Estudo Biofarmacêutico Magistral 2006

ESTUDO BIOFARMACUTICO MAGISTRAL
REPRODUO PROIBIDA
Estudo Biofarmacutico Magistral
ndice 1 2 3 4 Consideraes Gerais Resultados Encontrados Concluso Estudo Biofarmacutico Magistral

Parte I Parte II Parte III Parte IV Parte V Partes VI Parte VII Parte VIII Parte IX Substncias de Baixo ndice Teraputico Cardioativos Sistema Nervoso Central Gastroenterologia Antimicrobianos Reumatologia Anti-Histamnicos Urologia POPs Mtodos Gerais
1 - Consideraes Gerais
Os estudos de perfil de dissoluo foram realizados nos laboratrios da Ortofarma1. Os excipientes foram avaliados de acordo com a compatibilidade de formulaes descritas em compndios oficiais / farmacopias / publicaes cientficas indexadas2. As cpsulas manipuladas, contendo a matria prima avaliada e o excipiente sugerido, foram enviadas ao controle de qualidade e submetidas ao ensaio de dissoluo. O ensaio de dissoluo fundamenta-se na capacidade que a forma farmacutica (cpsula) possui em liberar a substncia ativa no meio onde est sendo dissolvida simulando o seu comportamento in vivo . Para os medicamentos de pronta liberao as monografias oficiais descrevem apenas o teste de dissoluo. Onde o teor de princpio ativo doseado aps o trmino do tempo estipulado pela farmacopia3. Conforme preconizado no anexo II item 3 - da RDC 354 foi realizado o perfil de dissoluo nas cpsulas das substncias de baixo ndice teraputico. O perfil de dissoluo pode servir como ferramenta til no desenvolvimento de formulaes, na medida em que possvel selecionar aquelas de melhor desempenho no diz respeito liberao do frmaco4.
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1
Ortofarma Laboratrio de Controle de Qualidade Ltda www.ortofarma.com.br / ortofarma@ortofarma.com.br / (32) 3231 3278 2 Bibliografia: Handbook of Pharmaceutical Excipients, USP 25 Pharmacopoeia, 3 USP 25, British Pharmacopoeia 1999, CD-ROM V 3.0 Volume II. 4 Artigo Tcnico O perfil de dissoluo importante para o seu produto Dr. Humberto Gomes Ferraz - Revista Anfarmag Ano X N 47 1 Bimestre 2004.
Critrios para escolha de excipientes para cpsulas duras: 1. Introduo A cpsula gelatinosa dura a forma farmacutica slida oral de eleio na farmcia magistral. A opo pela cpsula devido principalmente sua versatilidade. As cpsulas permitem a veiculao de misturas de ps, lquidos anidros, massas semi-slidas e at mesmo de outras formas farmacuticas de menor volume. Alm disso, possvel preparar cpsulas de liberao modificada tais como, de liberao entrica e liberao lenta (Allen Jr., 2002). A mistura de ps pode ser veiculada diretamente na cpsula sem envolver um processo de granulao ou compresso prvio. Essa facilidade no preparo aliada possibilidade de se preparar um pequeno nmero de unidades por lote faz com que a cpsula seja a forma farmacutica de escolha para o preparo de frmulas individualizadas na farmcia e em estudos clnicos iniciais (Orelli & Leuenberger, 2004). Alguns estudos realizados por um fabricante de cpsulas demonstraram a preferncia dos pacientes pela cpsula em relao s demais formas orais slidas (Burke Study, 1982; Praxis Study, 1990). Segundo esses estudos, as cpsulas gelatinosas foram fortemente associadas com percepes de efetividade e facilidade de deglutio , sendo tambm moderadamente correlacionada com a percepo de convenincia . Um estudo independente realizado por Hussain em 1972 demonstrou uma maior adeso de pacientes psiquitricos s cpsulas em relao s demais formas farmacuticas. Este estudo relatou um impacto positivo da cpsula no efeito placebo. Outra caracterstica que aumenta a convenincia na utilizao das cpsulas a disponibilidade de prepar-las em diferentes cores, permitindo ao paciente distinguir entre diferentes medicaes (Mallory & Schaefer, 1977). As cpsulas tambm so formas farmacuticas convenientes para mascarar sabores objetveis de determinados frmacos, uma vez que quando encapsulados seus sabores desagradveis no so percebidos devido ao isolamento proporcionado pela parede da cpsula (Orelli & Leuenberger, 2004). Por um outro lado, as cpsulas apresentam algumas desvantagens em relao ao comprimidos. Uma delas quando se necessita administrar uma grande quantidade de determinada substncia, nesse caso o tamanho da cpsula para se veicular uma determinada quantidade de uma mistura de ps ser comparativamente maior do que o comprimido, onde a mistura de ps sofre compresso. Uma outra desvantagem da cpsula o fato que a produo de cpsulas economicamente mais cara comparada aos comprimidos (Orelli & Leuenberger, 2004). Portanto, h um nmero razes diferentes de ordem econmica, tecnolgica e de marketing para se formular na forma de cpsulas ou comprimidos. Contudo, na prtica magistral a cpsula parece ser a escolha mais adequada para o atendimento de formulaes individualizadas. Embora as cpsulas gelatinosas duras sejam relacionadas como uma forma farmacutica simples, o desenvolvimento de formulaes para cpsulas pode representar significantes desafios ao formulador (Guo et al., 2002). Por exemplo, a seleo dos excipientes (agentes molhantes, lubrificantes, desintegrantes, etc) necessrios para o preenchimento da cpsula; problemas tais como compatibilidade dos ingredientes e estabilidade; mistura dos ps e homogeneidade; fluidez dos ps e lubrificao so frequentemente observados e precisam ser levados em considerao durante o desenvolvimento das formulaes. A habilidade para medir com acurcia volumes precisos de um p ou granulado e a habilidade de transferir tais slidos para os invlucros das cpsulas so fatores determinantes na variao de peso e para o grau de uniformidade de contedo (Guo et al., 2002). A complexa relao entre os parmetros de formulao (ex. tipos e quantidades de excipientes, tamanho de cpsulas, etc) e as medidas de desempenho (ex. uniformidade de contedo e taxa de dissoluo) determina a necessidade da avaliao laboratorial da formulao. Caso os testes laboratoriais realizados no sejam satisfatrios, a formulao deve ento ser reformulada. Um ponto chave em comum na formulao de cpsulas e comprimidos a taxa de dissoluo in vitro do frmaco veiculado. Antes de ser absorvido pela mucosa do trato
gastrintestinal, o frmaco deve ser primeiro liberado e dissolvido nos fluidos gastrintestinais. O teste de dissoluo o primeiro importante passo para se determinar a qualidade de certas preparaes e para orientar o desenvolvimento de novas formulaes slidas de uso oral (Orelli & Leuenberger, 2004). Embora a dissoluo in vitro possa ser relevante sob certas condies para a predio da performance do medicamento in vivo (Munday & Fassihi, 1995), por um outro lado existe um nmero de exemplos da ausncia de correlao entre as caractersticas de dissoluo e a biodisponibilidade (Meyer et al., 1998). Esta diferena na correlao in vivo/in vitro pode ser explicada na base do sistema de classificao biofarmacutica (SCB), o qual classifica as substncias em relao sua solubilidade e permeabilidade. Estas propriedades influenciam diretamente na absoro do frmaco. Portanto, o desenvolvimento de uma formulao eficiente na forma de cpsulas necessita levar em considerao aspectos farmacotcnicos e biofarmacuticos, contemplando assim a escolha criteriosa dos excipientes utilizados. 2. Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB) no desenvolvimento de formas farmacuticas orais Em 1995 Amidon e colaboradores elaboraram um sistema de classificao biofarmacutica (SCB) para classificar os frmacos baseados nas suas propriedades de solubilidade em meio aquoso e permeabilidade intestinal. Baseado nestas caractersticas, as substncias farmacuticas foram divididas em quatro classes, conforme relacionado no quadro abaixo. A via oral a via de escolha para administrao de medicamentos. Esta via, no entanto, apresenta limitaes de absoro e, portanto de biodisponibilidade*. O frmaco presente na forma farmacutica liberado no fluido gastrintestinal para formar uma soluo. Esse processo limitado pela solubilidade. Uma vez que o frmaco se encontra na forma de soluo, ele atravessa as membranas das clulas que revestem o trato gastrintestinal. Esse processo limitado pela permeabilidade. Posteriormente, o frmaco absorvido atinge a circulao sistmica. Em resumo, a absoro oral e, portanto a biodisponibilidade so determinadas pela extenso da solubilidade e permeabilidade do frmaco.
* Biodisponibilidade: a velocidade e a extenso na qual o frmaco ou o seu grupamento teraputico absorvido a partir da forma farmacutica, ficando disponvel no seu stio de ao. Portanto a biodisponibilidade so determinadas pela extenso da solubilidade e permeabilidade do frmaco.
Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB)

