MECANISMOS DE DEFENSA PULMONAR Y PATOLOGAS RELACIONADAS

El organismo est en contacto directo con el ambiente externo, a travs de tres grandes superficies: 1. La piel, relativamente poco extensa (cerca de 1,5 m2), formada por un epitelio pluriestratificado, recubierto de sustancias lipdicas, que representa una vlida barrera contra el ambiente exterior y slo puede ser atravesada en caso de lesin de la superficie cutnea. 2. La mucosa del aparato digestivo, protegida sobre toda su extensin por enzimas y lquidos biolgicos de accin proteoltica (enzimas salivales, jugo gstrico y entrico.) 3. La superficie respiratoria, con 500m2 de extensin (a 900 l de aire cada 24 horas), constituye la mayor capa corprea en contacto directo con el exterior, actuando como verdadero rgano filtro ante el ingreso de una gran variedad de microorganismos del medio ambiente, a semejanza de lo que sucede con la mucosa gastrointestinal. Los mecanismos de defensa a nivel de las vas areas, no slo desarrollan una respuesta eficaz contra microorganismos invasores, sino que pueden reconocer y eliminar tanto tejidos como partculas inertes exgenas, clulas neoplsicas y material endgeno, producto del desarrollo de enfermedades autoinmunes destructivas o degenerativas.1 En estado de salud, la faringe est colonizada de forma permanente por bacterias potencialmente patgenas, que no alcanzan las vas areas inferiores ni el parnquima pulmonar. Ante la contaminacin de las vas inferiores, el invasor encuentra una formidable barrera de revestimiento epitelial y espacios areos. Debajo de esta pared, la lmina propia y el tejido conectivo alveolar, constituyen los sitios de localizacin de clulas plasmticas productoras de Inmunoglobulina A secretoria (IgAs), y macrfagos hsticos que captan, procesan, neutralizan, lisan y eliminan organismos ofensores. En el lumen, los microorganismos son baados por un material viscoso que contiene lisozima, lactoferrina e interfern, de gran efecto protector. Adheridos a ellas, los grmenes son deglutidos por clulas fagocticas e impulsados hacia la capa gel del manto mucoso y por accin ciliar hacia el exterior. Cuando sucumbe esta primera lnea de defensa, el invasor penetra en los tejidos y se establece firmemente, siguiendo una serie compleja de hechos llamada respuesta inflamatoria. Al inicio de esta respuesta se produce constriccin arteriolar, aumento del flujo en los capilares sanguneos y escape de lquido hacia el rea ocupada por el invasor. De diferentes formas se realiza un esfuerzo concentrado en atraer fagocitos por quimiotaxis hacia la zona de inflamacin. Por un lado se activa el complemento como resultado de la reaccin antgeno -anticuerpo .Se agrega a esto la accin de ciertas citoquinas producidas por las clulas que intervienen en la respuesta inflamatoria, amplificando la misma. A su vez, estas citoquinas (quimoquinas) atraen ms fagocitos a la zona inflamada. Los anticuerpos complementarios y especficos se combinan con componentes qumicos antignicos de la cpsula bacilar (proceso conocido como opsonizacin) preparndolos para ser fagocitados. Un nmero creciente de fagocitos, inicialmente polimorfonucleares (PMN) neutrfilos y luego macrfagos, son atrados e ingieren el material. Mientras esta respuesta inespecfica se produce, los linfocitos TCD4+ vigilan la produccin por parte de los linfocitos B de anticuerpos especficos contra el antgeno microbiano y producen mediadores qumicos que mantienen a los fagocitos en el sitio de invasin aumentando la expresin de molculas de adhesin celular. Por lo tanto, el pulmn representa el rgano filtro con calificados mecanismos de proteccin y defensa del organismo. Antes de describir los mecanismos inmunolgicos en la defensa pulmonar contra microorganismo se mencionaran aquellos mecanismos no inmunolgicos que colaboran con la proteccin contra agentes infecciosos.2

Mecanismos no inmunolgicos de defensa pulmonar 1-Fsicos a- Dimensin de partculas inhaladas Los principales mecanismos por los que se depositan partculas en el sistema respiratorio son tres: 1. Choque por inercia 2. Sedimentacin gravitatoria 3. Difusin o movimientos brownianos Las partculas grandes se impactan en la membrana limitante y son conducidas a la capa mucociliar, donde los cilios atrapan a las de ms de 20 mm y hasta el 50% de las que tienen un dimetro de hasta 5 mm. Incluso en la respiracin por la boca, las partculas de 10 m y ms se depositan por completo en la trquea sedimentndose en la mucosa y dirigindose hacia el centro por el movimiento ciliar ascendente. La accin ciliar coordinada, junto a la expulsin explosiva de la tos elimina partculas mayores. Las ms pequeas, tienden alojarse fuera del rbol traqueobronquial y su eliminacin depender de la normalidad ciliar. Las partculas depositadas en el manto mucociliar, son eliminadas por completo en 24 horas. Las que miden entre 0,2 y 0,3 mm no se establecen en la va respiratoria, a menos que lleguen a los alvolos por difusin. Las de 1 a 2 mm, poseen el tamao ideal para alojarse en los alvolos, sitio del intercambio gaseoso, donde el macrfago alveolar cumple la funcin de eliminarla por completo.

Figura N 1: Ejemplo de cuerpo asbestsico fagocitado por dos macrfagos en el LBA de paciente con asbestosis pulmonar. (Muestra en fresco aumento 400x) (Observacin Dra. L. Castro Zorrilla)

Figura N2: Ejemplo de gran nmero de cuerpos asbestsicos recubiertos de compuestos frricos en el LBA de paciente con asbestosis pulmonar. (Coloracin May-Grnwald-Giemsa. Aumento 1000x) (Observacin Dra. L. Castro Zorrilla)

Figura N3: Ejemplo de macrfagos con inclusiones antracticas intracitoplasmticas en el LBA de paciente fumador de 40 cigarrillos diarios. (Coloracin May-Grnwald-Giemsa. Aumento 1000x) (Observacin Dra. L. Castro Zorrilla)

Figura N4: Ejemplo de macrfagos con inclusiones intracitoplasmticas de tipo cristal, birrefringentes bajo luz polarizada en el LBA de paciente con silicosis pulmonar. (Coloracin May-Grnwald-Giemsa. Aumento 1000x) (Observacin Dra. L. Castro Zorrilla).

Figura N5: Ejemplo de macrfago con una inclusin intracitoplasmtica correspondiente a compuesto siliconado en el LBA de paciente HIV+ que se inyectaba silicona lquida. (Coloracin May-Grnwald-Giemsa. Aumento 1000x) (Observacin Dra. L. Castro Zorrilla).

