Pereira et al.

ARTIGO DE REVISO
REVIEW ARTICLE

Imunidade na Gestao Normal e na Paciente com Lpus Eritematoso Sistmico (LES)(*)

Immunity in the Normal Pregnancy and in the Patient with Systemic Lupus Erythematosus (SLE)
Alessandra Cardoso Pereira(1), Nilson Ramires de Jess(2), Lais Verderame Lage(3), Roger Abramino Levy(4) RESUMO
A gravidez uma condio fisiolgica na qual ocorrem vrias mudanas imunoendcrinas com a finalidade de facilitar a imunossupresso e a tolerncia aos antgenos paternos e fetais. Na gravidez humana normal existe uma relativa supresso de citocinas tipo Th1 na resposta dos linfcitos, levando a uma prevalncia na resposta do tipo Th2. No LES, onde prevalece a resposta imune do tipo Th2, a gravidez pode estar relacionada com a ativao da doena. Este artigo uma reviso dessas alteraes relacionadas com a resposta imune durante a gestao normal e na da paciente com LES.
Palavras-chave: gravidez, lpus eritematoso sistmico, resposta Th2.

ABSTRACT
Pregnancy is a physiologic condition where several immunoendocrine changes take place with the aim of facilitating immunosuppression and tolerance towards paternal and fetal antigens. In normal human pregnancy there is a relative suppression of Th1 type cytokines in response to lymphocytes, leading to a Th2 type response. In SLE, where a Th2 type response prevails, pregnancy may exacerbate the disease. This article reviews the alterations related to the immune response during normal pregnancy and in SLE patients.
Keywords: pregnancy, systemic lupus erythematosus, Th2

response.

O perodo gestacional representa um modelo nico na natureza. Compreende um estado imunolgico altamente complexo, com freqente exacerbao de enfermidades ou alteraes pr-existentes. Do ponto de vista imunolgico tem sido um grande desafio tentar entender quais os mecanismos envolvidos na no rejeio da placenta pelo sistema imunolgico materno, j que a mesma, por ser de origem embrinica, contm material gentico tanto materno como paterno. Assim sendo, apresenta potencial para expressar antgenos paternos, que so geneticamente estranhos me e, portanto, poderiam incitar as mesmas reaes de intolerncia imunolgica observadas nos tecidos

enxertados(1). Essa importante observao foi inicialmente referida pelo imunologista de transplantes Peter Medawar, em 1953(1). Desde ento, mesmo aps cinco dcadas de intensas pesquisas sobre a imunologia da reproduo, ainda no se conhece perfeitamente o mecanismo de adaptao imunolgica presente na gestao, que permite o sucesso do enxerto placentrio. O desenvolvimento da gestao depende do estabelecimento de um sistema vascular eficiente, que supra oxignio e nutrientes de forma adequada ao produto conceptual. Para o estabelecimento desse novo sistema vascular (placentao), o trofoblasto infiltra-se pela parede endome-

* Trabalho realizado nas Disciplinas de Reumatologia e de Obstetrcia do Hospital Universitrio Pedro Ernesto da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (HUPE/UERJ). Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Recebido em 05/03/2005. Aprovado, aps reviso, em 28/05/2005. 1. Professora assistente da Disciplina de Reumatologia da Faculdade de Medicina da Universidade do Grande Rio (Unigranrio), Rio de Janeiro, RJ, Brasil e mestranda de Cincias Mdicas do PGCM da UERJ. 2. Professor assistente da Disciplina de Obstetrcia do HUPE/UERJ. 3. Professora colaboradora da Disciplina de Reumatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP), So Paulo, SP, Brasil e Assistentedoutora do Servio de Reumatologia do Hospital das Clnicas da FMUSP. 4. Professor adjunto da Disciplina de Reumatologia do HUPE/UERJ. Endereo para correspondncia: : Dra. Alessandra Cardoso Pereira. Rua Baro de Mesquita, 931 - ap. 101, Tijuca, CEP 20540-002. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Tel. 55 (21) 9948-0820; fax 55 (21) 2567-7530; e-mail: lelesandy@terra.com.br

