UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS CARRERA DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

Antibiticos

MSc. GLORIA MA. HERRERA JUNIO 2013

HISTORIA
El trmino fue utilizado por primera vez por Selman Waksman en 1942 para describir ciertas influencias antibiticas, es decir, aquellas formulaciones antagonistas al crecimiento de microorganismos y que son derivadas de otros organismos vivos. Esa definicin, por ende, excluye a aquellas sustancias naturales, como el jugo gstrico y el perxido de hidrgeno, que pueden matar a un microorganismo, pero no es producido por otros microorganismos.

 A pesar de que los potentes compuestos antibiticos para el tratamiento de enfermedades humanas causadas por bacterias, tales como la tuberculosis, peste bubnica o la lepra, no se aislaron e identificaron sino hasta el siglo XX, el uso ms remoto de antibiticos fueron los antiguos chinos, hace ms de 2.500 aos. Se saba en ese entonces que la aplicacin de la cuajada mohosa de la soya sobre ciertas infecciones traa beneficios teraputicos.

 Muchas otras culturas antiguas, entre ellos los antiguos egipcios y griegos usaban moho y ciertas plantas para el tratamiento de infecciones, debido a la produccin de sustancias antibiticas en estos organismos, se empezo a estudiar un fenmeno conocido como antibiosis. El principio de antibiosis fue descrito en 1877 cuando Louis Pasteur y Robert Koch observaron que un bacilo en el aire poda inhibir el crecimiento de la bacteria Bacillus anthracis.

 El primer antibitico descubierto fue la penicilina, en 1897 por Ernest Duchesne, en Francia, cuando describi las propiedades antibiticas de la especie Penicillium, aunque su trabajo pas sin mucha atencin por la comunidad cientfica.

 La investigacin en el campo de la teraputica antibitica moderna comenz en Alemania con el desarrollo del antibitico de corto espectro Salvarsan por Paul Ehrlich en 1909. Ese descubrimiento permiti el tratamiento efectivo de la sfilis, un amplio problema de salud pblica en esa poca. Ese medicamento, efectivo tambin para combatir otras infecciones por espiroquetas, ya no se emplea en el presente.

 Fleming descubri la penicilina en el ao 1928, cuando observ que el crecimiento de unas bacterias del gnero Staphylococcus era inhibido por un moho Penicillium que haba contaminado accidentalmente la placa de un cultivo.

Yo no intentaba descubrir la penicilina, me tropec con ella

 10 aos despus, Ernst Chain y Howard Walter Florey se interesaron en el trabajo de Fleming y produjeron una forma purificada de la penicilina, los primeros en utilizar la penicilina en seres humanos. Los tres investigadores compartieron el premio Nobel de Medicina en 1945.

1943
Aparecen las primeras bacterias resistentes a los antibiticos. Los cientficos buscan nuevas familias de stos para combatirlas.

1944
Se descubre un nuevo antibitico, la Estreptomicina. Desde entonces se ha hallado cerca de 400 antibiticos.

 1955 En Inglaterra, el 59% de las cepas de algunas bacterias muestran resistencia. Los cientficos no se preocupan porque siguen descubriendo antibiticos. 1981 Alarmados por la resistencia de las bacterias, un grupo de mdicos de los Estados Unidos funda la Asociacin para el Uso Prudente de los antibiticos.

 El descubrimiento de los antibiticos, as como de la anestesia y la adopcin de prcticas higinicas por el personal sanitario (por ejemplo, el lavado de manos y utilizacin de instrumentos estriles), revolucion la sanidad y se convirti en uno de los grandes avances de la historia en materia de salud. A los antibiticos se les denomina frecuentemente "balas mgicas", trmino usado por Ehrlich, por hacer blanco en los microorganismos sin perjudicar al husped.

Antimicrobiano Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyndolos Quimioteraputico Sustancia producida de manera sinttica que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos. Antibitico Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos, principalmente hongos microscpicos y bacterias, que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos.

Prontosilo Penicilina

Clasificacin
A groso modo, los antibiticos pueden ser clasificados en bactericidas o bacteriostticos, dependiendo si el frmaco directamente causa la muerte de la bacteria o si slo inhibe su replicacin, respectivamente. En la prctica, esa clasificacin se basa en el comportamiento del antibitico en el laboratorio y en ambos casos se puede poner fin a una infeccin.

