+Model

ACURO-384; No. of Pages 8 Actas Urol Esp. 2011;xxx(xx):xxx-xxx

ARTICLE IN PRESS
Actas Urolgicas Espaolas
www.elsevier.es/actasuro

ARTCULO DE REVISIN

Cncer de prstata resistente a castracin: hacia dnde vamos?

A. Alcaraz a, , R. Medina b , P. Maroto c , M.. Climent d , D. Castellano e y J. Carles f
a

Servicio de Urologa, IDIBAPS, Hospital Clnic de Barcelona, Barcelona, Espa na Servicio de Urologa, Hospital Universitario Virgen del Roco, Sevilla, Espa na c Servicio de Oncologa, Hospital de Sant Pau, Barcelona, Espa na d Servicio de Oncologa, Instituto Valenciano de Oncologa, Valencia, Espa na e Servicio de Oncologa, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espa na f Servicio de Oncologa, Instituto de Oncologa de la Vall dHebron, Barcelona, Espa na
b

Recibido el 3 de octubre de 2011; aceptado el 17 de octubre de 2011

PALABRAS CLAVE
Cncer de prstata metastsico; Cncer de prstata resistente a castracin; Terapias hormonales; Progresin; Cabazitaxel

Resumen Contexto: El tratamiento hormonal permite un control ecaz de los sntomas relacionados con el cncer de prstata metastsico; sin embargo, la prctica totalidad de estos pacientes sufrirn progresin de su enfermedad cuando esta se hace resistente a la supresin andrognica. La aparicin de nuevos frmacos permite abrir nuevas expectativas en el tratamiento de esta enfermedad. Objetivo: Elaborar un documento de revisin sobre la situacin actual del cncer de prstata resistente a castracin y compartir las grandes expectativas que se muestran con los nuevos tratamientos. Adquisicin de la evidencia: Reuniones multidisciplinares con la participacin de urlogos y onclogos, donde se pusieron en comn el anlisis bibliogrco de artculos originales y se deni el contenido del artculo. Sntesis de la evidencia: Tras el fracaso de la hormonoterapia, la quimioterapia con docetaxel supuso un punto de inexin en el cncer de prstata resistente a castracin, consiguiendo por primera vez benecio en la supervivencia sobre mitoxantrone y prednisona. La combinacin de docetaxel y prednisona es el tratamiento de eleccin en primera lnea. Cuando progresa no hay alternativa clara, aunque nuevos agentes estn generando expectativas en el tratamiento de esta enfermedad. Conclusiones: El horizonte teraputico del cncer de prstata resistente a la castracin se abre de forma espectacular con la llegada de nuevos frmacos. Por el momento, cabazitaxel y en el futuro prximo abiraterona se han mostrado como frmacos ecaces en el tratamiento de segunda lnea tras la progresin a docetaxel, a nadiendo ms de 2-4 meses de supervivencia y reduciendo un 30-35% el riesgo de muerte. 2011 AEU. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Autor para correspondencia. Correo electrnico: aalcaraz@clinic.ub.es (A. Alcaraz).

0210-4806/$ see front matter 2011 AEU. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.acuro.2011.10.010

Cmo citar este artculo: Alcaraz A, et al. Cncer de prstata resistente a castracin: hacia dnde vamos? Actas Urol Esp. 2011. doi:10.1016/j.acuro.2011.10.010

+Model
ACURO-384; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS
A. Alcaraz et al Castration-Resistant Prostate Cancer: Where are We Going?
Abstract Context: Hormonal therapy allows effective control of cancer-related symptoms in advanced stages. However, the disease will progress in almost all these metastatic prostate cancer patient until becoming resistant to androgen suppression. The emergence of new drugs will most probably have open up new expectations regarding the treatment of this cancer. Objective: The aim of the present review has been to provide an overview of the current status of castration-resistant prostate cancer and to share the high expectations created with the new treatments. Evidence Acquisition: Evidence was obtained from multidisciplinary meetings with the participation of urologists and oncologists, where they pooled the analysis of original articles in the literature and dened the content of the article. Evidence Synthesis: Chemotherapy with docetaxel was a turning point in castration-resistant prostate cancer after the failure of hormonal therapy failure. For the rst time, it achieved increased survival time in comparison with mitoxantrone and prednisone. Combination therapy with docetaxel and prednisone is the rst-line choice treatment. Once the cancer has progressed, there is no clear alternative, although some novel agents have created expectations for the treatment of this type of cancer. Conclusions: The range of therapeutic options for castration-resistant prostate cancer has increased dramatically with the arrival of new drugs. At present, cabazitaxel, and in the near future, abiraterone, have been found to be effective drugs in second-line treatment after progression to docetaxel, increasing survival by 2-4 months and reducing risk of death by 30-35%. 2011 AEU. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

KEYWORDS
Metastatic prostate cancer; Castration-resistant prostate cancer; Hormonal therapies; Progression; Cabazitaxel

