Guia para Inspecciones de Laboratorios de Control de Calidad Farmaceutica

GUA PARA INSPECCIONES DE LABORATORIOS DE CONTROL DE CALIDAD FARMACUTICA Julio de 1993 La Divisin de Investigaciones en el Campo Oficina de Operaciones Regionales Oficina de Asuntos Reglamentarios Administracin de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos [logotipo: Departmento de Salud y de Servicios Humanos, EU] GUA PARA INSPECCIONES DE LABORATORIOS DE CONTROL DE CALIDAD FARMACUTICA Julio de 1993 1. INTRODUCCIN El laboratorio de control de calidad farmacutica cumple una de las funciones ms importantes en la produccin y el control farmacuticos. Una parte significativa de los reglamentos de CGMP (21 CFR 211) tratan el laboratorio de control de calidad y las pruebas de los productos. Conceptos similares se aplican a los frmacos a granel. Esta gua de inspeccin complementa otra informacin sobre inspecciones que se encuentra en los documentos de gua de inspecciones de otras agencias. Por ejemplo, el Programa de observancia 7346.832, que requiere inspecciones de las NDA/ANDA antes de su aprobacin, contiene indicaciones generales para realizar verificaciones de las NDA/ANDA especficas a los productos para medir la observancia de las solicitudes y los requisitos de CGMP. Esto incluye los laboratorios farmacuticos utilizados para las pruebas durante el proceso y en el producto acabado. 2. OBJETIVO Se explicar el objetivo especfico antes de la inspeccin. La inspeccin de laboratorio podr limitarse a asuntos especficos o la inspeccin podr abarcar una evaluacin global de la observancia de CGMP por el laboratorio. Como mnimo, cada laboratorio de control de calidad farmacutica deber recibir una evaluacin global de GMP cada dos aos como parte de la obligacin de inspeccin estatutaria. Por lo general estas inspecciones podrn incluir - la metodologa especfica que se utilizar para probar un producto nuevo - una evaluacin completa de la observancia de los GMP por el laboratorio - un aspecto especfico de las operaciones del laboratorio 3. PREPARACIN PARA LA INSPECCIN Las guas de inspeccin de la FDA se basan en un enfoque de inspeccin en equipo y nuestra inspeccin de un laboratorio encaja con este concepto. Como parte de nuestro esfuerzo por lograr uniformidad y coherencia en las inspecciones de laboratorio, esperamos que los equipos de prueba, procedimientos y manipulaciones de datos complejos altamente tcnicos y especializados, as como las operaciones cientficas del laboratorio sean evaluados por un analista de laboratorio con experiencia y conocimiento especializado en tales asuntos. La gerencia del distrito toma la decisin final en cuanto a la asignacin del personal a las inspecciones. Sin embargo, esperamos que los investigadores, analistas y dems trabajen en equipo y avisen a la gerencia cuando haga falta pericia adicional para completar una inspeccin significativa. Los miembros del equipo que participan en una inspeccin previa a la aprobacin debern leer y familiarizarse con el Programa de observancia 7346.832, Inspecciones/investigaciones previas a la aprobacin. Se deber

repasar las secciones relevantes de la NDA o ANDA antes de la inspeccin, pero si la solicitud no se consigue de ninguna otra fuente, este repaso tendr que realizarse utilizando la copia de la solicitud de la compaa. En lo posible, los miembros del equipo debern reunirse antes de la inspeccin para hablar del enfoque de la inspeccin, definir los roles de los miembros del equipo y establecer las metas para completar la tarea. Tambin se deber establecer las responsabilidades por la elaboracin de todos los informes antes de la inspeccin. Esto incluye la preparacin del FDA 483. Es posible que el Centro de Evaluacin e Investigacin de Frmacos (CDER) haya emitido cartas de deficiencia enumerando problemas que el patrocinador deber corregir antes de la aprobacin de las NDA/ANDA y los suplementos. Se espera que el equipo de inspeccin haya examinado tales cartas archivadas en la oficina del distrito y se espera que pidan acceso a tales cartas en la planta. El equipo deber evaluar las respuestas a estas cartas para asegurarse de que los datos sean precisos y autnticos. Se deber completar la inspeccin aunque no haya habido ninguna respuesta a estas cartas o cuando se considere que la respuesta es inadecuada. 4. ENFOQUE DE LA INSPECCIN A. General Adems del enfoque general utilizado en una inspeccin de CGMP farmacuticos, la inspeccin de un laboratorio requiere el uso de observaciones del laboratorio en funcionamiento y de los datos en bruto del laboratorio para evaluar la observancia de los CGMP y realizar especficamente las obligaciones en una solicitud o DMF. Cuando se realiza una inspeccin global de un laboratorio, se evaluarn todos los aspectos de las operaciones del laboratorio. La documentacin y los registros del laboratorio representan una fuente esencial de informacin que permite un panorama completo de la habilidad tcnica del personal y de los procedimientos de control de calidad globales. Los SOP debern estar completos y ser adecuados, y las operaciones de los laboratorios debern conformarse a los procedimientos escritos. Las especificaciones y los procedimientos analticos debern ser apropiados y, segn el caso, debern observar las obligaciones de la solicitud y los requisitos del compendio. Se deber evaluar los datos en bruto del laboratorio, los procedimientos y mtodos del laboratorio, los equipos del laboratorio, incluyendo mantenimiento y calibracin, y los datos de