134

Rev Bras Reumatol , v. 45, n. 3, p. 134-40, mai./jun., 2005

Imunidade na Gestao Normal e na Paciente com Lpus Eritematoso Sistmico (LES)

trial, at alcanar as artrias espirais uterinas. A seguir, o citotrofoblasto recobre a decdua com destruio da camada muscular arterial, transformando-a em vasos de baixa resistncia. Durante esse processo, o citotrofoblasto substitui seu fenotipo originariamente epitelial, pelo fenotipo endotelial, recobrindo a camada endovascular das artrias espirais maternas(2). A placentao permite que a artria uterina se expanda na medida em que a gestao progride, evitando a restrio de fluxo sanguneo unidade fetoplacentria. Por outro lado, isso faz com que produtos de genes fetais, assim como antgenos especficos de diferenciao sejam expostos a clulas maternas imuno-competentes presentes no local(3). O sistema imune inato est ativo na gravidez, e em razo da relativa supresso da imunidade adaptativa, pode assumir um importante papel na defesa imune materna(4). Alm disso, o sistema imune inato tem um papel de influncia dominante sobre a reproduo. Anlises dos tipos celulares que esto presentes no local da implantao do vulo mostram que as clulas T e B, tpicas do sistema imune adaptativo, so raras, enquanto o predomnio populacional consiste de clulas NK(5). Nas fases iniciais de implantao ovular, durante o reconhecimento da presena do semi-enxerto, i.e., o trofoblasto, estabelece-se uma resposta imunoalognica de natureza inflamatria, similar fase inicial de rejeio de enxerto. O trofoblasto forma uma coluna de clulas mononucleadas que invade a decdua uterina e seus vasos sanguneos para prover ancoragem e suprimento sanguneo ao feto em desenvolvimento. Portanto, a apresentao de antgenos pelo trofoblasto na interface materno-fetal parece ser um componente importante de resposta imunologia materna durante a gestao. Duas teorias principais tentam explicar o fenmeno gestacional. Uma que enfatiza o papel das reaes imunossupressoras para a proteo do feto. Por outro lado, a teoria do imunetropismo defende a importncia da resposta imunolgica materna aos antgenos paternos presentes no concepto. O endomtrio humano um tecido dinmico, que ao se preparar para a implantao do vulo, passa por ciclos bem definidos de proliferao, diferenciao e degradao em resposta prevalncia hormonal do meio. A populao leucocitria dentro do estroma endometrial tambm varia durante o ciclo menstrual e ao longo da gravidez. Leuccitos endometriais incluem clulas T e B, mastcitos, macrfagos e neutrfilos, alm de clulas natural killer uterinas (uNK)(6). Os principais tipos de clulas imunes no endoRev Bras Reumatol , v. 45, n. 3, p. 134-40, mai./jun., 2005

mtrio secretrio so as clulas T, clulas uNK e os macrfagos. As clulas T compreendem aproximadamente 45% dos leuccitos na fase proliferativa do endomtrio, e esse nmero permanece constante em toda a fase secretria e na gestao. Contudo, seu nmero aparentemente diminui em decorrncia do grande aumento das clulas uNK durante a fase secretria e no incio da gravidez(7). No primeiro trimestre de gestao, 70% a 80% dos linfcitos presentes na mucosa uterina so linfcitos granulares grandes, que representam menos de 1% da populao dos linfcitos do sangue perifrico. Embora esses linfcitos sejam fenotipicamente e morfologicamente classificados como clulas NK, so menos citotxicos que as clulas NK do sangue perifrico (pNK)(8). Os leuccitos granulados deciduais (LGDs) tm uma composio incomum: aproximadamente 70% so clulas uNK, clulas NK especializadas, [(CD56bright e CD16-)(5) e (CD3-)(7)], e o restante inclui propores iguais de moncitos (aproximadamente 15%) e clulas T (aproximadamente 15%)(9). As uNK constituem 70% dos linfcitos residentes na decduas da grvida humana, em contraste com as pNK, que so menos de 15% dos linfcitos circulantes(10). Ademais, o fentipo das pNK (CD56dim, CD16bright e CD3-) diferente das uNK(6). Alm disso, esses linfcitos uterinos proliferam, ativam-se na mucosa e so uma importante fonte de citocinas como o fator inibidor de leucemia (leukemia inhibitory factor LIF) e fator estimulador de colnia de macrfagos (macrophagecolony stimulating factor M-CSF)(8), fator de necrose tumoral (TNF), interferon- (INF-) e interleucina -10 (IL-10)(7), as quais tm importante papel na implantao e crescimento da placenta(8). Vrios genes imunes foram considerados como reguladores do perodo de implantao, incluindo o fator declnio de acelerao (DAF decay accelerating factor), indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO), IL-15, IL-15R, fator regulador de interferon-1 (IRF-1), linfotoxina, transcriptase 2 associado a NK (NKAT2) e NKG5. Esses genes cobrem uma extensa gama de funes, incluindo a promoo da proliferao das clulas uNK, quimiotaxia, inibio da atividade citoltica das clulas NK, inibio do crescimento celular (clulas T e patgenos) e inibio da via clssica do complemento. Estes genes representam uma diversidade de funes que provavelmente tm como objetivo a preparao do endomtrio para implantao com especial nfase em adaptar o sistema materno para acomodar o feto, estranho imunolgico(7). O sucesso de uma gravidez depende do estabelecimento e manuteno de um sistema vascular tero-placentrio
135