Clasificacin
Bactericidas Bacteriostticos

Beta-lactmicos (Penicilinas y cefalosporinas) Glicopptidos (Vancomicina.)

Macrlidos (Grupo eritromicina) Tetraciclinas Cloranfenicol

Aminoglucsidos ( Estreptomicina) Clindamicina, Lincomicina Quinolonas ( norfloxacino..) Sulfamidas Polimixinas

Segn su origen, los antibiticos pueden ser: Biolgicos (naturales): sintetizados por organismos vivos, ej. Penicilina, Cloranfenicol. Semisintticos: obtenidos por modificacin qumica de antibiticos naturales, ej. Ampicilina. Sintticos: generados mediante sntesis qumica, ej. Sulfas.

SEGN SU ESPECTRO ANTIBACTERIANO

DE ESPECTRO REDUCIDO: Actan contra un escaso grupo de grmenes. DE ESPECTRO AMPLIADO: Eficaces contra gram (+) y un grupo reducido de gram (-) DE AMPLIO ESPECTRO: Activo contra mltiples grupos de grmenes (grampositivos, gramnegativos, rickettsias, espiroquetas)

Espectro de accin de los antibiticos

Eucariotes Bacterias Bacterias parsitas obligadas Bacterias Gram + Clamydias Rikettsias Virus

Hongos

Myco bacterias

Bacterias Gram -

Penicilina Sulfamidas Cefalosporina Estreptomicina Griseofulvina Polymixina Tetraciclina

Mara Cecilia Arango Jaramillo

Nistatina

Unos pocos compuestos que pueden interferir con la sntesis temprana de algunos virus

MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIBIOTICOS

1. Inhibicin de la Sntesis de la Pared Bacteriana

5. Antimetabolitos

2. Alteracin de la Membrana Citoplasmtica

4. Alteracin de la Sntesis de cidos Nucleicos

3. Inhibicin de la Sntesis Proteica

reas de la bacteria sobre las que actan los antibiticos

Estructura qumica

Tetraciclinas Aminoglicsidos -lactmicos Cloranfenicol

Macrlidos

Quinolonas

Inhibidores de la sntesis de la pared celular.

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular -lactmicos...Estructura

Penicillium........ Cephalosporium...

Penicilina Cefalosporina

Estructura penicilina

El grupo R es el que determina el espectro de la actividad

Estructura fundamental

(2) R O O COOH A: grupo de b - lactama B: grupo de tiazolidina

(1) Sitio de hidrlisis por la penicilinasa (2) Sitio de hidrlisis para obtener cido aminopenicilmico

CH 2
NH N S
CHNH 2

Penicilina G

Ampicilina

HO

CHNH 2

Amoxicilina

CH 2 Penicilina V

. cloxacilina

OCH 3 Meticilina OCH 3

OCH3 H3CO NH O Meticilina N O O H S O NH H N O COOH Cl N N O NH O Cloxacilina O N COOH H S O Cl O Dicloxacilina Cl NH H N COOH S H O O H S Nafcilina O N

O NH H N O COOH COOH H O CH2OH

COOHOxacilina

c. clavulnico

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Penicilinas resistentes al medio cido Penicilinas con espectro ampliado Penicilinas resistentes a betalactamasas Grupo amido: determina propiedades farmacodinmicas. Anillo de betalactama esencial para la actividad. Debe estar acompaado del anillo de tiazolidina para tener reactividad adecuada.
H2N H S

Cambio por OCH3 aumenta resistencia a betalactamasas pero reduce su espectro hacia los microorganismos Gram +

CH3

N O COOH

CH3

Grupo carboxilo requerido para la actividad. Profrmacos del carboxilo determina propiedades farmacocinticas.

Sales de liberacin sostenida (parenterales). Sal procanica con efecto anestsico adicional. Profrmacos que mejoran absorcin GI.

R X HN S O N CH3

X: sustituyente atractor de electrones. Ejemplos: NH2, OH, Halgeno, Carboxilo.