Introduccin
El cncer de prstata (CaP) es el tumor ms comn entre la poblacin masculina occidental si se excluye el cncer de piel. Su incidencia ha ido en aumento; alcanz un pico en 1992, decreci hasta 1995 y posteriormente ha ido incrementndose un 1% anual1 . Aunque el incremento considerable en el uso de la determinacin del antgeno prosttico especco (PSA) puede ser una de las razones para este crecimiento, puede haber tambin factores genticos y ambientales implicados2 . La incorporacin de la determinacin del PSA como mtodo de diagnstico precoz permite detectar muchos casos de CaP en estadios localizados, donde la ciruga o la radioterapia son potencialmente curativas. Sin embargo, entre un 20 y un 40% de los pacientes sometidos a tratamiento local experimentarn una recada bioqumica (PSA > 0,2 ng/ml despus de ciruga) y de ellos, entre el 30 y el 70% desarrollar metstasis en los 10 a nos siguientes al tratamiento local3 . Cuando el CaP progresa tras el tratamiento local o se diagnostica en etapas avanzadas se hace ms complicada la posibilidad de curacin. De hecho, el CaP es la segunda causa de muerte por cncer en la poblacin masculina en Norteamrica y en el mundo occidental, y la tercera en los pases en desarrollo1 . El tratamiento hormonal permite un control duradero y ecaz de los sntomas relacionados con la enfermedad en su fase avanzada. A pesar de ello, la prctica totalidad de los pacientes con CaP metastsico sufrirn progresin de su enfermedad cuando esta se hace resistente a la supresin andrognica4 . Esta situacin es la que se denomina resistencia a la castracin. El trmino hormonorrefractario con

frecuencia se usa como sinnimo, pero representan situaciones diferentes de la enfermedad. Clsicamente, la quimioterapia mostraba modesta ecacia en el CaP resistente a castracin (CPRC), con tasas de respuesta del 10 al 20%, sin repercusin en un aumento de la supervivencia, que se estimaba alrededor del a no5 . La llegada del docetaxel supuso un punto de inexin en el tratamiento de esta enfermedad. El docetaxel consigui una mayor tasa de respuesta y un mejor control bioqumico al reducir los niveles de PSA, y sobre todo un benecio en la supervivencia del CaP metastsico sobre mitoxantrona y prednisona6---8 . Por ello, la combinacin de docetaxel y prednisona es el tratamiento de eleccin en primera lnea en CPRC. Sin embargo, no hay una alternativa clara cuando se produce progresin al docetaxel. Recientemente, nuevos agentes como cabazitaxel, abiraterona y sipuleucel han demostrado ser capaces de mejorar la supervivencia de nuestros enfermos, tanto antes como despus de docetaxel, lo que permite abrir nuevas expectativas en el tratamiento de esta enfermedad. En esta revisin se actualiza el tratamiento del CaP metastsico en progresin con niveles de castracin de testosterona, cmo se dene esta situacin clnica, su pronstico y el tratamiento de primera lnea, as como las nuevas opciones de tratamiento en segunda lnea.

Denicin de los trminos cncer de prstata resistente a castracin/ cncer de prstata hormonorrefractario
Clsicamente se ha empleado el trmino CaP hormonorrefractario (CPHR) para denir el CaP que experimenta una

Cmo citar este artculo: Alcaraz A, et al. Cncer de prstata resistente a castracin: hacia dnde vamos? Actas Urol Esp. 2011. doi:10.1016/j.acuro.2011.10.010

+Model
ACURO-384; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS
3 hasta en un 11% de casos tratados mediante orquiectoma niveles de testosterona mayores que los deseados10 , con cifras similares en tratados con agonistas de la LHRH. Una vez asegurado que el paciente est sometido a una castracin correcta, ante una elevacin del PSA disponemos de diferentes opciones como:a) la retirada de antiandrgenos11,12 ; b) la adicin o sustitucin de otros antiandrgenos13 ; c) agentes supresores adrenales, como el ketoconazol14 y los corticoides15 ; d) estrgenos, como el dietilestilbestrol16 y el fosfestrol17 ; y e) nuevas lneas de investigacin18 , como el MDV3100 y el acetato de abiraterona, que aportan nuevas posibilidades teraputicas y conrman la idea de que hay una gran diferencia entre el estado resistente a castracin y el estado de resistencia hormonal, abriendo una nueva puerta a la investigacin en hormonoterapia.

Cncer de prstata resistente a castracin: hacia dnde vamos?

Tabla 1 Criterios que denen el cncer de prstata resistente a castracin (CPRC) Niveles de testosterona considerados de castracin (testosterona <50 ng/dl o <1,7 nmol/l) Tres elevaciones consecutivas de PSA, separadas por al menos una semana, con el resultado de dos incrementos del 50% sobre el nadir con un PSA mayor de 2 ng/ml Supresin de antiandrgenos de al menos 4 semanas o una segunda manipulacin hormonal hecha, con progresin del PSA (a pesar de manipulaciones hormonales consecutivas) Progresin de lesiones seas, dos o ms en gammagrafa sea, o progresin de las lesiones de tejidos blandos segn criterios RECIST
RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors; PSA: antgeno prosttico especco.

Factores pronsticos
Uno de los principales problemas de los pacientes con CPRC es la dicultad que existe para valorar la respuesta a un tratamiento y establecer un pronstico adecuado. Hay que tener en cuenta que dentro de los pacientes con CPHR habr distintos grupos con situacin clnica y pronstico muy diferentes. Por tanto, hay que buscar marcadores que puedan ser tiles y que aporten informacin sobre la evolucin y pronstico de la enfermedad y puedan valorar la ecacia de un tratamiento. Dentro de estos indicadores se pueden diferenciar parmetros clnicos como el control del dolor, consumo de analgsicos, calidad de vida o estado general. Por otra parte, entre los factores analticos, como los niveles de hemoglobina o de LDH, no cabe duda de que los niveles sricos de PSA constituyen la herramienta ms interesante. En los ltimos a nos, como resultado de la constante investigacin, se han desarrollado otros abordajes como la determinacin del nmero de clulas tumorales circulantes.