validacin de los mtodos para determinar la calidad global de la operacin del laboratorio y la habilidad de cumplir con los reglamentos de CGMP. Se deber examinar los cromatogramas y los espectros por evidencia de impurezas, tcnica pobre o falta de calibracin de los instrumentos. La mayora de los fabricantes utilizan sistemas que contemplan la investigacin de las pruebas de laboratorio deficientes. Por lo general stas se introducen en algn tipo de registro. Se deber pedir los resultados de los anlisis para lotes de producto que no hayan observado las especificaciones y examinar el anlisis de los lotes que hayan sido probados de nuevo, rechazados o elaborados de nuevo. Se deber evaluar la decisin de liberar los lotes de producto cuando los resultados de laboratorio indican que el lote no observ las especificaciones y determinar quin los liber. B. Antes de la aprobacin Se examinan los documentos relacionados con la formulacin del producto, la sntesis de la sustancia medicinal en granel, las especificaciones del producto, el anlisis del producto y otros durante el proceso de revisin en la sede. Sin embargo, estos exmenes y evaluaciones dependen de datos precisos y autnticos que verdaderamente representan al producto. Las inspecciones previas a la aprobacin estn diseadas para determinar si los datos presentados en la solicitud son autnticos y precisos, y si los procedimientos que figuran en la solicitud realmente se utilizaron para producir los datos que contiene la solicitud. Adems, estn diseadas para confirmar que las plantas (incluyendo el laboratorio de control de calidad) estn observando los reglamentos de CGMP. Las secciones analticas de las solicitudes de frmacos por lo general contienen slo los resultados de las pruebas y los mtodos utilizados para obtenerlos. No se les exige a los patrocinadores que presenten todos los datos de prueba porque tal medida requerira presentaciones voluminosas y con frecuencia resultara en presentar informacin redundante. Los patrocinadores podrn seleccionar y presentar adrede o involuntariamente datos que muestran que un frmaco es seguro y eficaz y que merece ser aprobado. El equipo de inspeccin deber decidir si hay una justificacin vlida y cientfica por no presentar datos que muestran que el producto no cumpli con sus especificaciones predeterminadas. Es esencial la coordinacin entre la sede y el campo para un examen completo de la solicitud y la planta. Los investigadores y analistas experimentados podrn contactar al qumico revisor (con el acuerdo supervisor apropiado) cuando surjan preguntas acerca de las especificaciones y las normas.

Las inspecciones debern comparar los resultados de los anlisis presentados con los resultados de los anlisis de otras tandas que se hayan producido. Se deber evaluar los mtodos y apuntar toda diferencia entre los procedimientos o equipos verdaderamente utilizados y los que figuran en la solicitud, y confirmar que es el mismo mtodo que figura en la solicitud. Se espera que el analista evale los datos de laboratorio en bruto para las pruebas realizadas en las tandas de prueba (biotandas y tandas clnicas) y compare estos datos en bruto con los datos presentados en la solicitud. 5. Resultados de laboratorio deficientes (fuera de especificacin) Se deber evaluar el sistema de la compaa para investigar las pruebas de laboratorio deficientes. Estas investigaciones representan una cuestin clave para decidir si se puede liberar un producto o si se deber rechazarlo, y forman la base para la repeticin de pruebas y muestreos. En un fallo judicial reciente el juez us el trmino _fuera de especificacin_ (OOS) para calificar el resultado de laboratorio en lugar del trmino _producto deficiente_ que es ms comn entre los investigadores y analistas de la FDA. Fall que un resultado fuera de especificacin identificado como error de laboratorio por una investigacin de deficiencia o una prueba de observacion extraa1, o superado por pruebas repetidas2 no es un producto deficiente. Los resultados fuera de especificaciones entran en tres categoras: - error de laboratorio - error ajeno al proceso o del operador - error relacionado con el proceso o del proceso de fabricacin A. Errores de laboratorio Los errores de laboratorio ocurren cuando los analistas se equivocan al seguir el mtodo de anlisis, utilizan normas incorrectas y/o sencillamente calculan mal los datos. Se deber determinar los errores de laboratorio mediante una investigacin de deficiencia para identificar el motivo por estar fuera de especificacin. Una vez identificada la naturaleza del resultado fuera de especificacin se puede clasificar en una de las tres susodichas categoras. La investigacin podr variar con el objeto bajo investigacin. B. Investigaciones de laboratorio Puede resultar difcil determinar especficamente la causa exacta del error o la equivocacin del analista y no es realista esperar que siempre se determine y documente el error del analista. Sin embargo, la investigacin de laboratorio involucra ms que repetir las pruebas. La inhabilidad de identificar la causa de un error con confianza afecta los procedimientos para repetir las pruebas, no la indagacin de la investigacin requerida para el resultado fuera de especificacin inicial. El analista de la empresa deber seguir un procedimiento escrito, marcando cada paso a medida que se completa durante el procedimiento analtico. Esperamos que los datos de las pruebas de laboratorio se registren directamente en cuadernos; se deber evitar el