CH3 COOH

O HN S O CH3

Fenoximetilpenicilin a (Penicilina V)

N O COOH

CH3

La presencia del grupo amino en posicin alfa, adems de aumentar la estabilidad en medio cido, aumenta la hidrofilia de la molecula sin aumentar demasiado el tamao de la misma permitiendo de esta manera el pasaje del frmaco a traves de los poros hidroflicos presentes en la membrana externa de los microorganismos Gram ampliando el espectro.
HN O N O O O HN HN S CH3

OH

H2N HN S O N O COOH CH3

CH3

Si el grupo de la urea es sustituyente de otro compuesto principal, recibe el nombre de Uredo

N O COOH

CH3

La presencia del grupo uredo en posicin alfa, si bien no aumenta la estabilidad en medio cido, amplia el espectro de accin hacia pseudomonas.

NaOOC HN O N O COOH OCH3 S CH3

6-Metoxipenicilinas: La introduccin de un radical metoxilo en esa posicin aumenta la resistencia a las -lactamasas, pero por otra parte, estos antimicrobianos no presenten actividad frente a bacterias gram +.

CH3

O C HO O

HN S CH3

Carboxipenicilinas: Su espectro es similar al de la ampicilina, pero con actividad frente a Pseudomonas aeruginosa.

N O COOH

CH3

OH

O O S CH3

N O COOH

N O COOH

CH3

Acido clavulnico (derivado del clavam)

Sulbactam (derivado del penem) Tienen baja afinidad por las PBP transpeptidasas a cambio de una mayor afinidad por las -lactamasas. Inhiben irreversiblemente a la enzima -lactamasa inactivndola. Se utilizan en combinacin con penicilinas sensibles a penicilinasas.

Cefalosporinas
Parecidas a las penicilinas, las cefalosporinas se utilizan frecuentemente cuando una sensibilidad (reaccin alrgica) a las penicilinas se conoce o es sospechada en un paciente. Ceftriaxona sdica es un tipo de Cefalosporina que es muy efectiva para combatir infecciones profundas tales como las que ocurren en los huesos y como resultado de una ciruga.

1) Primera generacin : cefazolina, cefalotina, cefalexina: Streptococo pyogenes, S. aureus y otros G+(excepto cepas meticilino
resistentes),Tambin E.coli, anaerobios de la cavidad bucal (no B.fragilis)

3) Tercera generacin: cubren mejor E.coli, H.influenzae y moraxella Cefotaxima es la + activa del grupo c/S.aureus y S.pyogenes Cefotaxima y ceftriaxona: c/neumococo Ceftriaxona: N.gonorreae

2) Segunda generacin: cefuroxima, cefaclor: ms activas que 1 c/E.Coli, cubren adems, H.Influenzae, Moraxella
(<actividad contra S.aureus respecto a cefuroxima, pero actividad agregada c/B. fragilis y otros bacteroides: cefoxitina (*)

4)Cuarta generacin : comparable a las de 3 generacin, un poco > resistencia a lactamasas, util en infecciones nbosocomiales con acinetobacter. Cefepima : perfil similar a ceftazidima. NO tienen indicacin en APS

(*) La actividad c/neumococo y S.aureus vara entre los frmacos (cefuroxima si, las otras no) (a) Enterobacterias: E.coli, enterobacter, klebsiella, morganella, proteus, probidencia,serratia, acinetobacter: la resistencia puede ser inducida rapidamente durante la terapeutica por desrepresin cromosmica de bacterias prod. lactamasas
Mabel Valsecia- Farmacologa

1
-

NH N O

S
2

CH(CH 2)2 HOOC

NH2

O O CH 2 O
-

Cefalosporina C

R COOH

A: grupo de b - lactama B: grupo de dihidrotiazida

CH 2

O CH 2

Cefalotina

CH NH2

CH 3

Cefalexina

Clasificacin de CEFALOSPORINAS PRIMERA GENERACIN: Activas contra cocos (estafilococos estreptococos) y otras bacterias Gram (+) y poco contra bacterias Gram (-)
O OH O N S Cefadroxilo NH
H2N

N N S O OH Cefazolina S N
H NH

OH O O N N
N N

O NH S O O HO O N S

OH O N

OAc S H NH

Cefalotina

Cefradina

H2N

SEGUNDA GENERACIN: Menos activas contra bacterias Gram (+) pero amplan el espectro Gram (-) respecto a la primera generacin
O Cl OH O N S Cefaclor NH H2 N
OH O

O H 2N O

OH O N S NH O N
O

Cefuroxima

NH2 NH
O

H N

N
S NH

OH

O O Loracarbef

Cl O

Cefprozil

H2 N

HO

TERCERA GENERACIN: Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las cefalosporinas de primera generacin, pero ms activas contra Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generacin. Se utilizan especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias causadas por bacterias multiresistentes.