Classe I Anfiflico Solubilidade Alta Permeabilidade Alta Correlao in vivo / in vitro (IV/IV) Haver correlao IV/IV se a velocidade de dissoluo for menor que a velocidade de esvaziamento gstrico, de outro modo no haver correlao ou ela ser limitada. Haver correlao IV/IV, se a velocidade de dissoluo in vitro for similar velocidade de dissoluo in vivo, exceto se a dose for muito alta. Correlao IV/IV da absoro (permeabilidade) com a velocidade de dissoluo limitada ou ausente. Correlao IV/IV limitada ou ausente.
II Lipoflico
Baixa
Alta
III Hidroflico IV Hidrofbico
Alta
Baixa
Baixa
Baixa
Fontes: Amidon et al., 1995; Lobenberg & Amidon, 2000.
O SCB relaciona a solubilidade e a permeabilidade atravs das membranas biolgicas biodisponibilidade do frmaco. baseado na frao real absorvida do frmaco, no leva em considerao aspectos relacionados estabilidade qumica ou metablica do mesmo. No SCB, a solubilidade uma funo da dose e do volume do fluido gastrintestinal disponvel. Um frmaco considerado de alta solubilidade quando a sua dose posolgica mais alta solvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1,0 a 8,0. A permeabilidade, no entanto, baseada na frao percentual absorvida conhecida das substncias. Uma substncia considerada de alta permeabilidade quando a frao absorvida 90%. A permeabilidade pode ser determinada atravs da utilizao de modelos in vitro tais como as clulas Caco-2. Nas Classes I e II, a disponibilidade da substncia ir controlar a taxa de absoro, a permeao no considerada fator limitante para estas classes. Na Classe I a dissoluo e a velocidade de esvaziamento gstrico iro controlar a taxa de absoro da substncia. Para a Classe II a solubilidade controlar a dissoluo, sendo a absoro limitada pela solubilidade. A permeabilidade ir controlar a absoro de substncias pertencentes Classe III e IV (Amidon et. al., 1995). reconhecido que a taxa de dissoluo tem um impacto insignificante na biodisponibilidade de frmacos de alta solubilidade e alta permeabilidade (Classe I) quando a dissoluo de suas formulaes suficientemente rpida (Kaus et al., 1999). Como resultado desse conhecimento, vrias agncias regulatrias incluindo a Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos permitem atualmente que a bioequivalncia de formulaes contendo frmacos da Classe I seja demonstrada pela dissoluo in vitro, frequentemente chamados biowaivers (United States Food and Drug Administration, 2000; European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2001). O SCB fornece ao formulador a capacidade para julgar a contribuio relacionada taxa de dissoluo, solubilidade e permeabilidade intestinal na absoro oral de um frmaco (Amidon et. al. 1995). Neste contexto, o SCB constitui atualmente em uma ferramenta importante no desenvolvimento de formas farmacuticas orais, uma vez que ele permite ajustar padres de dissoluo para medicamentos, reduz a necessidade de testes de bioequivalncia in vivo e permite o desenvolvimento mecanstico de formas farmacuticas (Lobenberg & Amidon, 2000). Na farmcia magistral, o SCB poderia ser empregado como um parmetro de orientao importante na para escolha criteriosa de excipientes que contribuam para uma dissoluo e absoro adequadas do frmaco veiculado. Por exemplo, frmacos da Classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade) normalmente apresentam pouco problema de biodisponibilidade e consequentemente apresentam poucos requerimentos para a escolha do excipiente. Porm frmacos Classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) apresentam a dissoluo como fator limitante da absoro e por isso em se tratando de um frmaco apresenta baixa solubilidade, recomendvel optar por excipientes que auxiliem na dissoluo tal como, a lactose (ou outro excipiente solvel) e a utilizao de agentes molhantes e desintegrantes. Os frmacos Classe III (alta solubilidade e baixa permeabilidade) apresentam absoro limitada pela permeabilidade. Os frmacos Classe IV (baixa solubilidade e baixa permeabilidade) podem apresentar srios obstculos biodisponibilidade oral, e alguns podem ser melhor formulados na forma solubilizada tais como em lquidos anidros e massa semi-slida para posterior encapsulao. Classificao Biofarmacutica de alguns frmacos e doses posolgicas usuais Frmaco Solubilidade (mg/mL) 0,1 3,33 10 0,01 Classe Dose posolgica biofarmacutica mxima usual (mg) IV 250 III 500 III 200 II 400 No. dose (Do) * 10 0,601 0,08 160
Acetazolamida cido acetilsaliclico Aciclovir Albendazol
Frmaco
Solubilidade (mg/mL) 10 0,1 0,01 1 100 4 1 26,5 0,01 2000 0,01 0,01 1 33 100 0,01 0,01 33 2,5 100 160 1000 1 10 10 0,01 80 0,01 1 100 100 33 40 0,1 0,1 0,01 100 0,01 0,1 0,3 0,01 0,1 0,01 0,1
Alendronato de sdio Alopurinol Alprazolam Amilorida, cloridrato Amitriptilina, HCl Amoxicilina Anlodipino, besilato Atenolol Atorvastatina Atropina, sulfato Azatioprina Azitromicina Biperideno, HCl Bupropiona Captopril Carbamazepina Carvedilol Cetirizina, cloridrato Cloranfenicol Cloroquina, difosfato Clorfeniramina, maleato Clorpromazina, cloridrato Cimetidina Ciprofloxacina Citalopram, HBr Claritromicina Clonidina, HCl Clofazimina Clomifeno, citrato Clomipramina, cloridrato Codena, fosfato Colchicina Ciclofosfamida Dapsona Dexametasona Diazepam Diltiazem,HCl Digoxina Doxiciclina Ergotamina, tartarato Etinil estradiol Famotidina Fenofibrato Finasterida
Classe Dose posolgica biofarmacutica mxima usual (mg) III 70 IV 100 I 2 III 5 I 25 III 500 I 10 III 100 II 10 III 1 IV 50 N/A** 600 I 2 I 100 III 25 II 200 II 25 I 10 III 250 I 150 I 4 I III III I N/A I II I I III III III IV III ou I II I I e III IV I I IV II I 100 200 250 40 500 0,3 100 50 25 30 0,5 25 100 0,5 5 120 0,25 100 1 0,05 20 200 5
No. dose (Do) * 0,028 4 0,8 0,02 0,001 0,5 0,04 0,015 32 0,000002 20 240 0,008 0,012121212 0,001 80 10 0,0012121212 0,4 0,006 0,0001 0,000 0,80 0,1 0,016 200 0,000015 40 0,20 0,001 0,0012 0,0001 0,0025 4 4 2,0 0,0048 0,1 4 0,0133 0,02 1,3333334 80 0,2
Frmaco
Solubilidade (mg/mL) 1 33 0,1 0,01 100 0,01 0,01 0,1 0,01 40 1 100 0,01 125 100 0,01 100 1 10 0,01 0,15 33 0,01 0,08 100 0,01 0,01 100 0,01 10 0,01 1000 1000 10 33 1 0,1 0,01 100 0,01 0,19 0,01 33 4 0,01
Fluconazol Fluoxetina, HCl cido flico Furosemida Gabapentina Genfibrozila Glibenclamida Griseofulvina Haloperidol Hidralazina, cloridrato Hidroclorotiazida Hidroxizina, cloridrato Ibuprofeno Isoniazida Isossorbida, monitrato Lansoprazol Levamizol, cloridrato Levodopa Levofloxacina Levonorgestrel Levotiroxina sdica Lisinopril, 2H2O Loratadina Lorazepam Losartan potssico Mebendazol Medroxiprogesterona, acetato Metformina, cloridrato Metotrexato Metildopa Metilprednisolona Metoclopramida, cloridrato Metoprolol, tartarato Metronidazol Minociclina, HCl Mirtazapina cido nalidxico Niclosamida Nicotinamida Nifedipina Nitrofurantona Noretindrona Nortriptilina, HCl Nistatina Oxcarbazepina
Classe Dose posolgica biofarmacutica mxima usual (mg) III 50 I 40 III 5 IV e II 40 III 800 N/A 600 II 5 IV e II 250 II 5 III 50 III 50 N/A 50 II 400 III 300 N/A 20 N/A I III III I I III N/A I III II II III III III N/A III e I I III N/A I IV II III II IV I N/A III IV 30 150 250 750 0,75 0,1 20 10 5 100 500 10 500 2,5 250 32 10 100 500 100 45 500 500 50 10 100 1 75 100 600
No. dose (Do)* 0,2 0,005 0,2 16 0,032 240 2 10 2 0,005 0,2 0,0002 160 0,01 0,0008 12 0,006 1,0 0,0666667 0,3 0,003 0,0024242424 4 0,25 0,004 200 4 0,02 1,0 0,1 12,8 0,00004 0,0004 0,2 0,01 0,18 20 200 0,002 4 2,11 0,4 0,009 0,1 240
Frmaco
Solubilidade (mg/mL)
Classe biofarmacutica
Oxibutinina, cloreto Paracetamol Paroxetina, HCl Penicilamina Espironolactona Fenobarbital Fenitona (base) Fenitona sdica Pravastatina sdica Praziquantel Prednisolona Primaquina, fosfato Prometazina, HCl Propoxifeno, HCl Propranolol, cloridrato Propiltiouracil Pseudoefedrina, HCl Piridoxina, cloridrato Pirimetamina Quinino, sulfato Ramipril Raloxifeno,HCl Reserpina Retinol, palmitato Risedronato, sdico Risperidona Salbutamol, sulfato Sertralina, HCl Sildenafil, citrato Sinvastatina Sulfadiazina Sulfametoxazol Sulfassalazina Tacrolimus Tamoxifeno,citrato Teofilina Tetraciclina, HCl Topiramato Tramadol, HCl Trazodona, HCl Triantereno Trimetoprima Valsartan Venlafaxina, HCl Verapamil, cloridrato Varfarina
100 0,1 1 100 0,01 1 0,01 100 33 0,4 0,1 66,7 1000 100 33 1 2000 222,2 0,01 1,2 10 0,1 0,01 0,01 33 0,01 33 3,8 1 0,01 0,08 0,01 0,01 0,01 0,01 1 33 9,8 33 10 0,01 0,4 0,01 572 83 1000
I IV I III II III e I II I I II I III e I I N/A I III III III IV e II I I II I II III II III I I II IV IV II N/A II IV N/A III I N/A N/A IV II I I I
Dose posolgica mxima usual (mg) 5 500 40 250 25 100 50 100 80 600 5 15 25 65 40 50 60 25 25 300 10 60 0,25 110 35 4 4 100 100 80 500 400 500 5 20 300 500 200 50 300 100 200 320 100 80 5
No. dose (Do)*
0,0002 20 0,16 0,01 10 0,4 20 0,004 0,00969697 6 0,2 0,0009 0,0001 0,0026 0,00 0,2 0,00012 0,0005 10 1 0,0040 2,39999999 0,1 44 0,004 1,6 0,0005 0,11 0,11 32 25 160 200 2 13,33 1,2 0,06 0,08163265 0,0060 0,12 40 2 128 0,001 0,004 0,00002
*O nmero dose (Do) calculado a partir da seguinte equao: Do = (M0/V0) Cs M0 = dose posolgica mais alta (para forma de liberao imediata). Cs= solubilidade do frmaco em mg/mL. V0 = 250mL Nota: Frmacos com o nmero dose (Do) menor ou igual a 1 so definidos como frmacos de alta solubilidade. **N/A: no determinada ou no aplicvel. Fonte: Kasim et al., 2004; Toshihide et al., 2004. 2. Excipientes e formulao de ps para encapsulao: A maioria dos produtos preparados na forma de cpsulas gelatinosas duras consiste em uma mistura do frmaco (substncia ativa) em combinao com diversos tipos de excipientes. A escolha dos excipientes depende de vrios fatores, entre os quais: a caractersticas e propriedades do frmaco veiculado, a dose, a solubilidade, o tamanho e forma de partculas do frmaco e o tamanho da cpsula a ser utilizada (Aulton, 2005). O excipiente (do latin excipiere = excludo, exceto) embora seja considerado inerte em termos de atividade biolgica, pode influenciar as propriedades de enchimento (fluxo, coesividade, adeso), estabilidade e liberao do frmaco (Jones, 1987; Aulton, 2005). Em formulaes de ps para encapsulao, o frmaco e os componentes inertes precisam ser misturados de forma a assegurar uma mistura de p uniforme para o preenchimento das cpsulas. Um cuidado especial no processo de mistura deve ser tomado para formulaes com frmacos em baixa dosagem, onde a falta de homogeneidade pode resultar em graves conseqncias teraputicas (Allen et al., 2005). Em formulaes em que o frmaco veiculado em baixa dosagem e desta forma ocupam uma pequena parcela do volume total da cpsula na formulao final (normalmente inferior a 20%), as propriedades da mistura so determinadas pelos diluentes e adjuvantes escolhidos. De outra forma, quando os frmacos so veiculados em dose unitria elevada (acima de 20% do total da formulao), como exemplo 500 mg de um determinado antibitico, deixam pouco espao disponvel dentro da cpsula, obrigando a utilizao de adjuvantes que exeram seus efeitos mesmo em baixas concentraes sobre as propriedades de enchimento e liberao do frmaco. Em formulaes com frmacos em alta dosagem, as propriedades da mistura so determinadas pelas propriedades do frmaco (Aulton, 2005).
2.1. Fatores que influenciam nas propriedades de enchimento de cpsulas com mistura de ps: Os principais fatores que influenciam nas propriedades dos ps e conseqente enchimento de cpsulas duras so: o bom fluxo, ausncia de adeso e coesividade (Aulton, 2005). O bom fluxo do p o fator mais importante para o enchimento uniforme das cpsulas e influencia diretamente na qualidade do produto, por exemplo, na uniformidade de peso e uniformidade de contedo. Para se obter uma formulao de ps com bom fluxo so normalmente utilizados um diluente com fluxo livre (ex. lactose anidra, celulose microcristalina) e um deslizante (ex. dixido de silcio coloidal = Aerosil 200). A reduo da adeso dos ps ao equipamento de encapsulao pode ser realizada por meio da utilizao de lubrificantes (ex. estearato de magnsio, talco). Para aumentar a coesividade e melhorar a capacidade de formar aglomerados de ps, os diluentes mais utilizados so a lactose, o amido de milho e a celulose microcristalina. A celulose microcristalina aumenta a compactabilidade da formulao, portanto em formulaes com doses elevadas de frmacos recomendvel a sua adio em maior quantidade a fim de aumentar a densidade aparente
da mistura. Para formulaes com dosagens baixas de frmacos, a lactose pode ser convenientemente empregada em maior quantidade. Para obteno de uma mistura homognea e uniforme, ideal que a densidade e o tamanho de partculas do frmaco e dos excipientes sejam similares. Este fator particularmente importante, quando um frmaco veiculado em baixa dosagem misturado com uma quantidade maior de excipientes (Yalkowsky & Bolton, 1990). Em termos gerais, relacionados ao frmaco e excipiente geral, um nmero maior de partculas menores que 50 m (ex. mais que 20% das partculas de p) proporciona propriedades de fluxo deficiente e pode aumentar a variabilidade no peso das cpsulas aps o enchimento. Em contrapartida, ps grosseiros com a maioria das partculas maiores que 150 m apresentam normalmente excelente propriedades de fluxo. No entanto, essa caracterstica pode resultar em aumento da variao do peso entre as cpsulas preenchidas (Podzeck & Jones, 2004). O ideal para o preenchimento de cpsulas que o tamanho mdio das partculas do p esteja entre 50 e 100 m (Podzeck & Jones, 2004). A forma das partculas de p pode influenciar todas as etapas na manipulao de ps, principalmente a mistura, o empacotamento e o fluxo. No preparo de cpsulas, determinados formatos de partculas podem ser crticos para manipulao. Substncias constitudas por partculas em forma de agulha ou de bastes, incluindo todos os ps contendo materiais fibrosos ou partculas com formato alongado, podem dificultar o processo de mistura e enchimento das cpsulas (Podzeck & Jones, 2004). A reduo do tamanho destas partculas, a granulao e a adio de excipientes com partculas de formato arredondado, como a celulose microcristalina e amido de milho dessecado podem ser algumas vezes teis (Podzeck & Jones, 2004). Ps com materiais fibrosos como os que podem ocorrer em fitoterpicos podem bloquear o preenchimento das cpsulas durante a manipulao e produzirem uma grande variao de peso entre as cpsulas. Nessa situao, os resduos fibrosos devem ser removidos da mistura de ps atravs da tamisao (Podzeck & Jones, 2004). A adeso dos ps no equipamento de encapsulao um problema srio e de difcil soluo, podendo causar uma maior variabilidade de peso entre as cpsulas. As principais razes para a adeso da formulao no equipamento so as grandes foras de adeso ocasionadas por partculas muito finas de ps, um baixo ponto de fuso do p (< 100oC) e a tendncia de determinados ps em absorver umidade (ex. ps higroscpicos) (Podzeck & Jones, 2004). A utilizao de uma quantidade de excipiente tal como uma mistura de celulose microfina e amido pr-gelatinizado em quantidade correspondente a pelo menos 50% da formulao pode ser utilizada para prevenir problemas com substncias de baixo ponto de fuso (Gohil, 2002). Ps que apresentam a tendncia a absorver umidade no devem ser misturados com excipientes que contm grande quantidade de gua como, celuloses e amidos. Excipientes absorventes ou ento excipientes reguladores da umidade tal como, a lactose anidra ou o manitol devem ser preferidos nessa situao (Podzeck & Jones, 2004).
2.1.1. Foras eletrostticas em ps e pellets: A manipulao de cpsulas gelatinosas duras e ps pode apresentar um certo grau de dificuldade quando a mistura de ps ou os pellets produzem foras eletrostticas que fazem com que ocorra flutuao ou que as partculas tendem a escapar tornando rdua a manipulao. Para solucionar este problema atravs da neutralizao das foras eletrostticas, podemos adicionar mistura de ps o lauril sulfato de sdio em concentraes at 1% (Allen Jr., 2002). O lauril deve ser misturado geometricamente aos demais ps. Para soluo desse problema na encapsulao de pellets, Chopra e colaboradores recomendam a adio de 1% de talco farmacutico (Chopra et al., 2002). Uma dica para efetuar essa mistura, consiste em adicionar a quantidade correspondente de talco em um saco plstico contendo os pellets e em seguida agitar bem.
2.1.2. Excipientes que influenciam na liberao dos frmacos veiculados em cpsulas: A literatura mostra que o fator determinante da velocidade de desintegrao de uma cpsula e da liberao do seu contedo o tipo de formulao encapsulada, a qual, idealmente, deveria ter carter hidroflico e dispersvel (Jones, 1987). Os fatores que podem ser modificados objetivando facilitar a biodisponibilidade das substncias ativas dependem das propriedades e caractersticas destas, assim como dos excipientes e adjuvantes empregados na formulao. Os excipientes so frequentemente utilizados em maior proporo em uma formulao e desempenham um papel importante na liberao do frmaco. Excipientes solveis, tal como a lactose teoricamente pode favorecer a dissoluo a dissoluo de frmacos pouco solveis. Em contrapartida, a presena no excipiente de substncias adjuvantes com caractersticas hidrofbicas tal como, lubrificantes em concentraes elevadas, podem eventualmente exercer efeito negativo sobre a liberao do frmaco. Frmacos facilmente solveis so mais adequadamente misturados a diluentes insolveis, como o amido e a celulose microcristalina, uma vez que esses diluentes auxiliam na desagregao sem interferir na solubilidade do frmaco no meio dissolvente (Aulton, 2005). Agentes desintegrantes tm sido recentemente includos em formulaes de cpsulas para auxiliar na desintegrao e na distribuio do contedo das cpsulas no estmago. Entre os desintegrantes mais empregados em cpsulas esto o amido pr-gelatinizado, a croscarmelose, crospovidona e o glicolato sdico de amido (Loyd Jr., et al. 2005). O amido pr-gelatinizado tem sido utilizado com sucesso no preenchimento de cpsulas duras, como excipiente presente em maior quantidade na formulao, podendo ser til na reduo do coeficiente de variao do peso e do tempo de dissoluo dessas cpsulas, aumentando a dissoluo de frmacos pouco solveis (Gohil et al., 2004). O amido comum embora seja um desintegrante clssico em comprimidos, no proporciona bom efeito desintegrante em cpsulas (Aulton, 2005). Os superdesintegrantes como a croscarmelose e o glicolato sdico de amido atuam atravs do intumescimento por absoro de gua, aumentando vrias vezes seus volumes originais. A crospovidona um outro superdesintegrante, atua de forma diferente, atravs de pontos de atrao de gua para o interior do cilindro de p contido na cpsula. Em ambos os casos, os efeitos proporcionados promovem a desagregao do cilindro de p contido na cpsula (Aulton, 2005). Agentes molhantes com atividade tensioativa, como o lauril sulfato de sdio so adicionados formulao para facilitar a molhagem pelos fluidos gastrintestinais e facilitar a dissoluo e absoro de frmacos (Caldwell, 1974). Para otimizar a dissoluo de frmacos pouco solveis, os melhores resultados so obtidos empregando-se um diluente solvel (ex. lactose) junto com um agente molhante, como o lauril sulfato de sdio a 1% (Aulton, 2005). O lauril sulfato de sdio tambm tem sido empregado para minimizar problemas relacionados eletricidade esttica que ocorrem durante o trabalho com alguns ps (USP-Pharmacists , 2005). 2.1.3. Excipientes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, substncias deliqescentes e substncias higroscpicas: Substncias deliqescentes, higroscpicas ou que formem misturas eutticas podem eventualmente ser encapsuladas caso sejam preparadas atravs da mistura prvia de cada ingrediente problemtico em separado com excipientes com propriedades absorventes. Os excipientes absorventes iro diminuir a tendncia dos ps em absorver a umidade de substncias higroscpicas e deliqescentes e minimizam o contato de partculas de ps, reduzindo desta forma a tendncia de liquefao de misturas eutticas (USP Pharmacist s Pharmacopeia, 2005). conveniente que a quantidade de excipiente empregada na manipulao de cpsulas com misturas eutticas, substncias deliqescentes ou higroscpicas corresponda a pelo menos 50% do total da formulao (Gohil, 2002). O quadro 3 relaciona os principais excipientes com propriedades absorventes.
Relao de excipientes com propriedades absorventes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, substncias deliqescentes e substncias higroscpicas: Efetivos Carbonato de magnsio Caolim xido de magnsio leve Menos efetivo xido de magnsio pesado Fosfato de clcio tribsico Slica gel (dixido de silcio coloidal = Aerosil 200) Relativamente inefetivo Talco Lactose Amido Fonte: USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005. Nota: Normalmente, o absorvente mais eficaz na preveno de misturas eutticas aquele que possui elevado ponto de fuso e grande superfcie especfica, como o xido de magnsio leve que apresenta ponto de fuso de 2800o C e o carbonato de magnsio leve que decompes somente em 350o C. importante ressaltar que a presena de umidade um dos principais fatores que induzem a formao de ligao cruzada em preparaes contendo gelatina, como ocorre em formulaes na forma de cpsulas de gelatina. A formao de ligao cruzada na gelatina pode levar a uma reduo da extenso da dissoluo das cpsulas (Singh et al., 2002).
2.1.4. Composio bsica de um excipiente em p para cpsula: Produtos destinados a encapsulados na forma de p, consistem normalmente em misturas da substncia ativa com diversos tipos de adjuvantes. Os tipos de adjuvantes normalmente empregados na composio de excipientes para cpsulas esto descritos no quadro a seguir:
Adjuvantes utilizados no excipiente para de cpsulas Adjuvantes Diluentes Definio / Propriedades Concentrao (%) So adjuvantes que participam em maior 0 100,0 proporo dentro de uma formulao, sendo classicamente definidos como materiais inertes adicionados mistura com o objetivo de aumentar o volume at uma quantidade manipulvel de maneira mais fcil (Aulton, 2005). Conferem as propriedades necessrias para a formulao do compacto ou cilindro de p (em cpsulas). Exemplos: lactose, celulose microcristalina, amido, amido pr-gelatinizado, manitol. Reduzem a adeso entre os ps e as partes 0,1 2,0 metlicas. Exemplos: estearato de magnsio, talco. usual
Agentes lubrificantes
Adjuvantes
Concentrao usual (%) Deslizantes Melhoram as propriedades de fluxo de ps. 0,1 1,0 Exemplo: dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) (como absorvente para ps higroscpicos eventualmente empregado em concentraes maiores) Agentes Favorecem a penetrao de gua. Otimizam a 0,1 1,0 molhantes dissoluo de substncias pouco solveis. Exemplos: lauril sulfato de sdio, docusato sdico. Desintegrantes Produzem a desagregao da massa de p. Croscarmelose sdica: Exemplos: glicolato sdico de amido (Explotab , 10,0 25,0 Glicolato sdico de Explomido ); croscarmelose sdica (Ac-Di-Sol ). amido: 2,0-12,0 Estabilizantes Melhoram a estabilidade fsica ou qumica do N/A produto. Exemplo: excipientes absorventes (xido de magnsio leve, carbonato de magnsio leve, caulim), agentes antioxidantes (BHA, BHT, metabissulfito de sdio, etc) Adaptado: Kibbe, 2000; Guo et al., 2002; Aulton, 2005;. 2.1.5.Informaes bsicas sobre diluentes e outros adjuvantes empregados como excipientes: Diluentes: a. Lactose Descrio: dissacardeo obtido a partir do leite, formado por uma molcula de glicose e outra de galactose, unidas por uma ligao glicosdica.
Definio / Propriedades
Frmula estrutural da -lactose A lactose est disponvel comercialmente em diversas formas, incluindo a -lactose monoidratada, a -lactose anidra e em menor extenso a -lactose. A forma disponvel mais comum a monoidratada, e alguns fornecedores a vendem em duas formas: a regular e a spray dried. A lactose spray-dried preparada a partir da -lactose monoidratada contendo uma pequena quantidade de lactose amorfa. A poro no cristalina da lactose responsvel pelo aumento da compressibilidade da lactose spray-dried. Descrio: P ou partculas cristalinas brancas ou quase brancas. inodora e apresenta gosto ligeiramente adocicado. Absorve odores. Graus de lactose para compresso direta so mais fluidos e compressveis que a lactose cristalina ou em p. Propriedades: Suas propriedades variam de acordo com a forma qumica e com o grau de hidratao. Higroscopia: a lactose monoidratada estvel ao ar e no afetada pela umidade em temperatura ambiente. Entretanto a forma amorfa (anidra), dependendo da extenso de
quanto dessecada, pode ser afetada pela umidade e pode ser convertida em lactose monoidratada. Para manipulao com tendncia a absorver umidade a lactose anidra prefervel em relao a forma hidratada ( Podzeck & Jones, 2004). Fluxo: a lactose monoidratada no apresenta boa propriedade de fluxo, comparativamente lactose anidra e lactose spray dried que apresentam esta propriedade otimizada (Thompson, 2004). Contedo de umidade: a lactose anidra contm at 1% (p/p) em gua; a lactose monoidratada contm aproximadamente 5% (p/p) de gua de cristalizao e normalmente entre 4,5 e 5,5% (p/p) de contedo de gua. Ponto de fuso: -lactose monoidratada: 201-202o C. -lactose anidra: 223 o C. -lactose anidra: 252,2o C. Empregos: usada, primariamente, como diluente (65 - 85%) para comprimidos e cpsulas (at 100%). A lactose tambm utilizada na preparao de diluies de frmacos potentes empregados em baixas doses, para facilitar os processos de mistura (Ansel & Stoklosa, 2001). Solubilidade: solubilidade em gua a 25 C: 1:4,63. Por ser solvel em gua, a lactose constitui-se em uma opo adequada para diluente de cpsulas contendo frmacos de baixa solubilidade. Estabilidade e estocagem: na presena de umidade, pode ocorrer crescimento microbiano. Deve ser guardada em recipiente fechado, em local fresco e seco. Incompatibilidades: reage com compostos contendo grupamento amino primrio, como anfetaminas e aminocidos, desenvolvendo cor marrom, decorrente do fenmeno de condensao de Maillard. Esta reao ocorre mais rapidamente com a lactose amorfa do que a cristalina. Reage, tambm, com compostos contendo arsnio e trinitrato de glicerila, escurecendo. incompatvel com aminocidos, anfetaminas, aminofilina e lisinopril. Segurana: includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em injetveis, comprimidos e cpsulas. contra-indicada para pacientes que apresentam intolerncia lactose, podendo causar dores abdominais, diarria e flatulncia.
b. Celulose microcristalina (Avicel , Microcel , Emcocel ) A celulose empregada como excipiente farmacutico desde os anos de 1950, quando o Solka-flock foi colocado no mercado. Apresenta-se como um p fino que pode ser usado como diluente e desagregante. Contudo, possui caractersticas pobres de fluxo e compactao, sendo pouco indicada para o processo de compresso direta. A celulose pulverizada pode ser obtida por purificao e reduo da -celulose, com grau de cristalinidade entre 15 e 45%. Na tentativa de melhorar as caractersticas da celulose, vrias modificaes foram feitas. Dentre elas, aquela que levou obteno da celulose microcristalina (MCC), na qual parte da -celulose sofre despolimerizao por hidrlise cida para remoo das fraes amorfas de celulose, produzindo partculas microcristalizadas. Para obter um p deformvel, a celulose lavada, desintegrada em pequenos fragmentos e sofre o processo de spray-dryer. A celulose microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo PM. O grau de cristalinidade importante devido influncia em vrias propriedades incluindo compactao e absoro de gua interferindo, diretamente, no fluxo e na estabilidade do produto acabado. A composio qumica e a estrutura da MCC iro depender da MP empregada e das condies de produo. Como conseqncia, vrios tipos de MCC encontram-se disponveis no mercado com diferentes granulometrias, cristalinidade, morfologia e contedo de gua e, consequentemente, com diferentes parmetros funcionais e aplicao.
O primeiro tipo comercializado foi o Avicel , nos anos de 1960. Hoje em dia, continua sendo um dos excipientes mais empregados na preparao de FF slidas. Apresenta excelentes caractersticas de fluxo e compactao, podendo ser usado para compresso direta, eliminando a necessidade da adio de agente lubrificante na formulao. Sua excelente ao como agregante decorrente da formao de ligaes de H entre as cadeias adjacentes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo natural de interao e reticulao. Quando MCC utilizada, baixas foras de compresso so suficientes para produzir compactao adequada, resistente e com baixa friabilidade. Aps compactao, as partculas podem sofrer deformao plstica (comportamento macio) e aglomeram-se formando ligaes de H entre as molculas adjacentes, oferecendo ao sistema, uma compactao resistente e particular. Contudo, esta capacidade de compactao menor que a do amido, sofrendo desagregao rapidamente. Pode ser empregada como diluente, desagregante e agente de esferonizao na produo de pellets. Quando comparada com outros excipientes, a MCC apresenta alto custo. Portanto, pode ser usada em combinao com outros excipientes mais baratos: lactose, amido, manitol, dentre outros. Descrio: P cristalino branco composto por partculas porosas. inodoro e inspido. Existem diferentes especificaes de celulose microcristalina, as quais diferem entre si na densidade aparente, tamanho de partcula e contedo de umidade. A celulose microcristalina com partculas compreendidas entre 50 m (Avicel PH 101) e 100 m (Avicel PH 102) se mostram mais adequadas como diluentes de cpsulas (Podzeck & Jones, 2004). Frmula estrutural:
Frmula da celulose microcristalina.
estrutural
Frmula molecular: (C6H10O5)n , onde n = 200 PM 36000 Propriedades: Ponto de fuso: carboniza em torno de 260 - 270 C. Solubilidade: praticamente insolvel em gua, cidos diludos e na maioria dos solventes orgnicos. levemente em soluo de NaOH 5% (p/v). A celulose microcristalina apesar de ser insolvel na gua auxilia na desagregao da forma farmacutica sem interferir na solubilidade do frmaco no meio dissolvente (Aulton, 2005). Densidade aparente: 0,45g/cm3 (para o Avicel PH-101). Fluxo: a celulose microcristalina tem se demonstrado um bom diluente para cpsulas, apresentando fluxo livre, facilitando o processo de preenchimento em placas e mquinas de encapsulao (Thompson, 2004). Contedo de umidade: normalmente apresenta menos que 5% (p/p) de umidade. Entretanto, pode haver variaes na quantidade de gua entre as diferentes especificaes de celulose microcristalina. A celulose microcristalina estvel embora seja um material higroscpico. Empregos: usada, primariamente, como diluente (20 - 90%) para comprimidos e cpsulas, podendo ser usada nos processos de granulao a mido e na compresso direta.
Em adio, pode ser empregado como lubrificante (5 - 20%) e desintegrante (5 -15%). Adsorvente (20 - 90%). Solubilidade: praticamente insolvel em gua, cidos diludos e em solventes orgnicos. Estabilidade e estocagem: p estvel e ligeiramente higroscpico. Deve ser acondicionada em local seco e livre de umidade. Incompatibilidades: incompatvel com agentes oxidantes fortes. Segurana: includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em preparaes vaginais, tpicas, para inalao, comprimidos, cpsulas, ps, suspenses e xaropes. No txico e no irritante. Pode ser irritante para os olhos.
c. Amido Descrio: polissacardeo de origem vegetal, extrado de cereais, constitudo de amilose e amilopectina. A porcentagem de cada constituinte pode variar de acordo com a fonte de extrao: milho, batata, mandioca. P fino, branco, sem sabor.
Frmula estrutural:
Frmula estrutural do amido Propriedades: Densidade aparente: 0,658 g/cm3 (amido de milho). Apresenta baixa densidade. Fluxo: O amido de milho coesivo e apresenta pobre caracterstica de fluxo. Contedo de umidade: os amidos so higroscpicos e rapidamente absorvem a umidade atmosfrica. O amido de milho contm normalmente entre 10 a 14% de gua. Tamanho de partcula: 2- 32 m, com dimetro mdio de 17 m (amido de milho). Solubilidade: praticamente insolvel em gua fria e em etanol. Entretanto, o amido intumesce instantaneamente em gua na concentrao de cerca de 5 10% a 37o C. O amido apesar de insolvel em gua, no interfere na solubilizao do frmaco veiculado (Aulton, 2005). Empregos: usado, primariamente, como diluente para formas farmacuticas slidas, incluindo cpsulas e comprimidos ou como agente desintegrante e aglutinante de comprimidos (315%). Embora apresente ao desintegrante em comprimidos, esta ao parece no ser significativa em formulaes de cpsulas (Aulton, 2005). O amido tambm utilizado na preparao de diluies de frmacos potentes para facilitar os processos de mistura (Rowe et al., 2003). Solubilidade: praticamente insolvel em etanol (95 GL) e gua fria. Contudo, em gua a 37 C, intumesce instantaneamente. Estabilidade e estocagem: O amido estvel se protegido da alta umidade e do aquecimento. Deve ser acondicionado em recipientes fechados e em locais frescos e secos, para no absorver umidade. Incompatibilidades: no h descrio bibliogrfica de incompatibilidades entre frmacos e amido. O amido de milho pode conter uma substncia estabilizante chamado hemetileno tetramina que pode com o tempo interagir com a gelatina da cpsula, formando ligaes cruzadas e reduzindo a dissoluo da gelatina (Singh et al., 2002).
Segurana: O amido amplamente utilizado como excipiente em formulaes farmacuticas e alimentcias, sendo considerado essencialmente no txico e no irritante. O amido pode sofrer modificaes fsicas e/ou qumicas como a pr-gelatinizao e a reticulao. Podem ser encontrados no mercado o Starch 1500 (amido parcialmente prgelatinizado - 20%), Lycatab PGS (completamente pr-gelatinizado) e Pregeflo-CH (modificaes fsicas e qumicas). O amido pr-gelatinizado um amido em que todas as partes de seus grnulos sofreram ruptura por meio qumico ou mecnico, em presena de gua e posterior dessecao. Geralmente contm cerca de 5% de amilose livre, 15% de amilopectina livre e 80% de amido no modificado (Starch 1500). Apresenta-se como um p branco ou cremoso plido, quase inodoro e com sabor discreto caracterstico. O amido prgelatinizado empregado como diluente de cpsulas (5 - 75%), aglutinante de comprimidos obtidos por compresso direta (5 20%) ou por granulao mida (5 10%) e como desintegrante (5 - 10%). utilizado como excipiente para formas farmacuticas peditricas (Aliaga et al., 1998). O amido pr-gelatinizado apresenta propriedades de fluxo e compresso superiores ao amido convencional. Apresenta o dimetro mdio de partcula de 52 m. Como diluente de cpsulas, o amido pr-gelatinizado apresenta as vantagens de favorecer um preenchimento com menor variao de peso e otimizar a dissoluo de frmacos pouco solveis (Gohil et al., 2004). No preparo de comprimidos, o amido pr-gelatinizado pode ser utilizado nos processos de compresso direta e granulao mida. O amido pr-gelatinizado estvel, mas higroscpico devendo ser armazenado em recipiente bem fechado em local fresco e seco. autolubrificante e de modo geral dispensa a adio de lubrificantes. Entretanto, quando utilizado em mistura com outros excipientes pode ser necessrio adio de lubrificante na formulao. Embora, o estearato de magnsio seja utilizado para este propsito, em misturas com amido pr-gelatinizado sua concentrao no deve ser superior a 0,25% (p/p) para no influenciar negativamente na dissoluo da forma farmacutica.
d. Fosfato de clcio dibsico ( Emcompress , Di-tab ) Descrio: P branco ou cristalino, inodoro e inspido. Ocorre como cristais triclnicos. Frmula molecular: CaHPO4 PM: 136,06. Propriedades: Ponto de fuso: no se funde; decompes-se em cerca de 425o C para formar o pirofosfato de clcio. Tamanho de partcula: dimetro de partculas na faixa de 136 m (Emcompress ). Solubilidade: praticamente insolvel em gua, ter e etanol; solvel em cidos diludos. Fluxo: apresenta boas propriedades de compactao e fluxo. Entretanto apresenta caractersticas abrasivas e requer a adio de agente lubrificante, como o estearato de magnsio a 1%. Contedo de umidade: 0,1 a 0,2% . Empregos: Diluente de comprimidos e cpsulas, agente tamponante e abrasivo. normalmente empregado em formulaes para compresso direta de comprimidos. Estabilidade e estocagem: O fosfato de clcio dibsico anidro uma substncia relativamente estvel e no-higroscpica. Ele deve ser conservado em recipiente bem vedado e em local seco. Incompatibilidades: No deve ser utilizado em formulaes contendo derivados da tetraciclina, indometacina, cido acetilsaliclico, aspartame, ampicilina, cefalexina, eritromicina e frmacos sensveis ao pH alcalino promovido pelo fosfato de clcio dibsico. Segurana: o fosfato de clcio dibsico amplamente utilizado em preparaes farmacuticas orais, produtos alimentcios e pastas dentais, sendo reconhecido como uma substncia no-txica e no-irritante.
e. Manitol (D-manitol) Descrio: O manitol um lcool hexa-hdrico relacionado com a manose, sendo isomrico ao sorbitol. Apresenta-se como um p cristalino ou grnulos de cor branca, inodoro e de sabor doce. Frmula molecular: C6H14O6 PM:182,17 Frmula estrutural:
Frmula estrutural do manitol Propriedades: Densidade aparente: 0,734g/cm3 (p). Ponto de fuso: 166 168o C. Fluxo: o manitol p coesivo, porm na forma de grnulos apresenta fluxo livre. Solubilidade: em cerca de 6 partes de gua; em 18 partes de glicerina; em 83 partes de etanol a 95%; praticamente insolvel em ter e solvel em lcalis. Empregos: Diluente de comprimidos e cpsulas, agente edulcorante, veculo, agente para ajuste de tonicidade em preparaes injetveis, nasais e oftlmicas. Como diluente de cpsulas e comprimidos o manitol apresenta um valor adicional, no sendo higroscpico ele poderia ser utilizado com ingredientes sensveis umidade. Estabilidade e estocagem: o manitol estvel na forma slida e em solues. No higroscpico. O manitol tambm no permite a ocorrncia de reaes de Maillard. Incompatibilidades: O manitol incompatvel com uma infuso de xilitol e pode formar complexos com alguns metais tais como alumnio, cobre e ferro. O manitol reduz a biodisponibilidade oral da cimetidina. f. Sorbitol (p) Descrio: p cristalino branco ou quase branco, higroscpico, sem odor caracterstico. So conhecidas 4 formas cristalinas e como sorbitol amorfo. Apresenta capacidade edulcorante equivalente a 50 - 60% da sacarose. Propriedades: pH de uma soluo aquosa a 10%p/v: varia de 4,5 a 7,0. Ponto de fuso: encontra-se entre 110 e 112 C para a forma amorfa; 97,7 C para o monohidrato; e 93 C para a forma monoidratada metaestvel. Solubilidade a 25 C: praticamente insolvel em clorofrmio e ter. Solvel em gua: 1 parte em 0,5 de gua. Em etanol 95%: 1 parte em 25; Etanol 20%: 1 parte em 1,2. Fluxo: caractersticas de fluxo dependem do tamanho de partculas. O sorbitol p fino apresenta pobres caractersticas de fluxo e o sorbitol granular possui boas propriedades de fluxo. Empregos: empregado como excipiente de preparaes farmacuticas, cosmticos e alimentos. Usado como diluente para produo de comprimidos (granulao mida e compresso direta); em pastilhas mastigveis, devido ao sabor adocicado e refrescante; como veculo (20 - 35%) para formulaes isentas de acar; como estabilizante de frmacos, vitaminas e em suspenses anticidas; umectante (3 - 15%); em suspenses orais (70%) ou como plastificante para gelatina e celulose (5 - 20%). Estabilidade e estocagem: quimicamente inerte e compatvel com vrios excipientes. Composto higroscpico, devendo se acondicionado em recipientes hermeticamente fechados, ao abrigo do calor e sem umidade.
Incompatibilidades: pode aumentar a degradao de penicilinas em soluo aquosa. Pode formar quelatos hidrossolveis com ons metlicos bi e trialentes. Segurana: usado em cosmticos, frmulas tpicas e parenterais. Uso aprovado para injetveis, comprimidos, cpsulas e suspenses, solues, xaropes e preparaes tpicas e vaginais.