uso de papel de desecho y papel suelto. Estas medidas con sentido comn mejoran la precisin y la integridad de los datos. Se deber examinar y evaluar el SOP del laboratorio para las investigaciones de productos defectuosos. Se deber seguir procedimientos especficos cuando se investigan resultados nicos y mltiples. Para el resultado fuera de especificacin nico la investigacin deber incluir los siguientes pasos y se deber realizar estas averiguaciones antes de repetir la prueba en la muestra: el analista que realiza la prueba deber comunicar el resultado fuera de especificacin al supervisor el analista y el supervisor debern realizar una investigacin de laboratorio informal que trate las siguientes reas: 1. discutir el procedimiento de prueba 2. discutir el clculo 3. examinar los instrumentos 4. revisar los cuadernos que contienen el resultado fuera de especificacin. Un medio alternativo para invalidar un resultado fuera de especificacin inicial, siempre que la investigacin de la deficiencia no sea definitiva, es la prueba to de _observacin extraa_. Sin embargo, se deber colocar restricciones especficas en el uso de esta prueba. 1. Las empresas no podrn rechazar los resultados con este fundamento frecuentemente. 2. Las normas de la USP gobiernan su uso slo en casos especficos. 3. No se puede utilizar la prueba para los resultados de las pruebas qumicas3.

4. Nunca es apropiado utilizar pruebas de observacin extraa para una prueba con base estadstica, es decir, de disolucin y uniformidad del contenido. Se deber determinar si la empresa utiliza una prueba de obsevacion extraa y evaluar el SOP. Se deber determinar que se haya realizado una investigacin total para resultados fuera de especificaciones mltiples. Esta investigacin involucra al personal de control de calidad y seguridad cualitativa adems de los trabajadores del laboratorio para identificar los errores precisos de proceso o ajenos al proceso. Cuando la investigacin de laboratorio no sea definitiva (no se identifica el motivo por el error) la empresa: 1. No podr realizar 2 pruebas repetidas y basar la liberacin en el promedio de tres pruebas. 2. No podr utilizar la prueba de observacin extraa en las pruebas qumicas. 3. No podr utilizar un muestreo nuevo para suponer un error de muestreo o preparacin. 4. Podr repetir la prueba en distintos comprimidos de la misma muestra cuando se considere apropiado realizar una prueba repetida (ver los criterios en otro lugar). C. Investigaciones formales Las investigaciones formales que van ms all del laboratorio debern seguir un bosquejo con atencin especial a la accin correctiva. La compaa deber: 1. Exponer el motivo por la investigacin 2. Proveer un resumen de las secuencias de proceso que podran haber ocasionado el problema 3. Bosquejar las acciones correctivas necesarias para salvar la tanda y evitar repeticiones similares 4. Nombrar otras tandas y productos posiblemente afectados, los resultados de la investigacin de estas tandas y productos, as como cualquier accin correctiva. Especficamente: examinar otras tandas de producto realizadas por el empleado o la mquina en error examinar otros productos producidos por el proceso o la operacin en error. 5. Guardar los comentarios y las firmas de todo el personal de produccin y control de calidad que haya realizado la investigacin y aprobado cualquier material reprocesado tras pruebas adicionales. D. Documentacin de la investigacin Los errores del analista, tales como errores de clculo no detectados, debern especificarse con particularidad y soportarse con evidencia. Se deber guardar las investigaciones junto con las conclusiones alcanzadas con documentacin escrita que enumere cada paso de la investigacin. La evaluacin, conclusin y accin correctiva, de haberla, debern guardarse en un informe de investigacin o deficiencia y colocarse en un archivo central. E. Perodos de investigacin Todas las investigaciones de deficiencias debern realizarse dentro de los 20 das hbiles que siguen el acontecimiento del problema, y registrarse y escribirse en un informe de deficiencia o investigacin. 6. PRODUCTOS DEFICIENTES Un resultado de laboratorio fuera de especificacin puede ser superado (invalidado) cuando se haya documentado un error de laboratorio. Sin embargo, los errores ajenos al proceso y los que estn relacionados con el proceso a raz de equivocaciones de los operadores, fallas en los equipos (distintos a los equipos de laboratorio) o un proceso de fabricacin que es fundamentalmente deficiente, como un perodo de mezcla incorrecto, representan productos deficientes. Se deber examinar los resultados de las investigaciones usando la gua en la susodicha seccin 5 y evaluar la decisin de liberar, volver a probar o volver a elaborar los productos. 7. REPETICIN DE PRUEBAS Se deber evaluar el SOP para la repeticin de pruebas de la compaa por observancia de procedimientos cientficamente sanos y apropiados. Un fallo judicial reciente muy importante establece un procedimiento para gobernar el programa de repeticin de pruebas. Este fallo del tribunal de primera instancia provee una gua excelente para usar en la evaluacin de algunos aspectos de un laboratorio farmacutico, pero no debera considerarse ley, reglamento o decisin que sienta jurisprudencia. El tribunal fall que la empresa deber tener un procedimiento de prueba predeterminado y que deber considerar un punto en el cual las pruebas terminan y se evala el producto. Si los resultados no son satisfactorios, se rechaza el producto.