No es sorprendente, que ante una enfermedad, haya una lnea divisoria a nivel del bronquolo terminal, escasamente defendido por cilios y macrfagos, depositndose all agentes diversos. Ante la inhalacin de gases irritantes o nocivos, la respuesta es diferente. La primera lnea de defensa es el cese de ventilacin. Los gases que se encuentran en el sistema de conduccin, son absorbidos por la superficie hmeda de las vas areas altas, o desintoxicados por una combinacin qumica de sustancias en el interior de la capa mucosa.3 b- Produccin de tos: Los receptores superficiales de la tos o irritativos de la mucosa larngea y rbol traqueobronquial son sensibles a la deformacin mecnica y a la irritacin qumica. Sus estmulos viajan en direccin central por las ramas aferentes de los nervios glosofarngeo, neumogstrico y farngeo superior. La va eferente corre por los nervios frnicos, hasta el diafragma, por los intercostales hasta los msculos intercostales y por los larngeos recurrentes hasta las cuerdas vocales. Al estimularse el reflejo tusgeno, sobreviene una fase inspiratoria, aduccin de las cuerdas vocales y una enrgica contraccin de los msculos abdominales e intercostales espiratorios, generndose una presin intratorcica de 40 cm de agua, seguida por una rpida apertura de la glotis. En ese instante, la gran presin intrapulmonar produce una rpida expulsin de aire que arrastra el moco hacia los bronquios ms grandes, la trquea y estructuras larngeas. La porcin membranosa de la trquea, se desplaza hacia delante dentro de la luz, a travs de las herraduras cartilaginosas, estrechando la luz traqueal. Al disminuir la superficie transversal de la trquea y de los bronquios principales, hasta menos del 40% de su calibre normal durante la fase compresiva de la maniobra de la tos, la velocidad lineal del flujo, aumenta hasta un tercio de la velocidad del sonido. Este es un importante mecanismo de defensa que impide que se aspiren partculas extraas en el tracto respiratorio inferior. Junto con el efecto de la epiglotis en la distribucin de materiales durante el proceso de la deglucin, evita que se contamine el tracto inferior. El mecanismo de la tos, se modifica en algunos estados de enfermedad. Por ejemplo, el reflejo puede abolirse ante cualquier alteracin neurolgica que disminuya la sensibilidad de las vas aferentes. Tambin, la estimulacin prolongada, como la que produce la sonda nasogstrica o endotraqueal permanente, reduce la sensibilidad de los receptores de la tos, pudindose aspirar partculas. Las enfermedades del tallo enceflico y el compromiso de la inervacin vagal de la laringe, impiden la ntima aposicin de las cuerdas vocales, de modo que el flujo areo que pasa por la laringe, no desarrolla suficiente velocidad. Los pacientes enfisematosos sufren una severa compresin dinmica de las vas areas perifricas, con la consiguiente reduccin de los flujos espiratorios. Al toser, durante la broncoscopa, se observa en ellos, que los bronquios se colapsan, obstruyendo a veces por completo la va area. Del mismo modo, los que presentan bronquitis o asma pueden tener broncoespasmo o producir secreciones que reducen los flujos espiratorios mximos y atentan contra la eficacia de la tos. El mecanismo de defensa larngeo, se altera tambin en los estados que disminuyen la conciencia, como en la sobredosis por drogas, epilepsia, ingestin de alcohol o traumatismo de crneo, en los que pueden aspirarse materiales extraos.3

c- Secreciones bronquiales Las secreciones del rbol traquebronquial se expectoran en forma de esputo. En el adulto normal, su volumen es entre 10 y 100 ml por da. El esputo consta de moco (proveniente de clulas mucosas y serosas de las glndulas bronquiales y clulas caliciformes), lquido trasudado de los tejidos, saliva, material celular, enzimas e inmunoglobulinas. El moco posee 95% de agua y 1% de hidratos de carbono, protenas, lpidos, y material inorgnico. Adems del agua, los principales componentes son los mucopolisacridos. Mtodos histoqumicos y cultivos celulares con metabolitos radiactivos marcados, han permitido identificar dos tipos de sialomucina y dos de sulfomucinas, como las glucoprotenas cidas producidas por las glndulas bronquiales. Solamente se puede identificar sulfomicina en fetos y nios de hasta cuatro aos. En estados patolgicos, estn presentes todos los tipos. Las funciones ms evidentes de las glucoprotenas son aumentar la viscosidad de estos fluidos, sirviendo de capa protectora y lubricante. Se ha demostrado que cuando el cido silico es destrudo por la neuraminidasa o se altera su carga a pH ms bajo, la viscosidad disminuye. La neuroaminidasa de ciertos agentes patgenos como el neumococo, puede servir para destruir los residuos de cido silico de las mucosas bronquiales y consigue licuar la capa protectora, dejando expuesta la superficie celular que normalmente protege las vas areas bajas, de la contaminacin con partculas inertes o microorganismos. En las secreciones bronquiales expectoradas, tambin se hallan enzimas, inmunoglobulinas, material celular (clulas epiteliales descamadas), macrfagos alveolares, leucocitos polimorfonucleares, cuya fragmentacin libera pequeas cantidades de ADN. La presencia del in hidrgeno puede contribuir a las propiedades antimicrobianas de estos componentes y afectar el movimiento ciliar. Las cilias no pueden moverse con eficacia a un pH menor de 6,5. Se llega as a la conclusin que las propiedades biolgicas y el significado de su actividad funcional dependen esencialmente de la constitucin bioqumica del moco. Su particular conformacin en las diferentes regiones, lo hace imprescindible en la fragmentacin y lisis de las enzimas de origen celular y bacteriano, presentes en las secreciones. Si al moco se lo deja reposar a temperatura ambiente, al cabo de una hora, presenta un proceso de licuefaccin, transformndose de una sustancia densa y viscosa a otra de estado lquido y fluda. Esto, est ligado a la accin de varias enzimas proteolticas provenientes del plasma, o liberadas por la destruccin celular leucocitaria y fagocitosis o flora bacteriana. El contenido en enzimas proteolticas del moco, es mayor en las secreciones purulentas. Adems de enzimas, se hallan por ejemplo, lctico dehidrogenasa plasmtica, aumentando sus cifras en algunas enfermedades pulmonares, por aumento de su difusin en plasma, siendo ndice de evaluacin objetiva de inflamacin. En condiciones normales, estas enzimas proteolticas, son neutralizadas por una serie de enzimas de accin antiproteoltica, presentes en el plasma.3 MODIFICACIONES EN EL CURSO DE LAS BRONCONEUMOPATAS