progresin en un paciente sometido a deprivacin andrognica gonadal. Sin embargo, dentro de este concepto de CPHR existe una gran heterogeneidad con diferentes tipos de pacientes en funcin de su situacin clnica, de la elevacin del PSA, de la posibilidad o no de nuevos tratamientos hormonales y de la presencia o no de metstasis. La supervivencia media estimada vara desde los 4 a nos para un paciente con tan solo recurrencia de PSA hasta los 9-16 meses de un paciente sintomtico con enfermedad metasttica extensa. Contrariamente a lo que clsicamente se ha pensado, la progresin del CaP despus de una supresin gonadal no implica necesariamente que la enfermedad sea andrgeno independiente. Por ello, actualmente se suele emplear ms el trmino de CPRC para diferenciarlo del CPHR9 , ya que el CPRC puede ser todava sensible a maniobras hormonales, mientras que el verdadero CPHR no respondera a ninguna nueva terapia hormonal. El CPRC puede responder a segundas maniobras hormonales como la supresin de antiandrgenos, uso de corticoides o estrgenos, o sobre todo, a la incorporacin de nuevos frmacos con mecanismos de accin hormonal diferente, como los nuevos agentes contra el receptor andrognico, como el MDV3100, o inhibidores de la sntesis de andrgenos a travs de la va del inhibidor de CYP17, como la abiraterona. Por tanto, habra un CaP independiente a la castracin, pero sensible a hormonas, el CPRC, que puede ser tratado con nuevas terapias hormonales, diferente de un CaP totalmente refractario a tratamiento hormonal, el CPHR. Por todo ello, actualmente se dene un CPRC como aquel que cumple los criterios listados en la tabla 1.

Niveles sricos de antgeno prosttico especco

Se han asociado niveles de PSA previos al tratamiento superiores a 100 o 150 g/l con una supervivencia menor, especialmente si se combina con la presencia de anemia19 . Otros grupos han se nalado que un tiempo de duplicacin del PSA superior a 80 das se asocia con mejores resultados al tratamiento20 . De hecho, en grandes ensayos como el South West Oncology Group (SWOG 9916)21 o como los realizados por el Cancer and Leukemia Group B (CALGB )22 , los incrementos del PSA fueron uno de los criterios que permitieron diferenciar de forma signicativa la supervivencia de los pacientes. De forma recproca, los descensos de PSA de al menos el 50% sirven tambin para denir los criterios de respuesta.

Maniobras hormonales previas a la progresin

El tratamiento hormonal del CaP se basa en la deprivacin de testosterona, que puede realizarse mediante una castracin qumica o quirrgica y asociada o no a un tratamiento antiandrognico. Ambas maniobras hormonales pueden utilizarse por separado o en combinacin con el denominado bloqueo andrognico completo. Cuando un paciente en tratamiento hormonal experimenta una elevacin del PSA, la primera medida a realizar debe ser conrmar que los niveles de testosterona estn en rango de castracin, ya que se ha descrito

Clulas circulantes de cncer de prstata

Las clulas de CaP pueden ser detectadas en la circulacin de pacientes con CaP mediante la determinacin del ARNm del PSA por RT-PCR, y contadas mediante CELLSEARCH (Veridex, LLC). Se ha descrito que el nmero de clulas tumorales circulantes puede tener signicado pronstico

Cmo citar este artculo: Alcaraz A, et al. Cncer de prstata resistente a castracin: hacia dnde vamos? Actas Urol Esp. 2011. doi:10.1016/j.acuro.2011.10.010

+Model
ACURO-384; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS
A. Alcaraz et al mejora en los parmetros de calidad de vida, incluso si se consideran pacientes con edad superior a 70 a nos27 .

4 en pacientes con CPRC que estn siendo tratados con quimioterapia y podra ser til para evaluar la respuesta al tratamiento23 . En uno de los mayores estudios se analizaron los niveles de clulas tumorales circulantes en 231 pacientes con CPRC antes y despus de recibir la quimioterapia24 . Aquellos pacientes con 5 o ms clulas tumorales circulantes por 7,5 ml antes de la quimioterapia respecto a aquellos con menos de 5 clulas tenan una mediana de supervivencia signicativamente ms corta, 10 frente a 21 meses (HR: 4,5; IC 95%: 3-6,7). De igual modo, los cambios en el nmero de clulas tumorales circulantes (denominado porcentaje de conversin) durante el tratamiento con quimioterapia tambin se correlacionan con el pronstico. Aquellos pacientes que mantuvieron sus niveles de clulas por debajo de 5 por 7,5 ml tenan una mediana de supervivencia de 26 meses. Por el contrario, aquellos que elevaron los niveles por encima de 5 solo llegaron a 9 meses de supervivencia, y los que los presentaron inicialmente elevados y no los redujeron solo sobrevivieron 7 meses. Dada la gran heterogeneidad existente entre los pacientes con CPRC, el pronstico de los mismos puede variar signicativamente.