CUARTA GENERACIN: Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generacin agregando un espectro ms amplio de actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generacin. Tienen poca afinidad por lactamasas
O OH

N O S
N H2N O O

S N H2N N O+

NH H O O N

S O OO NH2

NH H
N

Cefcapena O

N S N

Ceftazidima O O

NH O O N

S N O+

N S N H2N

O NH H O N S

Cefepima O

Cefquinoma O

COO-

Generacin desconocida (otros prefieren denominarlas de 5ta generacin):

H O S N S

O O N S H N H ON O N S O H N HP H O O

O N H N S O N H H N N H ON O N H 2 N S

Ceftobiprol

Ceftaroline

O H HO NH2

Posicin 7, cambio por distintos restos: Voluminosos y atractores de electrones en posicin a la amida. La introduccin de grupos voluminosos en posicin 7 aumenta la resistencia a penicilinasas pero disminuye la actividad Introduccin de sustituyentes en 7 : Cefamicinas. La introduccin de grupos atractores en posicin alfa a la amida aumenta la resistencia al medio cido.
S

O H

HN

Distintos restos: Normalmente metilos o cloro.

OCOCH3

N O COOH

Cefalosporina C

Se obtienen profrmacos.

NH2 H N HO O N CH3 COOH H S

Cefadroxilo (2 generacin): Derivados del 3-metilo y 3-cloro aumentan la absorcin oral.

H3CO N H2N N H N S O

H S

Ceftriaxona (3 generacin): Uso parenteral.

CH3 N S N NH COOH N O O

La posicin 3 acetiloximetil modificada por grupos que no den carbinoles le confieren actividad por va oral, siempre que encuentren acompaados de un grupos atractor de electrones en posicin alfa a la amida.

Derivados del Monobactam

R1 HN R2 R4

R1: Los mismos requerimientos que para penicilinas. R2: H, OCH3 dan resistencia a betalactamasas. R3: Corresponde a un grupo sulfnico. Tambin pueden ser carboxilos. R4: Pueden ser restos alquilicos. Mono y di-sustitudo.

N O R3

En R3 el grupo sulfnico es necesario para la actividad por la distorsin que provoca en el par de electrones libres el N para que no entren en resonancia con el carbonilo adyacente de forma semejante como ocurre con las penicilinas.

Inhibidores de la sntesis proteica

TETRACICLINAS: Las tetraciclinas son efectivas contra la neumona, el tifo, y otras bacterias que ocasionan la enfermedad pero puede daar la funcin del hgado y riones. La tetraciclina en un gel base especial se usa para tratar muchas infecciones de ojo. Las tetraciclinas son antibiticos de muy amplio espectro (frente a Gram +, Gram -, Rickettsias, Clamidias y Micoplasmas), producidos por distintas especies de Streptomyces. Actan como bacteriostticos, siempre y cuando las bacterias estn en crecimiento activo. Son tiles incluso contra bacterias que viven como parsitos intracelulares (como las Rickettsias).

R
Pka 7.2 - 7.8

OH

OH O HO

O NH2
pKa: 2.8 - 3.4

Tetraciclina Doxiciclina Metaciclina Oxitetraciclina

H -H -H -H

Clortetraciclina Cl
OH

-CH3 -CH3
-CH3 = CH2 -CH3

-OH -OH -H = CH2 -OH

-H -H -OH -OH -OH

N CH 3 H3C

pKa: 9.1 - 9.7

En general, las tetraciclinas, son de origen natural o en algunos casos son semisintticos y se los puede agrupar en los siguientes grupos:

Aminoglicsidos. Los aminoglicsidos incluyen la streptomicina y la neomicina. Estas drogas se usan para tratar tuberculosis, la peste bubnica, y otras infecciones. A causa de los efectos colaterales potencialmente serios que genera, tal como interferencia a la audicin y sensibilidad a la luz del sol, estas drogas se administran con cuidado. Ejem. amikacina, arbekacin, gentamicina, neomicina, tobramicina, netilmicina, paromomicina, apramicina.