La composicin proteica y enzimtica, se humidifica notablemente como consecuencia de los ms diversos estmulos sobre la mucosa, con inmediata repercusin sobre los mecanismos de defensa respiratorios. Sensibles variaciones cuantitativas y cualitativas, resguardan a las protenas plasmticas y si es necesario las defienden de las secreciones, por un simple proceso de trasudacin, ligado a vasodilatacin y edema local. Normalmente no hay secreciones. Slo existen cantidades de albmina y de IgAs acompaada de otras fracciones proteicas del grupo de las a o b globulinas. En caso de flogosis, actan en su colaboracin en cantidades mayores, no slo atravesando la mucosa: la albmina y fracciones de bajo peso molecular, sino tambin las ms pesadas y complejas, como las macromolculas de la fraccin lipoproteica o IgM. La secrecin producida por la mucosa, normalmente es reabsorbida por diversos lugares de la va area. Ante inflamacin crnica, sta aumenta considerablemente y la difusin de sustancias proteicas es constante. Es as, que la secrecin abundante es eliminada al exterior por la expectoracin, con gran prdida de protenas: broncorrrea perdedora de protenas. Esta situacin es semejante a la enteropata perdedora de protenas del sindrome nefrtico. La hipersecrecin bronquial es caracterstica de la mayor parte de las bronconeumopatas y enfermedades crnicas, siendo el elemento patognico fundamental para su progresin, ya que modifica el mecanismo de depuracin de las vas areas, alterando la normal actividad mucociliar y obstruyendo bronquio y bronquolo.2 FIBROSIS QUSTICA La Fibrosis Qustica (FQ) no representa un simple o preciso defecto relacionado a las defensas respiratorias del husped, pero si es una combinacin de daos severos de los mismos ms una pobre funcin mucociliar. Su problema bsico radica en las alteraciones del transporte del in cloro por clulas epiteliales ciliadas y glandulares a travs del organismo del husped afectado, contribuyendo a una composicin anormal de las secreciones externas.4-5 Son mltiples las causas que llevan a un clearance mucociliar inadecuado, colonizacin bacteriana excesiva e infeccin de las vas areas con consecuente desarrollo de bronquiectasias. Aunque no se ha detectado una sustancia especfica en sangre o secreciones de pacientes con FQ que inhiban el batido ciliar, es posible que ciertas endotoxinas o pigmentos elaborados por bacterias como la pseudomona, puedan paralizar parcialmente la accin ciliar.6 Probablemente las secreciones purulentas y viscosas de las vas areas contribuyan a enlentecer la actividad ciliar, favoreciendo su estancamiento. No se han detectado defectos en la ultraestructura de los microtubulos ciliares como sucede en los sindromes de disquinesia ciliar. La FQ es una enfermedad gentica de la infancia o el jven. Sin embargo cada vez ms es diagnosticada a edades tardas, adolescentes, adultos jvenes y ocasionalmente individuos que superan los 30 y 40 aos.7-8-9 En los adultos la enfermedad afectara en forma primaria las vas respiratorias y son menos obvios los signos gastrointestinales de malabsorcin y crecimiento deficiente caractersticos de la infancia.10-11 La disminucin de secreciones excrinas del pncreas puede ser compensada por reemplazo oral de estas enzimas, controlando as los problemas gastrointestinales y hepticos. Sin embargo, las infecciones recurrentes del tracto respiratorio incluyendo sinusitis y otitis media as como los episodios de bronquitis y neumonas son el pesar de la mayora de los pacientes con FQ. Algunas de las enfermedades que padecen crnicamente son las bronquiectasias generalizadas con secreciones mucosas copiosas y tenaces, la colonizacin persistente con cepas de Pseudomonas aeruginosa (12) bronquitis por otros patgenos microbianos (virus, bacterias como el Staphilococcus pneumoniae y la Escherichia coli , ocasionalmente hongos como el Aspergillus, pobre funcin de las opsoninas IgG en el pulmn, enfermedad obstructiva progresiva de las vas areas, hemoptisis y falla respiratoria.

Un inexorable ciclo de progresivas infecciones pulmonares se desarrollan y toda la experiencia mdica es necesaria para realizar un uso racional de los antibiticos En estos casos la posibilidad de trasplante pulmonar debe analizarse 13 y posiblemente en un futuro cercano el uso de las terapias gnicas para corregir el defecto celular en los canales del cloro sea una realidad. d- Mecanismo mucociliar En el momento de la excrecin, el moco bronquial tiene las caractersticas de un fluido seroso. El batido ciliar y la progresiva deshidratacin producida por la corriente area, distienden uniformemente el tapete mucoso y convierten la parte ms superficial, en una zona ms consistente y espesa. El aparato mucociliar est formado por innumerables cilios que salen de la superficie de las clulas epiteliales columnares seudoestratificadas. Cada clula ciliada, contiene alrededor de 200 a 300 cilias que se mueven a 300 a 800 oscilaciones por minuto, disminuyendo progresivamente hacia las partes distales del rbol traqueobronquial. 14 La tasa de velocidad ms baja se halla en las vas medias y su alteracin a este nivel puede conducir al estancamiento de secreciones y predisposicin a padecer infecciones locales, posiblemente contribuyendo al desarrollo de bronquiectasias en esa parte de las vas areas.15 Su movimiento consiste en un desplazamiento efectivo y un desplazamiento de recuperacin, los cuales sincronizan con los movimientos de las cilias de las clulas vecinas, que producen una onda metacrnica. Los cilios, se encuentran normalmente en un bao de lquido claro seroso, de baja viscosidad, donde se agitan e impulsan al moco. Este, sobrenada en la superficie del lquido. El componente elstico de las secreciones mucosas no interfiere el fluir del manto mucoso. Sin embargo, en las bronconeumopatas crnicas, la resistencia viscoelstica aumenta y la rtmica accin ciliar alarga su extensin. El transporte mucoso normal, no es sinmino de actividad ciliar normal. Los cambios en la viscosidad, pH y cantidad de secreciones, pueden llevar a reduccin o interrupcin completa del transporte, a pesar de una motilidad ciliar normal. El defecto en la ultraestructura de las cilias respiratorias que altera o evita la motilidad, predispone a las infecciones crnicas y recurrentes en mltiples sitios a lo largo del tracto respiratorio as como el desarrollo de bronquiectasias. ALTERACIONES CONGNITAS DEL MOVIMIENTO CILIAR Los sujetos con Sindrome de Kartagener (situs inversus, sinusitis crnica y bronquiectasias) presentan una alteracin en la secrecin bronquial por notable reduccin de la velocidad del transporte mucoso.

Figura N 6: Nio sexo masculino cuya Rx de traxdemuestra una dextrocardia en un Sindrome de Kartagener.

Probablemente, en ellos, el transporte mucociliar sea demasiado lento o ausente por una alteracin de la actividad ciliar, slo compensada parcialmente por la tos. Adems, en ellos se observa inmovilidad de la clula espermtica, ante la falta congnita de un brazo de dinena, en el exterior del filamento del espermatozoide. Se transmite de forma autosmica recesiva y los estudios de estos individuos y sus familiares, indican una alteracin congnita en la flexin y torsin de la cilia, orientada irregularmente. El batido ciliar, en el embrin, tiene una precisa direccin y es responsable de la orientacin visceral durante la diferenciacin de la clula epitelial ciliada. Como consecuencia de esto, aparece situs inversus visceral. Por dicho motivo, la alteracin del movimiento ciliar como del espermatozoide, proponen el trmino de Sndrome de Inmovilidad Ciliar, para indicar un sndrome caracterizado por esterilidad masculina e infeccin crnica de la va respiratoria.2-3 2- Mecanismos Humorales de depuracin biolgica En las secreciones bronquiales, tambin se encuentran sustancias antimicrobianas especficas y biolgicamente activas, necesarias para la proteccin de la va area contra bacterias y virus. a- a1- Antitripsina: Globulina de 54 PM, presente en suero, secreciones bronquiales, orina, leche, cuya migracin electrofortica est dentro del grupo de las a-protenas. Su actividad biolgica en suero es la inhibicin de proteasas especficas de origen leucocitario y bacteriano.