Denicin de progresin
La denicin de enfermedad progresiva en pacientes con CPRC metastsico contina siendo una asignatura pendiente. En el a no 2008 se plasm en una publicacin un nuevo consenso con el n de valorar los criterios de progresin y de valoracin de la enfermedad en enfermos con CPRC por el Prostate-Specic Antigen Working Group (PCWG2) (tabla 2). La modicacin de los antiguos criterios descritos por el PCWG1 con estos nuevos criterios debera permitir seleccionar al mximo los pacientes que se incluiran en ensayos clnicos, y as poder evaluar la ecacia de nuevos tratamientos28 . Uno de los principales conceptos que introduce el PCWG2 es que dene 5 patrones de diseminacin de la enfermedad con evolucin diferente, y por tanto con pronstico muy distinto (tabla 3). Estos enfermos pueden tener supervivencias que oscilan entre los 9 meses y los 36 meses, por lo que es muy importante saber qu porcentaje de cada uno de ellos forma parte de un ensayo clnico28 . A pesar de claricar ciertos criterios la mayora de estudios en CPRC emplean los criterios de PCWG2 modicados. Estas modicaciones generalmente introducen los siguientes cambios: 1. Emplean los criterios RECIST 1.1, y no los del PCWG2 en el que se aconseja que las adenopatas deben tener un tama no superior a los 2 cm. 2. Utilizan los criterios de progresin radiolgica que no estn contemplados en el PCWG2 y que fueron publicados por el grupo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center29 . no han aparecido distintos frDado que en el ltimo a macos que han demostrado su utilidad en el tratamiento del CPRC una vez han progresado a docetaxel, es importante saber cules son los factores pronsticos a la progresin de la enfermedad en esta situacin. En este sentido, recientemente Armstrong et al.30 han publicado un trabajo en el que se analizan los factores pronsticos tanto previos al inicio de la quimioterapia con docetaxel como de la progresin al mismo, que eran estadsticamente signicativos (tabla 4). Con las variables seleccionadas de este modelo se puede generar un nomograma que estima la supervivencia posprogresin30 . En denitiva la denicin de los distintos criterios de progresin, as como el conocimiento de aquellos factores pronsticos cuando esta se produce, son extremadamente importantes para indicar el inicio de nuevos tratamientos o demorarlos en situaciones en las que no son estrictamente necesarios.

Tratamiento de primera lnea

Desde los a nos 70 se est investigando el tratamiento con quimioterapia de los pacientes afectos de CaP. Las revisiones de los estudios iniciales con quimioterapia describan un 8,7% de respuestas objetivas, pero sin una mejora en la supervivencia. En los a nos 90 se introdujo el PSA como variable de valoracin indirecta de respuesta, lo que permita una evaluacin objetiva. Otro paso importante para estimar la ecacia de los tratamientos fue la introduccin de parmetros que permitan valorar la paliacin obtenida mediante escalas de calidad de vida, de valoracin del dolor y del consumo de analgsicos. En 1996 Tannock et al. publicaron un estudio que evalu un tratamiento con mitoxantrona 12 mg/m2 junto con prednisona a dosis bajas frente a prednisona sola, con el objetivo principal de estimar la paliacin obtenida mediante el alivio del dolor25 . En un estudio paralelo realizado por el CALGB se compar un tratamiento con mitoxantrona 14 mg/m2 junto con hidrocortisona frente a hidrocortisona sola26 . Aunque modestos, los resultados positivos de estos dos estudios estimularon la investigacin del papel de nuevos frmacos y quimioterapia en el tratamiento del CaP. El estudio TAX 327 se dise n con el objetivo de valorar si el tratamiento con docetaxel y corticoides a dosis bajas poda mejorar la supervivencia obtenida con mitoxantrone y prednisona6 . El estudio del SWOG 9916 compar el tratamiento con docetaxel y estramustina frente a mitoxantrona asociada a prednisona7 . Los resultados de ambos estudios aleatorizados nos indican que los tratamientos con docetaxel (ya sea con prednisona a dosis bajas o con estramustina) mejoran la supervivencia global de estos pacientes de forma estadsticamente signicativa, aunque con un benecio neto de 2,5 y 2 meses, respectivamente. Aunque la ganancia de supervivencia en trminos absolutos es modesta, no hay que olvidar lo que podra ser ms importante, como es que se observa un mayor benecio en paliacin de los pacientes: mejora del dolor, disminucin del consumo de analgesia y

Tratamiento de segunda lnea

Como se ha descrito anteriormente, el tratamiento estndar de primera lnea en el CaP en progresin con niveles de castracin de testosterona es el docetaxel. La experiencia en el tratamiento de los pacientes al fallo de docetaxel es limitada, hasta la llegada de cabazitaxel y abiraterona

Cmo citar este artculo: Alcaraz A, et al. Cncer de prstata resistente a castracin: hacia dnde vamos? Actas Urol Esp. 2011. doi:10.1016/j.acuro.2011.10.010

+Model
ACURO-384; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS
5

Cncer de prstata resistente a castracin: hacia dnde vamos?