g. Talco farmacutico (Talco purificado) Descrio: o silicato de magnsio hidratado purificado. Caracteriza-se por ser um p cristalino muito fino, branco ou branco acinzentado. untuoso e adere facilmente pele, sendo macio ao toque. Frmula molecular: Mg6(Si2O5)4(OH)4 Propriedades: Contedo de umidade: o talco no higroscpico, absorvendo uma quantidade insignificante de gua, mesmo em condies de umidade relativa alta. Solubilidade: praticamente insolvel em gua, cidos diludos, lcalis e solventes orgnicos. Tamanho de partculas: varia de acordo com a especificao. O talco 200 mesh apresenta um dimetro mdio de partcula de 74 m. Empregos: usado, primariamente, como lubrificante para formas farmacuticas slidas (1 10%) ou como agente diluente (5 - 30%) para cpsulas e comprimidos, devido ao efeito secante (absorvente) e lubrificante. O talco hidrofbico e um retardante da dissoluo, podendo reduzir a dissoluo de frmacos pouco solveis (Rowe et al., 2003). Devido as suas propriedades absorventes pode eventualmente ser utilizado para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, ps higroscpicos ou deliqescentes em excipientes para preparao de cpsulas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). O talco tem sido tambm empregado na reduo de foras eletrostticas de pellets, facilitando a encapsulao destes (Chopra et al., 2002). Solubilidade: praticamente insolvel em gua, cido, base ou solventes orgnicos. Estabilidade e estocagem: deve ser acondicionada em recipientes fechados e em locais frescos e secos, apesar de ser estvel. Vulnervel contaminao microbiolgica. susceptvel contaminao por bactrias, incluindo o Clostridium tetani, Clostridium welchi e o Bacillus anthracis. Portanto, recomendado que o talco seja previamente esterilizado para o emprego como p absorvente. importante e recomendado o controle microbiolgico do talco antes da sua utilizao. Incompatibilidades: incompatvel com compostos de amnio quaternrio. Segurana: includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em comprimidos, cpsulas e preparaes retais e tpicas. considerado essencialmente um material no-txico. Embora sua inalao pode ser irritante e causar srios problemas respiratrios.
h. Caolim Farmacutico (bolus alba, argila, argila de porcelana, terra silcia purificada) Descrio: O caolim corresponde ao silicato de alumnio hidratado natural purificado de composio varivel. Algumas farmacopias distinguem as especificaes pesada e leve. O caolim leve obtido partir do pesado atravs da eliminao de muitas de suas impurezas. O caolim pesado se apresenta como um p fino, untuoso ao tato, de cor branca ou branca acinzentada, inodoro e quase inspido. Quando se umedece apresenta o odor caracterstico de argila. Frmula qumica: Al2O3.2SiO2.2H2O PM: 258,16. Propriedades:Higroscopicidade: o caolim apresenta baixa higroscopia (absorve pequena quantidade de gua).
Tamanho de partculas: o tamanho mdio de partculas varia de 0,6 0,8 m. Fluxo: apresenta pobre propriedade de fluxo. Solubilidade: praticamente insolvel em gua, dietil ter, etanol, outros solventes orgnicos, cidos diludos e solues alcalinas de hidrxidos. pH (suspenso a 20%): 4,0 7,5. Empregos: Diluente de cpsulas, comprimidos e ps; adsorvente; agente suspensor. Devido a suas propriedade absorvente efetivo para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, ps higroscpicos ou deliqescentes em excipientes para preparao de cpsulas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). Como diluente o caolim considerado arcaico, podendo diminuir a absoro de diversos frmacos.O caolim tambm tem sido utilizado terapeuticamente em preparaes orais antidiarricas. Estabilidade e estocagem: O caolim uma substncia estvel. susceptvel contaminao microbiana por bactrias como, o Bacillus anthracis, Clostridium tetani e Clostridium welchii. Entretanto, o caolim pode ser esterilizado por aquecimento a 160o C por 1 hora. O caolim deve ser armazenado em recipientes bem fechados e em local fresco e seco. Incompatibilidades: A propriedade absorvente do caolim pode influenciar a absoro de outros frmacos orais, como, a amoxicilina, ampicilina, cimetidina, digoxina, lincomicina, fenitona e clindamicina. i. xido de magnsio Descrio: O xido de magnsio encontrado em duas formas: o xido de magnsio leve (menos densa) e o xido de magnsio pesado (mais densa). Ambas as formas ocorrem como um p fino, branco e inodoro. Frmula molecular: MgO PM:40,30 Propriedades: pH: 10,3 (soluo saturada) Ponto de fuso: 2800o C. Tamanho de partcula: 99,98% das partculas menores que 45 m (xido de magnsio leve). Solubilidade: Praticamente insolvel em gua; insolvel em etanol; solvel em cidos diludos e em solues de amnia. Emprego: Diluente de comprimidos e cpsulas. O xido de magnsio utilizado como diluente alcalino de formas farmacuticas slidas. Devido a suas propriedade absorvente efetivo para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, ps higroscpicos ou deliqescentes em excipientes para preparao de cpsulas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). O xido de magnsio leve demonstra propriedade absorvente mais efetiva que a forma pesada. O xido de magnsio pesado utilizado preferencialmente em formas farmacuticas slidas por sua maior densidade, a forma leve utilizada preferencialmente no preparo de formas farmacuticas lquidas devido ao fato de se suspender mais facilmente. utilizado terapeuticamente como anticido e no tratamento da hipomagnesemia. O xido de magnsio tambm empregado em produtos alimentcios e na elaborao de dentifrcios. Estabilidade e estocagem: O xido de magnsio estvel em condies normais de temperatura e presso. O xido de magnsio higroscpico e absorve gua e dixido de carbono rapidamente quando exposto ao ar. A forma leve mais rapidamente que a forma pesada. Entretanto, por apresentar um alto ponto de fuso se demonstra um excelente absorvente para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas e de substncias deliqescentes. O xido de magnsio deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local fresco e seco. Incompatibilidades: O xido de magnsio um xido bsico e pode reagir com compostos de natureza cida no estado slido formando sais como, o Mg (ibuprofeno)2 (Tugrul et al., 1989)
ou degradar frmacos alcalino-lbeis. A adsoro de vrios frmacos em xido de magnsio tem sido relatada como, anti-histamnicos, antibiticos (especialmente a tetraciclina), salicilatos, sulfato de atropina, bromidrato de hioscinamina e derivados antranilcos.
O xido de magnsio pode formar complexo com polmeros retardando a liberao de frmacos e pode interagir com o fenobarbital sdico no estado slido. O xido de magnsio tem um efeito negativo na estabilidade do diazepam e pode afetar a biodisponibilidade da triclometiazida e de antiarrtmicos. Segurana: Includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como excipiente para cpsulas e comprimidos sendo considerado um material no-txico, embora efeito adverso laxativo pode ocorrer se ingerido em altas doses. j. Carbonato de magnsio Descrio: O carbonato de magnsio comercializado em duas formas, como carbonato de magnsio leve e como carbonato de magnsio pesado. um carbonato magnsico bsico hidratado que deve conter entre 40-45% de xido de magnsio. Apresenta-se como um p branco, inodoro e inspido. Quinze gramas do carbonato de magnsio leve ocupam um volume de cerca de 180mL, enquanto esta mesma quantidade do carbonato de magnsio pesado ocupa cerca de 30mL. Frmula molecular: Carbonato de magnsio pesado: (MgCO3)3.Mg(OH)2.4H2O PM:383,32 Carbonato de magnsio leve (MgCO3)3.Mg(OH)2.3H2O PM:365,30. Propriedades: Ponto de fuso: cerca de 350o C (carbonato de magnsio anidro); as formas hidratadas apresentam o ponto de fuso bem mais altos pois se converte em xido de magnsio. Tamanho de partcula: 99,5% das partculas com cerca de 44,5 m (carbonato de magnsio leve 350 mesh). Solubilidade: praticamente insolvel em gua, mas solvel em gua contendo dixido de carbono. Insolvel em etanol. O Carbonato de magnsio se dissolve com efervescncia em soluo de cidos diludos. Emprego: utilizado como diluente de comprimidos ( 45%) e cpsulas. O carbonato de magnsio tambm utilizado como absorvente de lquidos (ex. flavorizantes, dimetilpolisiloxane, etc).O carbonato de magnsio adicionalmente utilizado como aditivo alimentar e terapeuticamente como anticido. Devido a sua propriedade absorvente, o carbonato de magnsio leve, efetivo para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, ps higroscpicos ou deliqescentes, sendo prefervel ao xido de magnsio por ser menos reativo que este (Parrot, 1971; USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). Estabilidade e estocagem: O carbonato de magnsio estvel ao ar seco e luz. Entretanto, deve ser conservado em recipiente bem fechado e em local fresco e seco. Incompatibilidades: incompatvel com fenobarbital sdico, solues de diazepam em pH 5,0 e lansoprazol. O carbonato de magnsio aumenta a dissoluo da acetazolamida em pH1,12, retardando a dissoluo em pH 7,4 (Hashim & El-Din, 1989). Segurana: O carbonato considerado um excipiente essencialmente no-txico e no-irritante em formas farmacuticas slidas orais. Est includo no Guia de excipientes inativos do FDA para uso em cpsulas e comprimidos. k. Sulfato de clcio diidratado Descrio: P ou grnulos brancos ou quase brancos, inodoro e inspido.
Frmula qumica: CaSO4.2H2O PM: 172,17. Propriedades: Ponto de fuso: 1450o C (forma anidra) Densidade aparente: 1,12g/cm3 (forma di-hidratada)
pH: 7,3 (10% forma di-hidratada). Solubilidade: solvel em 375 partes de gua, praticamente insolvel em lcool. Emprego: O sulfato de clcio diidratado utilizado como diluente de comprimidos e cpsulas. A forma granular possui boa propriedade de compactao e moderada propriedade de desintegrao. A forma anidra no utilizada em formulaes de comprimidos, cpsulas ou ps para administrao oral. Estabilidade e estocagem: O sulfato de clcio quimicamente estvel. Entretanto a forma anidra higroscpica e pode empedrar durante o armazenamento. Deve ser armazenado em local seco e protegido do calor. Incompatibilidades: Em presena de umidade sais de clcio podem ser incompatveis com aminas, aminocidos, peptdeos e protenas, podendo formar complexos. Sais de clcio interferem na biodisponibilidade de antibiticos derivados da tetraciclina. previsto que o sulfato de clcio seja incompatvel com indometacina, cido acetilsaliclico, aspartame, ampicilina, cefalexina e eritromicina. O sulfato de clcio absorve umidade e por isso deve ser utilizado com cautela em formulaes de produtos que contm substncias susceptveis decomposio na presena de umidade. Segurana: O sulfato de clcio diidratado utilizado como excipiente para cpsulas e comprimidos. Na concentrao usada em excipientes o sulfato de clcio considerado no txico e est includo no guia de excipientes inativos do FDA para cpsulas e comprimidos de uso oral. Lubrificantes: a. Estearato de magnsio (octadecanoato de magnsio) Descrio: O estearato de magnsio um p fino, branco e de baixa densidade com odor caracterstico de cido esterico. O p graxo ao toque e rapidamente adere pele. Frmula: C36H70MgO4 PM:591,34 Propriedades: Densidade aparente: 0,286 g/cm3. Fluxo: p coesivo e com fluxo pobre. Ponto de fuso: 117-150o C (grau comercial); 126- 130o C (alta pureza). Solubilidade: praticamente insolvel em gua, etanol e ter; levemente solvel em etanol e benzeno mornos. Emprego: Lubrificante de cpsulas e comprimidos (0,25 5,0%). O estearato de magnsio hidrofbico e pode retardar a dissoluo de frmacos em formas farmacuticas slidas e, portanto deve ser empregado na menor concentrao possvel. Na formulao de cpsulas este lubrificante empregado em concentraes variando entre 0,25 a 1% para melhorar as propriedades de fluxo da mistura de ps (Allen Jr. et al., 2005). A dissoluo de cpsulas sensvel quantidade de estearato de magnsio. Uma alta concentrao de estearato de magnsio e um tempo longo de mistura, pode resultar na formao de um leito hidrofbico na mistura de p que no se dispersa aps a dissoluo do invlucro da cpsula (Samyn & Jung, 1970; Murthy & Samyn, 1977), podendo retardar a penetrao dos fluidos gastrintestinais e reduzir a dissoluo e absoro do frmaco (Allen Jr. et al., 2005). Um agente tensioativo, como o lauril sulfato de sdio recomendado neste caso para superar este problema atravs do favorecimento da molhagem da mistura de ps pelos fluidos gastrintestinais (Caldwell, 1974). O estearato de magnsio amplamente utilizado em cosmticos, alimentos e formulaes farmacuticas.
Estabilidade e estocagem: O estearato de magnsio estvel e deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local fresco e seco. Incompatibilidades: incompatvel com cidos fortes, lcalis e sais de ferro. Deve-se evitar sua mistura com substncias fortemente oxidantes. O estearato de magnsio no pode ser usado em produtos contendo cido acetilsaliclico, algumas vitaminas e sais alcalodicos. Segurana: considerado no txico como excipiente de preparaes para administrao oral. Est includo na lista de ingredientes inativos do FDA para uso em cpsulas, ps e comprimidos para administrao oral; comprimidos bucal e vaginal e preparaes tpicas. Agentes molhantes a. Lauril sulfato de sdio (LSS, dodecil sulfato de sdio) Descrio: P, cristais ou flocos de cor branca, creme ou amarelo plido de sabor amargo e odor levemente caracterstico de substncias gordurosas. Frmula molecular: C12H25NaO4S PM: 288,38 Propriedades: Ponto de fuso: 204 207o C. HLB = 40 pH (sol. 1%p/v): 7,0 9,5 . Solubilidade: facilmente solvel em gua formando uma soluo opalescente; praticamente insolvel em ter e clorofrmio. Contedo de umidade: 5%. O lauril sulfato de sdio no higroscpico. Emprego: Agente molhante (1-2%) e lubrificante de cpsulas e comprimidos (1 2%). Tem sido empregado como agente molhante para aumentar a dissoluo e biodisponibilidade de frmacos veiculados em formas farmacuticas slidas (Allen Jr., 2002). O lauril sulfato de sdio tem sido adicionado mistura de ps para neutralizar foras eletrostticas (Allen Jr., 2002). Surfactante aninico, agente emulsificante (0,5 2,5%); favorecedor da permeabilidade cutnea. O lauril sulfato de sdio empregado em diversas formulaes cosmticas e farmacuticas (no-parenterais). Estabilidade e estocagem: estvel em condies normais de armazenamento. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local seco e fresco, protegido de agentes oxidantes fortes. Incompatibilidades: O lauril sulfato de sdio reagem com surfactantes catinicos, causando a perda da atividade e precipitao. incompatvel com sais alcalodicos e forma precipitados na presena de sais de chumbo e potssio. Segurana: O lauril sulfato de sdio est includo no guia de ingredientes inativos do FDA para uso em preparaes dentais, cpsulas, comprimidos, suspenses e preparaes tpicas. No deve ser utilizado em preparaes intravenosas. Pode ser moderadamente txico e irritante para pele, olhos, membranas mucosas, trato respiratrio superior e estmago. b. Docusato sdico (dioctilsulfosuccinato de sdio) Descrio: um surfactante aninico. O docusato sdico branco ou quase branco, possui sabor amargo e odor caracterstico do octanol. higroscpico e encontrado na forma de pellets ou flocos.
Emprego: Agente molhante de formas farmacuticas slidas (0,5 1,0%) favorecendo a dissoluo de frmacos pouco solveis. utilizado na teraputica como laxante amolecedor das fezes. Estabilidade e estocagem: No estado slido estvel em temperatura ambiente. Por ser higroscpico deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local seco e fresco. Incompatibilidade: incompatvel com cidos em pH<1,0 e com lcalis em pH > 10,0. Em soluo aquosa pode ser incompatvel com alguns eletrlitos (ex. NaCl). Segurana: Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cpsulas, comprimidos, suspenses orais e tambm em formulaes tpicas.
Desintegrantes (superdesintegrantes) a. Glicolato sdico de amido (Explotab , Explomido , Primojel ) Descrio: o sal sdico do carboximetil ter de amido. um p branco ou quase branco, inodoro e inspido. O glicolato sdico de amido derivado do amido de batata substitudo e com ligao cruzada. O amido carboximetilado por reao com cloroacetato de sdio em um meio alcalino seguido por neutralizao com cido ctrico ou com outros cidos. A ligao cruzada obtida por mtodos fsicos ou qumicos pelo uso de reagentes tais como oxitricloreto de fsforo ou trimetafosfato. As propriedades fsicas do glicolato sdico de amido e a sua efetividade como desintegrante so afetados pelo grau de ligao cruzada e a extenso da carboximetilao. Frmula estrutural:
Frmula estrutural do glicolato sdico de amido Propriedades: Tamanho de partculas: 100% das partculas menores que 104 m. O tamanho mdio de partcula de 42 m para o Explotab . Fluxo: fluxo livre. Densidade aparente: 0,945g/cm3. Ponto de fuso: no se funde, mas se carboniza em aproximadamente 200o C. Solubilidade: praticamente insolvel em gua, entretanto se dispersa em gua fria e se hidrata facilmente; levemente solvel em etanol. Capacidade de intumescimento em gua: absorve at 300 vezes o seu volume em gua. Emprego: Desintegrante de cpsulas e comprimidos (2 8%). Promove a desintegrao por captao de gua, seguida por rpido e grande intumescimento. Sua eficcia desintegrante no afetada pela presena de excipientes hidrofbicos. Tem sido utilizado para favorecer a desintegrao formas farmacuticas slidas e dissoluo de frmacos pouco solveis. Estabilidade e estocagem: O glicolato sdico de amido estvel, devendo ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado protegido de variaes de temperatura e umidade. Incompatibilidades: incompatvel com cido ascrbico. Segurana: considerada uma substncia no-txica e no-irritante. Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cpsulas e comprimidos.
b. Croscarmelose sdica (Ac-Di-Sol , Explocel , Pharmacel XL ) Descrio: A croscarmelose sdica corresponde a um polmero com ligaes cruzadas da carboximetilcelulose. Ocorre como um p branco ou acinzentado e inodoro. As ligaes cruzadas tornam a carboximetilcelulose insolvel, hidroflica, altamente absorvente de gua, resultando em uma excelente propriedade de intumescimento e a sua natureza fibrosa proporciona captao de gua. Propriedades: Densidade aparente: 0,529 g/cm3 (Ac-Di-Sol ) Solubilidade: insolvel em gua, entretanto a croscarmelose sdica hidroflica e se intumesce rapidamente absorvendo cerca de 4 a 8 vezes o seu volume em gua. Emprego: Desintegrante de cpsulas (10 25%), comprimidos (0,5 5,0%) e grnulos. A eficincia da croscarmelose sdica na promoo da desintegrao causada pela rpida penetrao da gua nas partculas fibrosas do desintegrante e o desenvolvimento subseqente de uma fora de desintegrao. A croscarmelose sdica melhora as caractersticas de desintegrao e dissoluo do medicamento, aumentando a biodisponibilidade da formulao. Estabilidade e estocagem: A croscarmelose sdica uma substncia estvel, porm higroscpica. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e seco. Incompatibilidades: A eficcia desintegrante da croscarmelose sdica pode ser levemente reduzida em formulaes que contenham excipientes higroscpicos tais como o sorbitol. A croscarmelose sdica incompatvel com cidos fortes, sais solveis de ferro e de alguns outros metais como o alumnio, mercrio e zinco. Segurana: A croscarmelose sdica, como desintegrante em formulaes farmacuticas. considerada um material no-txico e no-irritante. Entretanto, se consumido em grande quantidade pode apresentar um efeito laxativo. Ela est includa no Guia de Excipientes Inativos do FDA para uso em formulaes de cpsulas e comprimidos orais. Deslizante: a. Dixido de silcio coloidal (slica coloidal, slica coloidal anidra, anidrido silcio, Aerosil , Cab-O-Sil ) Descrio: obtida por hidrlise da fase de vapor de um composto de slica. Apresenta-se como um p submicroscpico amorfo, fino, no arenoso, leve, branco, higroscpico, inodoro e inspido com tamanho de partcula ao redor de 15 nm. Frmula molecular: SiO2 PM:60,08 Propriedades: Solubilidade: praticamente insolvel em solventes orgnicos, gua e cidos, exceto no cido fluordrico, solvel em solues aquecidas de hidrxidos alcalinos. Forma disperso coloidal com a gua. Fluxo: seu pequeno tamanho de partcula e grande rea de superfcie especfica proporciona caractersticas desejveis de fluxo. Emprego: Adsorvente, dessecante, deslizante (0,1 0,5%), agente suspensor (2,0 10%), agente de viscosidade (2,0 a 10%), agente anti-caking. O dixido de silcio coloidal melhora as propriedades de fluxo de ps. empregado para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, substncias deliqescentes e higroscpicas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). tambm frequentemente adicionado em formulaes de supositrios contendo excipientes lipoflicos para aumentar a viscosidade e prevenir a sedimentao durante a moldagem. tambm utilizado como agente dispersante de lquidos em mistura de ps e como estabilizante de emulses e espessante em gis e preparaes semi-slidas. Estabilidade e estocagem: O dixido de silcio coloidal higroscpico, mas adsorve uma grande quantidade de gua sem se liquefazer.Quando utilizado em sistemas aquosos em pH de 0 a 7,5 efetivo no aumento da viscosidade. Entretanto, em pH maior que 7,5 a propriedade de aumento de viscosidade do dixido de silcio coloidal reduzidas e em pH
maior que 10,7 esta propriedade totalmente perdida devido dissoluo do dixido de silcio, formando silicatos. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local seco. Incompatibilidades: incompatvel com preparaes contendo dietilestilbestrol. Segurana: amplamente utilizado em preparaes farmacuticas de uso oral e tpico, sendo considerado uma substncia no txica e no irritante. Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cpsulas, comprimidos, suspenses, preparaes transdrmicas e vaginais. 3. Excipientes semi-slidos e lquidos para uso em cpsulas O preenchimento de cpsulas duras com o frmaco previamente dissolvidos em massas semi-slidas ou em lquidos no-aquosos (ex. leos vegetais fixos) tem sido utilizado para aumentar a biodisponibilidade de frmacos pouco solveis. O Quadro abaixo relaciona alguns excipientes semi-slidos e lquidos para uso em cpsulas gelatinosas. Relao de alguns excipientes semi-slidos e lquidos utilizados em cpsulas: leos vegetais fixos leo de algodo leos vegetais hidrogenados Polietilenoglicis leo hidrogenado de rcino PEG* 6000 (Castorwax , Croduret , Cutina HR ) leo de milho leo hidrogenado de algodo PEG 1500 / PEG 4000 (1:1) (Lubritab ) leo de oliva leo hidrogenado de soja PEG 1450 / PEG 3350 (1:1) (Lipovol HS-K, Hydrocote ) leo de soja leo hidrogenado de cco Gorduras vegetais leo de amndoas leo hidrogenado de Palma Manteiga de cacau leo de amendoim leos essenciais volteis Cera de carnaba leo de girassol leo de Mentha piperita ....................................... Adaptado: Allen Jr., 2002. *PEG = polietilenoglicol (comercializado como Carbowax ou Macrogol ) Exemplos de cpsulas duras com preenchimento lquido: Progesterona 100 mg em cpsulas com leo de amendoim (IJPC Jan/Feb 1998 p. 55). Para se manipular 100 cpsulas contendo 100 mg de progesterona, faa a diluio a seguir: Progesterona micronizada ..... 10 g leo de amendoim qsp 30 mL Procedimento: Passo 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrio. Passo 2: Pese precisamente a progesterona. Passo 3: Misture a progesterona em cerca de 20 mL de leo de amendoim, em pequenas pores. Passo 4: Adicione o leo de amendoim at completar 30 mL e misture bem. Passo 5: Preencha o tabuleiro com 100 cpsulas gelatinosas duras N 1 . Passo 6: Utilizando uma micropipeta ou uma pipeta graduada, adicione 300 mcL (0,3mL) da diluio oleosa de progesterona em cada uma das 100 cpsulas. Passo 7: Selar e lacrar cada cpsula. Para selar os dois hemi-receptculos das cpsulas, aplique um cotonete umedecido com lcool 50% no interior da tampa da cpsula antes de
lacr-la ao corpo e em seguida aplique tambm o cotonete umedecido na juno da cpsula. Passo 8: Remova as cpsulas preenchidas do tabuleiro. Passo 9: Embale e rotule. Testosterona base 25mg em cpsula com leo de amendoim (IJPC Jul/Aug 2002 p. 301) Para se manipular 100 cpsulas contendo 25mg de Testosterona, faa a diluio a seguir: Testosterona ...........................................2,5g leo de amendoim qsp ...........................30mL Procedimento: Passo 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrio. Passo 2: Pese precisamente a testosterona base. Passo 3: Misture a testosterona em cerca de 20 mL de leo de amendoim, em pequenas pores. Passo 4: Adicione o leo de amendoim at completar 30 mL e misture bem. Passo 5: Preencha o tabuleiro com 100 cpsulas gelatinosas duras N 1 . Passo 6: Utilizando uma micropipeta ou uma pipeta graduada, adicione 300 mcL (0,3mL) da diluio oleosa de progesterona em cada uma das 100 cpsulas. Passo 7: Selar e lacrar cada cpsula. Para selar os dois hemi-receptculos das cpsulas, aplique um cotonete umedecido com lcool 50% no interior da tampa da cpsula antes de lacr-la ao corpo e em seguida aplique tambm o cotonete umedecido na juno da cpsula. Passo 8: Remova as cpsulas preenchidas do tabuleiro. Passo 9: Embale e rotule. Exemplos de cpsulas com preenchimento semi-slido: Cpsulas com estrognios: (composio para 100 cpsulas) (IJPC May/Jun 1997 p. 187) Estriol ..................... 200 mg Estrona ..................... 25 mg Estradiol .................... 25 mg Polietilenoglicol 1500 .... 20 g Polietilenoglicol 4000 .... 20 g Cada cpsula dever conter: 2mg de estriol / 0,25mg de estrona e 0,25mg de estradiol. Procedimento: Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrio de cada ingrediente. Passo 2: Pese precisamente cada componente. Passo 3: Utilizando diluio geomtrica, misture os ps. Passo 4: Utilizando baixo calor em torno de 65 C, em uma placa de aquecimento, funda os polietilenoglicis. Passo 5: Aos poucos acrescente os ps, misturando-os completamente na massa fundida. Preencha o tabuleiro de com 100 cpsula N 1, removendo suas tampas. Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os ps deve ser dividido por 100, este ser o volume a ser preenchido individualmente em cada cpsula. Para preencher o as cpsulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxlio de uma seringa ou micropipeta. Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cpsula. Permita que a mistura endurea e ento recoloque a tampa sobre as cpsulas. Passo 8: Verifique o peso de cerca de 10 cpsulas para constatar a uniformidade e preciso. Passo 9: Embale e rotule.
Cpsulas com Nifedipina 20mg /cpsula: (composio para 100 cpsulas) Nifedipina........................................2,0g Polietilenoglicol 1500......................20g Polietinoglicol 4000........................20g Procedimento: Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrio de cada ingrediente. Passo 2: Pese precisamente cada componente. Passo 3: Utilizando baixo calor em torno de 65 C, em uma placa de aquecimento, funda os polietilenoglicis. Passo 4: Aos poucos acrescente a nifedipina, misturando-a completamente na massa fundida. Passo 5. Preencha o tabuleiro de com 100 cpsula N 1, removendo suas tampas. Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os ps deve ser dividido por 100, este ser o volume a ser preenchido individualmente em cada cpsula. Para preencher o as cpsulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxlio de uma seringa ou micropipeta. Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cpsula. Permita que a mistura endurea e ento recoloque a tampa sobre as cpsulas. Passo 8: Verifique o peso de cerca de 10 cpsulas para constatar a uniformidade e preciso. Passo 9: Embale e rotule. 4. Excipientes para cpsulas com sistemas de matrizes hidroflicas (cpsulas de liberao lenta): Caso seja desejada a liberao lenta do frmaco, este poder ser misturado com alguns excipientes formadores de matriz hidroflica como, a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou o alginato de sdio no preparo de cpsulas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). Cpsulas e comprimidos com matriz hidroflica tm sido usados por mais de 20 anos e so eficientes na reduo de inconsistncias devido a rpida liberao e em grande quantidade de um determinado frmaco. A reduo da velocidade de liberao do frmaco promovida pela matriz hidroflica minimiza os efeitos adversos associados aos altos picos de concentrao plasmtica promovidos por alguns frmacos, bem como estes passam a ser mais lentamente liberados e absorvidos (IJPC, 1999). Cpsulas de liberao lenta so relativamente fceis de se formular e produzem resultados clnicos consistentes (IJPC, 1999). De um modo geral, a velocidade de liberao retardada conforme a proporo do polmero ou do alginato aumentada em relao aos ingredientes hidrossolveis que podem estar presentes, como a lactose (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). Contudo, difcil predizer o exato perfil de liberao para um frmaco a partir destas cpsulas de liberao modificada. importante padronizar cada passo envolvido no preparo destas cpsulas e monitorar continuamente o paciente (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). a. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Methocel , Hipromelose) Descrio: A hidroxipropilmetilcelulose um p fibroso ou granular de cor branca ou creme, inodoro e inspido. Frmula estrutural:
Frmula estrutural do HPMC Propriedades: pH (suspenso a 1% p/v):5,5 a 8,0. Densidade aparente: 0,557g/cm3 Ponto de fuso: carboniza a 225-230o C. Solubilidade: solvel em gua fria, formando uma soluo viscosa coloidal, praticamente insolvel clorofrmio, etanol e ter; porm foi solvel em mistura de gua e etanol, etanol e diclorometano. Emprego: Polmero no-inico controlador da liberao do frmaco, agente suspensor, agente estabilizante, agente espessante, agente de revestimento, aglutinante de comprimidos. O HPMC nos graus de maior viscosidade so utilizados para retardar a liberao de frmacos a partir da formao de uma matriz hidroflica em concentraes de 10 a 80% p/p em comprimidos e cpsulas. Estabilidade e condies de estocagem: O HPMC uma substncia estvel, embora seja higroscpica. As solues de HPMC so estveis na faixa de pH entre 3,0-11,0. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e seco. Incompatibilidades: incompatvel com alguns agentes oxidantes. Segurana: considerada uma substncia no-txica e no-irritante. Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparaes oftlmicas, cpsulas, comprimidos, suspenses, xaropes e preparaes tpicas e de uso vaginal. Preparo de cpsulas de liberao lenta com o uso de HPMC O HPMC um polmero derivado da celulose com alta capacidade de molhagem e alta velocidade de hidratao, apresentando boa eficincia na formao de matrizes hidroflicas retardantes da liberao de frmacos partir de formas farmacuticas slidas . O Quadro abaixo relata a especificao do HPMC e as diferentes concentraes utilizadas no preparo de cpsulas de liberao lenta.
Especificaes de HPMC e concentraes usuais para cpsulas de liberao lenta HPMC Concentrao usual do polmero (Especificaes comerciais volume da cpsula para formaao de matrizes hidroflicas) Correspondncia em peso ao volume de Methocel E4M Premium 40% 40% (4000 mPas) Cpsula n 1 = 100mg HPMC + Ativos + Lactose ou Celulose micro cristalina Cpsula n 0 = 140mg HPMC + Ativos + Lactose ou Celulose micro cristalina Cpsula n 00 = 200mg HPMC + Ativos + Lactose ou Celulose micro cristalina Cpsula n 000 = 280mg HPMC + Ativos + Lactose ou Celulose micro cristalina Methocel K100 30% (100.000 mPas) Methocel marca registrada da Dow Chemical Company recomendado que no preparo de cpsulas de liberao lenta, a mistura do p contendo o ativo, excipiente e polmero sejam tamisados para obteno de um p muito fino (tamis 80 mesh).
Exemplos de cpsulas de liberao lenta Cpsulas de liberao lenta com estrognios: (composio para 100 cpsulas) Composio p/ cpsula: Estriol 2mg, Estrona 0,25mg e Estradiol 0,25mg (IJPC Sept./Oct.,1999) Estriol 200mg Estrona .25mg Estradiol 25mg Hidroxipropilmetilcelulose* ..10g Lactose ..23,75g *Methocel F4 Premium A quantidade de lactose utilizada pode variar dependendo da especificao da lactose utilizada. Preparo: 1.Calcular a quantidade requerida de cada ingrediente da formulao. 2.Pesar precisamente cada ingrediente. 3.Misturar o estriol, estrona e estradiol. 4.Adicionar a hidroxipropilmetilcelulose e misturar. 5.Adicionar a lactose e misturar. 6.Encapsular em cpsulas No 1. 7.Determinar o peso mdio das cpsulas, observando se as mesmas atendem ao critrio farmacopico . 8.Envasar e rotular. Excipientes utilizados na obteno de cpsulas de liberao entrica As cpsulas de liberao entrica so obtidas revestindo-se as cpsulas duras com um filme gastrorresistente ou preenchendo as cpsulas com granulados ou partculas (ex. pellets) j recobertas de um revestimento gastrorresistente. Estas cpsulas devem resistir, sem alterao, ao do suco gstrico. Entretanto, devem desagregar-se rapidamente no suco intestinal, e por isso se diz que so gastrorresistentes ou enterossolveis. Relao de alguns excipientes empregados na obteno de formas de liberao entrica: a. Copolmero do cido metacrlico/metacrilato de metila (Eudragit L-100): Utilizado como formador de filme gastrorresistente e enterossolvel. Insolvel em cidos diludos e fluidos gstricos, solvel em solues tamponadas e fluidos entricos acima do pH 6,0. Concentrao usual para filmes gastrorresistentes: 3 a 9% do peso do ncleo (peso da massa a ser revestida). necessria a adio de plastificante para melhorar a flexibilidade do filme. Solubilidade em sistemas solventes (para soluo de revestimento): Acetona-Etanol (1:1), lcool isoproplico, acetona e etanol e tambm, em misturas com at 40% de gua. Plastificantes compatveis: polietilenoglicol (ex: PEG 400), triacetina e dibutilftalato. Incompatibilidades: estearato de magnsio. Podem ocorrer interaes em substncias com grupos funcionais de natureza bsica. b. Acetoftalato de celulose (CAP): Agente de revestimento entrico. Solvel em pH maior que 6,0. Concentraes usuais para revestimento entrico: 3 a 9% do peso do ncleo (peso da massa a ser revestida).
Para a formao de filme flexvel e hidrorresistente necessrio a adio de plastificantes, em concentraes variveis de 1 a 20%. Solubilidade em sistemas de solventes (para soluo de revestimento): Acetona, AcetonaEtanol (1:1) e Acetona-gua (97:3). Plastificantes compatveis: glicerina, propilenoglicol e dibutilftalato. Incompatibilidades: sulfato ferroso, cloreto frrico, nitrato de prata, citrato de sdio, sulfato de alumnio, cloreto de clcio, cloreto de mercrio, nitrato de brio, acetato bsico de chumbo e agentes oxidantes fortes. Potencialmente incompatvel com frmacos ou excipientes que apresentam grupos funcionais ou natureza bsica. Referncias: Aliaga, J.L.V.; Garca, Ma.T.C.; Rubio, L.R. Monografias Farmacuticas. Colgio Oficial de Farmacuticos de La Provncia de Alicante, 1998.p.58-59. Allen Jr., L. V. The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding. 2nd ed. Washington:AphA, 2002. p.133-159. Allen Jr., L..V.; Popovich, N.G.; Ansel, H.C. Anse ls Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. 8th edition. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. Chapter 7, p.204- 226. Amidon, G.L., H. Lennerns, V.P. Shah, and J. R. Crison, "A theoretical basis for a biopharmaceutics Drug Classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability." Pharmaceutical Research 12 (3, March), 413-420, 1995. Ansel, H.C. & Stoklosa, M.J. Pharmaceutical Calculation. 11th edition. Baltimore, 2001.p.133-159. Aulton, M.E. Delineamento de Formas Farmacuticas. 2a edio. Porto Alegre: Artmed Editora. P.453-465. Burkey Study; Chicago, IL; 1000 patients; 1982 (Capsugel). Caldwell, H.C. Dissolution of lithium and magnesium from lithium carbonate capsules containing magnesium stearate. J. Pharm. Sci. 1974;63:770-773. Chopra R, Podczeck F, Newton JM, Alderborn G. The influence of pellet shape and film coating on the filling of pellets into hard shell capsules. Eur J Pharm Biopharm. 2002 May;53(3):327-33. Gohil, U.C. Investigations into the Filling Properties of Powder Mixtures into Hard Shell Capsules. PhD Thesis, University of London, 2002. 184:202-212. Gohil, U.C.; Podzeck, F.; Turnbull, N. Investigations into the use of pregelatinised starch to develop powder-filled hard capsules. International Journal of Pharmaceutics 285 (2004) 51 63. Guo, M.; Kaira,G.; Wilson, W.; Peng, Y.; Augsburger, L.L. A Prototype Intelilligent Hybrid System for Hard Gelatin Capsule Formulation Development. Pharmaceutical Technology, 2002. p.44-60.
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Resultados Encontrados
O ensaio de perfil de dissoluo baseia-se na avaliao do teor de princpio ativo liberado pela forma farmacutica em intervalos de tempos determinados, fornecendo uma relao entre teor dissolvido por unidade de tempo. A seguir esto os resultados encontrados para o ensaio de perfil de dissoluo nas cpsulas testadas. Os resultados esto tambm descritos em forma de grfico, relacionando o teor dissolvido e a unidade de tempo. Ateno: As informaes contidas neste formulrio so oriundas do desenvolvimento farmacotcnico e de avaliao laboratorial. Foram obtidas de boa f e baseadas nas referncias cientficas citadas. A Ortofarma no se responsabiliza por quaisquer erros ou omisses ou por aplicao indevida das informaes aqui descritas no seu todo ou em parte. As formulaes e excipientes relacionados foram avaliados conforme o descrito em cada monografia, utilizando os respectivos lotes citados. Diferenas eventuais no enchimento das cpsulas podem ocorrer devido variao entre os processos de encapsulao ou das caractersticas granulomtricas, compactao e densidade aparente dos ps. Portanto, em determinadas situaes poder haver alterao na quantidade necessria de excipiente. Estes dados representam nossa situao atual de pesquisas e conhecimentos. Recomendamos que as sugestes apresentadas sejam testadas e avaliadas antes de serem utilizadas. No nos responsabilizamos pelo uso indevido destas informaes. O estudo tem como objetivo a pronta liberao dos frmacos como monodrogas. Foram utilizadas encapsuladeiras manuais de PVC para o preenchimento das cpsulas.
3 - Concluso
Os estudos de perfil de dissoluo foram realizados nos laboratrios da Ortofarma para a avaliao da performance de diversos excipientes. O perfil de dissoluo pode servir como ferramenta til no desenvolvimento de formulaes, na medida em que possvel selecionar aquelas de melhor desempenho no que diz respeito liberao do frmaco. Para a realizao do estudo de perfil de dissoluo no desenvolvimento das formulaes: Foi realizado o controle de qualidade completo das matrias-primas utilizadas. A manipulao das cpsulas foi realizada por profissional treinado e capacitado e de acordo com o POP de Boas Prticas de Manipulao. As cpsulas manipuladas e o excipiente sugerido foram enviados ao controle de qualidade para a realizao dos ensaios de peso mdio, coeficiente de variao, identificao do princpio ativo, doseamento e uniformidade de doses unitrias (mtodo de variao do peso). As formulaes aprovadas foram submetidas ao ensaio de perfil de dissoluo. Desta forma, o recebimento desta apostila, contendo a lista de sugesto de excipientes avaliados, as boas prticas de manipulao podero ser utilizadas pela farmcia para orientar os seus estudos de dissoluo, salientando a importncia de: Qualificao de fornecedores, Monitoramento de processos, Implantao de boas prticas de manipulao, Treinamento de pessoal, Realizao de controle de qualidade de matria-prima, Controle de processo, Realizao de controle de qualidade de produto acabado, Acompanhamento da Resoluo RDC n 33, de 19 de abril de 2000, Acompanhamento da Resoluo RDC n 354, de 18 de dezembro de 2003, Acompanhamento da Consulta Pblica 31, de 15 de abril de 2005.
ESTUDO BIOFARMACUTICO MAGISTRAL Parte I SUBSTNCIAS DE BAIXO NDICE TERAPUTICO