La actividad antiproteoltica de la a-1 antitripsina, tambin inactiva a la quimiotripsina, calicrena, plasmina, elastasas y otras protenas celulares y bacterianas. ENFISMEMA PULMONAR Y DFICIT DE a-1ANTITRIPSINA Las proteasas endgenas provenientes de leucocitos y macrfagos alveolares, ricos en enzimas lisosomales, son responsables del enfisema panacinoso, que se caracteriza por afectar sujetos jvenes, sin antecedentes de proceso infecciosos bronquial. Estos, son los llamados grupo PP (Pink Puffer) o tipo A (Alveolar). Aqu el dficit de inhibicin proteoltica provoca dao pulmonar por la destruccin de elementos ricos en enzimas proteolticas como linfocitos y macrfagos alveolares. Las proteasas exgenas (bacterianas) son importantes en la formacin del enfisema centrolobulillar, que se acompaa de bronquitis crnica, edad avanzada y constitucin pletrica. Estos pertenecen al grupo de los BB (Blue Bloater) o B (bronqutico). Aqu el dficit enzimtico es de mayor importancia, ya que la elevada cantidad de enzimas bacterianas, por infecciones recidivantes, son capaces de daar lenta pero progresivamente las estructuras pulmonares. Como consecuencia del dficit de inhibicin proteoltica, se produce una digestin enzimtica de la estructura alveolar, con destruccin del septum alveolar intralveolar e hiperinsuflacin enfisematosa. b-Lactoferrina Protena presente en el moco, leche, saliva, vescula seminal, mucosa endometrial. Ausente en el suero, posee capacidad de vehiculizar al hierro. Ejerce un efecto bacteriosttico (al competir con el Fe) sobre los microorganismos dependientes del Fe como el Staphylococcus aureus. Es interesante el hallazgo de la lactoferrina en el interior de los grnulos de los leucocitos neutrfilos, en los estados de promielocito , junto a la lisozima, fosfatasa alcalina y algunas protenas catinicas con propiedades bactericidas. Los estudios por inmunofluorescencia, precisaron su sntesis a nivel del epitelio glandular. Por varios aspectos (peso molecular y capacidad quelante), la transferrina srica y la lactoferrina son semejantes. La diferencia radica en que el complejo lactoferrina-Fe es ms estable que el transferrina -Fe a pH cido. Esto es de poca importancia en condiciones fisiolgicas, pero s de gran valor ante la inflamacin, donde el pH del tejido disminuye. Ambas intervienen en el metabolismo del hierro con funciones de transporte, participando en la absorcin del metal a nivel de la mucosa intestinal y su conduccin a la clula eritropoytica. ROL DE LA LACTOFERRINA EN LA BRONCONEUMOPATA CRNICA Ante la inflamacin crnica, se produce una disminucin del hierro circulante y paralelo acmulo del metal en el tejido inflamatorio y sistema reticulohistiocitario. La hiposideremia descripta en los procesos inflamatorios, proviene del depsito de buena parte del hierro circulante en el tejido. Esto determina el acmulo de leucocitos que liberan la lactoferrina en ellos contenida. A pH cido, el hierro que normalmente es vehiculizado por la transferrina, lo transporta la lactoferrina, la cual, englobada dentro del macrfago, acumula hierro como ferritina. As el hierro es reutilizado en el catabolismo proteico y permanece invariable. El significado de este aspecto del metabolismo del hierro a nivel de la mucosa bronquial, tiene relacin con la hiposideremia del metabolismo bacteriano. El agregado de lactoferrina al cultivo de Staphylococcus aureus o de Pseudomonas aeruginosa, inhibe el crecimiento bacteriano, al hacer desaparecer al hierro del medio de cultivo, siendo ste necesario para la reproduccin bacteriana. Es as, que la lactoferrina posee un efecto bacteriosttico, privando a muchos grmenes del hierro necesario para su metabolismo.

c-Lisozima Se halla en escasa cantidad en plasma y otras secreciones como leche (500 mg%), lgrimas (7mg%), saliva (200 mg%) orina de pacientes con leucemia monoctica, leucocitos neutrfilos y macrfagos alveolares (2-4 g/106 clulas) De 14 PM, la encontrada en las secreciones bronquiales posee dos orgenes: el macrfago alveolar y el acino glandular. Su accin slo se manifiesta sobre bacterias fagocitadas. Luego de la formacin del fagosoma, la lisozima baa el fagolisosoma y en un ambiente rico en hidrolasas, ingiere el substrato especfico, contenido en la pared celular. Este es el mecanismo que efecta sobre el bacilo tuberculoso, asociado a otros factores macrofgicos. La lisozima, no solo hidroliza a los mucopolisacridos de las paredes de las clulas bacterianas (Gram+) sino que tambin complementa la accin ltica del complemento. Cuando por inhibicin con antisueros especficos se logra eliminar la lisozima del suero , se ve reducida la accin ltica del complemento sobre la cepa bacteriana, mientras que el agregado de la misma, retorna al suero a su actividad normal La lisozima, se suma a la accin del anticuerpo IgAs y el macrfago alveolar inactivo tambin la produce de forma contnua y constante, independiente de estimulacin. d-Calicrenas Importante mediador qumico de todo proceso inflamatorio, por sus propiedades vasoactivas, que produce vasodilatacin, exudacin y leucocitosis. Este mecanismo sobre la musculatura lisa bronquial lleva a la broncoconstriccin. La quinina presente en el plasma, como su precursor inactivo se divide en dos tipos: Calicrena I (Bradiquinina) Calicrena II La bradiquinina es un mediador importante en la inflamacin, provocando vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular y diapdesis leucocitaria. Su liberacin es posible gracias a la intervencin de la calicrena, enzima proteoltica presente en el plasma, leucocito neutrfilo y tejido bronquial. La calicrena, a nivel de la mucosa bronquial, ante el arribo de sustancias extraas, determina la activacin del factor XII de la coagulacin, sensible a este tipo de respuesta. Este factor activado, acta sobre el factor XI y sobre el mismo plasmingeno, provocando estimulacin de la plasmina, que lleva a la liberacin de pequeos fragmentos polipeptdicos de bajo peso molecular, eficaces en la activacin de la calicrena. Mecanismos inmunolgicos de defensa pulmonar Cuando los agentes infecciosos, en particular las bacterias, eluden las barreras fsicas o mecnicas de defensa pulmonar descriptas y son depositas en vas areas terminales y alvolo (partculas con tamao entre 0,5 y 0,3 micrones) se ponen en juego otro grupo de factores. Ellos incluyen los fosfolpidos del surfactante y protenas (inmunoglobulinas y factores del complemento) del revestimiento alveolar y clulas fagocticas como el macrfago alveolar y los polimorfonucleares (PMN) neutrfilos. Anatmicamente, la estructura pulmonar cambia a nivel de bronquolos respiratorios. En las unidades terminales (ductus alveolar y alvolo) no estn presentes el epitelio ciliado y las clulas mucosecretantes. Por lo tanto, no existe el clearance mucociliar y la tos no es efectiva para barrer con el material a nivel alveolar. Es por ello, que el clearance microbiano y la remocin de otros antgenos a nivel aveolar dependen enteramente de la inmunidad humoral y celular.