Pereira et al.

eficiente. Durante a gestao, como em qualquer outro processo imunoinflamatrio, a unidade tero-placentria inicia e modula uma interao harmnica entre o endotlio vascular materno, as clulas imunocompetentes presentes localmente, os determinantes antignicos presentes na superfcie do trofoblasto, ativamente regulando o processo de adeso, ativao e migrao celular, via modificaes na rede de citocinas locais. O status antignico do embrio no perodo pr-implantao no bem definido e, portanto, no h reao materna de reconhecimento imunolgico neste estgio(11). Os mecanismos pelos quais os hemialognicos placentrios humanos evitam a rejeio pelo sistema imune materno ainda se encontram em investigao. De acordo com o papel placentrio central na manuteno da gravidez, evidncias sugerem vrios nveis de regulao. Existem vrios exemplos de fatores solveis produzidos pelo trofoblasto fetal com potencial de atividade de modificar o sistema imune materno. Ambas as invases do citotrofoblasto e do LGDs tm propriedades imunolgicas incomuns. Por exemplo, as clulas fetais expressam o MHC no clssico classe Ib molculas HLA-G e HLA-E, em vez de as clssicas molculas HLA-A e HLA-B. A expresso do HLA-C pelo citotrofoblasto tambm foi descrita(9). Embora a funo precisa das clulas uNK ainda seja desconhecida, a proximidade delas com a invaginao trofoblstica, a qual seletivamente expressa HLA-C, HLA-E, HLA-G e molculas CD 1d, tem conduzido proposta que estes antgenos de MHC no trofoblasto interagem com receptores das clulas NK(10). Ainda est obscuro, porm, quais so os receptores das clulas uNK que interagem com as molculas HLA expressas no trofoblasto, e se tais interaes inibem a lise da clula NK ou levam a produo de citocinas que favorecem o desenvolvimento normal da placenta e a manuteno da gravidez(10). Alm disso, a interao entre os receptores de clulas NK e seus ligantes tem sido estudada principalmente nas clulas pNK, mas a relao entre clulas uNK e clulas pNK continua desconhecida(10). As conseqncias funcionais da interao entre citotrofoblasto e LGDs no esto bem esclarecidas, mas experincias com camundongos sugerem que as clulas imunes promovem a invaso endovascular e o desenvolvimento placentrio(9). Vrias observaes sugerem que as clulas uNK tm um importante papel na reproduo: elas so reguladas hormonalmente, aumentando em nmero durante a fase ltea do ciclo menstrual quando ocorre a implantao; esto presentes no incio da gestao na ocasio em que as clulas
136

