acumulacin de agua o gases y sangre), retraccin de las encas. El diagnstico de SEDV se puede confirmar en cultivos de clulas (fibroblastos) en biopsias de piel. Si este estudio es positivo, se puede hacer un estudio gentico molecular. ste consiste en identificar cul es la mutacin del gen COL3A1, que es la causante del SEDV, lo que sirve para dar consejos de gentica familiar. En el 50% de los casos el SEDV tiene herencia Autosmica Dominante y en el otro 50% se expresa como una enfermedad sin antecedentes familiares (forma espordica del SEDV), el que de ah en adelante sigue siendo familiar. Al tener herencia Autosmica Dominante, basta que uno de los padres tenga la mutacin del gen COL3A1 para que el riesgo en cada embarazo sea del 50%. Los no afectados no transmiten la enfermedad. Si los padres no tienen la alteracin gentica y se trata de una forma espordica de SEDV, es muy poco probable (1% a 5%) que el hijo en el prximo embarazo tenga SEDV. Tratamiento: No existe un tratamiento mdico efectivo. Lo fundamental es la prevencin tomando en cuenta la tendencia a hemorragias y ruptura de rganos. Se deben restringir las actividades riesgosas, debido a la fragilidad de los tejidos. Por esto se recomienda no hacer deportes de colisin, ni levantamiento de pesas. Son recomendables el pilates, yoga, natacin y la bicicleta estacionaria. En caso de hipertensin arterial, es necesario controlarla lo antes posible y evitar causas o medicamentos que eleven la presin arterial, como los antiinflamatorios y medicamentos vasoconstrictores, como tambin el levantar objetos pesados. Se deben evitar los enemas, las rectoscopias y los medicamentos que producen constipacin. SED TIPO XIFOESCOLIOSIS. Caractersticas. Algunos de los sntomas y manifestaciones pueden estar presentes en el momento de nacer (congnito). Esto incluye la curvatura anormal de la columna hacia un lado (escoliosis congnita) que se incrementa progresivamente en severidad, las articulaciones en general son dbiles y hay una marcada disminucin del tono muscular. En los nios que padecen este tipo de SED, esto es causa de un retraso en el desarrollo motor y los adultos pueden perder la capacidad de caminar en la 2 o 3 dcada de la vida. La fragilidad de la esclertica del ojo, puede ser causa de la ruptura del globo ocular ante cualquier golpe por leve que sea. Otras manifestaciones de este tipo de SED, son: fragilidad de los tejidos, riesgo de ruptura espontnea de alguna arteria, cicatrices atrficas y facilidad al dao de la piel. Igualmente puede haber caractersticas del sndrome de Marfan, cornea anormalmente pequea y osteopenia (disminucin en la densidad del hueso) que puede ser aparente en los rayos X. Este tipo de SED se hereda en forma autosmica recesiva. Puede diagnosticarse por medio de un examen de orina.

SED TIPO ARTROCALASIA. Caractersticas: Se caracteriza principalmente por la luxacin congnita de cadera que est presente en todos los individuos diagnosticados con este tipo de SED. Presentan una hipermobilidad generalizada de todas las articulaciones y constantes luxaciones principalmente en los codos, rodillas, caderas y pies. Otros de los sntomas incluyen baja tono muscular, y ligera osteopenia, curvatura anormal de la columna. La piel puede estirarse excesivamente, es frgil y tiene facilidad para daarse, fragilidad de los tejidos incluyendo cicatrices atrofiadas. Este tipo de SED se hereda de una manera Autosmica dominante. SED TIPO DERMATOPARAXIS. Caractersticas Los individuos que tienen este tipo de SED, tienen una severa fragilidad de la piel y por consiguiente constantemente se daan. Es evidente una piel suave, como de masa, sin tono y excesiva. Esto en la cara hace que se vea un cutis totalmente laxo. No hay problema para la curacin y cicatrizacin de las heridas y las cicatrices son normales. Igualmente pueden presentarse hernias umbilicales e inguinales. En algunos casos, ciertos tejidos u rganos pueden protruir (salirse) a travs de un rea dbil en una membrana, msculo u otro tejido (por ejemplo hernia muscular o inguinal). Este tipo es menos comn y se hereda en forma autosmica recesiva.

OTROS. Existen otros tipos de SED que son muy poco comunes:

Tipo periodontitis: Los signos ysntomas son similares a los del tipo clsico. Los sntomas adicionalesincluyen enfermedad de las encas y tejidos que rodean a los dientes locual resulta en una prdida prematura de la dentadura. La forma Progeroide se caracteriza portener la piel suelta y elstica, articulaciones hipermoviles, lentacicatrizacin y reduccin de masa sea (osteopenia). Los sntomasadicionales pueden incluir retraso en el desarrollo mental, estatura cortay una apariencia prematuramente envejecida de la piel de la cara, y pocopelo en el cuero cabelludo, en las cejas y en las pestaas. La forma valvular cardiaca se caracteriza porhipermovilidad, hiperextensibilidad de la piel y defectos de las vlvulasdel corazn.