Adems, la compaa deber considerar todos los resultados de las pruebas repetidas en el contexto de la historia global del producto. Esto incluye los antecedentes del producto4, el tipo de prueba realizada y los resultados de la prueba durante el proceso. No se puede hacer caso omiso de resultados deficientes en los ensayos sencillamente en base a resultados de uniformidad de contenido aceptables. El nmero de pruebas repetidas realizadas antes de que una empresa llegue a la conclusin de que un resultado fuera de especificacin no explicado es invlido o que un producto es inaceptable es cuestin de juicio cientfico. La meta de la repeticin de pruebas es aislar los resultados fuera de especificaciones pero la repeticin de pruebas no puede continuar indefinidamente. En el caso de errores ajenos al proceso y relacionados con el proceso, la repeticin de pruebas es sospechosa. Ya que las pruebas iniciales son genuinas, en estas circunstancias la repeticin de pruebas por s sola no puede contribuir a la calidad del producto. El tribunal reconoci que cierta repeticin de pruebas puede anteceder un hallazgo de errores ajenos al proceso o basados en el proceso. Una vez hecha esta determinacin, sin embargo, la repeticin adicional de pruebas con el fin de probar la observancia de un producto no es aceptable. Por ejemplo, en el caso de pruebas de uniformidad de contenido diseadas para detectar variabilidad en la combinacin o los comprimidos, los resultados aprobatorios o no aprobatorios no son inherentemente incoherentes y los resultados aprobatorios en una repeticin de pruebas limitada no excluyen la posibilidad de que la tanda no sea uniforme. Como parte de la investigacin las empresas debern considerar la historia de las tandas anteriores, ya que fallas similares o relacionadas en distintas tandas seran ocasin de inquietud. Se considera apropiada la repeticin de pruebas tras un resultado fuera de especificacin slo despus de que la investigacin de deficiencia est en marcha, y la investigacin de deficiencia determina en parte si es apropiado repetir las pruebas. Es apropiado cuando se documenta un error del analista o el examen del trabajo del analista _no es definitivo_, pero no es apropiado para errores ajenos al proceso o relacionados con el proceso conocidos e indisputables. El tribunal fall que la repeticin de pruebas: debe realizarse en la misma muestra, no en una distinta podr realizarse en una parte alcuota de la misma porcin e la muestra que fue la fuente de la primera parte alcuota podr realizarse en una parte de la misma muestra ms grande tomada anteriormente para fines de laboratorio. 8. REPETICIN DE MUESTREOS Las empresas no pueden depender de la repeticin de muestreos5 para liberar un producto que no ha aprobado las pruebas y la repeticin de pruebas salvo que la investigacin de deficiencias divulgue evidencia de que la muestra original no es representativa o se prepar incorrectamente. Se deber evaluar cada actividad de muestreo repetido por observancia de esta gua. 9. PROMEDIACIN DE LOS RESULTADOS DEL ANLISIS La promediacin puede ser un enfoque racional y vlido cuando el objeto bajo consideracin es un ensayo de producto total, pero como regla general se deber evitar esta prctica porque6 los promedios esconden la variabilidad entre resultados de pruebas individuales. Este fenmeno es especialmente inquietante si las pruebas generan resultados individuales tanto fuera de especificaciones como aprobatorios que al promediarse entran dentro de la especificacin. Aqu la dependencia de la cifra media sin examinar y explicar los resultados fuera de especificaciones individuales es altamente engaoso e inaceptable. Nunca se deber promediar los resultados de disolucin y uniformidad de contenido para obtener un valor aprobatorio. En el caso de ensayos microbiolgicos turbidimtricos y de placa la USP prefiere un promedio. En este caso, es buena prctica incluir los resultados fuera de especificaciones en el promedio salvo que una prueba externa (ensayos microbiolgicos) sugiera que el resultado fuera de especificacin sea una anomala. 10. MUESTREO Y PRUEBAS DE COMBINACIN El laboratorio desempea una funcin esencial en las pruebas de combinacin que hacen falta para aumentar la probabilidad de detectar tandas inferiores. No se puede descartar las pruebas de uniformidad de combinacin a favor de una dependencia total de las pruebas en el producto acabado porque las pruebas en el producto acabado estn limitadas. Un tribunal ha fallado que el tamao de la muestra influye en los resultados finales de las pruebas de combinacin y que el tamao de la muestra debera asemejarse al tamao de la dosis. Cualquier otra prctica borrara las diferencias en partes de la combinacin y frustrara el objeto de la prueba. Si hay que tomar una