Funcionalmente, la porcin de vas areas desde bronquolos respiratorios hasta el avolo son consideradas como parte del tracto respiratorio inferior. Si realizamos un lavado broncoalveolar (LBA), la recuperacin de clulas alveolares, en un no fumador, es de 15 millones de clulas, dependiendo del volmen instilado y el recuperado por el lavado. La viabilidad celular es excelente y la mayora de las clulas corresponden a macrfagos.

Figura N7: Ejemplo de macrfagos en el LBA de individuo no fumador. (Coloracin May-Grnwald-Giemsa. Aumento 1000x) (Observacin Dra. L. Castro Zorrilla)

Figura N8: Ejemplo de macrfagos con importantes alteraciones en la relacin ncleo/citoplasma y pigmentos antracticos intracitoplasmticos, en el LBA de un individuo fumador de 40 cigarrillos diarios. (Coloracin May-Grnwald-Giemsa. Aumento 1000x)

(Observacin Dra. L. Castro Zorrilla).

Los PMN son raros as como los eritrocitos. Los linfocitos, son un 10% de clulas recuperadas.16-17-18

Figura N9: Ejemplo de linfocitos en el LBA de paciente con tuberculosis pulmonar. Linfocitosis del 30%. (Coloracin May-Grnwald-Giemsa. Aumento 1000x) .(Observacin Dra. L. Castro Zorrilla).

Utilizando marcadores con anticuerpos monoclonales especficos, la mayora de ellos son linfocitos T (LT), y dentro de ellos LTCD4+, con un menor porcentaje de los LTCD8+. La relacin CD4+/CD8+ es de 1.5 en vas areas, casi el mismo cociente que el hallado en sangre perifrica. Cerca del 7% de los LT totales corresponden a las clulas NK y el 5% a linfocitos B o clulas plasmticas. Si una bacteria de pequeo tamao se deposita en el alvolo, puede encontrarse con tres componentes que tratarn de inactivarlo y fagocitarlo. Primero el surfactante, secretado por los neumonocitos tipo II, con capacidad antibacteriana contra staphilococcus y ciertas cepas de Gram-. 19 Segundo, las inmunoglobulinas, especialmente la clase IgG y en menor concentracin, formas monomricas y secretorias de IgA con actividad anticuerpo opsonizante contra las bacterias. Tercero, los componentes del complemento, especialmente el Factor B properdina, que interacta con la bacteria y deesencadena la va alterna del complemento. Una o todas estas posibilidades, pueden preparar a la bacteria para su posterior ingestin por el macrfago alveolar20 o en algunos casos, el complemento activado, logra lisarla directamente. Cuando la bacteria es opsonizada, la fagocitosis es diez veces superior. Sin embargo, la IgG parece ser la nica sustancia capaz de mejorar selectivamente la fagocitosis macrofgica, aunque hay evidencias de que el complemento pueda actuar coordinado con la IgG, mejorando o amplificando el proceso. Una vez que la fagocitosis ha ocurrido, el macrfago alveolar est en condiciones de inactivar al microorganismo. Mientras que los PMN pueden ingerir y matar una bacteria, con su combinacin de sistemas antimicrobianos (anin superxido, mieloperoxidasas) este proceso es menos conocido en los macrfagos.20

Hay clulas tisulares de vida prolongada que pueden sobrevivir meses y conservar en su memoria el primer contacto para actuar ante posteriores desafos bacterianos. Las clulas son mviles y pueden migrar rpidamente hacia otro alvolo a travs de los poros de Kohn o moverse hacia reas proximales del tracto respiratorio alcanzado la zona de las clulas mucociliares logrando su eliminacin del pulmn. Mientras tanto, los macrfagos pueden ganar terreno, llegando a los linfticos pulmonares y ndulos linfticos regionales. Esta llegada al sistema linftico es importante para iniciar la respuesta inmune celular. Indudablemente los macrfagos son el instrumento para degradar el material antignico y presentarlo a los linfocitos T especficos en estos ndulos. De esta forma se hace evidente el rol inmune efector de los macrfagos que va ms all de la tradicional funcin fagocitaria. 20-21-22 El macrfago normalmente inactiva microorganismos desarrollando el husped un excepcional mtodo de vigilancia. Bajo estas circunstancias, las enfermedades infecciosas del pulmn nunca se desarrollaran. Sin embargo, si importantes inculos bacterianos alcanzan el tracto respiratorio inferior, o si ciertos microorganismos virulentos son inhalados, el sistema macrofgico puede sucumbir agobiado. En tales situaciones, el parnquima pulmonar monta una extensiva respuesta inflamatoria que se percibe como enfermedad clnica. En la radiologa de trax se observa un infiltrado pulmonar, y la respuesta inflamatoria desencadena forma parte de la reaccin pulmonar. El macrfago alveolar es la nica clula fagoctica residente normalmente en el alvolo, siendo la primera lnea de defensa del tracto respiratorio inferior. Las clulas de reserva, los PMN neutrfilos estn muy cerca, pero localizados en el compartimento intravascular. A pesar de localizarse prximos a los espacios alveolares, los separan varios planos de tejido: el endotelio capilar, el espacio intersticial y el epitelio alveolar. Por lo tanto el movimiento de los granulocitos hacia el alvolo, debe ser siempre una reaccin dirigida desde el lado alveolar. Este, es el denominado mecanismo de migracin o quimiotaxis. Finalmente, dos mecanismos de actividad quimiotctica se ponen en juego durante la respuesta inflamatoria alveolar: la generacin directa de factores quimiotcticos producidos por los microorganismos una vez que ingresan al alvolo y la liberacin de factores quimiotcticos producidos por el macrfago alveolar luego de la fagocitosis, amplificando la respuesta. 23-24-25-26-27-28-29 Estos mecanismos permiten reclutar fagocitos de forma secundaria, para colaborar en la contencin microbiana. Una vez que los PMN y otros componentes del fludo edematoso han llenado el espacio alveolar, se produce en el pulmn la respuesta inflamatoria exudativa y la neumona. Luego de una neumona y dependiendo del xito en la contencin infecciosa, se produce la consodiladacin y resolucin del proceso. Sin embargo, menos se conoce acerca del proceso que pone fin a la respuesta inflamatoria e inicia la recuperacin de una neumona. La identificacin de tales inhibidores y la potencial manipulacin de ellos, es parte de la inmunofisiologa pulmonar que an est en investigacin. Por lo tanto a nivel alveolar, las alteraciones de cualquiera de sus tres componentes de defensa del husped pueden estar asociados con predisposicin a las infecciones pulmonares: PMN neutrfilos, anticuerpos IgG opsonizantes y macrfago alveolar ACCIN DE LOS PMN Y RESPUESTA INLFAMATORIA EN PULMN La compleja naturaleza de las defensas pulmonares del husped en inmunosuprimidos no se conoce totalmente. Los efectos de las granulocitopenias y dao de la respuesta celular inflamatoria en el pulmn, se ha correlacionado con la mayor susceptibilidad a padecer una gran variedad de hongos y bacterias aerobias gram -. Tampoco se conoce exactamente sobre el impacto de la quimioterapia citxica y la regeneracin de las clulas epiteliales ciliadas o sobre la funcin ciliar, as como de la secrecin local a lo largo de las vas areas, de la IgAs. La capacidad de montar una respuesta inflamatoria en pulmn es un importante mecanismo de defensa.30 Aunque diferentes clases de clulas fagocticas participan, el PMN neutrfilo es el ms numeroso y tal vez el ms importante factor del husped una vez que la respuesta inflamatoria se ha desencadenado.