1. Estudo de Perfil de Dissoluo de Substncias de Baixo ndice Teraputico 2. Excipientes Avaliados para Substncias de Baixo ndice Teraputico 3. Matria Primas Utilizadas no Estudo 4. Boas Prticas de Manipulao de Substncias de Baixo ndice Teraputico 5. Anexo Sugesto de rtulos para identificao especial de substncias de baixo ndice teraputico Sugesto de termo de consentimento informado Exemplos de Bulas Orientativas Exemplo de Carta de Notificao Cpsulas de Aminofilina 100 mg Cpsulas de Carbamazepina 200 mg Cpsulas de Fenitona Sdica 100 mg Cpsulas de Minoxidil Base 5 mg Cpsulas de Oxcarbazepina 150 mg Cpsulas de Primidona 100 mg Cpsulas de Quinidina (sulfato) 100 mg Cpsulas de Teofilina 100 mg Cpsulas de Valproato de Sdio (como cido valprico) 100 mg Cpsulas de Verapamil (cloridrato) 120 mg Todos os Direitos Autorais reservados a ORTOFARMA LABORATRIO DE CONTROLE DE QUALIDADE LTDA
REPRODUO PROIBIDA
Parte 1
Substncias de Baixo ndice Teraputico
1 - Estudo de perfil de dissoluo de Substncias de Baixo ndice Teraputico - Resultados Encontrados Cpsulas de Aminofilina 100 mg
Cpsulas de Aminofilina 100 mg
Composio do Excipiente Avaliado