muestra mayor de la unidad inicialmente, se deber remover cuidadosamente partes alcuotas que se asemejen al tamao de las dosis para pruebas, repeticin de pruebas y muestras de reserva. Es obvio que la muestra inicial ms grande no deber ser sometida a ninguna mezcla o manipulacin adicional antes de remover las partes alcuotas de prueba ya que esto podra oscurecer la no homogeneidad. No se puede hacer un compuesto de muestras de uniformidad de combinacin individuales mltiples tomadas de distintas reas. Sin embargo, cuando el objeto de los ensayos no es probar la variacin, se permite hacer un compuesto. Si las empresas muestrean el producto en sitios distintos al de la mezcladora, debern demostrar mediante validacin que su tcnica de muestreo es representativa de todas las porciones y concentraciones de la combinacin. Esto significa que las muestras deben ser representativas de aquellos sitios que podran ser problemticos, p.ej. puntos dbiles o calientes en la combinacin. 11. MICROBIOLOGA El microbilogo (analista) es la persona mejor indicada para examinar los datos microbiolgicos en las formas de dosificacin aplicables. Los datos que debern examinarse ncluyen pruebas de efectividad de conservacin, datos de biocarga y pruebas y mtodos microbiolgicos especficos al producto. Se deber examinar la biocarga (antes de la filtracin y/o esterilizacin) tanto desde la perspectiva de las endotoxinas como de la esterilidad. Para pruebas de laboratorio de sustancias farmacuticas, se deber evaluar la validacin de los mtodos y los datos en bruto para esterilidad, pruebas de endotoxinas, monitoreo ambiental, y validacin de filtros y filtracin. Adems, se deber evaluar los mtodos utilizados para probar y establecer las biocargas. Se deber hacer referencia a la Gua de inspeccin microbiolgica para informacin adicional acerca de la inspeccin de laboratorios microbiolgicos. 12. MUESTREO Se tomarn muestras durante las inspecciones previas a la aprobacin. Se deber seguir las guas de muestreo en CP 7346.832, Parte III, pginas 5 y 6. 13. REGISTROS Y DOCUMENTACIN DEL LABORATORIO Se deber examinar los cuadernos analticos personales llevados por los analistas en el laboratorio y compararlos con las fichas de trabajo y los cuadernos y registros generales del laboratorio. Se deber estar preparado para examinar todos los registros y fichas de trabajo por precisin y autenticidad, y para verificar que se retienen los datos en bruto para apoyar las conclusiones que se encuentran en los resultados de laboratorio. Se deber examinar los registros del laboratorio por la secuencia de anlisis versus la secuencia de las fechas de fabricacin. Las fechas de prueba debern corresponder a las fechas en las cuales la muestra debera haber estado en el laboratorio. Si hay una base de datos en computadora, se deber determinar los protocolos para realizar cambios en los datos. Debera haber una huella de inspecciones para los cambios en los datos. Esperamos que se guarden los datos en bruto del laboratorio en libros encuadernados (no hojas sueltas o de desecho) o en fichas analticas para las cuales haya responsabilidad, como hojas pre-enumeradas. La mayora de aquellos fabricantes con juegos de registros o datos _en bruto_ duplicados emple hojas de papel sueltas sin nmeros. Algunas compaas usan discos o cintas para los datos en bruto y para el almacenamiento de datos. Tales sistemas tambin han sido aceptados siempre que hayan sido definidos (con la identificacin de los datos en brutos) y validados. Se deber examinar y evaluar cuidadosamente los registros, las fichas de trabajo y dems documentos del laboratorio que contengan datos en bruto como pesajes, diluciones, condicin de instrumentos y clculos. Se deber notar si faltan datos en bruto, si se han vuelto a escribir los registros o si se ha utilizado fluido correctivo para tapar errores. No debera haber resultados cambiados sin explicacin. Se deber hacer referencia cruzada a datos corregidos para autenticarlos. No se puede _probar la observancia_ de los productos rotulando los resultados de laboratorio fuera de especificaciones arbitrariamente como _errores de laboratorio_ sin una investigacin que resulte en criterios cientficamente vlidos. Los resultados de laboratorio no debern haber sido transcritos sin guardar los registros originales ni se deber registrar los resultados de las pruebas selectivamente. Por ejemplo, las investigaciones han descubierto el uso de hojas de papel sueltas con transcripciones selectivas posteriores de datos buenos en las fichas de trabajo y/o los cuadernos del analista. Hasta se han hallado valores de absorcin y clculos en calendarios de escritorio.