Normalmente el pulmn contiene PMN secuestrados en reas intersticiales y marginales de los capilares.31 Los pulmones tambin tienen listo el acceso al pool de granulocitos circulantes. Considerando que varios estmulos y factores quimiotcticos pueden atraer a los PMN neutrfilos al alvolo y vas areas, se asume que un suplemento de PMN neutrfilos existe para soportar los requerimientos de una reaccin inflamatoria local. Pacientes con leucopenia producida por quimioterapia antineoplsica u otras formas de inmunosupresin, bsicamente tienen insuficiente reserva de la funcin en mdula sea para soportar un pool marginal adecuado de clulas blancas perifricas. Infecciones por lo tanto bacterianas o micticas son frecuentes como causa de muerte en estos pacientes. Si bien la marginacin es un estado de reposo de estos fagocitos de vida corta, las celulas marginales permanecen en constante equilibrio con clulas circulantes. Los mecanismos de marginacin de los PMN y adherencia al endotelio vascular es un mecanismo ltimamente muy bien estudiado y numerosas condiciones pueden alterarlo.32 La adherencia parece ser imprescindible previa a la diapdesis, o ingreso al tejido y es un paso vulnerable que puede interferir con la respuesta inflamatoria. Hay una variedad de agentes y condiciones que pueden disminuir la adherencia de los PMN como el etanol, corticosteroides, aspirinas.33 Esto se ha observado en individuos alcoholizados quienes han perdido la conciencia y aspirado bacterias de orofaringe con el consecuente desarrollo de neumonas por pneumococo o klebsiella.

Figura N 10: Ejemplo de neutrfilos en el LBA de un paciente con infiltrado pulmonar agudo debido a una neumona por Streptococcus pneumoniae. Neutrofilia del 50%. (Coloracin May-Grnwald-Giemsa. Aumento 1000x) (Observacin Dra. L. Castro Zorrilla).

Adems, otros factores depresores del husped contribuyen al establecimiento de la infeccin como el estupor, stasis y aumento de secreciones bronquiales y pobre respuesta de la tos.

Se ha comprobado que la pobre adherencia de los PMN atribuida a la ingesta aguda de etanol, puede daar el proceso inflamatorio local en el pulmn y permitir la proliferacin bacteriana.33 Por lo tanto hay que enfatizar que hay una variedad de motivos que daan la respuesta de los PMN en la reaccin inflamatoria. Los factores externos son importantes porque pueden causar insuficiente estmulo quimiotctico para la migracin. DISFUNCIN DE IgG Las anormalidades cuantitativas y cualitativas de IgG estn claramente asociadas a la infeccin. La Inmunodefciencia Comn Variable es una de las formas ms frecuente de inmunodeficiencia 34 y forma parte de un grupo de severas inmunodeficiencias .El marcador ms importante es la disminucin de la concentracin de todas o algunas de las inmunoglobulinas sricas, especialmente la IgG. La respuesta de anticuerpos y en algunos pacientes la inmunidad celular tambin est disminuda. Adems, se detectan una gran variedad de fenmenos autoinmunes. No todas estas inmunodeficiencias son estrictamente familiares o de la infancia, como la agamaglobulinemia ligada al X. Algunas son espordicas, aparentemente no familiares, que hacen dudar sobre su origen probablemente adquirido. En ellas son comunes las infecciones del tracto respiratorio (neumonas y sinusitis) as como otitis media e infecciones gastrointestinales por Giardia lamblia.

Figura N 11: Paciente de sexo femenino de 25 aos de edad, con antecedente de hipogammaglobulinemia, cuya Rx de trax demuestra un infiltrado pulmonar agudo correspondiente a una neumona por Streptococcus pneumoniae.

Las infecciones por bacterias capsuladas que necesitan de anticuerpos opsonizantes para efectivizar la fagocitosis tambin son de alta frecuencia. Su inicio es peculiar ya que pueden hacerlo de forma ms tarda hasta cuarta o sexta dcada de la vida, aparentemente de forma abrupta, o de forma intermitente con remisiones espontneas.

La deficiencia de inmunoglobulinas y la predisposicin a infecciones respiratorias se ha mostrado en forma ms compleja cuando el dficit de subclases de IgG es el responsable. 35 Tambin el dficit selectivo de IgA se ha asociado a predisposicin a infecciones respiratorias recurrentes y bronquiectasias, enfermedades autoinmunes y alrgicas y sindromes de malabsorcin. Una franca deficiencia de subclases de IgG2 y IgG4 se ha asociado a infecciones recurentes sinusopulmonares con incapacidad para generar anticuerpos especficos a pesar de valores normales de las otras subclases.36 IGA SECRETORIA Luego de la identificacin de diferentes clases de inmunoglobulinas, se verific que la principal en las secreciones era la IgA. Por inmunofluorescencia, se demostr que las clulas plasmticas productoras de IgA, son numerosas y estn situadas en la lmina propia de las vas respiratorias, alrededor de las glndulas bronquiales. Hay menor nmero de ellas en porciones distales y rara vez se hallan en las paredes alveolares. La IgAs de PM 385, se encuentra en secreciones. Posee diferencias estructurales inmunolgicas y biolgicas que las distinguen de la encontrada en suero. En el esputo, tiene forma de dmeros enlazados por la cadena J, junto al componente secretor que se sintetiza a nivel epitelial. La IgA representa la clase de inmunoglobulina ms frecuente en secreciones bronquiales por dos mecanismos: una porcin (monomrica) que llega a las secreciones por difusin del plasma, e influenciada por fenmenos de vasodilatacin y edema local; la segunda, por mecanismos de sntesis selectiva local, ligados a la actividad de la clula plasmtica y de los islotes linfoplasmocitarios presentes en la submucosa bronquial. Ante un dficit selectivo y congnito de IgA, el componente secretor se encuentra libre en secreciones. Tambin pequeas cantidades de ese componente secretor se hallan en glndula sudorpara, timo y paratiroides. IMPORTANCIA FUNCIONAL La IgAs presenta una actividad demostrable contra bacterias, virus y toxinas. Es un anticuerpo opsonizante de menor eficacia que la IgG. No activa el complemento por va clsica. Sin embargo los agregados de IgA activaran la va alterna. No obstante, la IgAs en presencia de lisozima y complemento produce bacteriolisis. Su principal accin es bloquear la adherencia bacteriana a las mucosas e impedir la colonizacin. El Antgeno ligado a la IgA es transportado con menor facilidad a travs de la mucosa. Esto explicara parte de las discrepancias entre la falta de efectos antimicrobianos in vitro y su manifiesta importancia in vivo. La IgAs es resistente a la accin proteoltica de enzimas, en el sistema gastrointestinal y permite la actividad de IgAs en presencia de esputo purulento, que contenga enzimas proteolticas de granulocitos destrudos. Se ha demostrado que puede ser estimulada localmente por inoculaciones intranasales de varios virus respiratorios. Esta inmunidad protectora producida por inmunizacin nasal, se relaciona con valores de IgAs, ms que con los sricos de IgA o G. Pero su respuesta anamnsica es de corta duracin haciendo necesaria la inmunizacin por esta va de forma repetida. Se han identificado anticuerpos secretorios a cierto Ag de pared celular del Haemphilus influenzae y Pseudomona aeruginosa. SIGNIFICADO BIOLGICO DE LA IGAs EN NEUMONOLOGA Su estructura compleja dimrica (cuatro cadenas pesadas, cuatro cadenas livianas, unidas a un fragmento polipeptidico J y componente secretor), confieren a la molcula una gran resistencia a la accin de enzimas proteolticas presentes en las secreciones externas como tripsina y quimiotripsina, respecto a la IgA monomrica y polimrica.