El subtipo ligado al cromosoma X ocurre en varonesy es transmitido por las mujeres que son portadoras del gen mutado, peroellas no sufren el trastorno porque ellas tienen dos cromosomas X ysolamente uno es el que est inactivado (o sea que los genes de esecromosoma no hacen su funcin). Los varones tienen un cromosoma X que heredan de la madre y si heredan el cromosoma con el gen mutado, desarrollar este padecimiento. Las mujeres portadoras de algn padecimiento ligado al cromosoma X, tienen un 50% de posibilidades de tener una hija que sea portadora, 50% de que est sana y 50% de tener un hijo varn afectado y 50% de tener un hijo sano. Los varones afectados pasan este gen mutado a todas sus hijas quienes se convertirn en portadoras. Un varn no le puede pasar este padecimiento a sus hijos varones porque los hombres siempre les pasan el cromosoma Y a sus hijos varones. Se han descrito algunos otros tipos de SED menos comunes. DIAGNSTICO El diagnstico del Sndrome de Ehlers-Danlos es limitado ya que en la actualidad no hay ninguna prueba sencilla, objetiva y fiable que permita diagnosticar todos y cada uno de los tipos del SED. Uno de los problemas de las personas con este sndrome, es que la persona puede aparecer como una persona totalmente normal y no siempre le creen que tenga el problema de dolor de sus articulaciones. El mdico tarda en diagnosticar este problema y es muy comn que se equivoquen. En algunos casos, incluso se pueden confundir con maltrato infantil o con trauma auto infligido. Muchas personas con SED requieren un diagnstico clnico confirmado habitualmente por un genetista especializado en enfermedades raras. Especialistas como dermatlogos, pediatras y reumatlogos tambin pueden diagnosticar el SED. El diagnstico se basa en una evaluacin clnica muy completa de tu mdico, en las caractersticas fsicas que encuentra y una cuidadosa historia familiar y en estudios especializados que algunas veces es necesario que te hagas. Todo esto le dar una pauta para elaborar el diagnstico. Como dijimos anteriormente, la mayor parte de las personas afectadas con este padecimiento, tienen una mezcla de sntomas de todas las categoras y no entran en una claramente definida. La severidad de los sntomas puede variar incluso entre los miembros de la misma familia, e incluso cada persona de la misma familia puede estar afectada de manera diferente. Por ejemplo, es posible tener SED clsico y no tener cicatrices anormales; tambin se puede padecer un SED tipo hiperlaxitud y sin embargo, tener cicatrices anormales, pseudotumores, roturas de rganos, periodontitis, etc. En algunas ocasiones, el mdico al observar las articulaciones hiperflexibles, la piel frgil y elstica y escuchar la historia de otros familiares con este problema, es suficiente para que pueda elaborar el diagnstico de SED.

Sin embargo, son pocos los mdicos que tienen presente al hacer el diagnstico que la hiperlaxitud no tiene por qu aparecer en todas las articulaciones de la persona afectada, en algunos individuos afecta slo a algunas de sus articulaciones. Otro error comn es considerar que los sntomas aparecen en la infancia, lo cierto es que son muchas las personas afectadas cuyos sntomas se han manifestado en la adolescencia y/o en la edad adulta, pudiendo llevar hasta ese momento una vida normal. En algunos casos, es necesario que el mdico ordene que se hagan algunos estudios de laboratorio para confirmar el diagnstico y determinar el tipo de SED que puede tener la persona afectada. Estos pueden incluir: Pruebas de laboratorio: Aun no existe alguna prueba de laboratorio rpida y confiable. Para los tipos clsico, vascular, dermatosparaxis y cifoescoliosis del SED existen pruebas de laboratorio que permiten confirmar o excluir el diagnstico, pero estas pruebas slo se realizan en laboratorios muy especializados y no son totalmente seguras. Pruebasgenticas: si ya se conoce la mutacin gentica, con unaprueba de ADN se puede confirmar si padeces el tipo vascular. Adems, enalgunas familias afectadas por un tipo especial de SED, que hanidentificado las mutaciones genticas, se pueden realizar pruebasgenticas que permiten el diagnstico antes o despus del nacimiento. Biopsia depiel: En esta prueba, se toma una pequea muestra dela piel para observarla en el microscopio de alta potencia en donde se revelenlas caractersticas anormalidades de la estructura del colgeno que sepuede ver en ciertos tipos de SED. Anlisis deorina: Unanlisis de orina puede confirmar o excluir el tipo xifoescoliosis. En algunos casos, el mdico pedir tambin estudios de imagen como la tomografa computarizada, la resonancia magntica y la ecocardiografa (que en realidad es un ultrasonido del corazn) para detectar alguna anormalidad de las vlvulas del corazn y la dilatacin de la arteria aorta. Puede pedir tambinradiografas especializadas para detectar la presencia de esferas de calcio que se encuentren debajo de la piel, para determinar el grado de curvatura de la columna vertebral, si hay reduccin de masa del hueso (osteopenia), o para confirmar otras anormalidades. En algunos casos, el mdico puede recomendar que, una vez que ha sido diagnosticada, la persona afectada sea monitoreada peridicamente con estudios de imagen que no sean invasivos como es C.T. scanner, ultrasonido o resonancia magntica, eso le ayudar a la deteccin precoz de cualquier cambio en las arterias que pueda resultar en ruptura espontnea. No est recomendada la angiografa ya que este tipo de estudios (que son los que normalmente se utilizan para detectar los aneurismas), pueden ser peligrosos para las personas con SED. Debido a esta dificultad para el diagnstico, al hecho de que se considera una enfermedad rara, y a que la hiperlaxitud articular es un signo clnico que, muchas veces por obvio, los profesionales de la salud no tienen en cuenta, el SED es, una enfermedad que a menudo pasa desapercibida siendo en la actualidad subdiagnosticada.