trofoblsticas invadem as arterolas espiraladas. So particularmente abundantes em torno da infiltrao fetal derivada de clulas trofoblsticas extravilosas. Clulas CD56+ proliferam ativamente na decdua durante a fase ltea. Nessas fases outros elementos da mucosa (glndulas epiteliais e clulas do estroma) cessam a proliferao e iniciam a diferenciao, exceto pelas clulas endoteliais, as quais continuam a proliferar nessa ocasio. Contudo, o estmulo para a proliferao in vivo da clula NK ainda desconhecido(12). A associao entre a morte das clulas uNK e a queda dos nveis de progesterona, assim como a natureza cclica desse aparecimento, parecem sugerir regulao hormonal dessas clulas. At o momento, porm, no foi possvel localizar os receptores de estrognio ou de progesterona dessas clulas. Acredita-se que estrognio e progesterona possam exercer seus efeitos sobre as clulas uNK indiretamente atravs de citocinas, como IL-15, e da prolactina (PRL) ou de outros fatores solveis(3). As clulas uNK expressam receptores para glicocorticide e o receptor de estrognio, sugerindo que essas respondem a estes hormnios(13). A IL-2 conhecida por sua importante funo de proliferao e ativao das uNK in vitro; apesar de os receptores de expresso com alta afinidade para IL-2 compostos por cadeia , e o comum nas uNK serem de difcil deteco no endomtrio e decduas no patolgicos. Outro candidato, o fator de clula tronco (stem cells), no induz a proliferao das clulas uNK na ausncia de IL-2; assim, o mecanismo que controla a proliferao e sobrevivncia de uNK no completamente conhecido(8). A IL-15 tem um papel crucial no sistema imune inato: uma citocina essencial para o desenvolvimento e manuteno da clula NK(14); produzida na mucosa uterina, e pode estar relacionada com a citotoxicidade e proliferao das clulas uNK; parece promover um papel regulador das clulas uNK in vivo(12). Sua estrutura molecular e funo biolgica so semelhantes a da IL-2, mas sua seqncia e localizao tecidual diferem das da IL-2. A IL-15 pode proliferar uma populao inteira de linfcitos, incluindo clulas NK. Os receptores (R) de IL-15 se assemelham aos receptores da IL-2, pois so compostos de trs subunidades(8): o receptor de cadeia , que compartilhado pela IL-15 e pela IL-2; a IL-15R; e a IL-15R(14). Tais semelhanas entre a IL-2 e a IL-15 sugerem que a IL-15 possa ser um potente ativador das clulas uNK(8). Estudos sugerem que os macrfagos sejam uma importante fonte de IL-15 no tero(12). Essas molculas incluem citocinas e fatores de crescimento, como IL-10, fator transformador de crescimento
Rev Bras Reumatol , v. 45, n. 3, p. 134-40, mai./jun., 2005

Imunidade na Gestao Normal e na Paciente com Lpus Eritematoso Sistmico (LES)

1 (TGF-1 transforming growth factor-1) e protena inflamatria de moncito (MIP), que diminuem a regulao da resposta imune em outros locais(9). A placenta tambm adota estratgias para regular o sistema imune na produo de um nvel metablico da enzima indoleamina 2,3-dioxigenase, as quais catabolizam o triptofano necessrio para ativar as clulas T(9). Finalmente, vrios mecanismos inslitos de regulao imune so usados na interface materno fetal, incluindo aumento do nvel local de progesterona e expresso da molcula de MHC no clssica classe I denominada HLA-G, a qual tambm tem uma forma solvel. Todos esses produtos diminuem a regulao da resposta imune, particularmente a atividade das clulas T e NK, os mediadores primrios dos tecidos de rejeio halognicos(9). O denominado paradigma de Th1/Th2 parece explicar uma pergunta desafiadora, por que o feto no rejeitado pelo sistema imune materno apesar da presena dos antgenos paternos em contato com as clulas imunocompetentes maternas(15). Na interface materno fetal as citocinas do tipo Th2, que so secretadas no somente pelas clulas imunocompetentes mas tambm por clulas da decdua e da placenta, parecem ser as responsveis pelo sucesso na manuteno da gravidez(15). Isso foi embasado na observao de que, IL-4, IL-10 e IL-3 foram detectadas em nveis aumentados durante a gravidez normal em humanos e animais. Alm disso, a injeo de citocinas Th2 poderia prevenir o aborto em camundongos. Ao contrrio, a produo excessiva de citocinas Th1 foi associada com perda gestacional, especialmente citocinas tal como IFN-, TNF, IL-1 e IL-2. Assim, a produo aumentada de citocinas Th2, oposta pela produo diminuda de citocinas Th1, parecia ser a razo perfeita para explicar a sobrevivncia do feto no tero materno. Entretanto, estudos recentes no mostraram diferenas na secreo de INF- pelos linfcitos de pacientes que apresentaram aborto espontneo comparado com pacientes com gestao normal(15). Zenclussen et al. encontraram nveis de IL-12 e citocina indutora Th1 aumentados no primeiro trimestre de gestao normal; isso parece ser indicativo de que citocinas inflamatrias podem no ser prejudiciais como tem sido sugerido pelo paradigma Th1/Th2. A presena de IFN- necessria para a manuteno da decdua em humanos. IFN- secretado pelas uNK, responsvel pela remodelao dos vasos da decdua induzidos pela gravidez, e necessrio para celularidade e integridade decidual. Alm disso, receptores para IFN- esto expressos em vrias clulas que esto presentes nos locais de implantao(15). Um estudo realizado por Parr et al. verificou que o TNF liberado pelas
Rev Bras Reumatol , v. 45, n. 3, p. 134-40, mai./jun., 2005