La menor susceptibilidad a la protelisis enzimtica de la IgA srica se debe a la estructura del fragmento Fc que posee la IgAs ya que la resistencia est relacionada al fragmento secretor y configuracin polimrica de la IgAs. Su rol biolgico en vas areas superiores es de gran importancia, actuando en: Infecciones virales: aumentando sus niveles en caso de infeccin viral de las vas areas respiratorias. La IgA limita la infeccin viral, en la puerta de entrada de ingreso del virus (mucosa respiratoria), impidiendo la difusin hemtica. La inmunizacin va nasal, produce anticuerpos de tipo IgA local, sin respuesta sistmica apreciable y viceversa, la inmunizacin parenteral provoca produccin de anticuerpos sistmicos, sin visualizar sntesis de anticuerpos en secreciones. El anticuerpo producido localmente a nivel respiratorio, es importante en la resistencia a la infeccin viral experimental por Mixovirus e Inlfuenza. Como conclusin, la accin ms eficaz de la IgAs es prevenir la colonizacin viral sobre el epitelio de la mucosa bronquial. Infecciones bacterianas: la inmunidad de superficie potenciara el mecanismo de defensa del organismo. Hay gran resistencia de las vas areas respiratorias contra infecciones locales por pneumococo, estfilococo y menigococo. La IgAs inhibe la adhesividad bacteriana a la superficie mucosa y facilita la fagocitosis macrofgica. Organizacin fibrilar del moco: en las vas respiratorias, la integridad del tapete mucoso y las catersticas viscoelsticas de la secrecin, son indispensables para la eficacia de la depuracin mecnica de la partcula inhalada. Alteraciones fsico-qumicas del moco, obstruccin del bronquio y del bronquiolo contribuyen a la sobreinfeccin bacteriana y viral. Algunas protenas ricas en uniones disulfricas (IgAs) son indispensables en la organizacin fibrilar del moco. La profunda alteracin fsica del moco, produce una reduccin en la capacidad de defensa mecnica y como consecuencia, mayor facilidad a la penetracin de sustancias exgenas. Neutralizacin de Ag exgenos: una de las actividades biolgicas de mayor relieve de la IgAs consiste en limitar la absorcin de sustancias con propiedades antignicas a nivel de la mucosa. DFICIT SELECTIVO DE IgAs Y PATOLOGA PULMONAR El dficit de IgA srica puede ser de dos tipos: a) Concomitente a un dficit de otras fracciones globulnicas, constituyendo un sindrome disgamaglobulinmico, donde es frecuente observar una gran susceptibilidad a las infecciones respiratorias. b) Dficit de IgA en forma selectiva. Puede ser total (niveles inferiores a los 5 mg%) o parcial (entre 5 y 80 mg%) teniendo como valores normales en suero: 80-240 mg%. Este dficit, se puede encontrar en poblacin sana con una frecuencia de 1:500 a 1:700 individuos, condicionado por la edad considerada. Se ha visto con frecuencia la asociacin del dficit selectivo de IgA secretoria con infecciones recurrentes, especialmente de vas respiratorias. Tambin se observa un reemplazo funcional por las otras inmunoglobulinas, en particular la IgM, con significado biolgico en la proteccin de la superficie mucosa.

Estos individuos a pesar de demostrar una aparente ausencia de enfermedad, tienen gran susceptibilidad a afecciones inflamatorias de vas areas superiores, rinitis, tos, faringotraquetis , etc .Es probable que para que se manifieste clnicamente, sea necesario la concomitancia de otros factores exgenos. La cantidad de IgA secretoria (IgAs) es cerca del 10% del total de protenas medida halladas en el fluido de lavado nasal y parotdeo y cerca del 5% de las protenas en el LBA.35 El 90% de la IgA de secreciones externas, incluyendo aquellas del tracto respiratorio, tienen forma de dmero. En contraste, la IgA srica es principalmente monrica y una pequea cantidad existe como polimrica.36 Delacroix y colaboradores37 midi las proporciones relativas de IgA1 y IgA2 en suero y una variedad de secreciones externas. En las secreciones bronquiales cerca del 33% de la IgA es la variedad IgA2.34 La IgAs est presente en altas concentraciones en las vas areas superiores pero disminuye su concentracin relativa en las porciones distales del pulmn.. La molcula de IgAs, si bien posee una resistencia intrnseca a la degradacin proteoltica, posiblemente conferida por el componente secretor, que le otorga una configuracin terciaria, se han observado gran cantidad de bacterias patgenas comunes con capacidad para elaborar proteasas anti IgA y destruirla.38 Esto explica por qu ciertas bacterias, colonizan vas areas de sujetos con bronquitis crnica (39). El Streptococcus pneumoniae y el Haemophilus influenzae son los patgenos bacterianos ms comunes responsables de las infecciones del tracto respiratorio tanto en individos sanos como en aquellos con enfermedades crnicas del pulmn. 39 Segn Mulks y colaboradores40, analizando 36 cepas de Streptococcus pneumoniae y 62 de Haemophilus inlfuenzae se hallaron valores de IgA proteasa de 100 y 98% respectivamente por cada bacteria. Se han detectado enzimas proteasas especficas solo en Streptococcus pneumoniae, y sabguis, Haemophilus influenzae, dos cepas patgenas de Neisseria: menigitidis y gonorrhea . La Pseudomona aeruginosa es un habitante no frecuente de orofaringe y tracto genital tal vez justamente porque puede destruir o inactivar la actividad de IgAs en mucosa. La IgAs parece poseer cierta resistencia intrnseca o actividad anticuerpo neutralizante antiproteasa, proveyendo un balance entre el husped. MACRFAGO ALVEOLAR Tradicionalmente el macrfago, ha sido considerado la nica clula eficientemente fagoctica que barre la superficie alveolar, creando un frente de defensa contra partculas inhaladas y microbios, al que ltimamente se le ha agregado un rol como clula efectora.22-41 El macrfago puede modular la actividad de otras respuestas inflamatorias e inmunes a travs de la presentacin del antgeno a los LT y la consecuente liberacin de citoquinas. 36-42 Estas acciones efectoras pueden resumirse diciendo que el macrfago produce una gran variedad de sustancias (ms de 60 41) las cuales incluyen fracciones del complemento, factores quimiotcticos que promueven el movimiento de los PMN 25-26-27-28 y quimiotaxis de linfocitos, factores activadores de plaquetas, factores de crecimiento para fibroblastos y leucotrienos provenientes del mecanismo de la lipooxigenasa y metabolismos del cido araquidnico. 43 Por lo tanto, es posible que el macrfago alveolar posea doble funcin: la fagocitosis y clula inmune efectora. Es difcil hallar defectos especficos en la funcin del macrfago alveolar que predispongan a infecciones respiratorias en individuos inmunocomprometidos. Estas clulas son de vida prolongada (meses o aos) y pueden responder a diferentes tipos de antgenos que son ingeridos y degradados de forma intracelular, en contraste con los PMN de vida corta. Los estudios efectuados en pacientes con leucemia monoctica y monocitopenia producida por el tratamiento, no demostraron disminucin del nmero de macrfagos por lo que la ausencia de su precursor a nivel circulante, no causa deplecin a nivel pulmonar. 44-45 En enfermedades pulmonares como la proteinosis alveolar que se caracteriza por un exudado lipoproteico en espacios areos terminales, las infecciones ms frecuentes son producidas por microorganismos inusuales como la Nocardia donde se han postulado defectos en el clearance mucociliar como en la fagocitosis. Al recuperar los macrfagos de estos pacientes a travs del LBA, se los ha observado repletos de inclusiones