Dixido de silcio coloidal (Aerosil R 200).......... 1,0% Lauril sulfato de sdio......................................... 1,5% Metabissulfito de sdio........................................ 0,2% EDTA-Na2............................................................ 0,1% Manitol................................................................ 30% Celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp.. 100% Cpsula branca/branca n 1. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 5 minutos No h especificao farmacopica. 15 minutos Perfil de Dissoluo 25 minutos 35 minutos 45 minutos No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica. No menos que 75% do valor rotulado.
Ensaio Identificao
Resultado De acordo. 62,12%. 82,97%. 83,57%. 82,77%. 82,41%.
Referncia bibliogrfica USP 25, p. 120.
Estudo do perfil de dissoluo Cpsulas de Aminofilina 100 mg

100 Teor dissolvido (%) 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 Tempo (minutos) 30 35 40 45 50
Parte 1
Cpsulas de Carbamazepina 200 mg

Cpsulas de Carbamazepina 200 mg Portaria 344/98 Lista C1

Estearato de magnsio..................................... 0,5% Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)............... 1% Lauril sulfato de sdio........................................... 1% Manitol................................................................ 30% Celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100 % Cpsula branca/branca n 0. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 12 minutos No h especificao farmacopica. 24 minutos Perfil de Dissoluo 36 minutos 48 minutos 60 minutos No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica. No menos que 75% do valor rotulado.
Ensaio Identificao
Estudo do perfil de dissoluo Cpsulas de Carbamazepina 200 mg

100 Teor dissolvido (%) 80 60 40 20 0 0 12 24 36 Tempo (minutos) 48 60 72
Parte 1
Cpsulas de Fenitona sdica 100 mg

Cpsulas de Fenitona sdica 100 mg Portaria 344/98 Lista C1

Lauril sulfato de sdio.................................. 1,5% Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)....... 1% Talco farmacutico........................................ 3% Amido de milho qsp.................................... 100 % Cpsula branca/branca n 1. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 6 minutos No h especificao farmacopica. 12 minutos Perfil de Dissoluo 18 minutos 24 minutos 30 minutos No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica. No menos que 85% do valor rotulado.
Ensaio Identificao
Estudo do perfil de dissoluo Cpsulas de Fenitona sdica 100 mg

120 100 Teor dissolvido (%) 80 60 40 20 0 0 6 12 18 Tempo (minutos) 24 30 36
Parte 1
Cpsulas de Minoxidil base 5 mg


Lactose monoidratada (malha 200). Cpsula branca/branca n 3 ou 2. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 6 minutos No h especificao farmacopica. 12 minutos No h especificao farmacopica. 18 minutos No h especificao farmacopica. 24 minutos No h especificao farmacopica. 30 minutos No menos que 75% do valor rotulado.
Ensaio Identificao Perfil de Dissoluo
Estudo do perfil de dissoluo Cpsulas de Minoxidil base 5 mg

100
80 Teor dissolvido (%)
60
40
20
0 0 6 12 18 Tempo (minutos) 24 30 36
Parte 1
Cpsulas de Oxcarbazepina 150 mg

Cpsulas de Oxcarbazepina 150 mg Portaria 344/98 Lista C1

Lauril sulfato de sdio................................ 1,5% Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)...... 1% Talco farmacutico...................................... 3% Amido de milho qsp....................................100% (branca/branca n1) Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 12 minutos No h especificao farmacopica. 24 minutos Perfil de Dissoluo 36 minutos 48 minutos 60 minutos No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica. No menos que 75% do valor rotulado.
Ensaio Identificao
Estudo do perfil de dissoluo Cpsulas de Oxcarbazepina 150 mg

100 80 Teor dissolvido (%) 60 40 20 0 0 12 24 36 Tempo (minutos) 48 60 72
Parte 1
Cpsulas de Primidona 100 mg

Cpsulas de Primidona 100 mg Portaria 344/98 Lista C1

Lauril sulfato de sdio.................................... 1,5% Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200).......... 1% Talco farmacutico.......................................... 3% Amido de milho qsp...................................... 100 % Cpsula branca/branca n 2 ou n 1. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 12 minutos No h especificao farmacopica. 24 minutos No h especificao farmacopica. 36 minutos No h especificao farmacopica. 48 minutos No h especificao farmacopica. 60 minutos No menos que 75% do valor rotulado;
Resultado De acordo 68,18%. 86,17%. 87,71%. 93,36%. 94,73%.
Estudo do perfil de dissoluo Cpsulas de Primidona 100mg

100
60
40
20
0 0 12 24 36 Tempo (minutos) 48 60 72
Parte 1
Cpsulas de Quinidina (sulfato) 100 mg

Cpsulas de Quinidina (sulfato) 100 mg

Lauril sulfato de sdio.............................. 1,5% Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200).... 1% Talco farmacutico..................................... 3% Amido de milho qsp............................... 100 % Cpsula branca/branca n 2 ou n 1. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 6 minutos No h especificao farmacopica. 12 minutos Perfil de Dissoluo 18 minutos 24 minutos 30 minutos No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica. No menos que 85% do valor rotulado.
Ensaio Identificao
Estudo do perfil de dissoluo Cpsulas de Quinidina (sulfato) 100 mg

120 100 Teor dissolvido (%) 80 60 40 20 0 0 6 12 18 Tempo (minutos) 24 30 36
Parte 1
Cpsulas de Teofilina 100 mg

Cpsulas de Teofilina 100 mg

Lauril sulfato de sdio............................. 1,5% Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)... 1% Talco farmacutico.................................... 3% Amido de milho qsp............................ 100 % Cpsula branca/branca n 2 ou n 1. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 12 minutos No h especificao farmacopica. 24 minutos Perfil de Dissoluo 36 minutos No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica.
Ensaio Identificao
48 minutos No h especificao farmacopica. 60 minutos No menos que 80% do valor rotulado, expresso em Aminofilina.
Estudo do perfil de dissoluo Cpsulas de Teofilina 100 mg

Parte 1
Cpsulas de Valproato de sdio (como cido valprico) 100 mg

Cpsulas de Valproato de sdio (como cido valprico) 100 mg Portaria 344/98 Lista C1

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)......... 1% Talco farmacutico........................................ 3% Estearato de magnsio................................ 0,5% Amido de milho qsp.................................. 100 % Cpsula branca/branca n 1. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por absoro atmica. 9 minutos No h especificao farmacopica. 18 minutos Perfil de Dissoluo 27 minutos 36 minutos 45 minutos No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica. No menos que 70% do valor rotulado.
Ensaio Identificao
Fator de Equivalncia Necessrio 1,152
Referncia bibliogrfica British Pharmacopoeia 1999, CD-ROM v3. 0., Volume II.
Estudo do perfil de dissoluo Cpsulas de Valproato de sdio (como cido valprico) 100 mg
100
80
60
40
20
0 0 9 18 27 Te mpo (minut os) 36 45 54
Parte 1
Cpsulas de Verapamil (cloridrato) 120 mg


Lauril sulfato de sdio.................................. 1% Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)..... 1% Lactose monoidratada (malha 200) qsp.. 100 % Cpsula branca/branca n 1. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 6 minutos No h especificao farmacopica. 12 minutos Perfil de Dissoluo 18 minutos 24 minutos 30 minutos No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica. No menos que 75% do valor rotulado.
Ensaio Identificao
Estudo do perfil de dissoluo Cpsulas de Verapamil (cloridrato) 120 mg

Parte 1
2 - Sugesto de Excipientes Avaliados

Frmaco
Cpsulas de aminofilina 100 mg
Excipiente recomendado
Cor de cpsula
Branca/branca n 1
Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, metabissulfito de sdio 0,2 %, EDTA-Na2 0,1%, manitol 30%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100%. Cpsulas de Estearato de magnsio 0,5%, dixido de carbamazepina silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato 200 mg de sdio 1%, manitol 30%/ celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100%. Cpsulas de fenitona Lauril sulfato de sdio 1,5%, dixido de silcio sdica 100 mg coloidal (Aerosil 200)1 %, talco farmacutico 3 %, amido de milho qsp 100 %. Cpsulas de minoxidil Lactose monoidratada (malha 200). base 5 mg Cpsulas de Lauril sulfato de sdio 1,5%, dixido de silcio oxcarbazepina coloidal 1 % (Aerosil 200), talco farmacutico 150 mg 3 %, amido de milho qsp 100 %. Cpsulas de Lauril sulfato de sdio 1,5%, dixido de silcio primidona 100 mg coloidal 1 % (Aerosil 200), talco farmacutico 3 %, amido de milho qsp 100 %. Cpsulas de quinidina Lauril sulfato de sdio 1,5%, dixido de silcio (sulfato) 100 mg coloidal 1 % (Aerosil 200), talco farmacutico 3 %, amido de milho qsp 100 %. Cpsulas de teofilina Lauril sulfato de sdio 1,5%, dixido de silcio 100 mg coloidal 1 % (Aerosil 200), talco farmacutico 3 %, amido de milho qsp 100 %. Cpsulas de valproato Dixido de silcio coloidal 1% (Aerosil 200), de sdio (como cido talco farmacutico 3%, estearato de magnsio valprico) 100 mg 0,5%, amido de milho qsp 100 %. Cpsulas de Lauril sulfato de sdio 1%, dixido de silcio verapamil (cloridrato) coloidal 1% (Aerosil 200), lactose 120 mg monoidratada (malha 200) qsp 100%.
Branca / branca n 0
Branca / branca n 1 Branca/branca n 3 ou n 2 Branca/branca n 1 Branca/Branca n 2 ou n 1 Branca/branca n 2 ou n 1 Branca/branca n 2 ou n 1 Branca/branca n 1 Branca/ branca n 1
Parte 1
Matrias primas utilizadas no estudo
Frmaco
Aminofilina Carbamazepina Cloridrato de verapamil Fenitona sdica Minoxidil base Oxcarbazepina Primidona Sulfato de quinidina Teofilina Valproato de sdio
Lote
010903 20030302 00002275 PS/097/2002-03 1001 20030515 2002025 577101312001 S991209 BSD033
Fabricao
09/01 03/03 12/2000 09/01/2003 01/06/2001 20/05/2003 08/2002 06/12/2002 12/99 01/07/2003
Validade
09/04 03/06 12/2005 01/12/2007 30/03/2006 01/05/2006 08/2005 01/12/2007 12/03 01/06/2008
Fornecedor
Purifarma Purifarma Deg Henrifarma Galena Henrifarma Deg Henrifarma Purifarma Mase
Parte 1
4 Boas Prticas de Manipulao de Baixo ndice Teraputico