uNK no comeo da gestao tem um papel fundamental na gravidez em camundongos, estando relacionados com: 1 proteo da me contra as clulas anormais fetais; 2 restrio do trofoblasto invaso da decdua materna; 3 facilitao da remodelao do tecido requerido para acomodao do embrio; 4 proteo contra transmisso de microorganismos da me para o feto(16). A placenta e as membranas fetais contm e expressam mRNA para TNF e TGF-1, alm desses tecidos serem uma fonte importante dessas citocinas. O TNF e o TGF-1 tm vrios papis importantes na gestao a termo. Esto envolvidos na regulao local das prostaglandinas produzidas pelas membranas fetais, onde apresentam efeitos contrrios. O TNF estimula fortemente a liberao de prostaglandina E2 (PGE2) por esses tecidos. Por outro lado, o TGF-1 inibe as citocinas estimuladoras da PGE2. Esses efeitos, contudo, j foram questionados em outros estudos. Os nveis de TGF-1 no plasma materno parecem aumentar progressivamente at o final da gestao normal e tambm aumentam em mulheres com abortos recorrentes. Essas citocinas TGF-1 e TNF tambm esto envolvidas no crescimento e diferenciao do trofoblasto, na produo de outras citocinas como IL-6 e IL-8, na expresso de molculas de adeso, e na biognese das metalaproteinases da matriz. Essas aes podem estar envolvidas no processo de trabalho de parto. A oxitocina, progesterona e hidrocortisona podem influenciar significativamente na expresso do mRNA e na liberao tecidual de TGF-1 e TNF pelas membranas fetais na gestao a termo(17). Na gravidez humana normal a relativa supresso de citocinas tipo Th1 na resposta dos linfcitos, produzindo uma propenso Th2, acompanhada por uma intensificao moderada ou igual da resposta dos moncitos a favor das citocinas pr-inflamatrias(18). Embora alguns papis fisiolgicos das citocinas prinflamatrias da interface materno fetal sejam descritas com relao ao crescimento da placenta e decdua, a produo excessiva ou aberrante de citocinas pr-inflamatrias, tal como a IL-1, TNF, e IFN- na interface materno fetal, prejudicial para a gravidez. A IL-10 uma citocina importante porque suprime a produo de citocinas pr-inflamatrias por outras clulas. Numerosos estudos tm documentado a produo da IL-10 na interface materno fetal. A gravidez no dependente da produo de IL-10, o que sugere que outros imunomoduladores tambm podem contribuir para a sobrevivncia do enxerto fetal(19). O aumento fisiolgico das concentraes de cortisol, progesterona, estradiol e testosterona, observado durante
137

Pereira et al.

o terceiro trimestre, esto envolvidos na polarizao das citocinas Th2(20). Durante a gravidez, a produo de citocinas pelos linfcitos principalmente do tipo Th2; os linfcitos perifricos liberam menos IFN- e IL-2 e mais IL-4 e IL-10, particularmente no terceiro trimestre de gestao(21,22). Existe uma complexa interao hormonal, que acarreta a supresso de IL-12 e TNF (resposta Th1), com aumento da resposta Th2(23). O imunomodulador melhor estudado da interface materno fetal a progesterona (P4), que tem um papel evidente na sobrevivncia do enxerto fetal. Numerosas experincias tm demonstrado que a progesterona bloqueia o estimulador da proliferao mitognica linfocitria, melhora o tempo de sobrevivncia do enxerto, modula a produo de anticorpos, diminui a quebra oxidativa dos moncitos, reduz a produo de citocinas pr-inflamatrias pelos macrfagos na resposta a produtos bacterianos, e altera a secreo de citocinas dos clones das clulas T para favorecer a produo de IL-10(19). O mecanismo pelo qual a progesterona exerce aes imunomoduladoras nos tecidos reprodutivos ainda no est claro, mas envolve aes diretas e indiretas sobre as clulas imunes(19). Protenas com atividade imunossupressora que so produzidas sob influncia de progesterona tm sido descritas no endomtrio de ruminantes e leuccitos humanos. Tais protenas podem alterar a proliferao, ativao e funo efetora das clulas imunes na interface materno fetal e podem prover uma alternativa, com um mecanismo indireto para imunossupresso mediado por progesterona(19).