lipdicas con pobre adherencia al vidrio y actividad quimiotctica. Ms an, estos macrfagos podan ingerir hongos normalmente pero la actividad asesina estaba disminuda.46-47 Sin embargo, se sabe que los macrfagos son intrnsecamente normales, pero la ingesta de gran cantidad de material lipdico del medio alveolar que llena sus citoplasmas hace menos adecuada la accin lisozmica. Por lo tanto, la disminucin de actividad asesina lisozmica es aqu un defecto adquirido. Similarmente, la carga celular de lpidos afecta la adherencia y movilidad del macrfago. Como ya se mencion, los pacientes con fibrosis quistica tienen dificultad con la eliminacin de grmenes pulmonares, especialmente con la Psedumona aeruginosa. La pregunta sobre el defecto en la funcin fagoctica en el pulmn ha sido extensivamente debatida. Hay estudios que demuestran11 analizando la integridad del macrfago alveolar recuperado de pulmones de pacientes con FQ, todos ellos con pseudomona, que estos macrfagos eran semejantes a los macrfagos normales y podan fagocitar normalmente a la psedumona y al staphilococcus, pero otros problemas externos (defectos de opsoninas u otros factores inhibitorios6 que alteraban la funcin normal del macrfago) podan hallarse como causa. Hay otras dos facetas de la actividad fagoctica y funcin microbicida del macrfago que deben ser exploradas: la afinidad de ciertos microorganismos por las clulas monolito-macrfago y la posibilidad de defectos adquiridos en la funcin macrofgica. Hay un grupo de microbios que parecen estar adaptados a sobrevivir dentro del macrfago y su contaminacin o erradicacin puede ser dificultosa por fagocitosis. Obviamente, algunos de ellos no estn vinculados a infecciones respirartorias pulmonares pero alteran a los macrfagos tisulares en otros rganos. La red de macrfagos tisulares dentro del sistema reticuloendotelial es extensa y representa macrfagos especializados en distintas localizaciones: clulas de Kpffer en hgado, clulas de Langerhans en piel, macrfagos peritoneales, macrfagos alveolares y osteoclastos en hueso. El precursor comn es el monocito sanguneo. Los macrfagos son considerados la primera lnea de defensa contra parsitos intracelulares facultativos y obligados como por ejemplo el Mycobacterium tuberculosis y leprae. Si bien los macrfagos pueden ingerir estos organismos y la hipersensibilidad retardada y la inmunidad mediada por clulas del individuo funcionar correctamente, estos bacilos no son totalmente eliminados y pueden sobrevivir dentro de ellos. NEUMONAS QUE REFLEJAN INADECUADA INMUNIDAD CELULAR Hay dos causas importantes de infecciones respiratorias que aparecen cuando el eje linfocito macrfago no puede generar una apropiada funcin inmune efectora mediada por clulas. Esto se hace particularmente evidente cuando el microorganismo reside en el macrfago como organismo intracelular facultativo. La infeccin por Legionella demuestra un problema de defensa del husped que solo existe cuando el macrfago es activado por el microorganismo ya fagocitado. El otro ejemplo, en pacientes con SIDA es la infeccin por Pneumocystis carinii, que refleja la ausencia de aparato inmune, de TCD4+ y disbalance de clulas supresoras, con una red efectora que los macrfagos no pueden activar suficientemente.48, 49, 50, 51, 52

Figura N12: Ejemplo de abundantes trofozotos formando una nube con puntillado eosinoflico, rodeada de macrfagos en el LBA de paciente con neumona por Pneumocystis carinii. (Coloracin May-Grnwald-Giemsa. Aumento 1000x) (Observacin Dra. L. Castro Zorrilla).

Figura N 13: Ejemplo de acmulo de elementos qusticos amarronados en el LBA de paciente con neumona por por Pneumocystis carinii. (Coloracin: Gomori-Grocott / Metenamina de plata. Aumento 1000x) (Observacin Dra. L. Castro Zorrilla).

Figura N 14: Ejemplo de acmulo fluorescente verde manzana de elementos en forma de panal correspondiente a Pneumocystis carinii en el LBA de paciente con neumona por Pneumocystis carinii . (Tcnica : inmunofluorescencia directa con anticuerpos monoclonales. Aumento : 400x ) (Observacin Dra. L. Castro Zorrilla).

CONCLUSIONES La aparicin de enfermedades infecciosas en el pulmn esta largamente determinada por el xito o falla de los mecanismos de defensa pulmonar. Este complejo sistema es remarcadamente eficiente, considerando la frecuencia de los permanentes desafos con microorganismos que se producen diariamente. Aunque una combinacin de barreras mecnicas y sistema macrofgico efectivo termina con muchos de los antgenos que llegan al mismo pulmn, si la carga microbiana es extensa y virulenta, necesita de la respuesta inflmatoria para un clearance perfecto. Para un mejor clearance en estas circunstancias, todos los componentes de la respuesta son necesarios funcionantes y coordinados. No solo deben estar presentes clulas efectoras, celulas respondedoras y mediadoras sino que su accin debe ser integrada. Adems el desarrollo de una respuesta humoral puede aumentar el clearance bacteriano del tracto respiratorio bajo. Se deber analizar en un futuro con ms detalle los factores amplificadores e inhibidores de toda esta interaccin clulamicroorganismo ya que la caracterizacin de estos factores reguladores podra ofrecer en el futuro nuevas posibilidades en el control clnico de las enfermedades pulmonares.

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Dra Liliana Castro Zorrilla