1. Objetivo
Garantir a segurana e definir critrios tcnicos para a manipulao de frmacos de ndice teraputicos estreitos.
2. Responsabilidades Farmacutico responsvel tcnico. Manipuladores.
3. Departamentos envolvidos Departamento tcnico. Laboratrio de slidos. Laboratrio de semi-slidos e lquidos.
4. Documentos de referncia RDC 33/2000 ANVISA, atualizada em 08/01/2001. ZANINI, A. C.; OGA, S. et al. Guiamed Guia de Medicamentos. Edio 97/98. So Roque: Ipex Editora, 1997. BRODY, T. M.; et al. Farmacologia Humana da Molecular Clnica. 2Edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994. SMITH, C.M.; REYNARD, A. M. Farmacologia. 1 Edicion. Buenos Aires: Editorial Mdica Panamericana,1993. GOODMAN & GILMAN. The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ninth Edition. United States of America: Mc Graw Hill, 1996. RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M. Farmacologia. 4 Edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001. MYCEK, M.J.; HARVEY, R. A.; CHAMPE, P. C. Pharmacology. 2nd Edition. New Jersey: Lippincott-Raven, 1997. TAKETOMO, C. K. et al. Pediatric Dosage Handbook. 5th Edition. Hudson, Ohio: LexiComp & American Pharmaceutical Association, 1998. Farmacopia Brasileira. 4Edio. Editora Atheneu, 1996. USP 26-NF21. Washington: The United States Pharmacopoeia Convention, 2003. PRISTA, L. N. et al. Tecnologia Farmacutica. 5Edio. Lisboa: Fundao Calouste Gulbenkian, 1995.
Parte 1
STOKLOSA,M.J.; ANSEL, H.C. Pharmaceutical Calculations. 11th Edition. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. Remington. The Science and Practice of Pharmacy. 20th Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. USP-DI - Drug Information for the Health Care Professional. 23rd Edition. USA: Thomson-MICROMEDEX, 2003. ALLEN, L.V. The Art Science and Technology of Pharmaceutical Compounding. 2nd Edition. Washington: American Pharmaceutical Association, 2002. FERREIRA, A.O. Guia Prtico da Farmcia Magistral. 2 Edio. Juiz de Fora: Editado pelo autor, 2002. 5. Definies ndice Teraputico: a margem de segurana entre a dose teraputica e a dose txica, estabelecendo a relao entre os benefcios e os riscos da administrao de uma determinada dose de um frmaco. O ndice Teraputico uma forma simples de efetuar a avaliao quantitativa dos benefcios e os riscos relativos de um frmaco. calculado pela diviso da dose txica mdia pela dose teraputica mdia.
Clculo do ndice Teraputico
I.T. = D.T.50 / D.E. 50
I.T. = ndice teraputico D.T = dose txica mdia D.E. = dose eficaz ou dose teraputica mdia.
Portanto o ndice teraputico utilizado para medir a segurana de um frmaco, desde que um valor alto indica que h uma ampla margem entre a dose eficaz ou teraputica e a dose txica. Quanto maior for o ndice teraputico, menor ser a possibilidade que a toxicidade seja alcanada na dose teraputica. Frmacos de ndice teraputico estreito: so aqueles cuja dose teraputica relativamente prxima dose txica. Quando o ndice teraputico igual ou menor que 2,0, o frmaco tem um potencial txico grande e de difcil utilizao nos pacientes, pois envolve risco de toxicidade mesmo em doses teraputicas e muito maior risco ainda se empregado acima destas. Este o caso da droga cardaca digoxina, que tem ndice teraputico 2,0. O uso seguro e eficaz de frmacos de baixo ndice teraputico requer acompanhamento e ajuste de dose especfico para cada paciente.
Parte 1
6. Treinamento O farmacutico e tcnicos envolvidos no processo de manipulao de frmacos com ndice teraputico estreito ou de alta potncia devem receber treinamento regular em disciplinas relevantes, incluindo farmacologia, farmacotcnica, controle de qualidade e boas prticas de manipulao. Os treinamentos devem ser documentados e registrados. Somente os profissionais que recebem o treinamento estaro aptos a exercer a atividade. 7. Procedimento 7.1. Recomendao para manipulao de frmacos de ndice teraputico estreito e frmacos de alta potncia Os cuidados e a segurana na manipulao devem ser redobrados para frmacos de ndice teraputico estreito. Um erro na pesagem ou uma homogeneizao inadequada ou insuficiente do frmaco com o excipiente pode acarretar um acidente fatal. Para frmacos de IT estreito, utilizados em baixas concentraes recomendado utiliz-los diludos (aplicando o fator de diluio), aumentando assim a segurana no processo de pesagem e na homogeneizao. A pesagem de quantidades mnimas do frmaco puro est sujeita a erros e criticamente condicionada preciso da balana e condies ambientais (ex. corrente de ar). A pesagem a partir de uma pr-diluio do frmaco envolveria uma massa maior e mais facilmente mensurvel, tornando menos crtico o processo. A diluio prvia do frmaco deve ser feita com um excipiente (para preparaes slidas) ou veculos (para preparaes lquidas) inertes e compatveis. 7.2. Relao dos principais frmacos de ndice teraputico estreito
Frmacos
Valproato de Sdio (como ac. Valprico) Aminofilina
Doses Usuais Dirias (via oral adulto)
Doses Usuais Dirias (via oral peditrica)
Diluies recomendadas
Incio:5 a 15 mg/kg/dia Idem do esquema para adulto N.A.* Manuteno: 30 60 mg/kg/dia Dose limite: 60mg/kg/dia 300 600 mg (equivalente em Prematuro e recm nascidos: N.A. teofilina anidra 100mg de 4mg/kg/dia aminofilina diihidratada equivale 6 semanas a 6 meses:10 mg/kg/dia a 79 mg de teofilina anidra; 100 6 meses a 1 ano: 12-18 mg/kg/dia mg de aminofilina anidra 1 a 9anos:20 24mg/kg/dia equivalem a 86 mg de teofilina 9 12 anos: 16 mg/kg/dia anidra) 12 16 anos: 13mg/kg/dia Doses acima de 600 mg (dose equivalente em teofilina anidra) recomendado monitoramento srico. Carbamazepina 200 1200 mg Crianas de 6-12 anos: 100 mg 2x/dia, N.A. Dose limite: 1,6 g/dia aumentando-se 100 mg em 1 a 2 semanas Crianas abaixo de 6 anos: 100 mg/dia Dose limite: 1 g/dia Carbonato de ltio Ciclosporina 300 a 600 3x/ dia Dose limite:2,4/dia 5 15 mg/kg/dia Crianas at 12 anos:15-20 mg/kg/dia N.A. divididos em 2 a 3 tomadas. Idem ao esquema para adulto N.A.
Clindamicina
600 1200 mg (base) Dose limite: 2,4 g/dia (base)
Crianas a partir de 1 ms de idade: 2-5 N.A. mg /kg de 6/6hs Crianas abaixo de 10 kg: 37,5 mg 8/8hs 1:100 (diluente: lactose)
Clonidina (cloridrato)
Clozapina Digoxina
Disopiramida
Fenitona N.A. Sdica (difenil hidantona) Minoxidil (base) 5 40 mg/dia Crianas at 12 anos: 0,2 mg/kg/dia 1:10 Dose limite: 100 mg/dia Dose limite: 50mg/dia (diluente: lactose) Prazosina 1 15 mg divididos em 2 a 3 0,05 0,4 mg/kg/dia divididos em duas ou 1:10 doses trs doses (diluente: amido) Dose limite: 20 mg (base) at o Dose nica limite: 7 mg mximo de 40 mg Dose diria limite: 15 mg Primidona 100 750 mg/ dia Dose limite:2 g/dia 0,5 1g cada 4 ou 6hs Dose limite: 6 g/dia 200 -300 mg 3-4x/dia Dose limite: 4g/dia 300 600 mg/dia Crianas at 8 anos:125-250mg 3x ao dia N.A. ou 10-25mg/kg/dia em doses divididas (manuteno) 15-50mg/kg/dia divididos em cada 3 ou 6 N.A. horas Dose limite: 4g/dia 6mg/kg cada 4-6horas N.A.
0,1 0,6 mg /dia (divididos em Segurana e eficcia no estabelecidos doses). Dose limite:0,8 mg/dia (em doses dividias) 25 450 mg/ dia Segurana e eficcia no estabelecidas Dose limite: 900mg/dia Digitalizao: 0,75 1,5 mg Digitalizao: Manuteno: 0,125 0,5mg/dia Neonatos: 20-30 mcg/kg 1ms-2 anos: 35-60 mcg/kg 2-5 anos:30-40mcg/kg 5-10 anos: 20-35mcg/kg >10anos 10-15mcg/kg Manuteno: 100 150 mg 6/6h Crianas at 1 ano: 10-30mg (base) (base) /kg/dia Dose limite: 800 mg (base) Crianas 1-4 anos: 10-20mg (base) /kg/dia Crianas 4-12 anos: 10-15mg (base) /kg/dia Crianas 12-18 anos: 6 15 mg (base) /kg/dia 100mg 3x/dia 5 mg/kg/dia divididos em duas a trs Dose limite: 600 mg doses
N.A. 1:100 (diluente: lactose)
N.A.
Procainamida
Quinidina (sulfato) Teofilina
Verapamil (cloridrato) Warfarina sdica
120- 480 mg/dia divididos em doses 2 10 mg/dia Dose limite:15mg
Prematuro e recm nascidos: N.A. 4mg/kg/dia 6 semanas a 6 meses:10 mg/kg/dia 6 meses a 1 ano: 12-18 mg/kg/dia 1 a 9anos:20 24mg/kg/dia 9 12 anos: 16 mg/kg/dia 12 16 anos: 13mg/kg/dia (dose equivalente em teofilina anidra) No estabelecida N.A. 0,1-0,2mg/kg/dia Dose limite:10 mg/dia 1:10 (diluente: lactose)
*N.A.=no aplicvel ao procedimento de diluio.
Parte 1
7.3. Procedimento de diluio geomtrica para frmacos de ndice teraputico estreito e de alta potncia A diluio geomtrica um mtodo oficial de frmacos potentes com o objetivo de facilitar e aumentar a segurana e a preciso da operao farmacutica de pesagem de pequenas quantidades de frmacos potentes para sua manipulao. Este procedimento empregado na manipulao e na manufatura de substncias medicinais [Remington [The Science and Practice of Pharmacy, cap.11, pg.118, 20 edio, Editora Lippincott Williams & Wilkins, 2000] e [STOKLOSA & ANSEL Pharmaceutical Calculations, cap.8, pgs. 144 e 145, 11 edio, Editora Lippincott Williams & Wilkins, 2001]]. Em diluies de slidos, o diluente frequentemente utilizado a lactose [STOKLOSA & ANSEL [Pharmaceutical Calculations, cap.8, pgs. 144 e 145, 11 edio, Editora Lippincott Williams & Wilkins, 2001]]. As diluies normalmente empregadas so de 1:10, 1:100 ou 1:1000, dependendo da faixa de dosagem usual do frmaco. Processo de diluio geomtrica: O farmacutico aps receber a matria prima, calcula (conforme os itens a,b,c abaixo) a quantidade do princpio ativo e do excipiente a serem utilizados e registra os dados na ficha de diluio. O processo de diluio deve ser realizado conforme descrio abaixo, de acordo com a diluio desejada: a. Diluio Geomtrica (1:100 ou 1%) - 1g do frmaco + 99g de diluente (excipiente) 1. Pesar 1g do frmaco, vertendo-o em um gral de porcelana. 2. Adicionar 1g do diluente no gral, misturar bem, observando a homogeneizao. 3. Adicionar 2g do diluente no gral, misturar bem, observando a homogeneizao. 4. Adicionar 4g do diluente no gral misturando bem e assim sucessivamente, 8g 16g 32g at completar os 100g da diluio. 5. Efetuar a tamisao da mistura dos ps, preferencialmente em tamis de malha compreendida entre 40 a 60 mesh. 6. Transferir a mistura tamisada para um novo gral limpo e sanitizado. 7. Misturar o p no gral com pistilo, revolvendo o p no fundo e laterais do gral, bem como o p aderido no pistilo. 8. Embalar e armazenar a diluio em frasco de vidro mbar adequado para armazenamento de matrias-primas, protegido do calor, devidamente identificado com a especificao da diluio realizada, fator de correo da diluio e assinatura do responsvel pela diluio (veja modelo de ficha de diluio).
Parte 1
Exemplo de uma ficha de diluio:
Frmaco diluio 1:100 (1%)
Fator de correo: 100
Nome do frmaco 1g Diluente utilizado 99,0 g Lote: n/diludo Fornecedor: ......................... Fabricao:.......................... Peso final aps diluio: 100 g Assinatura do responsvel pela diluio:............................. Assinatura do farmacutico responsvel:............................ Data da diluio:..................................................................
b. Diluio Geomtrica (1:10 ou 10%): segue o mesmo procedimento anterior, com a diferena que neste caso, considera-se 1g do frmaco + 9g do diluente. c. Diluio Geomtrica (1:1000): mesmo procedimento anterior, com a diferena que neste caso, considera-se 1g do frmaco + 999g do diluente. Nota: Para diluies lquidas devem ser utilizadas as mesmas propores, considerando a concentrao em p/v, utilizando como diluente um veculo compatvel (ex. gua). 7.4. Pesagem (procedimento geral) Inicialmente o farmacutico faz a conferncia inicial da prescrio conforme o item 4.5.1 da Resoluo 33/2000 e orienta quanto s seguintes etapas: O manipulador confere se a ordem de manipulao est de acordo com a receita e o rtulo, separa atenciosamente os potes dos componentes que sero utilizados (as matrias-primas devero ser armazenadas) em recipientes adequados, hermeticamente fechadas, rotuladas com todas as especificaes (ex. nome, fator de diluio se aplicvel, nome do fornecedor, prazo de validade, ficha de diluio quando aplicvel, nmero do lote, etc.). Procede-se a pesagem individual de cada componente da formulao, conferindo o peso descrito na ficha de pesagem com o indicado na balana (os potes com as matrias-primas aps terem sido utilizados devero ser fechados e recolocados nas prateleiras no seu devido lugar). O manipulador dever pesar as substncias especificadas na receita, observando as respectivas quantidades, registrando os respectivos clculos bem como os lotes na ordem de manipulao.
Parte 1
A pesagem deve ser precisa e cuidadosa. Ao iniciar a pesagem, o manipulador dever previamente tarar o recipiente de pesagem . O manipulador dever pesar cada substncia separadamente (dando prioridade s substncias presentes em quantidades menores), tarando a balana a cada operao. A quantidade do excipiente a ser pesada deve ser determinada pelo mtodo volumtrico (veja tabela 1 abaixo) de acordo com o tamanho da cpsula a ser utilizada. Aps o trmino da pesagem da formulao, inclusive do excipiente proceder conforme o item 7.5 deste procedimento. A ordem de manipulao deve conter orientao sobre o tamanho e cor de cpsulas a serem utilizadas. Tabela 01 Capacidade das Cpsulas Gelatinosas Duras
CAPACIDADE DAS CPSULAS GELATINOSAS DURAS Tamanho da cpsula Volume (mL) Peso (mg) Qtde de princpio ativo usualmente empregada Acima de 750 mg Entre 351 a 500mg 251 a 350mg 151 a 250mg 50 a 150mg At 50mg
000 00 0 1 2 3
1,37 ml 0,95 ml 0,68ml 0,5ml 0,37ml 0,3ml
Acima de 1000mg (750mg) * (500) * a 1000mg (400) * a 500mg (350) * a 400mg (250) * a 300mg (200) * a 300mg
4 0,21 mL (126) * a 252 mg At 5mg * Capacidade mdia para substncia com densidade aparente prxima da lactose. Existem diferenas de capacidade em peso relacionados com a reologia do p, tenuidade, densidade aparente, etc. Exemplo: uma cpsula nmero 0 pode conter 300mg de cscara sagrada p ou 825mg de cloreto de sdio.Portanto recomendvel a utilizao da proveta. Nota: O manipulador deve estar ciente e treinado, seguindo as Boas Prticas de Manipulao.
Parte 1
7.5. Triturao/tamisao/diluio (homogeneizao) 1. O manipulador seleciona a ordem de manipulao junto com a receita de acordo com o horrio de entrega ao cliente; confere o rtulo e a requisio de acordo com a receita; verifica se existe alguma anotao em relao a matria-prima ou orientao tcnica de manipulao. 2. Transfere o p para o tamis de malha adequado (40 a 60) adaptada ao seu suporte previamente guarnecido com papel manteiga e tamisa o p com pistilo, pressionando-o contra o tamis em movimentos circulares e de vai e vem at o esgotamento do p. 3. Verte o p depositado sobre o papel manteiga contido no suporte para o gral de porcelana, tritura vrias vezes com movimentos no sentido horrio e vrios movimentos no sentido anti-horrio, revolve o p no interior e laterais do pistilo e do gral com a esptula de plstico e mistura novamente com movimentos no sentido horrio e com movimentos no sentido anti-horrio.
Nota:O manipulador deve estar ciente e treinado, seguindo as Boas Prticas de Manipulao. 7.6. Encapsulao 1. O encapsulador seleciona a formulao previamente homogeneizada, a ser encapsulada, por ordem de prazo de entrega prometido ao cliente. 2. Encapsula a frmula utilizando as placas necessrias de acordo com o tamanho de cpsula a ser utilizado conforme a recomendao na ordem de manipulao, preenche o registro . 4. Verte as cpsulas para a embalagem adequada e a rotula - preenche os registros necessrios. 5. Envia junto o produto embalado com a receita para a conferncia e controle da qualidade. Nota: O manipulador deve estar ciente e treinado, seguindo as Boas Prticas de Manipulao. 7.7. Conferncia O farmacutico confere o medicamento com a Ordem de Manipulao, rtulo e receita. O farmacutico confere verificando os seguintes itens: Horrio de entrega prometido ao cliente; Se a Ordem de Manipulao esta devidamente preenchida, assinada com letra legvel; A quantidade de cpsulas ou comprimidos dentro do pote, utilizando o contador; Se h deformao nas cpsulas;
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Aparncia das cpsulas (limpeza, amolecimento, quebra, pintas e manchas); Se o tamanho da cpsula o mesmo anotado na Ordem de Manipulao; Cor da cpsula utilizada; Rtulo (rotular conforme item 4.5.3 da RDC 33/200) x receita; Carimbo de manipulao na receita, devidamente preenchido; Se existe rtulo de advertncia para casos de substncias controladas pela Portaria 344/98. 7.8. Controle de Qualidade Pelos riscos inerentes envolvidos, as cpsulas contendo frmacos de baixo ndice teraputico e ou de alta potncia devem passar pelo ensaio farmacopico de uniformidade de doses unitrias, conforme o descrito na Farmacopia Brasileira IV. "A uniformidade das doses unitrias de formas farmacuticas pode ser determinada por dois mtodos: variao de peso (peso mdio) e uniformidade de contedo". Este mtodo se aplica s formas com um nico frmaco ou com mais de um componente ativo. O mtodo de Variao de peso (peso mdio) pode ser aplicado se o produto contiver 50 mg ou mais de um componente ativo, compreendendo 50% ou mais, em peso, da dose unitria da forma farmacutica. Portanto, para frmacos baixo IT com dose posolgica igual ou maior que 50 mg poderiam ser avaliados em relao ao teste de "Uniformidade de doses unitrias" com a determinao do peso mdio. A determinao do peso mdio tecnicamente simples e vivel sua realizao na farmcia, sendo que a uniformidade de contedo por envolver maior complexidade analtica poderia ser realizada por amostragem em laboratrios contratados .
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Anexos
5.1. Sugestes de Rtulos para Identificao Especial de Substncias de Baixo ndice Teraputico
APROVADO
Produto/Matria prima: N.R: Fornecedor: Quant.: Ass.: ATENO MATRIA PRIMA PURA UTILIZAR SOMENTE DILUIDA Data: Fab.: Valid.:
Obs.: cor de fundo azul e letras em vermelho.
APROVADO
Produto/Matria prima: N.R: Fornecedor: Quant.: Ass.:
ATENO FRMACO DE BAIXO INDICE TERAPUTICO, ALTA DOSAGEM E BAIXA POTNCIA
Fab.:
Valid.:
Data:
Obs.: cor de fundo azul e letras em verde.
APROVADO
Produto/Matria prima: N.R: Fornecedor: Quant.: Ass.: ATENO FRMACO DE BAIXO NDICE TERAPUTICO, BAIXA DOSAGEM E ALTA POTNCIA Data: Fab.: Valid.:
Obs.: Cor de fundo azul e letras em vermelho.
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5.2. Sugesto de Termo de Consentimento Informado TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO Eu ............................................................................. (nome do (a) paciente ou seu Responsvel Legal) abaixo identificado (a) e firmado (a), declaro ter sido informado (a) claramente sobre todas as indicaes, contra-indicaes, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso de medicamentos contendo substncias de baixo ndice teraputico e estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim. Expresso tambm minha concordncia e espontnea vontade em submeter-me ao referido tratamento. Assim, declaro que fui claramente informado (a) pelo prescritor das indicaes, contraindicaes, potenciais efeitos colaterais e riscos. Autorizo o Ministrio da Sade e a ANVISA a fazer uso de informaes relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato. Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado e que meu tratamento constar do(s) seguinte(s) medicamento(s): ( ) cido valprico ( ) Aminofilina ( ) Carbamazepina ( ) Ciclosporina ( ) Clindamicina ( ) Clonidina ( ) Clozapina ( ) Disopiramida ( ) Fenitona ( ) Digoxina ( ) Ltio ( ) Minoxidil ( ) Oxcarbazepina ( ) Prazosin ( ) Primidona ( ) Procainamida ( ) Quinidina ( ) Teofilina ( ) Varfarina ( ) Verapamil
DADOS DO PACIENTE NOME: DOCUMENTO DE IDENTIDADE: SEXO: ( ) MASCULINO ( ) FEMININO IDADE: ENDEREO: CIDADE: TELEFONE: CEP DADOS DO RESPONSVEL LEGAL (quando for o caso): NOME: DOCUMENTO DE IDENTIDADE: ASSINATURA DO PACIENTE OU DO REPRESENTANTE LEGAL DADOS DO PRESCRITOR NOME: ENDEREO CIDADE TELEFONE
CRM/UF CEP
Observaes: 1. O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura so imprescindveis para a dispensao do medicamento. 2. Este Termo ser preenchido em duas vias: uma ser arquivada na farmcia responsvel pela dispensao dos medicamentos e a outra ficar retida com o prescritor, sendo opcional a entrega de uma via ao paciente.
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5.3. Exemplos de Bulas Orientativas
CIDO VALPRICO
NOME DO PACIENTE/ RESPONSVEL LEGAL: FARMACUTICO: N REQUISIO: ASSINATURA DO PACIENTE/ RESPON. LEGAL DATA
Como este medicamento funciona? cido Valprico um agente anticonvulsivante no relacionado quimicamente com outras drogas empregadas no tratamento de distrbios eltricos cerebrais. No apresenta nitrognio ou molculas aromticas caractersticas de outras drogas anticonvulsivantes. Seu mecanismo de ao ainda no foi estabelecido, mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento dos nveis do cido gama-aminobutrico no crebro, pela inibio da GABA-transaminase. Sua ao sobre a membrana neuronal desconhecida. Quando inicia a ao deste medicamento? O cido Valprico rapidamente absorvido por via oral e atinge nveis sangneos mximos entre uma a quatro horas aps a ingesto. Sua vida mdia no soro de oito a doze horas aproximadamente. Ocorre ligeira demora na absoro inicial quando o medicamento administrado com alimentos, porm a absoro total no afetada. No foi estabelecida uma relao entre a dose diria, o nvel srico e o efeito teraputico. A droga rapidamente distribuda nos tecidos e se liga fortemente (90%) s protenas plasmticas humanas. Sua eliminao e a de seus metablitos ocorre principalmente pela urina. Por que este medicamento foi indicado? Este medicamento est indicado como monoterpico em quadros de ausncia simples e complexa e convulses febris. Est indicado em esquemas teraputicos associados nos casos de ausncia complexa (ou atpica) mioclnica, espasmos infantis (sndrome de West) e crises acinticas. Teraputica adjuvante pode ser instituda com cido Valprico nos casos de crises tnico-clnica (grande mal), crises focais com sintomatologia elementar e complexa, crises focais com generalizao secundria e formas mistas. Quando no devo usar este medicamento? cido Valprico no deve ser administrado a pacientes com doena heptica significativa. Tambm contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a esta droga. Este medicamento no deve ser tomado por mulheres grvidas ou que estejam amamentando, a no ser que o mdico indique. Se voc engravidar ou desejar engravidar durante o tratamento, deve informar isso imediatamente ao seu mdico. No se deve tomar doses superiores s recomendadas pelo mdico ou pela bula. Uso durante a gravidez e lactao: H mltiplos relatos na literatura clnica, que indicam que o uso de drogas anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em um aumento da incidncia de defeitos congnitos no concepto. Embora os dados sejam mais extensos com respeito trimetadiona, parametadiona, difenilhidantona e fenobarbital, relatos indicam uma possvel associao similar com o uso de outras drogas anticonvulsivantes. Portanto, medicaes anticonvulsivantes s devem ser administradas a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas crises. Segundo informaes recentes da literatura mdica, cido valprico e seus sais podem produzir efeitos teratognicos no concepto de mulheres que recebam esta medicao durante a gestao. A incidncia de defeitos no canal neural (por ex. espinha bfida) no feto pode ser aumentada em gestante que recebam cido valprico e seus sais durante o primeiro trimestre da gravidez. Estudos em animais demonstram teratogenidade. Estudos em ratos e em mulheres demonstram transferncia placentria da droga. Como para toda droga anticonvulsivante, antes de determinar administrao ou suspenso do medicamento em casos de gravidez, o mdico dever ponderar os possveis riscos contra os benefcios proporcionados pela droga e avaliar se a gravidade e a freqncia dos distrbios convulsivos no iro implicar em perigo maior para a gestante e o concepto. Pelo fato do valproato ser eliminado pelo leite materno e devido inexistncia de dados conclusivos sobre a ao da droga em recm-nascidos, recomenda-se o no aleitamento materno por pacientes sob tratamento com essa droga. Este medicamento no pode ser tomado por pessoa que esteja com alguma doena no fgado e deve ser tomado com cautela por pessoas que j tiveram doena no fgado. Quais so os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento? Em alguns casos, os sinais de melhora j so notados nos primeiros dias de tratamento; em outros, necessrio um tempo maior para obter-se os efeitos benficos. Procure orientao do seu mdico. A interrupo repentina do tratamento com este medicamento no causa efeitos desagradveis; apenas cessar o efeito teraputico, o que poder ser danoso ao paciente devido s caractersticas da doena para a qual este medicamento est indicado. Se durante o tratamento voc sentir efeitos desagradveis, deve informar isso ao mdico. Os efeitos desagradveis ocasionais so: nuseas, vmito, queimao no estmago, dor de cabea, falta de coordenao nos braos e pernas, queda passageira de cabelos, raramente depresso ou agressividade, fraqueza muscular e toxicidade no fgado.Pacientes em tratamento com cido Valprico devem ser cuidadosamente acompanhados com exame clnico detalhado e provas de funo heptica. Como grande parte da droga metabolizada pelo fgado, deve-se ter cuidado na administrao de cido Valprico a paciente com distrbios hepticos, ainda que graus leves. Tem ocorrido insuficincia heptica fatal em paciente recebendo a medicao. Tais incidncias tm-se registrado geralmente nos seis primeiros meses de tratamento. Hepatotoxidade grave ou fatal tem sido precedida por sintomas inespecficos, tais como perda de controle das crises, mal-estar, astenia, letargia ou anorexia e vmitos. Devem-se fazer testes de funo heptica antes do tratamento e a intervalos freqentes da em diante, especialmente durante os seis primeiros meses. No entanto, os mdicos no devem confiar unicamente na bioqumica
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srica, de vez que estes testes podem no estar anormais em todas as circunstncias, mas devem considerar tambm os resultados de histria clnica e exame fsico cuidadosos. Deve-se ter cautela ao administrar a droga a pacientes com histria anterior de doena heptica. Pacientes em politerapia, crianas com distrbios metablicos congnitos, com graves distrbios convulsivos acompanhados por retardamento mental e aqueles com encefalopatia orgnica, podem estar particularmente em risco. A experincia tem indicado que crianas com idade abaixo de dois anos tm risco consideravelmente aumentado de desenvolverem Hepatotoxidade fatal, especialmente aquelas com as condies acima mencionadas. Deve-se interromper imediatamente a medicao na presena de disfuno heptica significativa, suspeita ou aparente. A freqncia de reaes adversas (principalmente elevao de enzimas hepticas) pode aumentar com elevao da dose. Portanto, deve-se pesar o benefcio obtido pelo maior controle das crises contra a incidncia aumentada de efeitos adversos que se observa, s vezes, com doses mais altas. Pelo fato de terem sido relatados casos de alteraes na agregao plaquetria, trombocitopenia e elevao das enzimas hepticas, recomenda-se a utilizao de exames iniciais e peridicos para deteco de possveis anormalidades sangneas. Tem-se relatado hiperamonemia com ou sem letargia ou coma que pode estar presente na ausncia de anormalidades das provas de funo heptica. Caso ocorra elevao deve-se interromper o tratamento. A droga eliminada parcialmente pela urina como metablito cetnico, o qual pode prejudicar a interpretao correta dos resultados do teste de corpos cetnicos na urina. Carcinognese, mutagnese e fertilidade: Observou-se aumento estatisticamente significante de fibrossarcomas subcutneos em ratos Sprague Dawley que recebiam altas doses de valproato por dois anos e de adenomas pulmonares benignos relacionados com a dose, em camundongos. O significado desses achados para o homem no conhecido no momento. Estudos com valproato usando sistemas bacterianos e mamferos no evidenciaram potencial mutagnico. O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na produo espermtica e fertilidade em humanos no conhecido. O valproato pode potencializar a atividade depressora do lcool sobre o sistema nervoso central. Doses excessivas podem causar distrbio de conscincia podendo chegar ao coma. Nesses casos a pessoa dever procurar auxlio mdico imediatamente. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? Existem evidncias de possvel elevao dos nveis sricos de fenobarbital pelo valproato. Apesar de no se conhecer o mecanismo de interao, devem-se observar cuidadosamente todos os pacientes que recebam teraputica barbitrica concomitante, em relao toxicidade neurolgica e a nveis sricos de barbiturato, para, se necessrio, diminuir as doses administradas. Existem evidncias conflitivas em relao interao de valproato com hidantona. No se sabe se existe mudana na concentrao de hidantona livre (no ligada a protena) no soro. Se necessrio, deve-se ajustar a dose de hidantona de acordo com a situao clnica. O uso concomitante de valproato de sdio e clonazepam pode produzir estados de ausncia. Recomenda-se precauo quando se administra o medicamento com drogas que afetam a coagulao, tais como aspirina, warfarina, etc. Pode haver aumento dos efeitos do diazepam e da etossuximida quando associados ao valproato. Quais os possveis efeitos na Habilidade de Dirigir Veculos e Operar Mquinas? Como este medicamento pode produzir depresso do Sistema Nervoso Central, especialmente quando combinado com outras substncias que apresentam o mesmo efeito (por exemplo, lcool) voc no deve ocupar-se de tarefas de risco, como, dirigir veculos ou operar mquinas perigosas, at que tenha certeza de que no fica sonolento com o uso deste medicamento. Importante: Informe ao seu mdico se estiver grvida, se ocorrer gravidez durante o tratamento ou se estiver amamentando. No interrompa e no use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. Informe ao mdico ou cirurgio dentista se voc est fazendo uso de algum outro medicamento e do aparecimento de reaes indesejveis. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. Quais os males que este medicamento pode causar? Como o valproato de sdio freqentemente administrado com outras drogas, no possvel estabelecer se os efeitos adversos so ocasionados pelo mesmo ou pela combinao de drogas. Efeitos gastrintestinais: Os efeitos colaterais mais freqentemente relatados no incio da terapia so nuseas, vmito e indigesto. So efeitos usualmente transitrios e raramente requerem interrupo do tratamento. Diarria, dor abdominal e constipao tm sido relatados. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso tm sido informados. A forma de comprimidos revestidos de liberao entrica praticamente elimina os efeitos gastrintestinais, como nuseas, vmitos e dispepsia, normalmente observados com outras formas farmacuticas. Efeitos sobre o SNC: Foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento com valproato de sdio, porm esses so mais freqentes em pacientes recebendo drogas combinadas. Foram observados casos raros de ataxia, cefalia, diplopia, disartria, incoordenao motora, nuseas e nistagmo. Raros casos de coma foram vistos em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinao com fenobarbital. Efeitos dermatolgicos: Foi observado aumento transitrio de perda de cabelos. Muito raramente podem aparecer dermatoses e petquias. Efeitos psiquitricos: Observaram-se casos de desgosto emocional, depresso, agressividade, hiperatividade e deteriorao de conduta. Efeitos msculo-esquelticos: Foram comunicados alguns casos de debilidade. Efeitos hematopoticos: Foi relatada trombocitopenia. O valproato inibe a fase secundria da agregao plaquetria (ver Interaes medicamentosas) . Isso pode ser refletido na alterao do tempo de sangria. Hematomas e hemorragia franca foram informados. H relatos de linfocitose relativa, hipofibrinogenemia, leucopenia eosinofilia, anemia e depresso de medula ssea. Efeitos hepticos: So freqentes pequenas elevaes de transaminases (TGO e TGP) e de LDH, que parecem estar relacionadas s doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratrio incluem tambm aumentos de bilirrubina srica e alteraes anormais de outras provas de funo heptica. Tais resultados podem refletir Hepatotoxidade potencialmente grave (ver Precaues).
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Efeitos pancreticos: Houve relato de pancreatite aguda em pacientes recebendo valproato. Efeitos metablicos: Hiperamonemia (ver Precaues). Hiperglicemia tem sido relatada e foi associada com desenlace fatal em um paciente com hiperglicemia no cettica pr-existente. Outros efeitos: Fraqueza muscular, fadiga e alteraes do ciclo menstrual com amenorria secundria. Os pacientes que apresentam irritao gstrica podem ser beneficiados pela administrao da droga com alimentao, ou ento pela administrao inicial de doses baixas, com aumento paulatino das mesmas. cido Valprico tambm apresentado na forma de comprimidos revestidos de liberao entrica, que diminuem os efeitos adversos gastrintestinais. A forma xarope a mais adequada para pacientes peditricos ou queles que apresentam dificuldades de deglutio das formas orais slidas. As cpsulas no devem ser mastigadas, para evitar irritao local da boca e garganta. O que fazer se algum usar em grande quantidade deste medicamento de uma s vez? A superdosagem com valproato pode resultar em coma profundo. O benefcio da lavagem gstrica ou emese varia com o tempo decorrido desde a ingesto, pois a droga rapidamente absorvida. Deve-se aplicar medidas de suporte, com particular ateno manuteno de um fluxo urinrio adequado. Foi descrito que a naloxona reverte os efeitos depressores da superdose de valproato. Entretanto, como a naloxona pode, teoricamente, reverter tambm os efeitos antiepilpticos do valproato, deve ser usada com cautela. Como devo usar este medicamento? A critrio mdico. Siga a orientao do seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
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AMINOFILINA
Como este medicamento funciona? AMINOFILINA tem como principio ativo a aminofilina que atua como broncodilatador e por isso causa relaxamento dos brnquios e dos vasos pulmonares. A aminofilina causa dilatao dos brnquios e dos vasos pulmonares, atravs do relaxamento da musculatura lisa. Dilata tambm as artrias coronrias e aumenta o dbito cardaco e a diurese. A aminofilina exerce efeito estimulante sobre o sistema nervoso central e a musculatura esqueltica. Pode ser administrada durante perodos prolongados. Porque este medicamento foi indicado? Este medicamento indicado para doenas caracterizadas por broncoespasmo, particularmente a asma brnquica ou o broncoespasmo associado com bronquite crnica e enfisema. Ainda em casos de respirao de Cheyne-Stokes. Quando no devo usar este medicamento? Este medicamento est contra-indicado para pacientes com lcera ou que apresentem qualquer alergia aminofilina, teofilina, ou qualquer outro componente da frmula (excipientes). O uso seguro durante a gravidez e a lactao no foi estabelecido. Portanto, a aminofilina s deve ser administrada a gestantes ou lactantes se o mdico julgar que os benefcios potenciais ultrapassem os possveis riscos. Importante: Informe ao seu mdico se estiver grvida, se ocorrer gravidez durante o tratamento ou se estiver amamentando sem o conhecimento do seu mdico. No use medicamento e no interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. Informe ao mdico ou cirurgio dentista se voc est fazendo uso de algum outro medicamento e do aparecimento de reaes indesejveis. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. Quais os males que este medicamento pode causar? Eventualmente, Aminofilina pode provocar algumas reaes desagradveis, as mais comuns so os distrbios gastrintestinais, como nuseas e vmitos. Informe seu mdico sobre o aparecimento de reaes desagradveis. Tambm so efeitos comumente relacionados ao uso deste medicamento: dor de cabea, excitao, taquicardia e insnia. Informe ao seu mdico. Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento? Recomenda-se a ateno para o uso em crianas, na administrao oral e intravenosa. As crianas so especialmente sensveis Aminofilina, portanto, siga atentamente as recomendaes do mdico. A administrao da injeo intravenosa em pacientes idosos e portadores de doena do corao, hipertenso e hipertireoidismo requer acompanhamento mdico durante o tratamento. Em obesos deve-se utilizar o peso corpreo seco. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? Vrias outras drogas podem interferir com o metabolismo da aminofilina e a administrao concomitante da aminofilina e outros medicamentos devem ser sempre avaliados. Nveis sricos de teofilina devem ser medidos em todos os pacientes em tratamento crnico com a teofilina. Adrenocorticides, glicocorticides e mineralocorticides o uso conjunto com a aminofilina e injeo de cloreto de sdio pode resultar em hipernatremia. Fenitona, ou primidona ou rifampina: - o uso conjunto pode estimular o metabolismo heptico e aumentar a depurao da teofilina. O uso da fenitona com as xantinas pode inibir a absoro da fenitona, resultando em concentraes sricas menores de fenitona. As concentraes sricas dessas substncias devem ser determinadas durante a terapia; podem ser necessrios ajustes na posologia, tanto da fenitona como da teofilina. Betabloqueadores: o uso conjunto pode resultar em inibio mtua dos efeitos teraputicos; alm disso, pode haver diminuio da depurao da teofilina, especialmente em fumantes. Cimetidina, eritromicina, ranitidina ou troleandomicina: o uso com as xantinas pode diminuir a depurao heptica da teofilina, resultando em concentraes sricas aumentadas de teofilina e/ou toxicidade. Fumo: a cessao do hbito de fumar pode aumentar os efeitos teraputicos das xantinas, diminuindo o metabolismo e consequentemente, aumentando a concentrao srica. A normalizao da farmacocintica da teofilina pode demorar de 3 meses a 2 anos para ocorrer, podendo ser necessrios ajustes da posologia. O uso das xantinas em fumantes, resulta em depurao aumentada da teofilina e concentraes sricas diminudas de teofilina, sendo que os fumantes podem requerer uma posologia 50 a 100% maior. O que fazer se algum usar em grande quantidade deste medicamento de uma s vez? Para controlar os sintomas txicos causados por via oral, interrompa o medicamento. No h antdoto especfico. Lavagem gstrica ou medicao emtica podem ser teis. Evite usar drogas simpatomimticas. Utilize fludos intravenosos, oxignio e outras medidas de apoio para prevenir a hipotenso e controlar a desidratao. O estmulo do sistema nervoso central pode responder a barbitricos de curta ao. Os nveis sricos devem ser controlados at que fiquem inferiores a 20 mcg/ml. Ateno: No misture medicamentos diferentes. A troca pode ser fatal. Certifique-se que est sendo administrado o medicamento prescrito. Como devo usar este medicamento? A critrio mdico. Siga a orientao do seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
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CARBAMAZEPINA
Como este medicamento funciona? O mecanismo exato da ao anticonvulsiva da carbamazepina desconhecido; pode deprimir a atividade do ncleo ventral anterior do tlamo, porm o significado no est completamente esclarecido. Por que este medicamento foi indicado? Epilepsia Quando no devo usar este medicamento? Se estiver amamentando; Em caso de depresso da medula ssea; durante pelo menos 14 dias aps o uso de IMAO (inibidor da monoamina-oxidase) e hipersensibilidade a antidepressivos tricclicos. Importante: mantenha uma boa higiene bucal para minimizar o crescimento e a sensibilidade das gengivas; evite a ingesto de bebida alcolica, durante o tratamento; no dirija veculos, nem opere mquinas perigosas at ter certeza de que este medicamento no est afetando seu estado de alerta ou sua coordenao motora; no interrompa abruptamente a medicao. A retirada deste medicamento deve ser feita aos poucos e com orientao do mdico. Em que condies necessria cautelosa avaliao profissional (Riscos x Benefcios)? Crianas e idosos, bloqueio atrioventricular, crise de ausncia, crises atnicas e crises mioclnicas; depresso da medula ssea, doena cardiovascular, renal ou heptica, presso intra-ocular aumentada; problemas no sangue. Risco na Gravidez. Mulheres que estejam tomando este medicamento, caso fiquem grvidas, devem avisar imediatamente o mdico. Ateno: informe ao seu mdico se estiver grvida, se ocorrer gravidez durante o tratamento, ou se estiver amamentando. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. Informe ao mdico ou cirurgio dentista o aparecimento de reaes indesejveis. Informe ao seu mdico ou cirurgio dentista se voc est fazendo uso de algum outro medicamento. Lembre-se: todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outro? Este medicamento: Pode diminuir a ao de: anticoagulantes orais, anticonvulsivantes (hidantonas, succimida), barbituratos, benzodiazepnas (especialmente o clonazepam), primidona, cido valprico, anticoncepcionais orais contendo estrognios, estrognios, quinidina, corticosterides e risperidona; Pode ter aumentado o risco de depresso do sistema nervoso central com: antidepressivos tricclicos; pode ter sua ao e efeitos txicos aumentados por: cimetidina, claritromicina, diltiazem, verapamil, eritromicina e propoxifeno; pode ter aumentados os riscos de reaes adversas com felbamato; Pode aumentar os riscos de toxicidade do fgado de isoniazida e pode aumentar os riscos de reaes adversas graves com: IMAO (inibidor da monoamina-oxidase), incluindo a furazolidona e a procarbazina (aguardar pelo menos 14 dias de intervalo entre o uso desses produtos e a carbamazepina). Quais os males que este medicamento pode causar? Sangramento, alteraes no sangue; calafrio, confuso mental, diminuio da ateno, perturbao dos movimentos, sonolncia, tontura e distrbio de humor, constipao; cor amarelada na pele ou nos olhos, nusea, diarria, dor abdominal, ulcerao na boca; dor de garganta; erupo na pele; escurecimento da viso; febre, impotncia, inchao, urina escura Alerta! Se ocorrerem reaes tais como febre, dor de garganta, erupo, lceras na boca, equimose, prpura petequial ou hemorrgica, procure seu mdico imediatamente. Como devo usar este medicamento? Conforme orientao do seu mdico. Siga a orientao de seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. No use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. VENDA SOB PRESCRIO MDICA. S PODE SER VENDIDO COM RETENO DA RECEITA INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
Parte 1
CICLOSPORINA
Como este medicamento funciona? Usado particularmente nos casos de transplante de rgos e em algumas doenas chamadas auto-imunes, como psorase e artrite reumatide, quando este sistema de defesa ataca o prprio corpo e h necessidade de diminuir a atividade do sistema imunolgico humano (sistema de defesa do organismo). usado aps transplante de rim, fgado, pncreas, corao, pulmo ou medula ssea. Inibe as reaes do organismo contra os tecidos "estranhos", para prevenir rejeio e garantir funcionamento adequado do rgo ou medula ssea transplantados. Quando inicia a ao deste medicamento? A absoro gastroinstestinal varivel e incompleta. A biodisponibilidade de cerca de 30%. A ligao protica alta (90%). A concentrao sangunea atingida em 3,5 horas pela via oral. A meia-vida bifsica e varivel: em crianas, a meia-vida terminal de 7 horas, e nos adultos, 19 horas. Por que este medicamento foi indicado? Para a profilaxia da rejeio orgnica em transplantes alognicos renais, hepticos e cardacos. No tratamento de pacientes com artrite reumatide ativa severa, em casos que a doena no respondeu adequadamente ao metotrexato. Associado ao metotrexato, em pacientes com artrite reumatide que no responderam adequadamente apenas ao metotrexato. A ciclosporina est indicada no tratamento de pacientes adultos no imunocomprometidos com psorase severa (isto , extensiva ou incapacitante), recalcitrante e em placas, que no tenham respondido a pelo menos uma terapia sistmica [por exemplo: PUVA (psoralen + luz ultravioleta A), retinides, ou metotrexato]. Ou em pacientes nos quais outras terapias sistmicas so contra-indicadas ou no-toleradas. Quando no devo usar este medicamento? A ciclosporina contra-indicada para pacientes com hipersensibilidade ciclosporina ou a outros componentes includos na formulao. Somente mdicos especializados no manejo de teraputicas sistmicas imunossupressoras para os distrbios indicados e na realizao de transplantes de rgos podem prescrever ciclosporina. Pacientes que receberem o frmaco devem ser tratados em instalaes adequadas, com recursos mdicos e laboratoriais de suporte. O mdico responsvel pela continuao do tratamento deve ter informaes completas, como pr-requisito, para o tratamento de manuteno do paciente. Qualquer alterao da formulao da ciclosporina deve ser realizada com precauo e somente sob superviso mdica, pois pode resultar na necessidade de alterao na dose. necessrio repetir testes laboratoriais enquanto o paciente estiver usando ciclosporina. Para as pacientes em tratamento, h risco potencial durante a gravidez e aumento do risco de neoplasias, risco de hipertenso arterial e disfuno renal. A ciclosporina pode provocar hipertenso sistmica, nefrotoxicidade e Hepatotoxidade, ainda que nas doses recomendadas. O risco aumenta com a elevao das doses e com a durao da terapia com ciclosporina. A disfuno renal uma importante conseqncia do uso de ciclosporina, e por esta razo a funo renal deve ser monitorada durante o tratamento. Pacientes que apresentam risco aumentado, tais como aqueles com funo renal alterada, hipertenso descontrolada e outros distrbios, no devem receber ciclosporina. Pacientes com artrite reumatide e funo renal anormal, hipertenso no controlada ou neoplasias no devero tomar este medicamento. Pacientes com psorase tratados com ciclosporina no devem receber, concomitantemente, tratamento com PUVA ou UVB (luz ultravioleta B), metotrexato ou agentes imunossupressores, coaltar ou radioterapia. Pacientes com psorase e disfuno renal, hipertenso descontrolada e neoplasias no devem receber ciclosporina. Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento? Pacientes idosos devem ser acompanhados com cuidados especiais, uma vez que pode ocorrer reduo da funo renal com a idade. Se os pacientes no forem adequadamente acompanhados e as doses no forem adequadamente ajustadas, o tratamento com ciclosporina pode ficar associado ocorrncia de danos na estrutura renal e disfuno renal persistente. Durante o tratamento com ciclosporina, a vacinao pode ser menos eficaz e o uso de vacinas atenuadas devem ser evitados. necessrio utilizar ciclosporina sob posologia rigorosa, respeitando-se os horrios do dia e a relao com a alimentao. Grapefruit e seu suco devem ser evitados, pois afetam o metabolismo e aumentam a concentrao sangunea da ciclosporina. Verifique com seu mdico a forma de administrao, preferencial do medicamento, sendo usualmente descrito a utilizao de suco de laranja ou ma, a temperatura ambiente. A combinao de ciclosporina com leite pode ser desagradvel.As concentraes sanguneas de ciclosporina devem ser monitoradas em pacientes transplantados e em pacientes com artrite reumatide que recebem ciclosporina, para evitar toxicidade devido a altas concentraes. Podem ser necessrios ajustes de dose em pacientes transplantados, a fim de minimizar possveis rejeies orgnicas devidas a baixas concentraes. Pacientes recebendo ciclosporina necessitam de monitorao freqente da creatinina srica. Assim como nos pacientes que recebem outros imunossupressores, os pacientes que recebem ciclosporina apresentam aumento no risco de desenvolver linfomas e outras doenas malignas, particularmente na pele. O aumento do risco parece estar mais relacionado intensidade e durao da imunossupresso do que ao uso de agentes especficos. Devido ao perigo da supresso excessiva do sistema imunolgico resultar aumento do risco para infeces ou neoplasias, a posologia dos tratamentos que incluem imunossupressores deve ser feita com precauo. Os pacientes devem ser avaliados por completo antes e durante o tratamento com ciclosporina, para preveno do desenvolvimento de neoplasias. Alm disso, o uso de ciclosporina com outros agentes imunossupressores pode induzir a excessiva imunossupresso, o que reconhecidamente pode aumentar o risco de malignidade. A ciclosporina, um imunossupressor sistmico e pode aumentar a susceptibilidade para infeces e desenvolvimento de neoplasias. Em pacientes transplantados renais, hepticos e cardacos, esta substncia pode ser administrada com outros agentes imunossupressores. O aumento da susceptibilidade para infeco e o possvel desenvolvimento de linfomas e de outras neoplasias pode ser resultado do aumento no grau de imunossupresso nos pacientes transplantados. normal o aumento dos nveis de creatinina e uria sricas durante o tratamento com ciclosporina. Estes aumentos em pacientes