Lo que t puedes hacer: Cuando vas a ver al doctor, lleva siempre una historia detallada de tu familia, especialmente si algunos de sus miembros han muerto de ruptura de vasos sanguneos u rganos. Recuerda, el Sndrome de ED es una condicin hereditaria y la historia es importante para que tu mdico pueda hacer el diagnstico. CRITERIOS DE HIPERLAXITUD ARTICULAR La hiperlaxitud articular se valora segn diversas escalas. El hecho de que existan varias escalas da idea de que, en ocasiones, no es fcil medirla. Un porcentaje muy elevado de nios presentan hiperlaxitud articular y puesto que la hiperlaxitud articular disminuye con el tiempo, en los adultos, a menudo es difcil de valorar, ya que personas que en otra poca de sus vidas presentaban hiperlaxitud articular quizs ya no la presenten. Por otro lado, es importante que el mdico valore no solo la hiperextensin de las articulaciones sino tambin la hiperflexin que a menudo se pasa por alto y puede ser un punto de referencia importante. Adems, se calcula que aproximadamente un 10% de la poblacin tiene hiperlaxitud articular, es decir, son capaces de mover una o ms de sus articulaciones de forma exagerada, aunque la mayora de estas personas hiperlaxas no tienen ningn sntoma, ni sufren ningn problema. Por otro lado, la hiperlaxitud articular es tambin un signo clnico que forma parte de otras enfermedades como el sndrome de Marfan, la Osteognesis Imperfecta, o el sndrome de Down, por lo que es importante que el mdico establezca el diagnstico diferencial. CRITERIOS DE HIPEREXTENSIBILIDAD DE LA PIEL El grado de hiperextensibilidad de la piel vara de una persona afectada a otra, e incluso puede variar de una parte del cuerpo a otra. El punto ms adecuado para medir la hiperextensibilidad de la piel es generalmente la parte ventral del antebrazo en el punto medio entre el codo y la mueca. La distancia a la cual este pliegue se puede extender sin causar molestias se mide en centmetros. EMBARAZO Y SED La mayora de las mujeres afectadas con este padecimiento, pueden tener embarazos saludables. Sin embargo, no cabe duda de que este padecimiento las pone en un riesgo mayor de parto prematuro, hemorragia post parto y mala cicatrizacin de las heridas. Igualmente puede haber complicaciones con la anestesia durante la labor de parto y parto. La hiperlaxitud articular aumenta con el embarazo. Si tienes SED de tipo vascular (SEDV), el embarazo puede ser peligroso. El incremento natural en el volumen de sangre y en el trabajo cardiaco, pone una mayor demanda en los frgiles vasos sanguneos a lo cual se agrega el alto riesgo de ruptura de la aorta o del tero, los cuales pueden ser fatales. Las embarazadas que tienen SEDV pueden tener rupturas arteriales durante el embarazo y, en el parto, desgarros perineales importantes, hemorragias e incluso ruptura de tero grvido.

En caso de dolor abdominal es recomendable una tomografa traco-abdominal y plvica. En algunos casos menos graves es recomendable vigilancia y tratamiento medicamentoso. En caso de hipertensin arterial, es necesario controlarla lo antes posible y evitar causas o medicamentos que eleven la presin arterial, como los antiinflamatorios y medicamentos vasoconstrictores, como tambin el levantar objetos pesados. Se deben evitar los medicamentos que producen estreimiento. El dispositivo intrauterino est contraindicado, ya que puede producir hemorragias o ruptura uterina. Si tienes SED y quieres iniciar una familia, habla primero con tu mdico. Seguramente l te sugerir una vigilancia cercana durante todo el embarazo para detectar a tiempo cualquier complicacin que pudiera presentarse. Es probable que, en algunos casos, te aconseje que, ante la posibilidad de complicaciones serias, evites el embarazo. TRATAMIENTO No existe una cura para este padecimiento pero el tratamiento puede ayudar a manejar los sntomas y prevenir complicaciones. El mdico dirigir el tratamiento hacia los sntomas que son aparentes en cada persona. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de mdicos especialistas, entre los que se pueden contar pediatras, internistas, ortopedistas (especialistas en desrdenes del esqueletos), dermatlogos (especialistas en desrdenes de la piel), reumatlogos (especialistas en trastornos del tejido conectivo), cirujanos, terapistas fsicos y ocupacionales y otros profesionales de la salud, que deben trabajar unidos. Terapia fsica: es probable que te pida que hagas una terapia fsica especial con ejercicios que te ayuden a fortalecer los msculos pero que no te daen. A la mayora de las personas que tienen SED, estos ejercicios les ayudan a estabilizar las articulaciones y a reducir la fatiga muscular y el dolor. Se deben evitar los ejercicios que supongan cargar pesos ya que producen demasiado estrs en las articulaciones laxas, de hecho se debera evitar cualquier ejercicio que produzca presin en la articulacin. En algunos casos es necesario el uso de frulas o ayudas externas para estabilizar las articulaciones. Medicamentos: Tu mdico puede recetarte medicamentos para el dolor muscular o de las articulaciones incluyendo anestsicos tpicos. Cuidado dental: es necesario tener precauciones antes y despus de cualquier tratamiento y ser cuidadoso con la higiene dental. Ciruga: en muy raros casos se recomienda la ciruga para reparar el dao articular que se hizo por luxaciones frecuentes, fracturas o desgarros. Dado que la recuperacin es muy complicada en una persona afectada con SED, el cirujano puede preferir usar cinta adhesiva o pegamento quirrgico en vez de sutura para cerrar las incisiones porque las suturas se desgarrarn o rompern la piel que es muy frgil.