Tabla 2 Variable Valorar PSA Criterios de progresin y de valoracin de la enfermedad en CPRC (PCWG2) Criterios PCWG2 Obtener la secuencia de elevacin de los valores a intervalos semanales como mnimo. Valor mnimo inicial 2,0 ng/ml. Valorar el tiempo de doblaje del PSA pretratamiento si se dispone de 3 o ms valores separados cada 4 semanas o ms La presencia de lesiones ganglionares o viscerales es suciente para entrar en un estudio independientemente del PSA. No se requieren lesiones medibles para la inclusin. Emplear criterios RECIST para evaluar las lesiones de tejidos blandos (ganglionares o viscerales) como diana o no diana. Solamente deben considerarse ganglios linfticos 2 cm dimetro para valorar su cambio en tama no. Registrar la presencia de enfermedad ganglionar y/o visceral por separado Registrar el tratamiento teraputico previo del tumor primario. Realizar exploraciones de imgenes plvicas (TC, RMN, PET/TC, RMN endorrectal, ecografa transrectal) para documentar la presencia o ausencia de enfermedad Progresin se considera cuando aparecen dos o ms lesiones nuevas. Conrmar los resultados ambiguos con otras pruebas de imgenes (TC o RMN) Son elegibles pacientes con lesiones epidurales tratadas sin progresin epidural si se cumple otro criterio para su inclusin Se considera maniobra o intervencin hormonal la adicin o supresin de terapia hormonal con intencin teraputica por existencia de progresin de la enfermedad. Recoger toda la historia de terapia hormonal recibida, nmero, tipo y duraciones de las mismas. Clasicar un CaP en progresin con niveles de testosterona en castracin como CPRC y no CPHR, ya que los enfermos pueden responder a nuevas maniobras hormonales Se considera paciente en rango de castracin con niveles de testosterona inferiores a 50 ng/dl (> 1,7 nmol/l). Puede haber variabilidad interlaboratorio. Se rearma la importancia de mantener los niveles de testosterona en rango de castracin en pacientes no sometidos a orquiectoma Se conrma criterio del PCWG1 (debido a que la supresin del antiandrgeno puede producir respuesta en paciente con CaP en supuesta progresin se recomendaba esperar un periodo de 4 a 8 semanas antes de entrar en un ensayo clnico), pero no se recomienda esperar tanto tiempo a la supresin del antiandrgeno en pacientes que no responden o que mostraron descenso del PSA de tres o menos meses despus de que el antiandrgeno, ya fuera administrado como tratamiento de segunda lnea o como una intervencin tarda Recoger los tratamientos locales, ciruga o radioterapia, o sistmicos administrados, docetaxel o terapias biolgicas, tipo y duraciones de las mismas, incluyendo razones de supresin, respuesta presentada e intervalo sin tratamiento

Enfermedad medible o tipos de lesiones diana, ganglionares o viscerales

Localizacin primaria del tumor en la prstata Hueso Otras localizaciones de la enfermedad Maniobras hormonales previas

Niveles sricos de testosterona

Respuesta a la supresin del tratamiento antiandrognico

Tratamientos no hormonales previamente administrados

Fuente: Park SC et al.27 . CPHR: cncer de prstata hormonorrefractario; CPRC: cncer de prstata resistente a castracin; PCWG2: Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2; PET: tomografa por emisin de positrones; PSA: antgeno prosttico especco; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RM: resonancia magntica; TC: tomografa computarizada.

que han demostrado aumentos en la supervivencia que permitirn encontrar un tratamiento estndar de segunda lnea. Los tratamientos que se han utilizado en la prctica clnica consisten en algunos citostticos (mitoxantrona31 , retratamiento con docetaxel, ciclofosfamida32 , carboplatino, satraplatino33 , etc.), junto con la mxima optimizacin del tratamiento de soporte. El futuro del tratamiento de segunda lnea del CPRC metastsico es esperanzador, dado el amplio abanico de lneas de investigacin actualmente en marcha y la variedad de opciones teraputicas que se prevn disponibles. En fases avanzadas se encuentran los estudios con nuevos citostticos como cabazitaxel, que se revisan con ms detalle a continuacin; las epotilonas, una nueva familia de citostticos que actan estabilizando los microtbulos polimerizados interrumpiendo la mitosis, en concreto

ixabepilona, patupilona y un derivado de la halicondrina B, la eribulina. Tambin estn avanzados los estudios con nuevas terapias hormonales como el acetato de abiraterona, un inhibidor de la CYP17--hidroxilasa y la C17,20-liasa que provocar la inhibicin del CYP17 y, por tanto, el bloqueo de la sntesis extragonadal de andrgenos34 , como el MDV3100 (Medivation ), que acta como un inhibidor del receptor andrognico que bloquea su paso al ncleo y su activacin35 y como los SARDS, degradadores selectivos del receptor andrognico. Sipuleucel-T (Provenge, Dendreon Corporation, Seattle, WA)36 es la primera inmunoterapia disponible para el tratamiento del CPRC. A los radioistopos clsicos como samario y estoncio, cuya diana es el hueso, recientemente se ha sumado alpharadin (radium 233), un istopo radiactivo con emisin alfa, que ha demostrado mejora de supervivencia en enfermos tratados y no

Cmo citar este artculo: Alcaraz A, et al. Cncer de prstata resistente a castracin: hacia dnde vamos? Actas Urol Esp. 2011. doi:10.1016/j.acuro.2011.10.010

+Model
ACURO-384; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS
A. Alcaraz et al Un dato muy interesante es que en el anlisis por subgrupos cabazitaxel demostr su benecio en supervivencia en grupos de pacientes de muy mal pronstico: en los pacientes que haban progresado durante el tratamiento con docetaxel y en los que haban progresado en los tres meses siguientes a haber completado el tratamiento con docetaxel. Este dato corrobora la ecacia de cabazitaxel con independencia de la respuesta a docetaxel, y conrma los estudios preclnicos que demostraban su ecacia en lneas celulares resistentes a docetaxel. Los objetivos secundarios del estudio, supervivencia libre de progresin (2,8 meses, IC 95%: 2,4-3,0 frente a 1,4 meses; IC 95%: 1,4-1,7), (HR: 0,74; IC 95%: 0,64-0,86; p < 0,0001), tasa de respuesta (14,4 frente a 4,4%; p = 0,0005) y tasa de respuesta a PSA (39,2 frente a 17,8%; p = 0,0002) tambin fueron favorables al cabazitaxel. Otros objetivos secundarios como la reduccin del dolor fueron similares en ambos brazos (9,2% para cabazitaxel frente a 7,7% con mitoxantrone). En el futuro queda abierta la posibilidad de asociar cabazitaxel con la nueva generacin de hormonoterapia como abiraterona o MDV3100, ya que podra haber un sinergismo.