Parte 1
Transplantados renais no indicam, necessariamente, uma rejeio, e cada paciente deve ser avaliado por completo antes do ajuste de dose ser iniciado.A nefropatia associada ao uso de ciclosporina caracterizada por vrias deterioraes da funo renal e alteraes morfolgicas nos rins. Quando se considera o desenvolvimento de nefropatia associada ciclosporina, nota-se que vrios autores tm relatado uma associao entre a aparncia de fibrose intersticial e doses cumulativas mais elevadas ou com a circulao contnua de nveis elevados da concentrao mnima de ciclosporina. Isso verdadeiro particularmente durante os primeiros 6 meses ps-transplante, quando a dose tende a ser mais elevada e quando, em pacientes renais, o rgo parece ser mais vulnervel aos efeitos txicos da ciclosporina. Hipercalemia (algumas vezes associada acidose hiperclormica metablica) e hiperuricemia significativas tm sido observadas ocasionalmente em pacientes isolados. A Hepatotoxidade associada ao uso de ciclosporina tem sido observada em alguns dos casos de transplantes renais, de transplantes cardacos e de transplantes hepticos. Esta foi observada no primeiro ms de tratamento, com a utilizao de doses elevadas de ciclosporina, e quando ocorreram aumentos consistentes das enzimas hepticas e bilirrubina. As alteraes bioqumicas normalmente diminuem com a reduo da dose. H aumento no risco de desenvolvimento de neoplasias cutneas e linfoproliferativas em pacientes com psorase tratados com ciclosporina. O risco relativo de neoplasias comparvel ao observado nos pacientes com psorase tratados com outros agentes imunossupressores. Os pacientes no devem receber tratamento simultneo de ciclosporina com PUVA ou UVB, outros tratamentos de radiao ou com outros agentes imunossupressores, devido possibilidade de imunossupresso excessiva e o subseqente risco de neoplasias. Os pacientes devem se proteger do sol e evitar a exposio solar excessiva. A hipertenso um efeito colateral comum no tratamento com ciclosporina e pode persistir. A hipertenso leve a moderada observada mais freqentemente que a hipertenso grave; a incidncia diminui com o passar do tempo. Em pacientes transplantados renais, hepticos e cardacos tratados com ciclosporina, pode ser necessrio o tratamento anti-hipertensivo. Porm, como a ciclosporina pode provocar hipercalemia, no devem ser utilizados diurticos que retm potssio. Embora os antagonistas de clcio possam ser agentes efetivos no tratamento da hipertenso associada ciclosporina, tambm podem interferir com o metabolismo da ciclosporina. Antes de iniciar o tratamento, devem ser realizados um exame fsico e dermatolgico meticuloso que inclua aferio da presso sangunea (pelo menos em 2 ocasies), e 2 avaliaes dos nveis basais de creatinina. Os testes laboratoriais basais devem incluir creatinina srica (em 2 ocasies), uria, hemograma completo, magnsio srico, potssio, cido rico e lipdios. A presso sangunea, a creatinina srica e a uria srica devem ser avaliadas a cada 2 semanas, durante os 3 meses iniciais de tratamento; a partir de ento, mensalmente se o paciente estiver estvel, ou mais freqentemente quando ajustes de dose forem realizados. aconselhvel controlar a creatinina srica e a presso sangunea sempre aps um aumento da dose de antiinflamatrios no-esterides e/ou aps o incio de um novo tratamento com frmaco antiinflamatrio no-esteride. Como a ciclosporina excretada no leite humano, a amamentao deve ser evitada. Embora no haja nenhum estudo adequado, finalizado e bem controlado em crianas, pacientes transplantados de at 1 ano de idade receberam ciclosporina, sem nenhum efeito adverso incomum. No foram estabelecidas a segurana e eficcia do tratamento com ciclosporina em pacientes peditricos com artrite reumatide juvenil ou psorase, menores de 18 anos. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outro? Todos os frmacos citados a seguir podem interagir com ciclosporina: Frmacos que podem potencializar a disfuno renal, Antibiticos, Antineoplsicos,,Anti-fngicos, Frmacos Antiinflamatrios, Agentes Gastrointestinais. Gentamicina,,obramicina, Vancomicina, Trimetropim com Sulfametoxazo,l Melfalan Anfotericina B, Cetoconazol, Azapropazona, Diclofenaco, Naproxeno, Sulindac Cimetidina, Ranitidina, Imunossupressor, Tacrolimus, Frmacos que aumentam as concentraes de ciclosporina: Os inibidores da protease do HIV (por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) so conhecidos por inibir o citocromo P450 III-A e aumentar as concentraes de frmacos metabolizados por este sistema enzimtico. A interao entre os inibidores da protease e ciclosporina no foi estudada. Cuidados devem ser tomados quando estes frmacos forem administrados concomitantemente.O grapefruit ou seu suco devem ser evitados pois afetam o metabolismo, aumentando as concentraes da ciclosporina. Bloqueadores dos canais de clcio Anti-fngicos Antibiticos Glicocorticides, Outros Frmacos: Diltiazem, Fluconazol, Claritromicina, Metilprednisolona, Alopurinol, Nicardipina, Itraconazol, Eritromicina, Bromocriptina, Verapamil, Cetoconazol, Danazol e Metoclopramida. Frmacos que reduzem as concentraes de ciclosporina: A rifabutina conhecida por aumentar o metabolismo de outros frmacos metabolizados atravs do sistema citocromal P450. A interao entre a rifabutina e ciclosporina no foi estudada. Cuidados devem ser tomados quando estes dois frmacos forem administrados concomitantemente. Antibiticos Anticonvulsivantes Outros frmacos: Nafcilina, Rifampina, Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitona Octreide Ticlopidina. Interaes com antiinflamatrios no-esteroidais (AINE): A condio clnica e a creatinina srica devem ser estritamente controlados quando a ciclosporina for utilizada com antiinflamatrios no esteroidais em pacientes com artrite reumatide. Tm ocorrido interaes medicamentosas entre ciclosporina e naproxeno ou sulindac, em que o uso concomitante est associado a redues adicionais da funo renal, como determinado pelas depuraes do cido 99mTc-dietilenotriami nopentactico (DTPA) e do cido p-aminoiprico (PAH). Embora a administrao concomitante de diclofenaco no afete os nveis sanguneos da ciclosporina, esta foi associada duplicao aproximada dos nveis sanguneos de diclofenaco e aos registros ocasionais de redues reversveis na funo renal. Conseqentemente, a dose de diclofenaco deve ser a menor possvel, dentro de seu intervalo teraputico. Interao com metotrexato: quando metotrexato e ciclosporina so administrados concomitantemente em pacientes com artrite reumatide (N=20), as concentraes de metotrexato (AUCs) elevam-se em aproximadamente 30%, e as concentraes (AUCs) do metablito 7-hidroxi-metotrexato, ficam reduzidas em aproximadamente 80%. No conhecido o significado clnico desta interao; as concentraes de ciclosporina parecem no ter sido alteradas (N = 6). Outras interaes medicamentosas: Foram observadas redues na depurao da prednisolona, digoxina e lovastatina quando estes frmacos foram administrados com ciclosporina. Alm disso, uma reduo no volume aparente de distribuio da digoxina foi registrado aps a administrao de ciclosporina. Foram observadas intoxicaes digitlicas graves nos dias iniciais de uso de ciclosporina, em vrios pacientes que estavam tomando digoxina. A ciclosporina no deve ser utilizada com diurticos que retenham potssio, pois pode ocorrer hipercalemia. Durante o tratamento com ciclosporina, a vacinao pode ser menos eficaz. O uso de vacinas atenuadas deve ser evitado. Tem ocorrido miosite com o uso concomitante de lovastatina; hiperplasia gengival freqente com nifedipina e convulses com altas doses de metilprednisolona. Pacientes com psorase que receberam outros agentes
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imunossupressores ou outros tratamentos com radiao (incluindo PUVA e UVB) no devem utilizar ciclosporina concomitantemente, pois existe a possibilidade de imunossupresso excessiva. Ateno: No use este medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para sua sade. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista se est fazendo uso de algum outro medicamento. Informe ao seu mdico ou cirurgiodentista o aparecimento de reaes indesejveis. Siga a orientao de seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. No use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. Quais os males que este medicamento pode causar? As reaes adversas so, em geral, dose-dependentes e regridem com a reduo da dose. Reaes adversas que podem ocorrer com certa freqncia ou com extrema raridade: disfuno renal, tremor, hisurtismo, hipertenso, hiperplasia gengival, trombose capilar glomerular, sndrome hemoltica urmica, anemia hemoltica micro angioptica, trombocitopenia, convulses, hipocolesterolemia, nefrotoxicidade, hirsutismo ou hipertricose, acne, tremor, convulses, cefalia, enxaqueca, diarria, nusea vmito, Hepatotoxidade, desconforto abdominal, parestesia, flatulncia, leucopenia, linfoma, sinusite, ginecomastia, septicemia, abscessos, infeco fngica sistmica , Infeco fngica local , citomegalovrus, outras infeces virais, infeces do trato urinrio, leses e infeces cutneas, pneumonia, ruborizao, trauma acidental, edema no especificado, fadiga, febre, sintomas gripais, dor, rigidez, arritmia, dor torcica, vertigens, , distrbios ou problemas de audio no especificados, hipomagnesemia, artropatia , contraes musculares involuntrias/ cibras, depresso, Insnia, dor abdominal, anorexia , dispepsia , distrbios gastrintestinais no especificados , gengivite, hemorragia retal, estomatite, leucorria , distrbio menstrual, bronquite, tosse, dispnia, infeces no especificadas, faringite, rinite, alteraes no sistema respiratrio, alopecia, erupo bolhosa, erupo cutnea, lceras cutneas, disria , freqncia mico, aumento do nitrognio no protico (NPN), Infeco do trato urinrio, prpura, aumento da creatinina, artralgia, alergia, astenia, fogachos, mal-estar, superdosagem, tumor no especificado, reduo de peso, aumento de peso, boca seca, aumento da sudorese, batimentos cardacos anormais, insuficincia cardaca, infarto do miocrdio, isquemia perifrica, hipoestesia, neuropatia, vertigem, gota, constipao, disfagia, enantema, eructao, esofagite, lcera gstrica, gastrite, gastroenterite, sangramento gengival, glossite, lcera pptica, aumento da glndula salivar, distrbio lingual, distrbio dental, infeco bacteriana, celulite, foliculite, herpes simples, herpes zoster, abscesso renal, monilase, amigdalite, infeco viral, anemia, epistaxe, linfadenopatia, bilirrubinemia, diabetes mellitus, hipercalemia, hiperuricemia, hipoglicemia, fraturas sseas, bursite, deslocamento das articulaes, mialgia, rigidez, cisto sinovial, distrbio nos tendes, fibroadenose mamria, carcinoma, ansiedade, confuso, reduo da libido, labilidade emocional, distrbio de concentrao, aumento da libido, nervosismo, pesadelos, sonolncia, dor mamria, hemorragia uterina, sons torcicos anormais, broncoespasmo, pigmentao anormal, angioedema, dermatite, pele seca, eczema, distrbio nas unhas, prurido, distrbios cutneos, urticria, viso anormal, catarata, conjuntivite, surdez, dor oftalmolgica, alterao do paladar, zumbido, distrbios vestibulares, urina anormal, hematria, aumento de uria, urgncia urinria, nictria, poliria, pielonefrite, incontinncia urinria, viso anormal. O que fazer se algum usar uma grande quantidade deste medicamento de uma s vez? H poucas experincias com superdosagem de ciclosporina. A mese forada pode ser de valor at 2 horas aps a administrao de GENGRAF (ciclosporina). Podem ocorrer Hepatotoxidade e nefrotoxicidade momentneas, que so solucionadas com a retirada do frmaco. Devem ser realizadas medidas de suporte gerais e tratamento sintomtico em todos os casos de superdosagem. A ciclosporina no dialisvel e no retirada por hemoperfuso em carvo. A dose oral, pela qual se estima que metade dos animais estudados tenham morrido, 31, 39 e maior que 54 vezes a dose humana de manuteno para pacientes transplantados (6 mg/kg; correes baseadas na rea superficial corprea), para camundongos, ratos e coelhos respectivamente. Como devo usar este medicamento? Siga as recomendaes do seu mdico. Embora o rebote seja raro, muitos pacientes tero recorrncia do quadro aps interromperem o tratamento com ciclosporina, do mesmo modo como ocorre com outras terapias. INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
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CLINDAMICINA
Como este medicamento funciona? um antibitico inibidor da sntese protica bacteriana. Os nveis sangneos obtidos com as doses recomendadas, geralmente, excedem as concentraes mnimas inibitrias para as bactrias sensveis por pelo menos seis horas aps a administrao. Quando inicia a ao deste medicamento? Este medicamento rapidamente absorvido aps a administrao oral (picos sricos so atingidos em 45 minutos); a absoro quase completa (90%) e a administrao concomitante de alimentos no modifica, de maneira aprecivel, as concentraes sricas. A vida mdia biolgica de 2,4 horas. Por que este medicamento foi indicado? A Clindamicina um antibitico indicado no tratamento de diversas infeces, entre as quais infeces do trato respiratrio superior e inferior, infeces da pele e tecidos moles, infeces da pelve e trato genital feminino e ainda infeces dentrias. O espectro de atividade antibitica da clindamicina in vitro inclui: bactrias aerbicas gram-positivas, como Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermis produtores e no-produtores de penicilinase; estreptococos (exceto Streptococcus faecalis) e pneumococos; bactrias anaerbicas gram-positivas e gram-negativas como Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Fusobacterium, Propionibacterium, Eubacterium e cepas de Clostridium perfringens. Os seguintes organismos tambm mostram suscetibilidade in vitro clindamicina: B.disiens, B. bivius, peptostreptococcus spp., G. vaginalis, M.mulieris, M. curtisii, e Mycoplasma hominis. Quando no devo usar este medicamento? Este medicamento contra-indicado em pacientes que j apresentaram hipersensibilidade clindamicina ou lincomicina. Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento? Clindamicina deve ser usada com cautela em indivduos com histria de doena gastrintestinal, particularmente colite. A ocorrncia de colite severa, que pode ser fatal, tem sido associada ao uso da maioria dos antibiticos, inclusive clindamicina. Os estudos indicam que uma toxina produzida pela bactria Clostridium difficile a causa principal de colite associada antibioticoterapia. Essa patologia tem, em geral, um espectro clnico que varia de diarria aquosa leve at diarria grave e persistente, leucocitose, febre e espasmos abdominais severos possivelmente associados passagem de sangue e muco, que pode evoluir at peritonite, choque e megaclon txico. O diagnstico de colite associada antibioticoterapia feito geralmente pelos sintomas clnicos e pode ser confirmado por endoscopia de colite pseudomembranosa. A patologia pode ser confirmada por cultura de fezes para C. difficile e por deteco da toxina nas fezes. A colite associada antibioticoterapia pode ocorrer durante o perodo de administrao do antibitico, ou 2 a 3 semanas, aps o trmino do tratamento. Casos leves podem ser resolvidos com a simples interrupo do antibitico, ou com tratamento com colestipol (dose recomendada de 5 mg, trs vezes ao dia) ou resina de colestiramina (dose recomendada de 4 mg, trs vezes ao dia). Casos graves podem exigir adequada suplementao de lquidos, eletrlitos e protenas e administrao de vancomicina na dose de 125 a 500 mg, via oral, a cada 6 horas por 7-10 dias. Eventuais recidivas devem ser tratadas com vancomicina; portanto, se as duas drogas forem utilizadas concomitantemente, recomendvel administr-las em horrios diferentes. Uma terapia alternativa para casos graves a bacitracina via oral 25.000 U quatro vezes ao dia por 7-10 dias. Deve-se evitar frmacos que causam estase do intestino, como a atropina. A Clindamicina, como qualquer droga, deve ser prescrita com cautela a indivduos atpicos. A clindamicina no deve ser usada no tratamento da meningite, pois no penetra adequadamente no lquido crebro-espinal. A exemplo de outros antibiticos, durante terapia prolongada, devem ser realizados testes peridicos de funo heptica e renal e contagem sangnea. Em pacientes com doena heptica moderada ou grave, detectou-se um prolongamento da meia vida de clindamicina, mas um estudo farmacocintico mostrou que, quando administrada a cada 8 horas, raramente ocorre acmulo da droga. Portanto no necessria a reduo da dose nesses pacientes. No necessria tambm a reduo da dose em pacientes com doena renal. Entretanto, determinaes peridicas de enzimas hepticas devem ser realizadas quando do tratamento de pacientes com doena heptica grave. At que se disponha de experincia clnica adicional, no indicado o uso de clindamicina em recm-nascidos (crianas com menos de um ms). Nenhuma evidncia de teratogenicidade foi revelada em estudos de reproduo realizados em ratos e camundongos utilizando doses orais de clindamicina at 600 mg/kg/dia, ou doses subcutneas de clindamicina de at 250 mg/kg/dia. Episdios de fenda palatina em fetos tratados foram observados em uma linhagem de camundongos. Esse evento no ocorreu em qualquer outra linhagem de camundongos ou outras espcies e , portanto, considerado um efeito especfico da linhagem. Contudo, no h estudos adequados e bem controlados em mulheres grvidas e os estudos de reproduo animal nem sempre so preditivos da resposta humana. Portanto, deve-se levar em conta a importncia da droga para a me, quando do uso da clindamicina. A clindamicina foi detectada no leite materno em concentraes de 0,7 a 3,8 mcg/ml. A colite associada antibioticoterapia e diarria (causadas por C. difficile) ocorrem mais freqentemente e podem ser mais graves em pacientes idosos (acima de 60 anos) e/ou debilitados. Estudos farmacocinticos com clindamicina no tm revelado diferenas significativas entre indivduos jovens e idosos com funes heptica e renal normais (conforme a idade), aps administrao oral ou intravenosa. Importante: No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. Informe ao mdico ou cirurgio dentista se voc est fazendo uso de algum outro medicamento e o aparecimento de reaes indesejveis. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas.
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O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? O antagonismo in vitro entre a clindamicina e a eritromicina foi revelado. Devido ao possvel significado clnico, os dois frmacos no devem ser administrados concomitantemente. Estudos revelaram que a clindamicina apresenta propriedades de bloqueio neuromuscular que podem intensificar a ao de outros frmacos com atividade semelhante. Quais os males que este medicamento pode causar? Nos estudos de eficcia clnica, a clindamicina foi, geralmente, bem tolerada. Foram relatadas as seguintes reaes adversas: Gastrintestinais: dor abdominal, nusea, vmito, fezes soltas ocasionais ou diarria e esofagite. Reaes de hipersensibilidade: erupes cutneas morbiliformes generalizadas leves a moderadas foram as reaes adversas mais freqentemente relatadas. Rash maculopapular e urticria tm sido observados durante a terapia. Raros casos de eritema multiforme, alguns semelhantes sndrome de Stevens-Johnson, foram associados clindamicina. Foram observados poucos casos de reaes anafilticas. No caso de uma reao de hipersensibilidade sria, a droga deve ser suspensa e os agentes normalmente empregados (adrenalina,corticosterides, anti-histamnicos) devem estar disponveis para o tratamento de emergncia. Fgado: anormalidades em testes de funo heptica (elevaes da fosfatase alcalina e transaminase srica) e ictercia. Pele e membranas mucosas: prurido, vaginite e raros casos de dermatite esfoliativa e vesculobolhosa. Hematopoiticas: foram relatadas neutropenia transitria (leucopenia) e eosinofilia, agranulocitose e trombocitopenia; entretanto, no foi estabelecida relao direta entre esses efeitos e a terapia com clindamicina. O que fazer se algum usar em grande quantidade deste medicamento de uma s vez? Observou-se mortalidade significativa quando administradas doses intravenosas de 855 mg/kg, em camundongos e quando administradas doses subcutneas ou orais de aproximadamente 2618 mg/kg, em ratos. Foram observadas convulses e depresso em camundongos. Em caso de superdosagem, empregar tratamento de suporte. Hemodilise e dilise peritonial no so meios eficazes para a eliminao do composto do sangue. Como devo usar este medicamento? Conforme orientao do seu mdico. Siga a orientao do seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
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CLONIDINA
Como este medicamento funciona? Controla a presso arterial. um antiadrenrgico de ao central, derivado da imidazolina. Por que este medicamento foi indicado? Porque ajuda a restabelecer a presso normal em casos de hipertenso. Alm de auxiliar no controle da presso arterial atua tambm com outras funes. Na psiquiatria a terceira alternativa para o tratamento da hiperatividade com dficit de ateno nas crianas. Ajuda tambm a controlar a abstinncia herona e nicotina, e controla a enxaqueca e o glaucoma. Quando no devo usar este medicamento? Em perodo de amamentao, no caso de doena do ndulo sinusal e pacientes com histrico de hipersensibilidade clonidina. Em que condies o uso deste medicamento requer cuidados mdicos? Crianas com: diabetes mellitus, doena crebro-vascular, doena do ndulo sinusal e histria de depresso mental; idosos com: infarto do miocrdio, insuficincia coronariana grave, insuficincia renal crnica, mau funcionamento do ndulo atrioventricular; sndrome de Raynaud; tromboangete obliterante. No h contra-indicao relativa a faixas etrias. Ateno: No use este medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para sua sade. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista se est fazendo uso de algum outro medicamento. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista o aparecimento de reaes indesejveis. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. Quais os males que este medicamento pode causar? Aumento de peso e, nos homens, aumento das mamas. Cansao, sedao, sonolncia, tontura, confuso mental e depresso. Diminuio das lgrimas, boca seca e secura na fossa nasal, constipao, distrbio circulatrio e dor nas partidas. Podem ocorrer tambm perturbao do sono, pesadelo, problema de potncia sexual e queda de presso ao se levantar. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? Pode ter a ao diminuda por: antidepressivo tricclico, IMAO (inibidor da monoamina-oxidase), simpaticomimticos, supressores do apetite (menos a fenfluramina) e antiinflamatrios no esterides. Pode aumentar a ao de: lcool, barbiturato e outros sedativos.Pode haver crises hipertensivas com: beta bloqueador (Em tratamento conjunto com beta bloqueador, a clonidina deve ser retirada antes do beta bloqueador). Pode ter a ao aumentada por: fenfluramina e outros anti-hipertensivos. Quais os cuidados a serem tomados durante o uso deste medicamento? No ingira bebida alcolica. No dirija veculos, nem opere mquinas perigosas at ter certeza de que o medicamento no est afetando o seu estado de alerta ou a sua coordenao motora. Evite movimentos bruscos, para prevenir quedas de presso. No descontinue a medicao abruptamente ou faa isso gradualmente, num prazo de 2 a 4 dias. Este medicamento pode diminuir ou inibir o fluxo salivar e contribuir para o desenvolvimento de desconforto oral, cries, doena periodontal e candidase (monilase) oral. O que fazer se algum usar uma grande quantidade deste medicamento de uma s vez? A ingesto de doses elevadas da medicao requer imediata hospitalizao. INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
Parte 1
CLOZAPINA
ALERTA
A Clozapina pode causar agranulocitose (baixa de leuccitos). Seu uso deve ser limitado a pacientes esquizofrnicos que apresentam o seguinte perfil: sejam resistentes ou intolerantes ao tratamento farmacolgico com neurolpticos convencionais; apresentem antes do incio do tratamento valores normais de leuccitos (contagem dos glbulos brancos maior ou igual a 3.500/mm3, contagem diferencial de leuccitos dentro dos limites da normalidade); e nos quais se possam realizar contagem dos glbulos brancos regularmente e, se possvel, contagem total de neutrfilos (semanalmente durante as primeiras 18 semanas, e no mnimo mensalmente, durante o tratamento, e at um ms aps a completa retirada da Clozapina). Em caso de febre, dor de garganta, feridas em regio oral, anal e/ou pele ou qualquer tipo de infeco, procure seu mdico IMEDIATAMENTE. Como este medicamento funciona? Este medicamento um antipsictico. Por que este medicamento foi indicado? No tratamento de transtornos psiquitricos (esquizofrenia) em pacientes resistentes ou intolerantes aos efeitos colaterais graves de outros medicamentos usados para essa finalidade. Quando no devo utilizar este medicamento? A clozapina no deve ser usada por pessoas que tenham: nmero muito baixo de glbulos brancos ou que tiveram, alguma vez, doena que comprometa a formao das clulas sangneas. A clozapina tambm contra-indicada em casos de doenas graves de fgado, rins e corao ou no caso de epilepsia no controlada com medicamentos anticonvulsivantes; hipersensibilidade anterior a esta substncia (clozapina) ou a outros componentes da formulao (veja a composio); antecedentes de granulocitopenia/ agranulocitose txica ou idiossincrtica (com exceo de granulocitopenia/ agranulocitose causadas por quimioterapia prvia); transtornos hematopoticos; epilepsia no controlada; psicoses alcolicas e txicas, intoxicao por drogas, afeces comatosas; colapso circulatrio ou depresso do sistema nervoso central de qualquer origem; transtornos renais ou cardacos graves (miocardite, por exemplo); hepatopatia ativa associada a nusea, anorexia ou ictercia; hepatopatia progressiva; insuficincia heptica. Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento? Em pacientes com doena heptica, necessria a realizao regular de exames da funo heptica. essencial que voc informe ao seu mdico sobre a existncia de um aumento da prstata, convulses, glaucoma (aumento da presso intra-ocular), alergia ou qualquer outra condio mdica. A clozapina pode causar sonolncia, especialmente no incio do tratamento. Portanto, durante o tratamento, no dirija veculos nem opere mquinas pois sua habilidade e ateno podem estar prejudicadas, at que se tenha habituado ao medicamento e a sonolncia tenha desaparecido. A clozapina somente deve ser usada durante a gravidez quando o mdico a prescrever especificamente. Portanto, informe ao seu mdico a ocorrncia de gravidez durante ou aps o trmino do tratamento. Em caso de ingesto acidental de dose excessiva, contate seu mdico imediatamente. Este medicamento foi receitado para tratar seu problema mdico atual. No deve ser dado a outra pessoa ou usado para qualquer outro problema. Medidas de precaues especiais: Tendo em vista a possibilidade de ocorrer agranulocitose com o uso da Clozapina, no devem ser utilizados concomitantemente com a clozapina os seguintes medicamentos: medicamentos que tenham reconhecidamente relevante potencial de depresso da medula ssea; antipsicticos de ao prolongada. Os pacientes com histria de transtornos primrios na medula ssea podem receber o tratamento apenas se o benefcio superar o risco. Esses pacientes devem ser avaliados cuidadosamente por um hematologista antes do incio do tratamento com a clozapina. Os pacientes que apresentam baixa contagem de glbulos brancos causada por neutropenia benigna tnica devem receber considerao especial e podem iniciar o tratamento com a clozapina aps o consentimento de um hematologista. Ingesto concomitante com outras substncias: A clozapina pode intensificar o efeito do lcool, medicamentos para dormir, tranqilizantes e antialrgicos. Deve-se informar o mdico antes de se tomar qualquer outro medicamento (inclusive aqueles de venda sem prescrio mdica). Cuidados de administrao: No interromper o tratamento sem o consentimento do seu mdico. Em hiptese alguma se deve tomar quantidade maior ou menor do que a receitada. Uso em idosos: Hipotenso ortosttica pode ocorrer no tratamento com a clozapina e neste houve raros relatos de taquicardia. Pacientes idosos, particularmente aqueles com funo cardiovascular comprometida, so mais susceptveis a estes efeitos. Pacientes idosos podem tambm ser particularmente suscetveis aos efeitos anticolinrgicos da Clozapina, tais como reteno urinria e constipao. Gravidez e lactao: A segurana da Clozapina durante a gravidez no est estabelecida. Portanto, a clozapina somente dever ser utilizada na gravidez se o benefcio esperado compensar claramente qualquer risco potencial. Estudos em animais sugerem que a clozapina excretada no leite materno; assim, mulheres em tratamento com a clozapina no devem amamentar. Quais os males que este medicamento pode causar? Os efeitos colaterais mais freqentes so cansao, sonolncia, sedao, tontura, cefalia, produo aumentada ou diminuda de saliva, sudorese e palpitaes.Outros efeitos colaterais que podem ocorrer so priso de ventre, enjo,
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aumento de peso, dificuldade visual de leitura, dificuldade de urinar ou reteno de urina e movimentos normais. Informe a seu mdico sobre o aparecimento de reaes desagradveis. Em casos raros, a clozapina pode produzir confuso mental, inquietao, dificuldade de deglutio, alteraes cardacas, tromboembolismo e inflamao do pncreas. Informe imediatamente ao seu mdico se ocorrer enjo, vmitos e/ou perda do apetite. Se voc estiver sentindo algum desses efeitos ou se voc estiver sentindo outros efeitos indesejados no mencionados aqui, informe seu mdico. Os efeitos colaterais mais graves da clozapina so uma possvel reduo do nmero de glbulos brancos, o que aumenta o risco de infeces, a ocorrncia de convulses e febre e, especialmente no comeo do tratamento, a reduo da presso arterial e desmaio. Em casos raros, a clozapina pode causar deficincia de glbulos brancos. Por isso, importante a realizao regular de exames de sangue. Estes devem ser feitos semanalmente, durante as primeiras 18 semanas de tratamento com a clozapina e, a partir de ento, pelo menos uma vez a cada quatro semanas. Alm disso, voc deve consultar seu mdico imediatamente aos primeiros sinais de resfriado, gripe, febre, dor de garganta ou qualquer outra infeco. Devem ser realizados exames de sangue regularmente. Comparea para exames de sangue, exatamente como recomendado pelo seu mdico. Sistema hematolgico: granulocitopenia e agranulocitose Embora geralmente reversvel com a interrupo do tratamento, a agranulocitose pode resultar em septicemia, podendo ser fatal. A maioria dos casos (aproximadamente 85%) ocorre nas primeiras 18 semanas de tratamento. Como necessria a interrupo imediata do tratamento para impedir o desenvolvimento da agranulocitose potencialmente letal, importantssimo o controle da contagem total de leuccitos. Pode ocorrer tambm eosinofilia ou leucocitose inexplicada, especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Muito raramente pode ocorrer trombocitopenia. Casos isolados de vrios tipos de leucemia tm sido relatados em pacientes tratados com a clozapina; entretanto no h evidncia sugestiva de uma relao causal entre a clozapina e qualquer tipo de leucemia. Sistema Nervoso Central: Fadiga, sonolncia e sedao so os efeitos mais comumente observados. Podem tambm ocorrer tontura e cefalia. Casos de sndrome eurolptica maligna (SNM) tm sido relatados em pacientes tratados com clozapina, quer isolado ou associado ao ltio ou a outros psicofrmacos. Sistema Nervoso Autnomo: taquicardia e hipotenso postural, com ou sem sncope, especialmente nas primeiras semanas. Pode tambm ocorrer hipertenso embora mais raramente. Sistema Respiratrio: casos isolados de parada ou depresso respiratria, com ou sem colapso circulatrio. Sistema Gastrintestinal: nusea, vmito, constipao e, muito raramente, leo paraltico. Raramente pode ocorrer hepatite e ictercia colesttica (neste caso, descontinuar o tratamento), disfagia, pancreatite aguda. Muito raramente tem sido relatada necrose heptica fulminante Sistema geniturinrio: incontinncia e reteno urinria e, em casos isolados, priapismo. Casos isolados de nefrite aguda tambm tm sido relatados. Outros: hipertermia benigna, reaes cutneas. Raros casos de hipertermia grave. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? A clozapina pode potencializar os efeitos centrais do lcool, de inibidores da MAO e depressores do SNC, como hipnticos, anti-histamnicos e benzodiazepnicos. Recomenda-se cuidado especial ao se iniciar o tratamento com a clozapina em pacientes que estejam tomando (ou tenham tomado recentemente) benzodiazepnicos ou qualquer outro frmaco psicoativo, pois esses pacientes podem ter risco de colapso circulatrio que, em raros casos, pode ser grave e acompanhado de parada cardaca ou respiratria. A clozapina no deve ser utilizada simultaneamente com frmacos com conhecido potencial indutor de mielosupresso. Dada a possibilidade de efeitos aditivos, deve-se ter cuidado com administrao simultnea de frmacos com propriedades anticolinrgicas, hipotensoras ou depressoras respiratrias. O uso concomitante de ltio ou outros frmacos psicoativos pode aumentar o risco de desenvolvimento de sndrome neurolptica maligna (SNM). Por suas propriedades anti-alfa-adrenrgicos, a clozapina pode reduzir o efeito hipertensor da norepinefrina ou de outros agentes predominantemente adrenrgicos e reverter o efeito pressor da epinefrina. Raros mais srios relatos de convulses, inclusive o incio de convulses em pacientes no-epilticos, e casos isolados de delrio quando a clozapina foi concomitantemente administrada com cido valprico foram relatados. Estes efeitos so possivelmente devido interao farmacodinmica, cujo mecanismo no foi determinado. Administrao concomitante da clozapina com as seguintes drogas pode diminuir os nveis plasmticos de clozapina: carbamazepina, fenitona, rifampicina e nicotina. Em casos de suspenso do uso de nicotina, a concentrao plasmtica da clozapina pode ser aumentada, podendo levar a um aumento dos efeitos adversos. Administrao concomitante da clozapina com as seguintes drogas pode aumentar os nveis plasmticos de clozapina: cimetidina, eritromicina, fluvoxamina, antimicticos azlicos e cafena. Nveis elevados de concentraes plasmticas de clozapina foram relatados em pacientes que a utilizaram associada a inibidores seletivos da recaptao da serotonina (ISRS), como a paroxetina, a sertralina ou a fluoxetina. Informe seu mdico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do incio, ou durante o tratamento. Como devo usar este medicamento? Conforme orientao do seu mdico. Siga a orientao do seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interromper o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. No use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
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DIGOXINA
Por que este medicamento foi indicado? Para tratar insuficincia cardaca congestiva, taquicardia trio-ventricular paroxstica e fibrilao atrial (indicada para controlar a velocidade da resposta ventricular em pacientes com fibrilao atrial crnica). Como este medicamento funciona? A Digoxina um antiarrtmico e cardiotnico. Ela diminui a resposta ventricular, fundamentalmente controla as arritmias supra ventriculares rpidas como o flutter e a fibrilao auricular. Quando no devo usar este medicamento? Em casos de fibrilao ventricular e histria de efeitos txicos anteriores com digitlicos. Quais os cuidados que devem ser observados antes do uso deste medicamento? Condies que exigem cautelosa avaliao profissional (Riscos x Benefcios): gravidez, bloqueio trio-ventricular incompleto, particularmente em pacientes com sndrome de Stokes-Adams, pacientes debilitados, pacientes com marcapassos. Tambm em casos de contraes ventriculares prematuras, diminuio da funo renal, doena cardaca isqumica, doena pulmonar severa, estenose subartica hipertrfica idioptica, funo heptica diminuda, glomerulonefrite aguda acompanhada de insuficincia cardaca, hiper e hipocalcemia, hiperpotassemia,hipersensibilidade do sinus carotdeo. Alm dos casos de hipertireoidismo, hipomagnesemia, hipopotassemia, infarto agudo do miocrdio, miocardite aguda, mixedema, pericardite constritiva crnica, sndrome de Wolff-Parkinson-White; sndrome sinusal e taquicardia ventricular. Importante: No h contra-indicao relativa a faixas etrias. No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. Informe ao mdico ou cirurgio dentista o aparecimento de reaes indesejveis. Informe ao seu mdico ou cirurgio dentista se voc est fazendo uso de algum outro medicamento. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. Quais os males que este medicamento pode causar? Reaes que o produto pode provocar: agitao, alucinao, aumento da intensidade da insuficincia cardaca congestiva, diarria, dor de cabea, fadiga, falta de apetite, fraqueza, mal-estar, nusea, vmito, paralisia repentina, parestesia (sensao anormal de formigamento, ferroadas ou queimao ao toque) e queda da presso arterial. Pode ocorrer tambm: sensibilidade luz, tontura, toxicidade digitlica (nusea, vmito e arritmia), vertigem, viso borrada, viso dupla, halo amarelo-esverdeado ao redor das imagens visuais e arritmia cardaca (mais comumente distrbio de conduo, com ou sem bloqueio trio-ventricular, contrao ventricular prematura e arritmia supra ventricular). O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? pode ter a ao diminuda por: anticidos, adsorventes antidiarricos (como caolin e pectina), colestiramina, colestipol e sulfasalazina; pode aumentar os riscos de arritmias cardacas com: outros antiarrtmicos, sais de clcio injetvel, succinilcolina e simpaticomimticos; pode aumentar o risco de bloqueio cardaco com: bloqueadores do canal de clcio. Pode ter aumentado o risco de intoxicao digitlica com: diurticos espoliadores de potssio e medicamentos que causam diminuio de potssio; pode ter efeitos aditivos sobre a diminuio da conduo no nodo trio-ventricular com: betabloqueadores; pode ter a concentrao aumentada com: alprazolam, amiodarona, atorvastatina, ciclosporina, claritromicina, difenoxilato, eritromicina, espironolactona, fecainida, indometacina, itraconazol, omeprazol, propafenona, propantelina, quinidina, quinina e tetraciclina. pode ter a concentrao diminuda por: albuterol, medicamentos contra o cncer ou radioterapia, metoclopramida, neomicina oral e sucralfato; pode ter uma resposta alterada em: pacientes que usam hormnios tireoideanos. Quais os cuidados a serem tomados durante o uso deste medicamento? Contatar o mdico antes de interromper o uso deste medicamento; avisar o mdico se ocorrer: nuseas, vmitos, diarria, perda de apetite, pulso irregular ou lento, palpitaes, perda temporria da conscincia (podem indicar intoxicao), manifestaes gastrintestinais em adultos e cardiovasculares, em crianas, podem ser sinais iniciais de intoxicao; paciente com hipertireoidismo necessita de doses mais elevadas da medicao; paciente com hipotireoidismo necessita de doses menores da medicao; anticidos no devem ser tomados simultaneamente este medicamento. Caso haja necessidade deles, tomar o digitlico 1 hora antes ou 2 horas depois dos anticidos. Checar rotineiramente: pulso, concentrao do produto no soro, eletrocardiograma, eletrlitos (potssio, clcio, magnsio), funo do fgado e dos rins; este medicamento pode dificultar a moldagem dentria, pelo aumento do reflexo faringeano. Discutir com o mdico a possibilidade de, temporariamente, suspender ou reduzir a medicao. O que fazer se algum usar uma grande quantidade deste medicamento de uma s vez? A ingesto de doses elevadas da medicao requer imediata hospitalizao. Como devo usar este medicamento? Siga as recomendaes do seu mdico. INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
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DISOPIRAMIDA
Como este medicamento funciona? A disopiramida um antiarrtmico (bloqueador do canal de sdio). Por que este medicamento foi indicado? Para tratar arritmias cardacas. Como devo tomar este medicamento? Conforme orientao do mdico. Ateno! A dose mxima de 600 mg por dia. Caso no se obtenha um bom resultado teraputico com esta dose, procurar o mdico. Quando no devo tomar este medicamento? O medicamento no deve ser utilizado por quem for alrgico disopiramida.. No pode ser tomado juntamente com outro antiarrtmico (quinidina; procainamida; lidocana; betabloqueadores, diltiazem, flecainida) ou outras drogas que provoquem arritmias ventriculares e principalmente a chamada torsades de pointes (um tipo de taquicardia). Em que condies necessria uma cautelosa avaliao profissional (riscos x benefcios)? Informe seu mdico caso apresente algumas destas doenas: Anormalidades da conduo cardaca, cardiomiopatia, diabetes mellitus, diminuio da funo do fgado, diminuio da funo do rim, glaucoma de ngulo fechado, hipertrofia da prstata, alteraes nos nveis de potssio, insuficincia cardaca congestiva no compensada, miastenia gravis, obstruo na bexiga urinria e reteno urinria. O tratamento com a disopiramida deve ser supervisionado e com monitorao da funo cardaca. Existe risco de hipertenso no olho em pacientes com glaucoma de ngulo agudo, portanto em pacientes que apresentam a doena devem ser monitorados. Em idosos ou indivduos desnutridos, diabticos tratados ou pacientes com insuficincia dos rins, os nveis de acar no sangue devem ser monitorados devido ao risco de hipoglicemia (diminuio dos nveis de glicose). Gravidez e lactao: A paciente deve informar imediatamente ao mdico a suspeita ou confirmao de gravidez quando estiver em tratamento com o medicamento, pois foi relatado que o medicamento induz contrao uterina durante a gravidez. O mdico ir avaliar o risco e o benefcio da continuidade do tratamento. A disopiramida excretada no leite materno, portanto, durante a amamentao, o tratamento deve ser descontinuado, tendo em vista o risco para a criana. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? A ao do medicamento pode ser aumentada ou diminuda, ou ento interferir na ao de determinado medicamento, caso seja utilizado juntamente com: Outros antiarrtmicos (por exemplo: fenitona, drogas beta bloqueadoras, quinidina, procainamida lidocana, diltiazem, flecainida, amiodarona, bretlio, d-sotalolo, ibultilida, verapamil, diltiazem, lidoflazina, bepridil) Antidepressivos tricclicos e tetracclicos, eritromicina intravenosa, vincamicina, sultoprida. Anticoagulantes. Anticolinrgicos, antidiabticos orais, insulina. Astemizol, cisaprida, pentamidina, pimizona, esparfloxacina e terfenadina. Estimulantes laxativos, os quais aumentam os movimentos peristlticos do intestino (deve ser utilizado outro tipo de laxante). Diurticos, anfotericina B, tetracosactdeo, glicocorticides e mineralocorticides. Atropina, fenotiaznicos. Roxitromicina. Remdios que causam diminuio da presso. Quais os males que este medicamento pode causar? Boca seca, intestino preso, cor amarelada na pele ou olhos, diminuio dos batimentos cardacos, dificuldade de urinar, distrbios de acomodao visual, dor de cabea, dor no estmago, nariz ressecado, olhos secos, queda de glicose no sangue, queda de potssio no sangue em paciente recebendo diurtico, queda de presso, reteno urinria tontura, viso borrada, viso dupla, impotncia, distrbios psiquitricos, epigastralgia, nusea, vmitos, anorexia, diarria. Caso voc sinta qualquer um desses efeitos, comunique imediatamente ao mdico. Ateno: informe o dentista caso esteja fazendo uso deste medicamento pois ele pode diminuir ou inibir o fluxo salivar e contribuir para o desenvolvimento de desconforto oral, cries, doena periodontal e candidase (monilase) Importante: Informe ao seu mdico se estiver grvida, se ocorrer gravidez durante o tratamento, ou se estiver amamentando. No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. Lembre-se: No use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. O que fazer se algum utilizar uma grande quantidade deste medicamento de uma s vez? Alguns sintomas indicativos de superdosagem: dilatao anormal de pupila, perda temporria da conscincia, desmaio, queda da presso ou choque, parada cardaca, coma (em caso de intoxicao macia). A pessoa com suspeita de superdosagem deve ser encaminhada imediatamente para o hospital.
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FENITONA
Como este medicamento funciona? A fenitona um frmaco anticonvulsivante que pode ser til no tratamento da epilepsia. Seu principal stio de ao parece ser o crtex motor, onde a disperso da atividade epiltica inibida. Por que este medicamento foi indicado? Convulses, epilepsia e estado epiltico. Quando no devo utilizar este medicamento? No utilizar em pacientes com hipersensibilidade fenitona ou outras hidantonas. O uso deve ser interrompido, em casos de erupes cutneas leves. Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento? Pacientes diabticos que usem esta medicao devem checar regularmente os nveis de acar na urina e avisar o mdico caso ocorra alguma anormalidade. Recomenda-se que mulheres em tratamento no amamentem, uma vez que o frmaco aparentemente secretado no leite materno. Pacientes com funo heptica prejudicada, pacientes idosos ou aqueles que esto gravemente doentes podem apresentar sinais precoces de toxicidade. Importante: No dirija veculos nem opere mquinas potencialmente perigosas at saber que este medicamento no afeta sua habilidade para realizar essas atividades; evite ingerir lcool, durante o tratamento e mantenha uma boa higiene bucal para minimizar o crescimento e a sensibilidade das gengivas. Risco na gravidez: Mulheres que estejam tomando este medicamento, caso fiquem grvidas, devem avisar imediatamente o mdico. Importante: Informe ao seu mdico se estiver grvida, se ocorrer gravidez durante o tratamento, ou se estiver amamentando. Informe ao mdico ou cirurgio dentista o aparecimento de reaes indesejveis. Informe ao seu mdico ou cirurgio dentista se voc est fazendo uso de algum outro medicamento. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? Ateno ao utilizar outros medicamentos, a fenitona: pode aumentar o risco de toxicidade do fgado de: acetaminofeno (paracetamol); pode aumentar os riscos de depresso do sistema nervoso central com: lcool e outros medicamentos que produzem depresso do sistema nervoso central; pode ter suas aes e/ou efeitos txicos aumentados com: amiodarona; anticoagulantes (cumarnicos e derivados da indandiona), cloranfenicol, cimetidina, dissulfiram, vacina da gripe, isoniazida, metilfenidato, fenilbutazona, ranitidina, salicilatos e sulfonamidas. pode ter sua ao diminuda por: anticidos contendo alumnio, magnsio ou carbonato de clcio. Pode diminuir a ao de: anticonvulsivantes (succinimida), carbamazepina, anticoncepcionais orais contendo estrognios, corticosterides, corticotrofina (ACTH), ciclosporina, dacarbazina, digitlicos, disopiramida, doxiciclina, estrognios, furosemida, levodopa, mexiletina, quinidina, metadona, praziquantel e vitamina D. pode ter sua ao diminuda, em funo da diminuio do limiar convulsivo, com: antidepressivos tricclicos, bupropiona, clozapina, haloperidol, loxapina, maprotilina, molindona, IMAO (inibidores da monoamina-oxidase, incluindo furazolidona e procarbazina), fenotiaznicos, pinozida e tioxantenos. pode exigir acertos de doses de: antidiabticos orais, insulina (porque as hidantonas podem aumentar a concentrao de glicose no sangue). pode ter efeitos imprevisveis com: barbituratos e primidona. pode ter sua ao diminuda por: rifampicina, sucralfato, leucovorina, cido flico, clcio, solues de alimentao entrica e diazxido oral. pode ter sua ao de diminuio da massa ssea aumentada por: inibidores da anidrase carbnica. pode (por via intravenosa) causar repentina queda da presso e dos batimentos do corao com dopamina.. pode (quando do uso prolongado antes da anestesia) aumentar os riscos de toxicidade do fgado ou dos rins e de toxicidade pela hidantona com: enflurano, halotano, metoxiflurano.pode ter sua ao aumentada por: fluconazol, miconazol, cetoconazol e fluoxetina, omeprazol, sulfimpirazona, trazodona e cido valprico. pode produzir efeitos depressores do corao com: lidocana e betabloqueadores. pode alterar as concentraes de: nifedipina; verapamila. pode ter efeitos txicos aditivos com: fenacemida. pode ter sua ao diminuda ou pode diminuir a ao de: xantinas (aminofilina, cafena, oxtrifilina, teofilina). Quais os males que este medicamento pode causar? Alteraes e aumento da glicose no sangue no sangue, alteraes psiquitricas, ataxia (falta de coordenao muscular), confuso mental, tontura, nervosismo e insnia, constipao; crescimento de plos no corpo e no rosto, dor de cabea, necrose e inflamao no local da injeo; erupo na pele, necrose epidrmica txica (problema grave na pele), lupus eritematoso, fala enrolada, fibrilao ventricular, gnglios linfticos, problemas na boca, gengivite (especialmente em crianas), movimentos involuntrios rpidos dos olhos, osteomalacia (amolecimento dos ossos), periarterite nodosa, queda da presso arterial, sensibilidade luz; sndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme grave), viso borrada; viso dupla, nusea e vmito. Como devo usar este medicamento? Conforme orientao do seu mdico. Siga a orientao de seu mdico respeitando sempre os horrios as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. No use este medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. VENDA SOB PRESCRIO MDICA. S PODE SER VENDIDO COM RETENO DA RECEITA INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