Es importante que los cirujanos conozcan el problema de base a fin de que prevengan complicaciones como dehiscencia de suturas, fstulas, hemorragias, hematomas, infecciones, adherencias. Las suturas se deberan dejar el doble del tiempo normal. La luxacin mandibular puede ser tambin una complicacin a considerar por parte de los anestesistas. Respecto a la ciruga para corregir luxaciones, hay que tener en cuenta que los resultados a menudo no son satisfactorios. Psicolgico: Aceptar una enfermedad de por vida, es algo muy desafiante ya que, dependiendo de la severidad de los sntomas, el paciente puede tener problemas en casa, en el trabajo y hasta en tu forma de relacionarse con otros. Para ayudar a enfrentar estos desafos se sugiere: Aprender todo lo que se pueda acerca de este padecimiento, esto te ayudar a tener un mejor control. Encuentra un mdico especializado que te ayude en este camino. Siempre explcale a los otros acerca de tu padecimiento, a tu familia, a tus amigos y compaeros de trabajo. Pdele a tu jefe todo aquello que creas que te har ms productivo. T decides qu tanto quieres decirles. Si eres el padre o madre de un nio con SED, es probable que estas sugerencias te ayuden a que l se enfrente a su enfermedad: Mantn la normalidad en su vida tanto como sea posible y pdele a sus abuelos, tas, maestros, que sigan tu ejemplo y explcales las medidas de cuidado en caso de una cada o trauma. Permite que tu nio exprese sus sentimientos acerca de este padecimiento an cuando a veces sean de coraje y enojo Promueve la actividad fsica dentro de lmites normales, procura que se abstenga de deportes de contacto y promueve actividades que no infieran levantar cosas pesadas como por ejemplo la natacin. Es probable que el mdico o el terapista fsico tambin tengan recomendaciones. Establece una rutina con los maestros y administradores de la escuela para que se puedan establecer las modificaciones necesarias en sus responsabilidades y programa escolar. Por ejemplo darle un tiempo extra para que se transporte de una clase a otra, comprarle un juego extra de libros para que no tenga que cargar a la salida del colegio y que le manden a casa los trabajos y tareas de un da cuando sea necesario que falte a clases por algo referente a su condicin. Cuando las cicatrices son severas, la persona debe aprender a convivir con los problemas de la imagen corporal desfigurada. Estilo de vida: Si tienes el sndrome de Elhers Danlos, es muy importante que sepas que debes prevenir los traumas y heridas y que debes proteger tu piel y articulaciones. La proteccin articular es bsica, aprender a proteger las articulaciones nos ayudar a prevenir daos mayores, a reducir el dolor, a conservar la energa y adems nos permitir estar lo ms activos posible. Es importante aprender a reconocer qu actividades nos causan ms problemas y encontrar maneras menos dolorosas de movernos y de realizar las actividades de la vida diaria.

Procurar evitar las actividades que hacen que nuestras articulaciones se hiperextiendan o que las bloquean. La hiperextensin frecuente de las articulaciones puede causar artritis traumtica crnica. Por ejemplo, podemos intentar evitar apoyar o empujar con fuerza con las palmas de la mano. Estos movimientos hacen que nuestros dedos se hiperextiendan lo que hace dao a la articulacin. Tu mdico seguramente te recomendar lo siguiente: Usa equipo de proteccin: los infantes y los nios pequeos afectados con SED, generalmente se luxan las articulaciones y constantemente se caen, especialmente cuando estn aprendiendo a caminar. Es importante considerar ponerles ropa o equipo (coderas y rodilleras) que los proteja y evite que se lastimen cuando se caen. Los padres de un nio afectado con SED deben tomar precauciones para evitar traumas como los que podran ocurrir durante los deportes de contacto como puede ser la ropa con acojinamiento especial en las articulaciones y puntos de presin. Es importante balancear las ventajas de una disminucin de ensearles a tener cuidado para reducir las lesiones los traumas contra el problema de un nio sobreprotegido Tambin es importante que los nios y los adultos se hagan chequeos oftalmolgicos regulares.La miopa es muy frecuente y puede ser corregida con gafas o lentillas. Las personas con el tipo cifoescoliosis tienen un mayor riesgo de complicaciones ms serias. Es conveniente un meticuloso cuidado dental, se deben realizar chequeos dentales y tratar la periodontitis (piorrea) de forma agresiva. Este consejo es particularmente importante en las personas con SED tipo periodontal. PREVENCIN Si t o alguien de tu familia tienen una historia de SED y ests pensando en iniciar una familia, es recomendable que acudas a un genetista que te ayude a entender el tipo de SED que tienes, la forma de transmisin de este padecimiento y el riesgo que pueden tener tus hijos Usa nuestra seccin de directorio de Genetistas para localizar a un profesional es pecializado en gentica en tu rea. Todas las familias deberan recibir consejo gentico una vez que uno de sus miembros se diagnostique como afectado. COMPLICACIONES Estas complicaciones pueden ser fatales. Cerca de 1 de cada cuatro de las personas que presentan SED de tipo vascular, desarrollan un problema de salud grave al llegar a los 20 aos de edad, y ms del 80% desarrollan complicaciones cuando llegan a los 40 aos de edad. El promedio de edad para la muerte es 48 aos.