HORMNIOS E GESTAO NO LES

A gravidez nos mamferos caracterizada por um aumento de progesterona, estrognio e prolactina, alm de vrios hormnios placentrios(24). A gravidez um estado de predomnio de estrognio que est associado com perfil de citocinas Th2, essencial para a tolerncia materna ao feto e manuteno da gravidez. No LES, onde prevalece a imunidade Th2, a gravidez est relacionada com a ativao da doena(25). Estrognio promove a maturao das clulas B e formao de anticorpos, alm de evitar a apoptose dos macrfagos na sinvia, e reduzir a apoptose das clulas do sangue, mas no das clulas T. O aumento do estrognio e diminuio do andrognio aumenta o desenvolvimento e gravidade do lpus em ratos, enquanto que a supresso do estrognio retarda o processo da doena. Pacientes com LES de ambos os sexos tm aumento da hidroxilao de estrgenos em 16--hidroxiestrona e estriol, metablitos
138

feminilizantes. A elevao do estriol srico freqentemente vista em mulheres com LES, e algumas vezes est associada atividade da doena(26). A ao estrognica excessiva em pacientes com LES tem um papel essencial na produo da IL -10(27). Alguns estudos sugerem que altas doses de estrognio exgeno podem agravar o LES(26). Mas existem estudos controversos que mostram mulheres portadoras de LES com nveis sorolgicos significativamente menores de estradiol e progesterona que os controles, tendo o aumento dos nveis de estrognio e progesterona ocorrido no terceiro trimestre, ocasio em que as pacientes com LES apresentaram os mais baixos nveis de imunoglobulina no soro e de atividade da doena. Esses dados desafiam os estudos que apiam a direta relao entre o aumento dos nveis dos hormnios esteroidais e a atividade do Lpus e ensejam o questionamento sobre a capacidade de o estrognio e a progesterona suprimirem ou no a atividade da doena(28). A gravidez resulta em uma supresso da resposta imune celular, mas tambm na preservao e algumas vezes aumento da imunidade humoral. Estrognio e progesterona tm efeitos diferentes na regulao do equilbrio Th1/Th2. Progesterona aumenta a produo de IL-4 e IL-10 pelas clulas T, promovendo assim a diferenciao das clulas T. Um estudo mostrou que pacientes com LES responderam ao tratamento com estrognio com uma reduo da produo de TNF pelas clulas do sangue. TNF um dos fatores de regulao da apoptose, a falha para manter essa produo durante a gestao pode perturbar a atividade celular imunocompetente da apoptose no LES e assim aumentar a autoimunidade. Alguns investigadores acreditam que as mudanas induzidas pela gestao na resposta Th2 um fator contribuinte para a atividade observada em pacientes gestantes com LES(26). Estrognio estimula a secreo de prolactina. Prolactina um hormnio polipeptdico secretado pela glndula pituitria anterior, que aumenta durante a gravidez e no perodo da lactao(26). Tem efeito sobre as clulas B e clulas T(29), est envolvida na proliferao e diferenciao celular, e tem mltiplos efeitos sobre o sistema imune. Prolactina estimula a resposta imune. Diversos investigadores verificaram nveis elevados de prolactina em pacientes com LES em ambos os sexos. Alguns estudos associaram a elevao dos nveis de prolactina com ndices clnicos e laboratoriais de atividade da doena. Foi sugerido que a prolactina est envolvida na atividade do LES, observada na gravidez(26,29). As mudanas hormonais da gravidez podem agravar os sintomas do LES. Os efeitos induzidos pela gestao com
Rev Bras Reumatol , v. 45, n. 3, p. 134-40, mai./jun., 2005

Imunidade na Gestao Normal e na Paciente com Lpus Eritematoso Sistmico (LES)

aumento das citocinas Th2, tal como IL-4 e IL-10, podem desencadear as manifestaes do LES que so dependentes da resposta imune humoral(26). Dados recentes mostram diminuio significativa da concentrao de hormnios esteroidais no soro das pacientes com LES no terceiro trimestre de gestao, fator que poderia ser responsvel pela surpreendente diminuio de recadas observada por alguns autores neste perodo de gestao nas pacientes com LES(30). A imunidade na gestao com LES precisa ser mais bem estudada; talvez o melhor controle da resposta imune seja a soluo para se evitar que algumas pacientes com LES entrem em atividade da doena durante a gestao. Funo autoimune anormal tem sido associada com falhas no processo de reproduo h longa data. De fato, muitas das condies mdicas historicamente associadas com abortamentos (e alguns casos de infertilidade) so atualmente reconhecidas como relacionadas a uma etiologia autoimune(31). Estudos recentemente publicados tm demonstrado o papel do leito placentrio na patognese de diversas desordens da gestao. Considerveis avanos tm sido alcanados com o melhor entendimento das complexas relaes entre o trofoblasto fetal e materno, assim como do leito placentrio durante a gestao normal. Diversas afeces da gestao, incluindo a pr-eclmpsia e o crescimento intrauterino restrito, parecem ser conseqncia direta da pouca afinidade entre o sistema celular materno-fetal dentro do leito placentrio. A sndrome materna caracterizada pela pr-eclmpsia aparentemente mediada pela isquemia placentria secundria insuficincia das artrias espirais. Tal processo pode ser conseqente a fatores que, ou limitam o tamanho das artrias espirais (placentao insuficiente), ou obstruem as mesmas. As manifestaes clnicas da sndrome pr-eclmptica ocorrem posteriormente, como
REFERNCIAS