6
Tabla 3 Grupos de pacientes segn pronstico e historia natural del CPRC (PCWG2) a. b. Progresin tumoral local sin enfermedad metastsica Aumento de PSA en paciente en situacin de supresin de testosterona pero sin afectacin metastsica Diseminacin ganglionar pero sin evidencia de afectacin sea o visceral Afectacin sea con o sin afectacin ganglionar, pero ausencia de metstasis viscerales Metstasis viscerales

c. d. e.

Fuente: Park SC et al.27 .

Tabla 4

Factores pronsticos de progresin en CPRC

Variables preQT Dolor Estado general (Karnofsky) Nivel de fosfatasa alcalina Nmero de localizaciones metastsicas Presencia de localizaciones metastsicas Valores de hemoglobina Valor de PSA Periodo de tiempo desde al diagnstico (a nos) Variables postQT Progresin durante la primera lnea de QT Nmero de factores de progresin (PSA, dolor, radiolgicos) Nmero de ciclos de tres semanas de primera lnea de QT
Fuente: Scher HI et al.29 . QT: quimioterapia; PSA: antgeno prosttico especco.

Nuevas terapias hormonales

Abiraterona El CaP puede mantener activada la se nal mediada por el receptor andrognico a pesar de tener unos niveles de castracin adecuados. Uno de los escapes se establece mediante la sobreexpresin del citocromo P-450c17 (CYP17), una enzima clave para la sntesis de andrgenos extragonadales, a nivel suprarrenal, prosttico e intratumoral. El acetato de abiraterona es un inhibidor de la CYP17-hydroxilasa y la C17, 20-liasa que provocar la inhibicin del CYP17 y, por tanto, es capaz de bloquear la sntesis extragonadal de andrgenos. Recientemente se han publicado los resultados de un estudio fase III multicntrico que ha comparado la ecacia de abiraterona y prednisona frente a placebo y prednisona en pacientes con CPRC en progresin tras haber recibido docetaxel34 . La abiraterona se mostr estadsticamente superior en supervivencia al placebo, 14,8 frente a 10,9 (HR: 0,65; IC 95%: 0,54-0,77; p < 0,001) meses, lo que se asociaba con una reduccin del riesgo de muerte del 35%. Adems, la abiraterona consigui un incremento de la tasa de respuesta y de la supervivencia libre de progresin de acuerdo con el PSA y con los hallazgos radiolgicos. La abiraterona fue bien tolerada. Algunos eventos adversos relacionados con mineralocorticoides, incluyendo retencin de lquidos, hipertensin e hipocalemia fueron ms frecuentes en el grupo de acetato de abiraterona y prednisona frente al grupo de placebo y prednisona. Como consecuencia de ello, la abiraterona ha sido aprobada por la FDA en abril de 2011, y en septiembre de 2011 por la EMA, para pacientes con CaP previamente tratados con docetaxel. MDV3100 Otros agentes hormonales como MDV3100 (Medivation ) tienen una accin completamente diferente, ya que actan

tratados con docetaxel. Y tambin estn siendo probadas otras lneas de investigacin con agentes como Custirsen (OGX-011) basadas en la induccin de la apoptosis37 o ProstVac-V (vacuna asociada a poxvirus)38 .

Nuevos citostticos
Cabazitaxel Cabazitaxel (XRP6258; TXD 258; RPR116258A) es un nuevo taxano semisinttico que ha demostrado una actividad antitumoral tan potente como docetaxel en lneas celulares39 . Para evaluar la ecacia y seguridad de cabazitaxel en pacientes con CPRC metastsico se ha desarrollado un ensayo fase III, denominado TROPIC, abierto y aleatorizado que compar cabazitaxel frente a mitoxantrona. Se reclutaron 755 pacientes que haban progresado durante (30%) o despus (70%) del tratamiento con docetaxel. Los pacientes fueron estraticados en funcin del ECOG y presencia o ausencia de enfermedad medible y aleatorizados a recibir cabazitaxel (25 mg/m2 IV) o mitoxantrona (12 mg/m2 IV), ambos cada tres semanas y en combinacin con 10 mg de prednisona diaria por va oral40 . Con un objetivo primario de supervivencia global, cabazitaxel alcanz una mediana de 15,1 meses (IC 95%: 14,1-16,3) frente a 12,7 meses (IC 95%: 11,6-13,7) de mitoxantrone, con una signicacin estadstica (p < 0,0001) y una reduccin del riesgo de muerte del 30% (HR: 0,7; IC 95%: 0,59-0,83) favorable a cabazitaxel.