PRONSTICOS El pronstico depende del tipo especfico de SED que tenga. El tiempo de vida puede acortarse en el Tipo Vascular debido a la rotura espontnea de las arterias. El embarazo puede poner en riesgo la vida en el caso de SED tipo Clsico o Vascular. Las personas con Ehlers Danlos generalmente tienen un perodo de vida normal y su nivel de inteligencia es normal. El caso poco comn de las personas con SED de tipo vascular, presenta un riesgo ms elevado de la ruptura de un rgano o de un vaso sanguneo principal y por lo tanto tiene un alto riesgo de muerte sbita. La expectativa de vida no se altera en los otros tipos de SED.

OSTEOGENESIS IMPERFECTA La osteognesis imperfecta (OI) es una enfermedad conocida en el ser humano desde hace muchsimo tiempo. De hecho, en el "British Museum of History" se encuentran los restos seos de un nio momificado con sntomas claros de la enfermedad (imagen 1). Pero no es hasta finales del siglo XVIII que, por vez primera, esta enfermedad fue estudiada: lo hizo Eckman en su tesis doctoral (1788). Durante todo el siglo XIX, muchos autores de diferentes pases la describieron tambin de forma independiente, aunque fue Vrolik quien introdujo el trmino actualmente conocido de Osteognesis Imperfecta, aunque tambin se la refiere en su honor como "Sndrome de Vrolik" en algunas regiones. Ha habido diversos intentos de clasificacin durante la historia de la enfermedad; Losser (1906) introdujo los trminos: "OI comgenita" y " OI tarda". Segn este sistema, la primera versin aparecera en estadios tempranos de desarrollo y sera ms grave que la segunda, de aparicin tarda. Prevalecieron durante gran parte del siglo XX, pero finalmente se ha demostrado que realmente no se puede predecir de forma clara la gravedad segn la edad de comienzo de los sntomas, por lo que se buscaron nuevas teoras. En 1979, Sillence ide una nueva clasificacin, basndose en hallazgos tanto clnicos como genticos; a partir de este momento, se ha tratado de describir los posibles genes y mutaciones causativas para poder realizar un diagnstico y un tratamiento adecuados a cada caso. No ha sido hasta 2006 que se empezaron a descubrir las formas recesivas de la OI, hasta entonces considerada una enfermedad exclusivamente de herencia dominante. Estos hallazgos permitieron extender la clasificacin de la OI descrita por Sillence (an en uso).

Imagen 1. Restos seos de un nio egipcio, presumiblemente afectado de OI. Se observa una clara deformacin de los huesos as como malformacin del crneo La osteognesis imperfecta es un trastorno heredable de la formacin de los huesos que afecta en promedio a 1/10000 personas en todo el mundo, independientemente de la etnia de origen, aunque algunas variantes son especficas de ciertas regiones. La caracterstica bsica en todos los casos es la fragilidad sea debido a una disminucin de masa y/o a una alteracin de su estructura. Como los huesos tienen menos masa, son menos consistentes llevando a que la rotura sea ms probable; los defectos estructurales son en general

ms graves, ya que el hueso tiende a disminuir en masa adems de perder su formacin ptima. Sin embargo, el efecto de la enfermedad es muy variable entre los individuos, incluso los clasificados dentro del mismo grupo: la variabilidad abarca desde muerte en el periodo perinatal (poca cercana al nacimiento) hasta casi vida normal con un incremento mnimo de fracturas con respecto a lo normal. Hay ciertas caractersticas clnicas que suelen ser comunes en esta enfermedad, pero es importante tener en cuenta que la presencia o ausencia de stas depende del caso particular y no es extrapolable al conjunto. stas son las ms comunes: Esclertida azul (imagen 2): Es una regin en la superficie del ojo que muestra color azul en lugar del blanco normal. La esclertida es ms fina de lo normal y la pigmentacin de la uvea se vuelve visible. No tiene un efecto negativo sobre la persona que la tiene, y generalmente se va aclarando con la edad, siendo ms comn en infantes que en adultos. Dentinognesis imperfecta (imagen 3). Defectos en la formacin de los dientes. Hipermobilidad articular. Osteoporosis. Desmineralizacin del hueso, favorece fracturas. Escoliosis. Desviacin de la columna(imagen 4). Prdida auditiva. Progresiva con la edad. Baja estatura. Suele incluir deformidades debidas a las roturas. Defectos cardacos.