conseqncia da isquemia placentria por disfuno difusa do endotlio materno(32). O conceito de isquemia placentria tem recebido ampla aceitao entre as diversas teorias existentes e colocando-se frente para explicar a sndrome. O estabelecimento da pr-eclmpsia parece ocorrer em dois estgios: (1) uma isquemia placentria absoluta ou relativa por alterao vascular ou placenta hipertrfica, ou como parece ser mais freqente, secundria a defeito de implantao, particularmente por causas intrnsecas a invaso trofoblstica; (2) doena endotelial difusa. A conexo entre esses dois estgios no foi ainda totalmente esclarecida. O sistema imune materno, que sobrecarregado durante todos os estgios da gestao normal, est diretamente implicado no desencadeamento do quadro. Os antgenos fetoplacentrios podem ser pouco reconhecidos. Esse defeito de reconhecimento poderia levar s anormalidades da invaso trofoblstica observadas na pr-eclmpsia. Alguns tipos de pr-eclmpsia podem ser de natureza auto-imune, com a produo de anticorpos direcionados contra certos tipos de fosfolipdios ou constituintes trofoblsticos. Um desequilbrio entre mecanismos de oxidao e antioxidao envolvendo neutrfilos pode levar agresso do endotlio observada na pr-eclmpsia. A pr-eclmpsia pode representar uma forma de imunedistrofia, com a extensiva produo de citoquinas locais, direcionadas contra o trofoblasto. Assim parece que, durante a gestao, o sistema imune desenvolve mecanismos de proteo que, quando oprimido ou inadequado, permite que ocorra a pr-eclmpsia. Em outros casos, o mesmo sistema pode fazer parte da cascata de agresses que culminam com as alteraes encontradas. A integrao dessas anormalidades em modelos fisiopatolgicos, pode ser de auxlio na melhoria da classificao desses distrbios, potencialmente vindo a permitir um manuseio preventivo e teraputico mais adequado da pr-eclmpsia(33).
6. Henderson TA, Saunders PTK, Moffett-King A, Groome NP, Critchley HOD: Steroid receptor expression in uterine natural killer cells. J Clin Endocrinol Metab 88: 440-9, 2003. 7. Lobo SC, Huang STJ, Germeyer A, et al: The immune environment in human endometrium during the window of implantation. Am J Reprod Immunol 52: 244-51, 2004. 8. Kitaya K, Yasuda J, Yagi I, Tada Y, Fushiki S, Honjo H: IL-15 expression at human endometrium and decidua. Biol Reprod 63: 683-7, 2000. 9. Drake PM, Gunn MD, Charo IF, et al: Human placental cytotrophoblasts attract monocytes and CD56bright natural killer cells via the actions of monocyte inflammatory protein 1. J Exp Med 193: 1199-212, 2001.

1. Medawar PB: Some immunological and endocrinological problems raised by the evolution of viviparity in vertebrates. Symp Soc Exp Biol 44: 320-38, 1953. 2. Zhou Y, Fisher SJ, Janatpour M, et al: Human cytotrophoblasts adopt a vascular phenotype as they differentiate. A strategy for successful endovascular invasion? J Clin Invest 99: 2139-51, 1997. 3. Cross JC, Werb Z, Fisher SJ: Implantation and the placenta: key pieces of the development puzzle. Science 266: 1508-81, 1994. 4. Sacks G, Sargent I, Redman C: An innate view of human pregnancy. Immunol Today 20: 114-8, 1999. 5. Moffett-King A: Natural killer and pregnancy. Nat Rev Immunol 2: 656-63, 2002.
Rev Bras Reumatol , v. 45, n. 3, p. 134-40, mai./jun., 2005

139

Pereira et al.