Se deber examinar cuidadosamente cuadros cortados a los cuales les faltan inyecciones, la supresin de datos en sistemas de introduccin directa de datos, la introduccin indirecta de datos sin verificacin y cambios en programas computarizados para anular caractersticas de los programas. Estas prcticas ponen en duda la calidad global de los datos. La empresa deber tener una explicacin escrita cuando faltan inyecciones, especialmente de una serie, de las fichas de trabajo oficiales o de los archivos y estn incluidas entre los datos en bruto. Las inyecciones mltiples registradas debern estar en archivos consecutivos con tiempos de inyeccin consecutivos registrados. Se deber esperar ver justificacin escrita por toda supresin de archivos. Se deber determinar la suficiencia de los procedimientos de la empresa para asegurar que la empresa est considerando todos los datos de laboratorio vlidos en su determinacin de la aceptabilidad de los componentes y las muestras durante el proceso, producto acabado y estabilidad retenida. Es posible que cuando se haga la referencia cruzada de los registros y documentos de laboratorio se muestre que hay datos descartados por funcionarios de la compaa que decidieron liberar el producto sin una explicacin satisfactoria de resultados que muestran que el producto no cumple con las especificaciones. Se deber evaluar la justificacin por hacer caso omiso de resultados de pruebas que muestran que el producto no cumple con las especificaciones. 14. SOLUCIONES NORMALES DE LABORATORIO Se deber comprobar que se estn utilizando patrones adecuados (es decir, en fecha, almacenados correctamente). Se deber verificar el uso repetido de soluciones normales sin asegurar su estabilidad. Con frecuencia se almacenan las soluciones normales en el refrigerador del laboratorio. Se deber examinar los refrigeradores del laboratorio por estas soluciones y cuando se hallan verificar la identificacin apropiada. Se deber examinar los registros de la preparacin de las soluciones normales para asegurar que la documentacin est completa y sea precisa. Es altamente improbable que una empresa pueda _medir precisa y constantemente_ al mismo microgramo. Por lo tanto los datos que muestran este nivel de uniformidad o patrn son sospechosos y debern investigarse cuidadosamente. 15. VALIDACIN DE MTODOS Se deber evaluar cuidadosamente la informacin sobre la validacin de los mtodos para comprobar que sean completos, precisos y confiables. En particular, si existe un mtodo del compendio, pero la empresa opta por usar un mtodo alternativo en su lugar, deber comparar los dos y demostrar que el mtodo interno es equivalente o superior al procedimiento oficial. Para los mtodos del compendio las empresas debern demostrar que el mtodo funciona bajo las condiciones de uso reales. Se puede validar los mtodos de varias maneras. Se considera que los mtodos que figuran en la USP estn validados y se consideran validados si son parte de un ANDA aprobada. La empresa tambin puede realizar un estudio de validacin para su mtodo. Los datos de adecuacin del sistema solos son insuficientes y no constituyen un mtodo de validacin. Al examinar los datos de validacin de los mtodos, se espera que los datos para las pruebas repetitivas sean coherentes y que las diversas concentraciones de las soluciones de prueba provean resultados lineales. Muchas de las pruebas de ensayo e impurezas ahora son HPLC y se espera que la precisin de estos ensayos sea igual a menor que las RSD para las pruebas de adecuacin del sistema. Se puede utilizar los parmetros de rendimiento analtico que figuran en USP XXII, <1225>, bajo el encabezado de Validacin de mtodos del compendio, como gua para determinar los parmetros analticos (p.ej., exactitud, precisin, linealidad, robustez, etc.) necesarios para validar el mtodo. 16. EQUIPOS Tambin se deber examinar el uso, el mantenimiento, los registros de calibracin, los registros de reparacin, los SOP de mantenimiento de los equipos del laboratorio. Se deber confirmar la existencia de los equipos especificados en los mtodos analticos y apuntar su condicin. Se deber verificar que los equipos estaban presentes y en buenas condiciones funcionales en el momento de analizar las tandas. Se deber determinar si se est utilizando los equipos correctamente. Adems, se deber verificar que los equipos en cualquier solicitud estaban en buenas condiciones funcionales cuando se anot su uso para producir tandas clnicas o biotandas. Habra que sospechar de los datos generados de un equipo cuya imperfeccin se conoce. Por lo tanto, seguir usando y liberar un producto en base a tal equipo representa una violacin seria de los CGMP. 17. PRUEBAS DE MATERIAS PRIMAS Algunas inspecciones abarcan al fabricante de la sustancia medicinal. La seguridad y la eficacia de la forma de dosificacin acabada dependen en gran medida de la pureza y calidad de la