CLASIFICACIN

Clsicamente, la osteognesis imperfecta es resultado de mutaciones dominantes en genes que codifican las cadenas del colgeno tipo I, la protena estructural mayoritaria del hueso. Sin embargo, cabe tener en cuenta que puede aparecer tambin como resultado de mutaciones diferentes (10% casos). Hallazgos recientes muestran que mutaciones en otros genes causan formas recesivas severas de la enfermedad. Actualmente, con toda la informacin molecular disponible, la OI es clasificada en varios grupos diferentes, segn los defectos genticos

asociados (tabla 1). A pesar de la gran cantidad de grupos, algunos presentan caractersticas clnicas similares, y la variacin dentro de un mismo grupo tambin es considerable. Todo esto acta de forma que obtener el diagnstico molecular correcto puede llegar a convertirse en una complicada tarea.

Tabla 1. Clasificacin actual de la OI segn los ltimos hallazgos disponibles. NC: No clasificado AD: Autosmica Dominante AR: Autosmica Recesiva los expertos no estn de acuerdo en la veracidad de los casos supuestamente recesivos, por lo que este extremo no est todava aclarado. Otras formas de OI que no dependen de la protena del colgeno tipo I directamente se clasifican en nuevos grupos, algunos de descubrimiento reciente, otros todava no clarificados ni estandarizados: OI tipo V. Moderadamente deformante, sin esclertida azul ni dentinognesis imperfecta. Se caracteriza por los callos hipertrficos en los lugares de las fracturas y la mineralizacin de membranas interseas. La causa molecular es desconocida pero la herencia aparenta ser autosmica dominante. OI tipo VI. De moderada a severa deformante, sin esclertida azul ni dentinognesis. Este tipo es similar al tipo V, pero se distingue por el patrn de "escamas de pescado" del hueso, una estructura especfica de este tipo.

OI tipo VII. Esta variante de la enfermedad se caracteriza por su severidad, incluso letal en muchos casos. Incluye tambin rizomelia (acortamiento del segmento proximal de los huesos). Muy infrecuente, nicamente descrita en familias de Quebec, Canad. OI tipo VIII. Similar a la anterior, aunque no es letal en tanta frecuencia. Es ms comn en regiones de frica Occidental y afroamericanos. OI tipo IX. Se conocen muy pocos casos. No presentan rizomelia, la osteognesis imperfecta puede ser de moderada a severa. OI tipo X. Solo hay un caso descrito, en 2010. Las mutaciones son del mismo gen que el tipo VI. Padeci una larga serie de roturas hasta la muerte por un fallo respiratorio a los 3 aos de edad. Sndrome de Bruck. Se caracteriza por contracturas congnitas acompaadas de pterigin (crecimiento de tejido en el ojo, benigno; puede presentarse en otras regiones, como las rodillas). Las contracturas presentan mal pronstico, sumadas a las roturas tpicas de osteognesis imperfecta. Osteognesis imperfecta ocular, tambin conocido como sndrome de osteoporosis- pseudoglioma. Los pseudogliomas son inflamaciones en el ojo que se asemejan a gliomas, de ah el nombre. Generalmente muestran problemas de visin adems de fracturas severas. BASE GENTICA En el caso de la OI, determinar la base gentica es relativamente sencillo. La causa de la sintomatologa es, en todos los casos, debido a defectos concretos en un solo gen, que denominamos gen causativo. Estos defectos son de naturaleza variable: un cambio de una sola base de DNA, la prdida de un fragmento del gen, la insercin de un fragmento, alteraciones en la regin promotora (regin encargada de que el gen se exprese). A su vez, segn el gen concreto, la mutacin puede tener un efecto ms o menos reseable. La variabilidad de la enfermedad de OI se basa precisamente en que, a nivel gentico, nos encontramos con diferentes mutaciones en diferentes genes, y ambos factores se correlacionan de forma que cada caso de la enfermedad es diferente, caracterizado por mutaciones especficas, adems de que hay otros factores de naturaleza aleatoria que no permiten predecir de forma clara la severidad. El gen concreto marca el tipo de OI (segn la clasificacin antes vista) y la mutacin o mutaciones marcan la severidad, o afeccin fenotpica, del caso, aunque de forma limitada. Nota: Los tipos I a IV, los clsicos, surgen de variaciones en dos genes (col1A1 y col1A2, ms comnmente el primero) y la variacin entre tipos depende del efecto de la mutacin. Esta excepcin al resto de tipos se basa en dos cosas: que son mucho ms comunes y que han sido conocidos y descritos desde hace mucho ms tiempo.