Cmo citar este artculo: Alcaraz A, et al. Cncer de prstata resistente a castracin: hacia dnde vamos? Actas Urol Esp. 2011. doi:10.1016/j.acuro.2011.10.010

+Model
ACURO-384; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS
7
3. Uchio EM, Aslan M, Wells CK, Calderone J, Concato J. Impact of biochemical recurrence in prostate cancer among US veterans. Arch Intern Med. 2010;170:1390-5. 4. Eisenberger MA, Simon R, ODwyer PJ, Friedman HA. A reevaluation of nonhormonal cytotoxic chemotherapy in the -41. treatment of prostatic carcinoma. J Clin Oncol. 1985;3:8275. Yagoda A, Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced -109. hormone-resistant prostate cancer. Cancer. 1993;71:10986. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, et al., On behalf of the TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced pros-12. tate cancer. N Engl J Med. 2004;351:15027. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN, Jones JA, Taplin ME, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004;351:1513-20. 8. Berry DL, Moinpour CM, Jiang CS, Ankerst DP, Petrylak DP, Vinson LV, et al. Quality of life and pain in advanced stage prostate cancer: results of a Southwest Oncology Group randomized trial comparing docetaxel and estramustine to mitoxantrone and prednisone. J Clin Oncol. 2006;24:2828-35. 9. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, Ernst DS, Neville AJ, Moore MJ, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol. 1996;14:1756-64. 10. Van Allen EM, Ryan CJ. Novel secondary hormonal therapy in advanced prostate cancer: an update. Curr Opin Urol. 2009;19:315-21. 11. Small EJ, Halabi S, Dawson NA, Stadler WM, Rini BI, Picus J, et al. Antiandrogen withdrawal alone or in combination with ketoconazole in androgen-independent prostate cancer patients: a phase III trial (CALBG 9583). J Clin Oncol. 2004;22:1025-33. 12. Sartor AO, Tangen CM, Hussain MH, Eisenberger MA, Parab M, Fontana JA, et al. Antiandrogen withdrawal in castraterefractory prostate cancer: a Southwest Oncology Group trial (SWOG 9426). Cancer. 2008;112:2393-400. 13. Joyce R, Fenton MA, Rode P, Constantine M, Gaynes L, Kolvenbag G, et al. High dose bicalutamide for androgenindependent prostate cancer: effect of prior hormonal therapy. -53. J Urol. 1998;159:14914. Scholtz M, Jennrich R, Strum S, Brosman S, Johnson H, Lam R. Long-term outcome with androgen independent prostate cancer treated with ketoconazole and hidrocortisone. J Urol. 2005;173:1947-52. 15. Sartor O, Weinberger M, Moore A, Li A, Figg WD. Effect of prednisone on prostate-specic antigen in patients with hormone-refractory prostate cancer. Urology. 1998;52: 252-6. 16. Oh WK, Kanthoff PW, Weinberg V, Jones G, Rini BI, Derynck MK, et al. Prospective, multicentre, randomized phase II trial of the herbal supplement PC-SPES and diethylbestrol in patients with androgen-independent prostate cancer. Clin Oncol. 2004;22:3705-12. 17. Orlando M, Chacon A, Salum G, Chacon DR. Low dose continuous oral fosfestrol is highly active in hormone refractory prostate cancer. Ann Oncol. 2000;11:177-81. 18. Hotte SJ, Saad F. Current management of castrate-resistant -9. prostate cancer. Curr Oncol. 2001;17 Suppl 2:S7219. Fossa SD, Paus E, Lindegaard M, Newling DW. Prostate specicantigen and other prognostic factors in patients with hormoneresistant prostatic cancer undergoing experimental treatment. -9. Br J Urol. 1992;69:17520. Akimoto S, Masai M, Akakura K, Shimazaki J. Tumor marker doubling time in patients with prostate cancer: determination of prostate-specic antigen and prostatic acid phosphatase doubling time. Eur Urol. 1995;27:207-12.

Cncer de prstata resistente a castracin: hacia dnde vamos? como un inhibidor del receptor andrognico que bloquea su paso al ncleo y su activacin. Despus de un ensayo fase I/II que obtuvo un 56% de respuestas en funcin de descensos del PSA y un 22% de respuestas radiolgicas35 ; su ecacia se est conrmando en dos estudios fase III, uno de ellos a la progresin de docetaxel (AFFIRM), que ha sido cerrado con el anlisis intermedio al demostrar un aumento de supervivencia signicativo con MDV3100 y el otro previo a la administracin de docetaxel en enfermos mnimamente sintomticos o asintomticos (PREVAIL), que est en curso.

Tratamiento de eventos relacionados con el esqueleto asociados a metstasis seas

Hasta ahora se ha utilizado el cido zoledrnico (bifosfonatos) para la prevencin de ERE41 , pero en julio de 2011, denosumab, con un novedoso mecanismo de accin, ha sido aprobado por la EMA. Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano contra RANKL que ha demostrado mejores resultados que el cido zoledrnico en un estudio fase III en 1904 pacientes con CPRC para la prevencin de ERE: la mediana del tiempo de aparicin del primer evento relacionado con el esqueleto fue 20,7 meses (IC 95%: 18,8-24,9) con denosumab comparado con 17,1 meses (15,0-19,4) con cido zoledrnico42 .

Conclusiones
El tratamiento del CPRC ha descansado en segundas maniobras hormonales, que no han demostrado aumento en la supervivencia, y en el tratamiento con docetaxel, que prolonga de forma modesta la supervivencia con una notable mejora del dolor y calidad de vida. No existan tratamientos contrastados tras el fracaso a docetaxel. Afortunadamente, el horizonte teraputico del CaP se abre de forma espectacular con la llegada de nuevos frmacos como cabazitaxel, abiraterona, sipuleucel T, alpharadin, MDV3100, etc., que posiblemente seguirn cambiando positivamente el curso de esta enfermedad43 . Cabazitaxel se presenta ya como una realidad, con aprobacin por la FDA (junio 2010) y la EMA (marzo 2011) en el tratamiento del CPRC metastsico en progresin a docetaxel y se considera el tratamiento de eleccin estndar44 . Con algo ms de retraso, abiraterona, aprobado por la FDA (abril de 2011) y la EMA (septiembre 2011), tiene la misma indicacin. Por el momento, cabazitaxel y en el futuro prximo abiraterona se han mostrado como frmacos ecaces en el tratamiento de segunda lnea tras la progresin a docetaxel, a nadiendo ms de 2-4 meses de supervivencia y reduciendo un 30-35% el riesgo de muerte.

Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.

Bibliografa
1. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011;61:69-90. 2. Cooperberg MR, Moul JW, Carroll PR. The changing face of pros-51. tate cancer. J Clin Oncol. 2005;23:8146-

Cmo citar este artculo: Alcaraz A, et al. Cncer de prstata resistente a castracin: hacia dnde vamos? Actas Urol Esp. 2011. doi:10.1016/j.acuro.2011.10.010

+Model
ACURO-384; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS
A. Alcaraz et al
advanced hormone-refractory prostate cancer. Clin Cancer Res. 2009;15:4954-62. Sternberg CN, Petrylak D, Witjes F, et al. Satraplatin demonstrates a signicant clinical benet in patients with HRPC: Results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 2007;25:5019. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate -2005. cancer. N Engl J Med. 2011;364:1995Scher HI, Beer TM, Higano CS, Anand A, Taplin ME, Efstathiou E, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant -2 study. Lancet. 2010;375:1437-46. prostate cancer: a phase 1Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF, et al. (2010) Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2010;363:411-22. Chi KN, Hotte SJ, Yu EY, Tu D, Eigl BJ, Tannock I, et al. Randomized phase II study of docetaxel and prednisone with or without OGX-011 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2010;28:4247-54. Kantoff PW, Schuetz TJ, Blumenstein BA, Glode LM, Bilhartz DL, Wyand M, et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a Poxviral-based PSA targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2010;28:1099-105. Attard G, Greystoke A, Kaye S, de Bono J. Update on tubulin -84. binding agents. Pathol Biol (Paris). 2006;54:72de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocak I, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lan-54. cet. 2010;376:1147Czar-Olmo JM, Carballido Rodriguez J, Luque Glvez P, Tabernero Gmez AG, Barreiro Mouro A, Snchez Snchez E, et al. Efectividad y tolerabilidad del cido zoledrnico en el tratamiento del cncer de prstata metastsico. Actas Urol Esp. 2008;32:492-501. Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damio R, Brown J, Karsh L, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet. 2011;377:813-22. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, Mason M, Matveev V, et al. Gua de la EAU sobre cncer de prstata. Parte II: tratamiento del cncer avanzado, recidivante y resistente a la castracin. Actas Urol Esp. 2011;35:565-79. Sonpavde G, Sternberg CN. Contemporary management of metastatic castration-resistant prostate cancer. Curr Opin Urol. 2011;21:241-7.

8
21. Hussain M, Goldman B, Tangen C, Higano CS, Petrylak DP, Wilding G, et al. Prostate-specic antigen progression predicts overall survival in patients with metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trials 9346 (Intergroup -6. Study 0162) and 9916. J Clin Oncol. 2009;27:245022. Halabi S, Vogelzang NJ, Ou SS, Owzar K, Archer L, Small EJ. Progression-free survival as a predictor of overall survival in men with castrate-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2009;27:2766-71. 23. Nelius T, Filleur S. PSA surge/are-up in patients with castration-refractory prostate cancer during the initial phase -7. of chemotherapy. Prostate. 2009;69:180224. Danila DC, Heller G, Gignac GA, Gonzalez-Espinoza R, Anand A, Tanaka E, et al. Circulating tumor cell number and prognosis in progressive castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer -8. Res. 2007;13:705325. Halabi S, Small EJ, Kantoff PW, Kattan MW, Kaplan EB, Dawson NA, et al. Prognostic model for predicting survival in men with hormone-refractory metastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2003;21:1232-7. 26. Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, Picus J, Kirshner J, Hars V, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B9182 study. J Clin Oncol. 1999;17: 2506-13. 27. Park SC, Lee JW, Rim JS. Docetaxel-based Systemic Chemotherapy in Elderly Korean Men with Castration-resistant Prostate Cancer. Actas Urol Esp. 2012. En prensa. 28. Scher HI, Halabi S, Tannock I, Morris M, Sternberg CN, Carducci MA, et al., Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working -59. Group. J Clin Oncol. 2008;26:114829. Scher HI, Warren M, Heller G. The association between measures of progression and survival in castrate metastatic prostate -92. cancer. Clin Cancer Res. 2007;13:148830. Armstrong AJ, Garret-Mayer E, de Wit R, Tannock I, Eisenberger M. Prediction of survival following rst line chemotherapy in men with castration resistant metastatic prostate cancer. Clin Cancer Res. 2010;16:203-11. 31. Berthold DR, Pond GR, de Wit R, Eisenberger M, Tannock IF. Survival and PSA response of patients in the TAX 327 study who crossed over to receive docetaxel after mitoxantrone or vice versa. Ann Oncol. 2008;19:1749-53. 32. Fontana A, Galli L, Fioravanti A, Orlandi P, Galli C, Landi L, et al. Clinical and pharmacodynamic evaluation of metronomic cyclophosphamide, celecoxib and dexamethasone in

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39. 40.

41.

42.

43.

44.

Cmo citar este artculo: Alcaraz A, et al. Cncer de prstata resistente a castracin: hacia dnde vamos? Actas Urol Esp. 2011. doi:10.1016/j.acuro.2011.10.010