sustancia medicinal activa en granel. Se deber examinar los datos en bruto que reflejan el anlisis de la sustancia medicinal, incluyendo pruebas de pureza, cuadros, etc. Se deber verificar los perfiles de impureza de la BPC utilizada en la biotanda y las tandas de produccin clnica para determinar si es la misma que se utiliza para fabricar las tandas de produccin a escala completa. Se deber determinar si el fabricante tiene un programa para revisar el certificado de anlisis de la BPC y, de ser as, se deber verificar los resultados de estas pruebas. Se deber hacer un informe de los hallazgos donde haya una diferencia sustancial en los perfiles de impureza y dems resultados de las pruebas. Es posible que algunos mtodos del compendio ms antiguos no sean capaces de detectar las impurezas en la forma necesaria para permitir el control del proceso de fabricacin y se han elaborado mtodos ms nuevos para probar estos productos. Hay que validar tales mtodos para asegurar que sean adecuados para fines analticos en el control y la validacin del proceso de fabricacin de BPC. El fabricante de la sustancia medicinal deber tener un conocimiento completo del proceso de fabricacin y de las posibles impurezas que podran aparecer en la sustancia medicinal. No se puede evaluar estas impurezas sin un mtodo adecuado que haya sido validado. Las pruebas fsicas como las del tamao de las partculas para las materias primas, las pruebas de adhesin para parches y las pruebas de extrusin para jeringas son pruebas esenciales para asegurar la operacin coherente del sistema de produccin y control, y para asegurar calidad y eficacia. Algunas de estas pruebas se presentan en las solicitudes y otras se pueden establecer en los protocolos utilizados para fabricar el producto. Los mtodos de validacin para estas pruebas son tan importantes como la prueba de los atributos qumicos. Las pruebas de propiedades fsicas con frecuencia requieren el uso de equipos y protocolos nicos. Es posible que estas pruebas no se puedan reproducir en otros laboratorios; por lo tanto, es esencial la evaluacin en el sitio. 18. CONTROLES Y ESPECIFICACIONES DURANTE EL PROCESO Se deber evaluar los resultados de pruebas realizadas durante el proceso en las reas de produccin o el laboratorio por observancia de los protocolos establecidos para muestreo y pruebas, mtodos analticos y especificaciones. Por ejemplo, se deber evaluar las pruebas por variacin de peso, dureza y friabilidad. Se puede realizar estas pruebas cada quince o treinta minutos durante los procedimientos de compresin o encapsulado. Todas las pruebas debern cumplir con los CGMP. La solicitud del frmaco podr contener parte del plan de pruebas durante el proceso, incluyendo mtodos y especificaciones. La inspeccin deber confirmar que se realizaron las pruebas durante el proceso segn lo descrito en el plan y verificar que los resultados hayan estado dentro de las especificaciones. Tambin se deber examinar el trabajo de laboratorio para las pruebas ms largas. Los mtodos utilizados para las pruebas durante el proceso podrn diferir de las utilizadas para las pruebas de liberacin. Por lo general, ya sea que los mtodos sean iguales o distintos, las especificaciones podrn ser ms estrictas para las pruebas durante el proceso. Un producto con una especificacin de liberacin de ensayo del 90,0% al 110,0% podr tener un lmite de 95,0% a 105,0% para la combinacin durante el proceso. Algunas de las pruebas realizadas podrn diferir de las realizadas en la liberacin. Por ejemplo, una empresa podr realizar pruebas de desintegracin como prueba durante el proceso pero una prueba de disolucin como prueba de liberacin. Se deber esperar resultados de pruebas durante el proceso coherentes dentro de las tandas y entre las tandas de la misma formulacin/proceso (incluyendo tandas de desarrollo o exhibicin). De no ser as, se deber esperar ver datos cientficos para justificar la variacin. 19. ESTABILIDAD Se deber utilizar un mtodo que indique estabilidad para probar las muestras de la tanda. Si no hay ningn ensayo que indique la estabilidad, se deber utilizar procedimientos de ensayo adicionales como TLC para complementar el mtodo de ensayo general. Se deber presentar evidencia de que el mtodo indica estabilidad, aun para los mtodos del compendio. Es posible que se requiera que los fabricantes aceleren o fuercen la degradacin de un producto para demostrar que la prueba indica estabilidad. En algunos casos es posible que el patrocinador de la ANDA busque en la literatura y encuentro datos histricos para la especificidad de un mtodo determinado. Esta informacin tambin se podr obtener del proveedor de la sustancia medicinal. La validacin entonces sera relativamente sencilla, con los parmetros tpicos que figuran en la USP en el captulo <1225> sobre la validacin de los mtodos del compendio tratados segn su aplicacin. Se deber evaluar el informe de validacin del fabricante sobre sus pruebas de estabilidad. Se deber examinar los datos en bruto del laboratorio nuevamente, as como los resultados de las pruebas en las

diversas estaciones, para determinar si los datos realmente referidos corresponden con los datos hallados en los registros en el sitio. Se deber evaluar los datos en bruto utilizados para generar los datos presentados para documentar que el mtodo indica estabilidad y nivel de impurezas. 