Lo que caracteriza a todos los genes que causan la enfermedad es que codifican protenas relacionadas con el proceso de formacin del colgeno tipo I (imagen 5). Hablaremos sobre la funcin de esta protena en el hueso ms adelante

Imagen 5. Proceso de formacin de las fibras de colgeno, con varias de las protenas involucradas en el proceso

DEL GEN A LA PROTENA: EL COLGENO TIPO I El colgeno tipo I (imagen 6) es la protena mayoritaria del hueso y la piel; su funcin, en general, es mantener la estructura de estos tejidos, sobre todo en el hueso. Aunque se sabe que hay alteraciones que producen susceptibilidad a algunos tipos de cncer de piel, stas no tienen que ver con las alteraciones que causan OI. Esta protena se basa en una estructura un tanto compleja: por un lado, dos cadenas al y una cadena a2 (obtenidas de los genes collAl y col1A2). Estas cadenas interaccionan en una estructura en forma de hlice, unida mediante diferentes interacciones entre las molculas que la conforman. Principalmente, la base de esta estructura son las Glicinas (Gli), unos aminocidos situados a distancia de 3 entre ellos, con otros dos diferentes intermedios, de tipo variable. Cualquier variacin en las Gli causa que la estructura se vuelva ms dbil, creando una protena deforme, que interacionar con la normal alterando la estructura normal del hueso y causando la patologa. Mutaciones en otros aminocidos son ms raramente causa de la enfermedad (dentro de los tipos 2 a 4, causados directamente por mutaciones en collAl y collA2). sta es una alteracin de tipo cualitativo, cambia la calidad del hueso: en el caso de que la protena directamente no pueda ser producida debido a la mutacin (tipo I), el caso ser menos grave ya que, aunque haya menos masa sea, sta se encontrar correctamente dispuesta. Conclusin: en el caso del hueso, es peor tener una disposicin incorrecta de la estructura que la cantidad de masa sea que se encuentra.

Pero para formar esta estructura, se requiere algo ms que las cadenas al y a2. Otras diferentes protenas cumplen una funcin ayudando al correcto plegamiento de la protena del colgeno tipo I: LEPREl, CRTAP, entre otros. Sin su correcto funcionamiento, el colgeno tipo I no podr alcanzar su estructura ms adecuada y tendremos una patologa de la enfermedad. Estas patologas suelen ser fenotpicamente severas pero sin embargo mucho ms infrecuentes. Por qu? Una razn principal. Mientras en los primeros casos (por norma general, hay raras excepciones) requieren una nica mutacin para causar la patologa, los casos que dependen de genes que no afectan directamente a colgeno tipo I, requieren mutaciones en ambas cadenas del gen, es decir, son recesivas. Ello explica que sea ms comn en casos de relaciones entre familiares cercanos (consanguinidad). Ambos progenitores heredan la misma mutacin, son 'portadores' al tener una copia funcional y una inactivada. Al tener un hijo, ste podra heredar las dos copias defectuosas de los padres y ser afectado del sndrome. Sin embargo, en la poblacin general, es muy improbable encontrar esa misma mutacin en otro individuo y que haya posibilidades de tener un hijo afectado, solamente portador. El portador no presentar ningn sntoma.

Recalco el caso de OI tipo I, que es diferente al resto. No se produce un defecto en la estructura (cualitativo) de la protena, sino que la causa de la patologa es el silenciamiento de una de las cadenas de DNA expresando el gen collAl/2. Se produce una menor cantidad (cuantitativo) de protena de colgeno tipo l final, pero sta es totalmente funcional. El error producido es de naturaleza muy diferente al resto y resulta en un fenotipo menos grave, en general, que el resto de casos.

Imagen 6: Estructura de la protena del colgeno

DIAGNSTICO El diagnstico final se obtiene a partir de la suma de evidencias que se obtienen de diferentes pruebas. El diagnstico gentico es vital, tanto para determinar el tipo de OI concreto ante que nos encontramos (para emplear un correcto tratamiento) como para asegurar que nos encontramos ante un caso de OI y no otra enfermedad con sntomas solapantes. Diferenciamos el diagnstico entre: postnatal y prenatal.

a)

Postnatal

Tras el nacimiento, el individuo afectado presenta una serie de trazos, de caractersticas, que son sntoma de la enfermedad y pueden ser tiles para hacer un diagnstico. Este apartado lo podemos resumir como evidencias clnicas. Adems, tenemos el anlisis bioqumico. Esta herramienta funciona, de forma similar a la anterior, para determinar ciertas evidencias de la enfermedad que no son evidentes externamente y requieren muestras especficas del individuo. Todo ello contribuye a decretar cul es la enfermedad que estamos tratando. Sin embargo, generalmente no es suficiente para determinar el tipo concreto de osteognesis ante que nos encontramos y menos para determinar el mejor tratamiento posible a efectuar. Por ello hay un tercer procedimiento indispensable en esta enfermedad: el anlisis gentico molecular