10. Koopman LA, Kopcow HD, Rybalov B, et al: Human decidual natural killer cells are a unique NK cell subset with immunomodulatory potential. J Exp Med 198: 1201-12, 2003. 11. Billington WD: The normal fetomaternal immune relationship. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 6: 417-38, 1992. 12. Verma S, Hiby SE, LokeYW, King A: Human decidual natural killer cells express the receptor for and respond to the cytokine interleukin 15. Biol Reprod 62: 959-68, 2000. 13. King AE, Critchley HOD, Kelly RW: Innate immune defences in the human endometrium. Reprod Biol Endocrinol 1: 116, 2003. 14. Sigal LH: Basic science for the clinician 33 - interleukins of current clinical relevance (Part I). J Clin Rheumatol 10: 353-9, 2004. 15. Zenclussen AC, Fest S, Busse P, Joachim R, Klapp BF, Arck PC: Questioning the Th1/Th2 paradigm in reproduction: Peripheral levels of IL-12 are down-regulated in miscarriage patients. Am J Reprod Immunol 48: 245-51, 2002. 16. Parr EL, Chen HL, Parr MB, Hunt JS: Synthesis and granular localization of tumor necrosis factor-alpha in activated NK cells in the pregnant mouse uterus. J Reprod Immunol 28: 31-40, 1995. 17. Zicari A, Ticconi C, Realacci M, et al: Hormonal regulation of cytokine release by human fetal membranes at term gestation: effects of oxytocin, hydrocortisone and progesterone on tumour necrosis factor- and transforming growth factor- 1 output. J Reprod Immunol 56: 123-6, 2002. 18. Sacks GP, Redman CWG, Sargent IL: Monocytes are primed to produce the Th1 type cytokine IL-12 in normal human pregnancy: an intracellular flow cytometric analysis of peripheral blood mononuclear cells. Clin Exp Immunol 131: 490-7, 2003. 19. Peltier MR: Immunology of term and labor. Reprod Biol Endocrinol 1: 122, 2003. 20. Cutolo M, Sulli A, Villaggio B, Seriolo B, Accardo S: Relations between steroid hormones and cytokines in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 57: 573-7, 1998. 21. Marzi M, Vigano A, Trabattoni D, et al: Characterization of type 1 and type 2 cytokine production profile in physiologic and pathologic human pregnancy. Clin Exp Immunol 106: 127-33, 1996.

22. Cadet P, Rady PL, Tyring SK, Yandell RB, Hughes TK: Interleukin10 messenger ribonucleic acid in human placenta: Implications of a role for interleukin-10 in fetal allograft protection. Am J Obstet Gynecol 173: 25-9, 1995. 23. Elenkov IJ, Wilder RL, Bakalov VK, et al: IL-12, TNF-, and hormonal changes during late pregnancy and early postpartum: Implications for autoimmune disease activity during these times. J Clin Endocrinol Metab 86: 4933-8, 2001. 24. Baxter AG, Smyth MJ: The role of NK cells in autoimmune disease. Autoimmunity 35: 1-14, 2002. 25. Szyper-Kravitz M, Zandman-Goddard G, Lahita RG, Shoenfeld Y: The neuroendocrine-immune interactions in systemic lupus erythematosus: A basis for understanding disease pathogenesis and complexity. Rheum Dis Clin N Am 31: 161-75, 2005. 26. stensen M: Sex hormones and pregnancy in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Ann NY Acad Sci 22; 876: 131-43, 1999 27. Draca S: Is pregnancy a model how we should control some autoimmune diseases? Autoimmunity 35: 307-12, 2002. 28. Warren JB, Silver RM: Autoimmune disease in pregnancy: systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Obstet Gynecol Clin N Am 31: 345-72, 2004. 29. Leaos-Miranda A, Pascoe-Lira D, Chvez-Rueda KA, BlancoFavela F: Persistence of macroprolactinemia due to antiprolactin autoantibody before, during, and after pregnancy in a woman with systemic lupus erythematosus. J Clin Endocrinol Metab 86: 2619-24, 2001. 30. Doria A, Ghirardello A, Iaccarino L, et al: Pregnancy, cytokines, and disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 51: 989-95, 2004. 31. Gleicher N: Autoantibodies in normal and abnormal pregnancy. Am J Reprod Immunol 28: 269-73, 1992. 32. Redman CW: Immunological aspects of pre-eclampsia. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 6: 601-15, 1992. 33. Vinatier D, Monnier JC, Pre-eclampsia: physiology and immunological aspects. Eur J Obest Reprod Biol 61: 85-97, 1995.

140

Rev Bras Reumatol , v. 45, n. 3, p. 134-40, mai./jun., 2005