Macrolidas. Las macrolidas se usan frecuentemente en pacientes que resultan ser sensibles a la penicilina. La eritromicina es la mejor medicina conocida en este grupo. Otros ejemplos son: claritromicina, azitromicina, diritromicina, roxitromicina

Polipptidos. La clase de antibiticos llamado polipptidos es bastante txica (venenosa) y se usa mayormente sobre el superficie de la piel (tpicamente). La Bacitracina est en esta categora:

Antibiticos derivados del cloramfenicol

El cloramfenicol es un antibitico que se aisl del microorganismo streptomyces venezuelae. Como su estructura es simple se obtiene por sntesis completa. Rasgos Qumicos: Solo el ismero 1R, 2R es el activo. Mecanismo de accin: Bloquea el desplazamiento del ribosoma sobre el RNAm. Tiene poca selectividad entre las clulas del husped y el microorganismo blanco, siendo por lo tanto un antibitico toxico. Resistencia bacteriana: Las bacterias pueden inactivar al cloramfenicol por medio de enzimas que acetilan los OH inactivndolo.
OH OH

Cl

O N O

HN Cl O

Compuestos que actan sobre cidos nucleicos

QUIMIOTERAPICOS QUINOLONAS Las Quinolonas pertenecen a un grupo de agentes antibacterianos sintticos. El agente ms antiguo de esta familia, el cido nalidxico, utilizada a principios de los aos 60, presenta un buen espectro contra las enterobacterias (espectro antibacteriano limitado) pero su farmacocintica no es muy favorable para el uso rutinario en la clnica por su baja biodisponibilidad en tejidos y su vida media corta.

Estructura Qumica Todas las quinolonas presentan un anillo estructural bsico con un radical de cido carboxlico en la posicin 3. Las fluoroquinolonas presentan un tomo de fluoruro en la posicin 6 y algunos de stos presentan un radical adicional piperacnico en la posicin 7. Las diferencia entre las distintas fluoroquinolonas radica en modificaciones en las posiciones 1,5,7 y 8.

Mecanismo de accin de la Quinolonas

INHIBICION DE SINTESIS DE ADN DE PLASMIDOS RESISTENCIA LIGADA A PLASMIDOS NO ESPERABLE PERO OBSERVADA

INHIBICION DE SINTESIS DE ADN CROMOSOMICO

INHIBICION DE LA ADN GIRASA

QUINOLONAS

EFECTO BACTERICIDA

INHIBICION DE LA SINTESIS PROTEICA

INHIBICION DE LA SINTESIS DE ADN

Plasmidios: son molculas de ADN extracromosmico circular o lineal que se replican y transcriben independientes del ADN cromosmico. Estn presentes normalmente en bacterias, y en algunas ocasiones en organismos eucariotas como las levaduras.

Requerimientos estructurales de quinolonas

Unin al DNA

R5 R6
Unin a la enzima

O O

R7

X8

N R1
Zona de coordinacin

Unin a la enzima

Clasificacin por Generaciones

Primera Generacin

Segunda Generacin: Estas son las propiamente llamadas fluoroquinolonas

Tercera Generacin

Cuarta Generacin:

Relacin estructura actividad de quinolonas

El reemplazo isostrico de C por N no modifica la actividad
O O

5 6 7 8

5 3
COOH

6 7

COOH

N2 N R

2 8
N R

Cinnolines
O

1,5-Naphthyridines
O

5 6N 7 8

5 3
COOH

6 7
N

COOH

2
N R

2 8
N R

1,6-Naphthyridines

1,8-Naphthyridines

La sustitucin en N1 es necesaria para la actividad antibacteriana, principalmente grupos alquilo o cicloalquilos pequeos

O F

5 6 7 8

COOH

5 6

COOH

2
N

N HN

1
HN

7 8

2
N

Ciprofloxacin

Norfloxacin

CH3

La sustitucin en posicin 6 con un tomo de flor aumenta en forma notable la actividad. La sustitucin en posicin 7 con anillos piperaznicos o pirrolidnicos aumenta el espectro de actividad, resultando activos frente a Pseudomona aeruginosa. La sustitucin en posicin C2 disminuye la actividad o produce cambios en las caractersticas antibacterianas.

5 6 7 8

COOH

2
N R