ANLISIS BIOQUMICOS Estudio del procolgeno tipo 1 sintetizado por fibroblastos de la dermis en cultivo. Este mtodo emplea un tipo de clulas especfico (fibroblastos), comn en capas profundas de la piel (dermis), en un cultivo in vitro, lo que significa situarlas en un medio externo al organismo vivo pero que rena una serie de condiciones que permita su proliferacin adecuada. Con estas clulas empleamos la tcnica de la electroforesis SDSPAGE, que permite separar las protenas al y a2 y posteriormente analizarlas para ver si presentan defectos, que pueden ser de tipo cuantitativo o cualitativo. Permite detectar el 90% de individuos que han confirmado la enfermedad de osteognesis imperfecta mediante tcnicas clnicas. Defectos cuantitativos. Se produce menos protena de la normal, alrededor de la mitad. Esto coincide con un caso de OI tipo I. Defectos cualitativos. Casos tipo II a IV. Hay que tener en cuenta que esta tcnica solo es til para los casos de 1 a 4, que son los que presentan alteraciones directamente en la molcula del colgeno tipo 1 y por tanto en los genes col1A1 o col1A2.
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TRATAMIENTO No existe actualmente una cura para esta enfermedad, como pasa con la gran mayora de enfermedades de base gentica. Los tratamientos que se aplican estn pensados para paliar los posibles sntomas del individuo afectado. Por tanto, no se elimina el defecto si no que se minimizan sus efectos. Segn el sistema que se aplica, existen diferentes tipos de tratamiento:

No quirrgico. Se emplean mtodos no invasivos pero a la vez eficaces para luchar contra los diversos sntomas. Terapia fsica. A travs del ejercicio fsico se busca mejorar la fuerza muscular y sea, para prevenir fracturas y a su vez mejorar la calidad de vida del afectado. tiles de soporte, como frulas, ortodoncias... En los casos ms graves, se tienen que emplear sillas de ruedas. b) Quirrgico. A travs de las operaciones se pretende corregir y/o paliar los efectos de las roturas y otros sntomas. Introduccin de varillas intramedulares, conocidos como clavos quirrgicos. Principalmente se emplea en casos de deformidades importantes producidas por la enfermedad. A la vez que se realizan cirugas correctoras, se introducen las varillas para funcionar como una 'gua' para el desarrollo del hueso. Aunque se pueden adaptar al crecimiento, segn el caso, al tiempo dejan de ser efectivas. Se busca sobre todo minimizar el nmero de intervenciones que pueden ser perniciosas tambin para el afectado, pero controlando un desarrollo seo ms o menos aceptable. Ciruga para la impresin basilar. sta es una deformacin del crneo que produce, entre otras cosas, una posicin anmala de la cabeza por desplazamiento de las vrtebras superiores. Segn la sintomatologa se requiere una operacin correctora. c) Drogas. Substancias cuyo objetivo principal es mejorar la fuerza del hueso. Hay dos maneras principales: aumentando la sntesis de matriz sea (promocionando las clulas llamadas osteoblastos) o minimizando la destruccin de sta (trabajo de los osteoclastos). Hormona de crecimiento. Aumenta la cantidad de osteoblastos, por lo que se produce ms hueso. Se recomienda en casos de OI en que el defecto no es cualitativo sino cuantitativo; si producimos ms hueso y es defectuoso, empeoramos el problema, pero si solamente falta cantidad, este tratamiento es bastante beneficioso. Adems, funciona como anabolizante, mejorando la recuperacin de fracturas y la masa muscular. No mejora la talla del individuo, suelen ser bajos an con esta terapia. Bifosfonatos. El ms usado se conoce como pamidromato. Inhiben la reabsorcin sea. Es el tratamiento ms empleado, sobretodo en casos graves de OI. Cuanto ms joven es el afectado cuando se comienza a suministrar, mejores los efectos, ya que se previene la acumulacin de defectos que acarrean las roturas producidas con el tiempo. De forma anexa al tratamiento se requiere calcio y vitamina D, componentes bsicos para la mineralizacin del hueso.
a)

El hueso con colgeno mutado tiende a descomponerlo fcilmente, lo que conlleva mayor fragilidad con desmineralizacin sea. Impedir la reabsorcin osteoclstica tiene por ello grandes efectos positivos, aunque requiere cierto tiempo empezar a notar los resultados. Hay que tener en cuenta que las roturas pueden seguirse produciendo, aunque se reduce en general la gravedad y la frecuencia de stas.
d)

Futuros tratamientos. Actualmente las enfermedades genticas, las que 'nacen contigo', no tienen una cura definitiva, lo cual supone uno de los grandes retos de la medicina y la gentica. La mayora de futuros tratamientos se investigan en sta direccin. Se conoce como: 'terapia gnica'. Es decir, est enfocada al corregir el defecto del gen y no los sntomas, como hasta ahora. Terapia de supresin antisentido. Dentro de los diferentes tipos de RNA, tenemos los mensajeros, que son los que expresan protenas, pero tambin existen los llamados 'RNA antisentido'. Su funcin es la

de interactuar con RNA mensajero evitando su expresin o al menos disminuyndola. La interaccin es muy especfica, por lo que se requiere conocer la mutacin a tratar para poder aplicar el tratamiento. Sera til en casos graves para convertirlos en casos leves, ya que pasaramos de un defecto cualitativo a uno cuantitativo. - Transplante alognico de mdula sea. Se transplantan clulas de un individuo no afectado, generalmente un familiar, ya que es ms probable que sea compatible. Las nuevas clulas proliferan produciendo hueso normal. Estas terapias, entre otras, estn en desarrollo. Se espera que se puedan empezar a aplicar en unos pocos aos.