20. SISTEMAS DE ADQUISICIN DE DATOS DE LABORATORIO COMPUTARIZADOS El uso de sistemas de adquisicin de datos de laboratorio computarizados no es nuevo y se trata en los siguientes documentos de gua de CGMP: Gua de poltica de observancia 7132a07, Procesamiento computarizado de frmacos: verificacin de entrada/salida. Gua de poltica de observancia 7132a.08, Procesamiento computarizado de frmacos: identificacin de _personas_ en los registros de produccin y control de tandas. Gua de poltica de observancia 7132a.11, Procesamiento computarizado de frmacos: aplicabilidad de los CGMP a hardware y software. Gua de poltica de observancia 7132a.12, Procesamiento computarizado de frmacos: responsabilidad del vendedor. Gua de poltica de observancia 7132a.15, Procesamiento computarizado de frmacos: cdigo fuente para los programas de aplicacin de control de proceso. Gua de inspeccin de sistemas computarizados en el procesamiento de frmacos. Es importante para los sistemas computarizados y no computarizados definir el universo de datos que se reunirn, los procedimientos para reunirlos y los medios para verificar su precisin. De igual importancia son los procedimientos para examinar los datos y los programas y el proceso para corregir los errores. Se deber tratar varios temas al evaluar los sistemas de laboratorio computarizados. Incluyen la recoleccin de datos, el procesamiento, la integridad de los datos y la seguridad. Slo se deber considerar que los procedimientos son adecuados cuando los datos estn seguros, no se pierden datos en bruto accidentalmente y no se puede modificar los datos. El sistema deber asegurar que se almacenen los datos en bruto y que se procesen en realidad. La agencia ha provisto una gua bsica sobre los temas de seguridad y autenticidad para los sistemas computarizados: Se deber asegurar que slo las personas autorizadas puedan introducir datos. No se podr suprimir las introducciones de datos. Los cambios debern realizarse en forma de enmiendas. La base de datos deber ser lo ms inviolable posible. Los procedimientos de operacin normalizados debern describir los procedimientos para asegurar la validez de los datos. Un aspecto bsico de la validacin de la adquisicin de datos de laboratorio computarizada requiere una comparacin de los datos del instrumento especfico con esos mismos datos transmitidos electrnicamente mediante el sistema y emitidos por una impresora. Las comparaciones peridicas de los datos bastaran slo cuando se hubieran hecho tales comparaciones a lo largo de un perodo suficiente como para asegurar que el sistema computarizado produce resultados coherentes y vlidos. 21. ADMINISTRACIN DEL LABORATORIO La administracin general del trabajo de laboratorio, su personal y la evaluacin de los resultados de anlisis son elementos importantes en la evaluacin de un laboratorio de control. El alcance del control de supervisin, las calificaciones del personal, el ndice de cambio de los analistas y el alcance de la responsabilidad del laboratorio son temas importantes a examinarse para determinar la calidad de la administracin y supervisin globales del trabajo. En forma individual o colectiva, estos factores son la base de una objecin slo cuando se muestra que resultan en un desempeo inadecuado de las responsabilidades exigidas por los CGMP. Se deber examinar los registros del laboratorio por la secuencia de los anlisis y la secuencia de las fechas de fabricacin. Se deber examinar los documentos y los registros del laboratorio por informacin esencial acerca de la competencia tcnica del personal y los procedimientos de control de calidad utilizados en el laboratorio. Se deber observar a los analistas que realizan las operaciones descritas en la solicitud. No hay nada que sustituya ver en persona la realizacin del trabajo y notar si se utiliza una buena tcnica. No se deber estar encima de los analistas sino observar a la distancia y evaluar sus acciones.

A veces los empleados de la compaa no tienen la capacitacin o el tiempo suficientes para reconocer situaciones que requieren investigacin y explicacin adicionales. En su lugar aceptan picos no explicados en los cromatogramas sin ningn esfuerzo por identificarlos. A lo mejor acepten resultados de pruebas de estabilidad que muestran un aparente aumento en el ensayo del frmaco al pasar el tiempo sin ningn cuestionamiento aparente del resultado. Tambin es posible que se acepte una reproducibilidad disminuida en los cromatogramas de HPLC que aparecen varias horas despus de establecida la adecuacin del sistema. Los reglamentos de las buenas prcticas de fabricacin requieren un programa de capacitacin activo y la evaluacin documentada de la capacitacin de los analistas. Se deber examinar meticulosamente la autoridad para suprimir archivos y anular los sistemas de computacin. Se deber evaluar la historia de los cambios en los programas utilizados para los clculos. Es posible que ciertos cambios requieran que la administracin vuelva a examinar los datos de productos ya liberados. 1 El tribunal provey limitaciones explcitas en el uso de pruebas de observacin extraas y stas se tratan en un segmento posterior de este documento. 2 El tribunal fall acerca del uso de la repeticin de pruebas que se trata en un segmento posterior de este documento. 3 Una prueba de uniformidad de contenido inicial estaba fuera de especificacin y fue seguida por una prueba repetida aprobatoria. Se asever que el resultado fuera de especificacin inicial fue resultado de un error del analista basado en una evaluacin estadstica de los datos. El tribunal fall que el uso de una prueba de observacin extraa es inapropiada en este caso. 4 El tribunal orden la devolucin de una tanda de producto en base a una deficiencia de uniformidad de contenido inicial y sin ninguna base para invalidar el resultado de la prueba y en una historia de problemas de uniformidad de contenido del producto. 5 El tribunal orden la devolucin de una tanda de producto tras haber llegado a la conclusin que un resultado aprobatorio de muestreo repetido solo no puede invalidar un resultado fuera de especificacin inicial. 6 El tribunal fall que la empresa debe hacer devolver una tanda que se liber por uniformidad de contenido en base a resultados de prueba promediados.