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LTIO
Como este medicamento funciona? Os derivados de Ltio apresentam uma ao antimanaco, admite-se que reduz a concentrao de catecolaminas promovendo uma despolarizao prolongada por interferncia na bomba sdio potssio neuronal. O ltio apresenta uma interferncia com relao ao metabolismo do inositol; h evidncias que os neurnios centrais dependem da sntese de inositol para a transduo dos sinais neuronais. O ltio capaz de inibir, enzimaticamente, a convero do inositol, depletando o segundo mensageiro com conseqente bloqueio da transmisso neuronal. Quando inicia a ao deste medicamento? A absoro gastrintestinal boa, no se liga s protenas plasmticas, no sofre biotransformao e a excreo principalmente renal, concentrao sangunea mxima atingida em 2 horas, em mdia, e a concentrao estvel em 4 dias. O tempo de tolerncia, ou o incio do efeito, est entre 1 e 3 semanas e a concentrao srica teraputica est entre 0,8 a 1,2 mEq/litro, podendo ir at 1,5 mEq/litro de sangue. A meia vida de 24 horas. Por que este medicamento foi indicado? Este medicamento um antipsictico, antimania, antidepressivo. indicado para tratamento da fase manaca da psicose manaco-depressiva, profilaxia da mania recorrente, preveno da fase depressiva e tratamento de hiperatividade psicomotora. Quando no devo usar este medicamento? crianas menores de 12 anos; durante a gravidez e amamentao; histria de leucemia e pacientes com conhecida hipersensibilidade (pacientes que desenvolveram algum tipo de alergia) ou a qualquer outro componente da frmula. O Ltio desaconselhado nos trs primeiros meses de gravidez, por ter risco aumentado de provocar anomalias na gestao (especialmente envolvendo o corao e grandes vasos sangneos). Uma vez que o ltio excretado no leite, tambm no aconselhvel a amamentao natural. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? Em alguns pacientes, o Ltio pode sofrer interao adversa com outros medicamentos, por exemplo: antiinflamatrios no esterides, incluindo indometacina, fenilbutazona; alguns diurticos como hidroclorotiazida, clortiazida, entre outros; haloperidol; molindona, inibidores da ECA (enzima conversora da angiotensina); bloqueadores do canal de clcio, fluoxetina, metildopa; pode ter ao aumentada por: iodetos; pode diminuir a ao de: fenotiazinas (principalmente da clorpromazina), anfetaminas, noreprinefrina; pode ter seus efeitos txicos mascarados por: fenotiazinas (principalmente clorpromazina); pode ter sua ao diminuda por: antidepressivos tricclicos, ingesto de sal, uria, xantinas (aminofilina, cafena, difilina, oxitrifilina, teofilina) e pode aumentar a ao de: iodetos e bloqueadores musculares. Portanto, durante o tratamento com este medicamento, o seu mdico dever ser sempre consultado. Outras consideraes importantes No dirija veculos, nem opere mquinas perigosas at ter certeza de que o produto no est afetando seu estado de alerta ou sua coordenao motora. Evite ingerir caf, ch e outras bebidas que contenham cafena. Ingira bastante gua (de 1,5 a 3 litros por dia) e no diminua a ingesto de sal na comida. Pacientes alrgicos aspirina podem apresentar problemas respiratrios ou sintomas exacerbados de asma. Interrompa o uso do medicamento se o paciente tiver que se submeter terapia eletro convulsiva. Faa determinaes laboratoriais das taxas de ltio. Evite longas exposies ao sol, exerccio extenuante, sauna ou banho muito quente. Ateno: para pacientes utilizando ltio, prefira o paracetamol (acetaminofeno) como analgsico. No utilize antiinflamatrios no esterides. Importante: Informe ao seu mdico se estiver grvida, se ocorrer gravidez durante o tratamento, ou se estiver amamentando. Informe ao mdico ou cirurgio dentista o aparecimento de reaes indesejveis. Informe ao seu mdico ou cirurgio dentista se voc est fazendo uso de algum outro medicamento. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. No use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. Quais os males que este medicamento pode causar? A medicao com ltio apresenta ausncia de efeitos txicos sob condies de controle. Se durante o tratamento, alguns destes sintomas ocorrerem, a medicao dever ser interrompida e o mdico dever ser informado imediatamente: diarria persistente, vmitos ou nuseas severas e persistentes, viso prejudicada, fraqueza generalizada, dificuldade para andar, pulso irregular, tremores intensos, cimbras, grande desconforto, tontura acentuada, sudorese de ps e pernas, aumento exagerado do volume urinrio, ganho anormal de peso, insnia, diminuio da velocidade de pensamento, sensao de frio, alteraes menstruais, dor de cabea e dores musculares. Como devo usar este medicamento? Conforme a orientao do seu mdico. Siga a orientao do seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. Siga corretamente o modo de usar. No desaparecendo os sintomas, procure orientao mdica. No interromper o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. Alerta: A dose mxima permitida de 2700mg por dia, dividida em 3 ou 4 tomadas. VENDA SOB PRESCRIO MDICA. S PODE SER VENDIDO COM RETENO DE RECEITA INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
Parte 1
MINOXIDIL
Como este medicamento funciona? Este medicamento um anti-hipertensivo, vasodilatador perifrico. Minoxidil um potente vasodilatador musculotrpico (direto), pertence s peperidinpirimidinas, que atuam diretamente sobre a musculatura lisa vascular, igualmente hidralazina, no entanto o minoxidil tem efeito anti-hipertensivo mais intenso e prolongado. Devido a sua poderosa ao vasodilatadora capilar sem venodilatao, origina um aumento reflexo do tnus simptico e da reteno hidro-salina. O efeito antialopcico explicado pelo maior fluxo vascular cutneo. Quando inicia a ao deste medicamento? Absorve-se de forma rpida e completa pela mucosa digestiva e alcana seu efeito vasodilatador mximo em 2 ou 3 horas. Sua meia-vida plasmtica de 4 horas e seu efeito vasodilatador pode durar de 1 a 3 dias. Metaboliza-se amplamente pelo fgado e eliminado como droga livre (10-15%) e metabolizado pela urina. Por que este medicamento foi indicado? Este medicamento indicado em emergncias hipertensivas. Hipertenso maligna ou refratria. Hipertenso arterial no responsiva s doses toleradas de diurtico mais um segundo agente antihipertensivo. Minoxidil deve ser administrado concomitantemente com um supressor do sistema nervoso simptico e um diurtico para incio de terapia. De forma tpica, em alopecia ou outras formas de alopecia (queda temporria, parcial ou geral, dos plos ou dos cabelos). Quando no devo usar este medicamento? se estiver grvida ou amamentando. Em casos de feocromocitoma (tumor da medula supra-renal, com maior freqncia benigna, manifestando-se clinicamente por hipertenso arterial do tipo paroxstica devido adrenalina que o tumor secreta em excesso). - pacientes com conhecida hipersensibilidade (pacientes que desenvolveram alguma tipo de alergia) ou a qualquer outro componente da frmula. Em quais condies necessria uma cautelosa avaliao do mdico? Crianas e idosos; pacientes com: derrame pericrdio, hipertenso pulmonar, infarto recente do miocrdio, insuficincia cardaca congestiva no devida hipertenso, insuficincia coronariana e insuficincia renal significativa. Importante: no ingira bebida alcolica; no dirija veculos, nem opere mquinas perigosas at ter certeza de que este medicamento no est afetando seu estado de alerta ou sua coordenao motora; a hipertricose (crescimento anormal de plos pelo corpo) desaparece de 1 a 6 meses depois de terminado o uso do medicamento; no interrompa abruptamente (de uma s vez) o uso deste medicamento, devido possibilidade de efeito rebote hipertensivo. o uso deste medicamento deve ser interrompido lentamente, com orientao do seu mdico e no tratamento tpico, no utilize em mucosas ou perto dos olhos. Quais os cuidados a serem observados antes e durante o uso deste medicamento? Se administrado isoladamente, pode provocar reteno significativa de sal e gua, produzindo edema dependente, turgncia da face, olhos e mos; distenso da veia do pescoo, hepatomegalia e refluxo hepatojugular positivo. Pacientes que tiveram infarto do miocrdio somente devem ser tratados com minoxidil, aps o estabelecimento de uma situao ps-enfarte estvel. No fazer uso de outros medicamentos, especialmente simpatomimticos. Importante: Informe ao seu mdico se estiver grvida, se ocorrer gravidez durante o tratamento, ou se estiver amamentando. No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. Informe ao mdico ou cirurgio dentista o aparecimento de reaes indesejveis. Informe ao seu mdico ou cirurgio dentista se voc est fazendo uso de algum outro medicamento. Lembre-se: No use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. Quais os males que este medicamento pode causar? Edema (inchao) perifrico associado com ou independente de aumento de peso, aumento da freqncia cardaca, hipertricose, declnio temporrio da hemoglobina e hematcrito, aumento temporrio de creatinina e nitrognio urico do sangue. Embora raros, podem ser apresentados eritema local, descamao, prurido, hipotenso arterial, nuseas, fadiga, erupo cutnea, cefalia. Reteno hidro-salina com edemas. Como devo usar este medicamento? Conforme orientao do seu mdico. Siga a orientao do seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. Dose mxima recomendada para adultos e crianas acima de 12 anos: 100MG/dia; para crianas abaixo de 12 anos de 1,0/kg/dia. INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
Parte 1
OXCARBAZEPINA
Como este medicamento funciona? O mecanismo preciso desconhecido; aps rpida absoro, sofre transformao ampla em um metablito que o principal responsvel pela atividade antiepilptica. Por que este medicamento foi indicado? Epilepsia (crises epilpticas parciais); usado em nonoterapia ou em tratamento adjunto em adultos e crianas. Tratamento de crises tnico-clnicas generalizadas e de crises parciais, com ou sem generalizao secundria. Quando no devo usar este medicamento? Em casos de bloqueio atrioventricular e hipersensibilidade conhecida oxcarbazepina. Quais condies exigem cautelosa avaliao profissional (Risco X Benefcios)? Diminuio grave da funo do fgado: no h estudos; hiponatremia dilucional: pode agravar; diminuio da funo renal: pode exigir diminuio de doses; histria anterior de hipersensibilidade carbamazepina e 25 a 30% dos pacientes podem ter tambm hipersensibilidade com a oxcarbazepina. Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento? Este medicamento excretado no leite. Portanto, se voc usar este medicamento, pelos riscos potenciais de efeitos adversos na criana, no amamente. Pacientes grvidas epilpticas devem ser tratadas com cuidados especiais. Se ocorrer gravidez enquanto a paciente estiver recebendo oxcarbazepina ou se o problema de se iniciar o tratamento com oxcarbazepina surgir durante a gravidez, o benefcio potencial deste medicamento precisa ser cuidadosamente avaliado contra seus possveis riscos, particularmente nos trs primeiros meses de gestao. A oxcarbazepina e seu metablito ativo atravessam a placenta. Se a medicao absolutamente necessria e no h alternativa mais segura, deve ser administrada a posologia mais baixa possvel de oxcarbazepina. Sabe-se que ocorre deficincia de cido flico na gravidez. Tem sido relatado que os medicamentos antiepilpticos agravam essa deficincia. Isso pode contribuir para o aumento de incidncia de defeitos congnitos nos filhos de mulheres epilpticas tratadas. Recomenda-se, portanto, a suplementao de cido flico antes e durante a gravidez. A deficincia de vitamina B12 deve ser excluda ou tratada. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? Pode ter sua concentrao diminuda por: carbamazepina; fenobarbitol; fenobarbitol; fenitona; cido valprico e verapamil. pode diminuir a concentrao de: felodipina e anticoncepcional oral contendo estrognio. pode aumentar o risco de depresso do sistema nervoso central com: lcool e medicamentos depressores do sistema nervoso central. Ateno: no ingira bebida alcolica; cuidado ao dirigir ou executar tarefas que exijam ateno; no interrompa abruptamente a medicao: diminua lentamente as doses, com orientao do seu mdico e use proteo adicional para prevenir gravidez (pode diminuir eficcia de anticoncepcionais orais contendo estrognios). Quais os cuidados que devem ser tomados durante o uso deste medicamento? No tratamento com oxcarbazepina, poder ocorrer diminuio dos nveis de sdio srico; portanto, recomendada a determinao deles antes do incio do tratamento e, posteriormente, em intervalos regulares. Pacientes com baixos nveis de sdio srico e pacientes tratados com diurticos devem ter rigoroso acompanhamento mdico. Se durante o tratamento observar-se que a contagem de leuccitos ou de plaquetas baixa ou diminui, o paciente e a contagem sangnea completa devem ser estritamente observados. O uso de Oxcarbazepina deve ser interrompido se ocorrer alguma evidncia de depresso medular significativa. Se ocorrerem sinais e sintomas sugestivos de reaes de pele graves (por exemplo sndrome de Stevens-Johnson), o uso do medicamento deve ser suspenso imediatamente. Estejam alertas para reaes como: febre, rash (erupo cutnea), leses bucais, equimose e prpura. Informe imediatamente o seu mdico, caso ocorram tais reaes. Pacientes com disfunes cardaca, heptica ou renal e pacientes idosos devem ser cuidadosamente avaliados pelo mdico, uma vez que apresentam maior risco de reaes adversas. A oxcarbazepina possui um potencial indutor enzimtico menor do que o da carbamazepina. Se em pacientes sob poli terapia, a carbamazepina, ou outros antiepilpticos com propriedades indutoras enzimticas forem retirados e substitudos por Oxcarbazepina, as concentraes sricas do antiepilptico associado devem ser observadas para se evitar possvel toxicidade; pode ser necessrio reduzir-se a posologia da co-medicao antiepilptica. Importante: Informe ao seu mdico se estiver grvida, se ocorrer gravidez durante o tratamento, ou se estiver amamentando. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. Informe ao mdico ou cirurgio dentista o aparecimento de reaes indesejveis. Informe ao seu mdico ou cirurgio dentista se voc est fazendo uso de algum outro medicamento. Lembre-se: No use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. Quais os males que este medicamento pode causar? adultos: constipao, diarria, dor de cabea, erupo na pele, fraqueza muscular, incoordenao muscular, infeco no peito, infeco respiratria superior, m digesto, nusea, nervosismo, perda da memria, problemas de viso, quedas, sangramento nasal, sinusite, tontura, tremor e vmito.
Parte 1
Crianas: alergia, andar anormal, concentrao prejudicada, constipao, contraes musculares, convulso, dor de cabea, fadiga, fraqueza, incoordenao muscular, instabilidade emocional, leses na pele, m digesto, movimentos involuntrios dos olhos, nusea, pneumonia, problemas na fala, rinite, sonolncia, suores, tontura, tremor, vertigem, viso anormal, viso dupla e vmito. Essas so as principais reaes quando do uso isolado em adultos (mono terapia) da oxcarbazepina, em pacientes no previamente tratados com outros antiepilpticos; ou reaes em tratamento adjunto, em crianas que foram antes tratadas em mono terapia por outros antiepilpticos. Como devo usar este medicamento? Conforme a orientao do seu mdico. Siga a orientao do seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. Siga corretamente o modo de usar. No desaparecendo os sintomas, procure orientao mdica.
VENDA SOB PRESCRIO MDICA. S PODE SER VENDIDO COM RETENO DE RECEITA INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
Parte 1
PRAZOSIN
Como este medicamento funciona? Este medicamento um anti-hipertensivo (antiadrenrgico de ao perifrica; quinazolina derivado). Por que este medicamento foi indicado? Prazosin est indicado no tratamento da presso alta (hipertenso arterial essencial primria e secundria - de todos os graus) de causa variada. Este medicamento pode ser utilizado como medicamento inicial isolado ou associado a um diurtico e/ou a outros medicamentos anti-hipertensivos (medicamentos para presso alta), conforme a necessidade do tratamento. Quando no devo usar este medicamento? Crianas menores de 12 anos de idade. Pacientes com conhecida hipersensibilidade (pacientes que desenvolveram algum tipo de alergia) s quinazolinas, prazosina ou qualquer outro componente da frmula. A segurana do uso deste medicamento durante a gravidez ou durante a lactao no foi estabelecida. Se voc engravidar durante ou aps o trmino do tratamento, informe seu mdico. Tambm informe seu mdico se est amamentando. Prazosin s dever ser utilizado durante a gravidez, quando, na opinio do mdico, os potenciais benefcios justificarem o risco potencial me e ao feto. Foi demonstrado que prazosin excretado no leite materno em pequenas quantidades, devendo, portanto, ser utilizado com cautela e sob orientao mdica, em lactantes. Em que condies necessria uma cautelosa avaliao mdica? Pacientes idosos, mulheres amamentando, pacientes que estejam usando outras medicaes anti-hipertensivas, doena cardaca severa, insuficincia renal e na Doena de Raynaud. Quais os possveis efeitos na habilidade de dirigir veculos e operar mquinas? A habilidade necessria para atividades como dirigir e operar mquinas pode ser comprometida, principalmente no incio da terapia com Prazosin. O que pode ocorrer quando este medicamento for usado junto com outros? Prazosina tem sido administrado sem qualquer interao com os seguintes frmacos: glicosdeos cardacos (digitlicos e digoxina), agentes hipoglicemiantes (insulina, clorpropamida, fenformina, tolazamida e tolbutamida), tranqilizantes e sedativos (diazepam, clordiazepxido e fenobarbital), agentes para o tratamento de gota (alopurinol, colchicina e probenecida), antiarrtmicos (procainamida, propranolol e quinidina), analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios (propoxifeno, cido acetilsaliclico, indometacina e frmacos da classe fenilbutazona). A adio de um diurtico ou outro medicamento anti-hipertensivo (para presso alta) tem causado efeito adicional hipotensivo. Este efeito pode ser minimizado reduzindo-se a dose do medicamento (Prazosin) pela introduo cautelosa de medicamentos anti-hipertensivos adicionais e conseqente reajuste da posologia deste medicamento (Prazosin), conforme a resposta clnica do paciente. Em pacientes que tenham sido tratados com este medicamento podem ocorrer resultados falso-positivos nos testes de deteco de feocromocitoma (cido vanilmandlico urinrio-VMA) e metoxiidroxifenilglicol (MHPG) - metablitos da norepinefrina presentes na urina. Nos estudos realizados com prazosin no foram observadas alteraes adversas entre os nveis de lipdios antes e aps o tratamento. Caso ocorram reaes desagradveis, como por exemplo tontura, dor de cabea ou viso turva, informar ao mdico responsvel pelo tratamento. Quais os males que este medicamento pode causar? As reaes adversas (reaes no desejadas que o medicamento possa causar) mais comuns associadas ao tratamento com prazosin so: adinamia (extrema fraqueza muscular), fraqueza (astenia), tontura (desmaio), dor de cabea, nusea, palpitaes e sonolncia. Na maioria dos casos, os efeitos adversos desapareceram com a continuidade do tratamento, ou foram tolerados sem a necessidade de uma diminuio na dose do medicamento. As seguintes reaes tambm foram associadas ao tratamento com prazosin: diaforese, boca seca, rubor, priapismo (estado de ereo persistente e dolorosa que aparece na excitao sexual), reao alrgica, astenia (fraqueza), febre, mal-estar, dor, angina do peito (sensao de angstia, de opresso torcica, devido a um fornecimento insuficiente de oxignio ao corao. A dor se irradia com freqncia para o membro esquerdo, a mandbula e as costas), edema, hipotenso (diminuio da presso abaixo do faixa normal), hipotenso ortosttica (diminuio anormal da presso arterial quando da passagem da posio deitada para a posio de p), sncope (perda da conscincia brutal e completa, geralmente breve), desmaio (tontura), parestesia (toda sensao anormal de picadas e formigamentos), vertigem, ginecomastia (aumento das glndulas mamrias no homem), desconforto abdominal e/ou dor, constipao (priso de ventre), diarria, pancreatite, vmito, zumbido (tinitus), bradicardia (diminuio da frequncia cardaca a um ritmo inferior a 60 batimentos por minuto), taquicardia (acelerao do ritmo cardaco a mais de 100 batimentos por minuto), anormalidades nas funes hepticas, artralgia (dor articular), depresso, alucinaes, impotncia, insnia, nervosismo, dispnia (dificuldade de respirar acompanhada de uma sensao de opresso e de incmodo), epistaxe (sangramento do nariz proveniente da mucosa nasal), congesto nasal, alopecia, prurido, rash (erupo cutnea), lquen plano, urticria, incontinncia, aumento da freqncia urinria, vasculite, viso turva, esclera avermelhada, dor ocular. Algumas dessas reaes ocorreram raramente e na maioria dos casos a relao causal no foi estabelecida. De acordo com dados de literatura, existe uma associao entre o tratamento com a prazosina e uma piora no quadro de narcolepsia pr-existente. Como devo usar este medicamento? Conforme orientao do seu mdico. Siga a orientao do seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. Ateno: No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. Informe ao mdico ou cirurgio dentista o aparecimento de reaes indesejveis. Informe ao seu mdico ou cirurgio dentista se voc est fazendo uso de algum outro medicamento.
Parte 1
Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. No use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
Parte 1
PRIMIDONA
Como este medicamento funciona? A primidona um anticonvulsivante. Por que este medicamento foi indicado? Em casos de epilepsia, utilizado nas seguintes situaes: Crises epilticas psicomotoras: O ataque apresenta um perodo de comportamento alterado, amnsia, em que o paciente incapaz de responder ao ambiente. No h perda de conscincia, no entanto, ele no se lembra do seu comportamento. Depois da crise, normalmente, segue-se um perodo de sono ou sonolncia. Crises epilticas focais: caracteriza-se por sintomas motores localizados. A mais freqente a convulso adversiva (olhos e cabea viram-se para o lado). Controle do Grande mal, cujos sintomas so: Reviramento ocular, Perda imediata de conscincia, Contrao generalizada e simtrica de toda a musculatura corporal; Braos dobrados ou curvados; Pernas, cabea e pescoo estendidos; Poder emitir um grito, Dura aproximadamente 10 a 20 segundos. O paciente pode espumar pela boca, apresentar movimentos violentos, rtmicos e involuntrios e incontinncia urinria. Tremor essencial: um tremor rpido e fino, de pequena amplitude, afetando as mos, que piora com os movimentos das mos e com os braos estendidos. Quando as mos esto paradas, em repouso, o tremor tende a sumir ou diminuir. As pernas e a cabea podem ser envolvidas com o passar do tempo. At a voz pode ficar trmula. Quando inicia a ao deste medicamento? Este medicamento demora algumas semanas para fazer efeito. Quando no devo usar este medicamento? O medicamento no deve ser utilizado se o paciente tiver sido diagnosticado como tendo porfiria aguda intermitente, uma doena gentica cujo sintoma mais comum a dor abdominal, que pode ser to intensa que o mdico pode erroneamente pensar que se trata de um processo que necessita de uma cirurgia abdominal. Os sintomas gastrintestinais incluem a nusea, o vmito, a constipao ou a diarria e a distenso abdominal. Durante um episdio, tambm so freqentes o aumento da freqncia cardaca, a hipertenso arterial, a sudorese e a agitao. Portanto, caso esses sintomas sejam apresentados pelo paciente, a doena deve ser descartada antes de utilizar a medicao.Tambm no deve utilizar o medicamento o paciente que tenha hipersensibilidade droga ou ao fenobarbital e feniletilmalonamida Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento? O paciente deve realizar exames clnicos e laboratoriais (exame de sangue e testes de funo do fgado, ou ento o solicitado pelo mdico) a cada seis meses. A medicao no deve ser suspensa de uma s vez (abruptamente), nem alterar a dosagem por conta prpria. As doses devem ser diminudas aos poucos, pois pode causar a precipitao do estado epiltico. No ingira bebida alcolica. No dirija veculos, nem opere mquinas perigosas at ter certeza de que o produto no est afetando o estado de alerta ou a coordenao motora do paciente. Tome cuidado ao subir ou descer escadas. Caso a terapia seja prolongada, o paciente deve receber doses de Vitamina D e cido flico para prevenir problemas sseos (osteomalacia). Antes de iniciar o tratamento o mdico deve ser informado a respeito de situaes clnicas como: comprometimento das funes do fgado e dos rins, doenas respiratrias, como asma, enfisema ou que envolvam dificuldade de respirao ou obstruo. Gravidez e lactao: A paciente deve informar imediatamente ao mdico a suspeita ou confirmao de gravidez durante o tratamento com este medicamento, pois existem evidncias de que pode haver m formao em crianas geradas por mulheres que faziam o uso de anticonvulsivantes. Recomenda-se a descontinuidade de amamentao nos casos em que a paciente persistir no tratamento com a primidona. Pediatria: O uso de primidona em crianas pode causar excitao. Ateno: No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. Informe ao mdico ou cirurgio dentista o aparecimento de reaes indesejveis. Informe ao seu mdico ou cirurgio dentista se voc est fazendo uso de algum outro medicamento. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. O que pode ocorrer quando este medicamento for usado junto com outro? Corticosterides, anticoagulantes orais, cloranfenicol, antidepressivos tricclicos, anticoncepcionais orais contendo estrognios, corticotrofina (ACTH) e carbamazepina: estes medicamentos podem diminuir a ao dos efeitos da primidona. qualquer medicamento ou substncia (lcool, por exemplo) que cause depresso do sistema nervoso central (sonolncia, falta de ateno, etc.): quando tomados juntamente com a primidona podem aumentar esses efeitos, inclusive a depresso respiratria. cido valprico, inibidores da monoamina-oxidase (IMAO), inclusive furazolidona, procarbazina e selegilina: a primidona pode ter sua ao prolongada. Quais os males que este medicamento pode causar? Mal estar semelhante ao da ressaca pela manh. Adote uma dieta rica em fibras para prevenir a constipao intestinal. dependncia fsica e psquica. Reaes mais freqentes: Ataxia (falta de coordenao muscular) e vertigem. Ocasionais: constipao intestinal (intestino preso), distrbio emocional, dor nas articulaes, erupo na pele, cansao, febre, hiperexcitabilidade (em crianas com menos de 6 anos), hiperirritabilidade, impotncia, inchao de plpebra,
Parte 1
movimentos involuntrios rpidos dos olhos, nusea, perda do apetite, problemas no fgado, queda dos cabelos, reao psictica aguda, sede, sonolncia, vertigem, viso dupla, vmito,vontade freqente de urinar. Anemia megaloblstica Estudo Biofarmacutico Magistral Parte 1 Substncias de Baixo ndice Teraputico O que fazer se algum utilizar grande quantidade deste medicamento de uma s vez? A ingesto de doses elevadas da medicao requer imediata hospitalizao. Como devo usar este medicamento? Conforme orientao do seu mdico. VENDA SOB PRESCRIO MDICA S PODE SER VENDIDO COM RETENO DA RECEITA INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
Parte 1
PROCAINAMIDA
Como este medicamento funciona? Reduz a excitabilidade da fibra muscular cardaca e do tecido de conduo. Dessa forma, previne e trata alguns tipos de arritmias cardacas. Por que este medicamento foi indicado? Procainamida indicado nos casos de arritmias ventriculares documentadas, como as extra-sstoles ventriculares e a taquicardia ventricular sustentada. Quando no devo usar este medicamento? Geralmente, em arritmias menos graves o uso no recomendado devido aos efeitos pr-arrtmicos da procainamida. Pacientes com despolarizao ventricular prematura assintomtica devem evitar o uso deste medicamento. Como ocorre com outros antiarrtmicos utilizados em arritmias que representam risco de vida, o tratamento com PROCAINAMIDA deve ser iniciado no hospital. contra-indicado em pacientes com bloqueio A-V total ou lpus eritematoso sistmico. Nos casos de miastenia grave ou intoxicao digitlica s deve ser usado se no houver alternativa. Tambm no deve ser usado nos casos de hipersensibilidade ou alergia aos componentes da frmula. Quais os cuidados a serem observados durante o uso deste medicamento? Deve ser utilizado com cuidado em pacientes com leso miocrdica ou doena cardaca orgnica severa. Pacientes com torsade de pointes (toro de pontas) podem piorar se forem tratados com PROCAINAMIDA.Se Procainamida for usado para o tratamento da taquicardia atrial, pode ser necessrio um pr-tratamento com digoxina. Pode ocorrer acmulo de procainamida em pacientes com insuficincia cardaca, renal ou heptica e por isso necessrio ajustar a dose. Devem ser realizados hemogramas peridicos em pacientes recebendo PROCAINAMIDA e deve ser investigada a presena do fator antinuclear antes e durante o tratamento. No h estudos adequados e bem controlados em mulheres grvidas ou lactantes. Contudo, o uso s dever ser indicado pelo mdico e se os potenciais benefcios justificarem os riscos. No h problemas em administrar-se PROCAINAMIDA a pacientes idosos contando que sejam seguidas as orientaes do mdico. Contudo, o tratamento deve ser iniciado com a dose mnima. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? PROCAINAMIDA pode aumentar o efeito de drogas anti-hipertensivas, de outros antiarrtmicos (amiodarona), de antimuscarnicos, de bloqueadores neuromusculares e diminuir o dos agentes parassimpaticomimticos como a neostigmina. A amiodarona administrada oralmente altera as propriedades farmacocinticas de uma dose intravenosa de procainamida, o que diminui sua depurao e aumenta sua meia-vida de eliminao. Nos casos de administrao simultnea, a dose de procainamida endovenosa deve ser reduzida em 20 a 30 %. A adsoro da procainamida por anticidos pode reduzir a sua biodisponibilidade. A cimetidina e o trimetoprim reduzem a depurao renal da procainamida e da N-acetil-procainamida, podendo ser necessria uma reduo da dose nesses casos. lcool: a depurao total da procainamida aumentada pelo lcool e a meia-vida de eliminao diminuda. O ndice de acetilao da procainamida tambm aumentado pelo lcool, resultando numa maior concentrao do metablito ativo Nacetil-procainamida. Ateno: No use este medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para sua sade. Siga a orientao de seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista se est fazendo uso de algum outro medicamento. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista o aparecimento de reaes indesejveis. No use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. Quais os males que este medicamento pode causar? Reaes de hipersensibilidade so comuns com a procainamida. Lembre-se que pode haver sensibilidade cruzada com a procana. A procainamida uma causa freqente de lpus eritematoso sistmico induzido por droga, principalmente durante tratamentos prolongados. Podem ser detectados anticorpos antinucleares numa porcentagem grande de pacientes recebendo procainamida, os quais no desenvolvero sintomas tpicos de lpus, como artralgia, artrite, mialgia, derrame pleural, pericardite e febre. Foram descritos casos de agranulocitose, eosinofilia, neutropenia, trombocitopenia e anemia aplstica. Podem ocorrer outras manifestaes de hipersensibilidade, inclusive hepatomegalia, edema angioneural, rash cutneo, prurido, urticria, fogachos e hipergamaglobulinemia. Anorexia, nuseas, vmitos, gosto amargo e diarria so mais freqentes com o uso de doses orais mais altas. Foram descritos alguns casos de efeitos colaterais sobre o sistema nervoso central, como depresso, tonturas e quadros psicticos com alucinaes. O que fazer se algum usar uma grande quantidade deste medicamento de uma s vez? Na superdosagem por via oral, o estmago deve ser esvaziado por lavagem gstrica ou por emese provocada. O tratamento eminentemente sintomtico e de suporte. Devem ser monitorizados o ECG, a presso arterial e a funo renal. Medidas de suporte incluem correo da hipotenso, respirao assistida e marca-passo. A dilise aumenta a eliminao da procainamida e da N-acetil-procainamida. Como devo usar este medicamento? Siga as recomendaes do seu mdico.
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Parte 1
QUINIDINA
Como este medicamento funciona? Este medicamento controla e previne batimentos cardacos irregulares. Por que este medicamento foi indicado? Manuteno e preveno da recorrncia de fibrilao atrial, taquicardia paroxstica supra ventricular e ventricular e extrasstoles ventriculares sintomticas. Quando no devo usar este medicamento? Bloqueio A-V de segundo grau ou total, na ausncia de marca-passo; Trombocitopenia anterior ou concomitante ao tratamento; Prolongamento do intervalo Q-T; Intoxicao digitlica; Infeces agudas ou processos txicos e Conhecida hipersensibilidade ou alergia quinidina ou quinina e aos demais componentes da frmula. Devido a uma ao contrctil sobre o tero, h risco de induo de aborto. Em vista da semelhana qumica entre a quinidina e a quinina, recomenda-se no usar quinidina durante a gravidez. Quais os cuidados que devem ser observados durante o uso deste medicamento? Reaes de hipersensibilidade devem ser observadas, especialmente, aps a primeira dose. A quinidina deve ser administrada com cuidado a pacientes descompensados, com prolongamento da conduo A-V, em choque cardiognico, hipotenso, bradicardia ou distrbio do balano de potssio. Deve-se corrigir a hipocalemia e compensar a insuficincia cardaca antes de se iniciar tratamento com quinidina. Recomenda-se precauo em pacientes com insuficincia cardaca, miocardite ou leso miocrdica grave. Deve-se ter cuidado ao se associar quinidina a outros antiarrtmicos de classe I e II, beta-bloqueadores ou glicosdeos digitlicos. Pacientes em tratamento com digoxina devem reduzir metade a posologia de digoxina, ao se adicionar a quinidina ao tratamento. Como outros antiarrtmicos, a quinidina pode agravar arritmias preexistentes. Em doses txicas e, em alguns pacientes, inclusive em nveis teraputicos, o intervalo Q-T pode ser consideravelmente prolongado, o que aumenta o risco de taquicardia ventricular, frequentemente do tipo torsades de pointes e tambm, em alguns casos, de fibrilao ventricular. A quinidina deve ser usada com cuidado na presena de obstrues do trato digestivo, especialmente em pacientes com estenose do esfago, se houver risco potencial de complicaes esofagianas. Quais os males que este medicamento pode causar? Tanto em animais, como no homem, altas doses de quinina tm produzido leso fetal na forma de surdez, reduo do desenvolvimento e ms-formaes cranianas e de extremidades. As reaes adversas gastrintestinais so freqentes e ocorrem em aproximadamente 30% dos pacientes. Podem ocorrer diarria, nuseas e vmitos. No sistema nervoso central e perifrico observa-se, raramente, sinais de cinchonismo, por exemplo: zumbido, viso turva, cefalia e tonturas. Pode apresentar, no sistema cardiovascular, arritmias como taquicardia ventricular, na maioria das vezes do tipo de "torsades de pointes" ou fibrilao ventricular. Raramente pode ocorrer hipotenso e bradicardia, podendo conduzir a parada cardaca. Raramente reaes de hipersensibilidade ocorreram, como urticria, febre e erupo cutnea. Em casos isolados podem ocorrer hepatite, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitose, fotossensibilidade, sndrome lupus eritematoso-smile, vasculite, mialgia, artralgia e fadiga. A quinidina excretada no leite materno, entretanto, efeitos sobre o lactente so improvveis quando so utilizadas doses teraputicas. O que pode ocorrer se este medicamento for usado junto com outros? A quinidina pode inibir o metabolismo e aumentar os nveis plasmticos de outros frmacos metabolizados pelo citocromo P4503A4 (CYP3A4), o que foi relatado para os derivados cumarnicos, como a varfarina e nifedipino. A quinidina tambm mostrou inibir muito intensamente outra isoforma CYP, CYP2D6. Consequentemente a quinidina tem o potencial de inibir o metabolismo e elevar os nveis plasmticos de frmacos metabolizados pela CYP2D6. Isso foi relatado para a amitriptilina, codena, desipramina, dextrometorfano, flecainida, fluoxetina, haloperidol, imipramina, metoprolol, mexiletina, mianserina, nortriptilina, perfenazina, fenotiazinas, propafenona, propranolol, tioridazina, timolol e zuclopentixol. A desipramina e a imipramina possuem atividade antiarrtmica aditiva. Portanto, devido a esta atividade aditiva, no devem ser usadas junto com este medicamento (quinidina). A quinidina aumenta os nveis plasmticos de digitoxina (e pode at dobr-los), digoxina e de procainamida e seu principal metablito, n-acetil procainamida. O efeito sobre a digoxina e procainamida explicado parcialmente pela reduo da secreo tubular renal desses frmacos causada pela quinidina. Quando se adiciona quinidina, a dose de digoxina deve ser reduzida metade e as concentraes plasmticas de digoxina reavaliadas. Esta recomendao est baseada na suposio de que a concentrao de digoxina est dentro dos nveis teraputicos, quando se inicia o tratamento com quinidina. O uso de quinidina junto com atenolol tem resultado em hipotenso ortosttica. Frmacos que so substratos, inibidores (por exemplo): antimicrobianos (como eritromicina, troleandomicina e claritromicina), antifngicos (como cetoconazol, fluconazol, itraconazol, miconazol e ritonavir) ou indutores de CYP3A4 (por exemplo: carbamazepina, rifampicina e fenobarbital) tm o potencial de influenciar o metabolismo e, portanto, os nveis plasmticos e o efeito da quinidina. O uso de substratos/inibidores eritromicina, itraconazol, cetoconazol e os substratos amiodarona, diltiazem, nifedipino e verapamil junto com a quinidina tem resultado em aumento dos nveis plasmticos de quinidina. Por outro lado, tambm h relatos de reduo significante dos nveis plasmticos de quinidina com a administrao de nifedipino. Deve-se ajustar a dose de quinidina e fazer eletrocardiograma, quando tais drogas forem introduzidas ou descontinuadas. Pode ser necessrio alterao de 30 a 50% da dose de quinidina para que no haja intoxicao sistmica ou falta de eficcia. Foi relatado aumento dos nveis plasmticos de quinidina junto com a cimetidina, a qual exerce um efeito inibidor inespecfico de CYP (inclusive CYP3A4), mediado pelo metabolismo.Quando a posologia normal mantida, foram relatados nveis plasmticos reduzidos de quinidina, a nveis sub-teraputicos, se usada junto com fenobarbital, fenitona e rifampicina, que so indutores de CYP3A4.
Parte 1
Ateno: No use este medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para sua sade. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista se est fazendo uso de algum outro medicamento. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista o aparecimento de reaes indesejveis. Siga a orientao de seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. No use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. O que fazer se algum usar uma grande quantidade deste medicamento de uma s vez? Dose letal foi reportada aps a ingesto de 4 a 8 g de quinidina. Interromper a medicao ao primeiro sinal de toxicidade. Retardar a absoro da quinidina j ingerida, administrando-se gua, leite ou carvo ativado e ento proceder lavagem gstrica ou induo de emese. Medidas de suporte geral devem ser utilizadas de acordo com a resposta do paciente. Como devo usar este medicamento? Siga as recomendaes do seu mdico. INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
Parte 1
TEOFILINA
Como este medicamento funciona? A Teofilina usada clinicamente no tratamento de doenas respiratrias, tal como a asma. Alm do efeito broncodilatador, tem ao antiinflamatria e imunomodulatria reduz o nmero de linfcitos que infiltram as vias areas. Por que este medicamento indicado? indicado para tratar as manifestaes de bronquite em geral, a asma brnquica, doena pulmonar obstrutiva crnica e enfisema pulmonar. Quando no devo usar este medicamento? Pessoas idosas; crianas menores de 3 anos e mulheres amamentando. Tambm em condies que exigem cautelosa avaliao profissional (riscos x benefcios) como: doena heptica, doenas convulsivas, edema pulmonar agudo, febre prolongada, septicemia, hipertenso, hipotireoidismo, infarto do miocrdio recente (menos de 6 meses), insuficincia cardaca congestiva e em caso de sensibilidade s xantinas ou etilenodiamina. Ateno: No use este medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para sua sade. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista se est fazendo uso de algum outro medicamento. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista o aparecimento de reaes indesejveis. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. O que no posso tomar junto com este medicamento? Medicamentos que aumentam a ao da teofilina: alopurinol, anticoncepcional oral, betabloqueador, bloqueador do canal de clcio, carbamazepina, cimetidina, corticosteride, dissulfiram, diurtico de ala, efedrina, hormnio da tireide, interferon, isoniazida, macroldeo, mexiletina, quinolona, tiabendazol e vacina contra gripe. Medicamentos que diminuem a ao da teofilina: aminoglutetimida, barbiturato, carbamazepina, carvo, cetoconazol, diurtico de ala, hidantona, isoniazida, rifampicina, simpaticomimtico (estimulante beta), sulfimpirazona e tioamina. A teofilina no deve ser administrada junto com outros medicamentos que contenham xantinas, pois ela pode ser antagonizada por estimulante beta-adrenrgico. Importante: No fume durante o tratamento. Quais os males que este medicamento pode causar? Ela pode aumentar a taxa de acar no sangue, a temperatura corporal e os batimentos cardacos. Tambm pode causar agitao, confuso mental, excitao, insnia, irritabilidade, convulso e tontura. Pode ocorrer diarria, nusea, vmito, falta de apetite, dor de estmago, dor de cabea e erupo na pele. Alm disso, pode provocar arritmia cardaca, arritmia ventricular, palpitao, queda da presso arterial e respirao acelerada. O que fazer se algum usar uma grande quantidade deste medicamento de uma s vez? Para os efeitos adversos leves, tais como nuseas, vmito ou fadigas: interrompa o tratamento por pouco tempo e reinicie com doses baixas. Para os efeitos adversos mais significativos, tais como agitao e confuso mental: procure cuidados mdicos. Como devo usar este medicamento? Siga a orientao do seu mdico. INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
Parte 1
CLORIDRATO DE VERAPAMIL
Como este medicamento funciona? O cloridrato de Verapamil age sobre o sistema cardiovascular, proporcionando dilatao da artrias com conseqente reduo da presso arterial. Por isso usado para tratar tambm pacientes com dor no peito (por falha do corao) e certos tipos de arritmias cardacas. Quando inicia a ao deste medicamento? Sua ao inicia-se 1 a 2 horas aps a ingesto por via oral e em menos de 2 minutos por via intravenosa. Por que este medicamento foi indicado? Para prevenir e tratar taquiarritmias supraventriculares; tratamento de hipertenso essencial; adjuvante no tratamento de cardiomiopatia hipertrfica; tratamento da angina clssica e vasoesptica e preveno de enxaqueca. Quando no devo usar este medicamento? Em Insuficincia cardaca esquerda, hipotenso (sistlica menor que 90mmHg) ou choque cardiognico, doena sinoatrial (exceto se existir marca-passo), bloqueio auriculoventricular, pacientes com palpitaes violentas ou fibrilao atrial que tenham um trato trio-ventricular acessrio de conduo e hipersensibilidade ao cloridrato de verapamila. Em que condies o uso deste medicamento requer cuidados? deve ser usado com cautela na fase aguda de enfarte do miocrdio; pacientes com insuficincia cardaca ou disfuno ventricular de qualquer grau devem ser compensados antes de iniciar o tratamento com verapamil; no foi estabelecida a segurana durante a gravidez, apesar disso deve-se considerar que este medicamento se excreta parcialmente no leite materno; em casos de insuficincia heptica ou renal, as doses devem ser ajustadas individualmente; nos pacientes com reduo da transmisso neuromuscular, deve ser aplicado com cuidado (sndrome de Duchenne) e nos idosos, pode aumentar a meia-vida como resultado de funo renal reduzida. Ateno: No use este medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para sua sade. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista se est fazendo uso de algum outro medicamento. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista o aparecimento de reaes indesejveis. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. O que no posso tomar junto com o medicamento? Os analgsicos, antiinflamatrios no esterides (AINE) estrognios e drogas simpaticomimticas podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos do verapamil, inibindo a sntese renal de prostaglandinas ou por reteno de lquidos induzida pelos estrognios. O uso simultneo de betabloqueadores adrenrgicos pode prolongar a conduo sinoatrial e trio-ventricular, o que pode causar uma hipotenso grave. Junto com nifedipino pode produzir hipotenso excessiva e, em casos raros, pode aumentar a possibilidade de insuficincia cardaca congestiva. O verapamil pode inibir o metabolismo de carbamazepina, ciclosporina, prazosina, quinidina, teofilina ou valproato, o que causa altas concentraes e toxicidade. A associao com cimetidina pode resultar em acumulao de verapamil como resultado da inibio do metabolismo de primeira passagem. Aumenta as concentraes sricas de digoxina. A disopiramida no pode ser administrada desde 48 horas antes e at 24 horas aps a administrao de verapamil, pois ambos os frmacos possuem propriedades inotrpicas negativas. Importante: Evite o uso de bebida alcolica durante o tratamento: o cloridrato de verapamil pode aumentar e prolongar a concentrao alcolica no sangue. Quais os males que este medicamento pode causar? Edema perifrico, bradicardia de menos de 50 pulsaes por minuto, raras vezes bloqueio A-V de segundo ou terceiro grau, palpitaes, dor torcica. Podem aparecer: dificuldade respiratria, tosse ou sibilncia (devido a possvel insuficincia cardaca congestiva ou edema pulmonar), como tambm nuseas, cefalias, enjos, cansao no-habitual e constipao. Rarssimas vezes observam-se erupes cutneas (reao alrgica), agitao ou debilidade e inclusive desmaios (hipotenso excessiva). O que fazer se algum usar uma grande quantidade deste medicamento de uma s vez? O paciente deve ser observado por, no mnimo, 48 horas, preferivelmente em um hospital. O tratamento da superdosagem dever ser a estimulao beta-adrenrgica ou administrao parenteral de soluo de clcio. Como devo usar este medicamento? Siga as recomendaes do seu mdico. Ateno dentista: este medicamento raramente provoca hiperplasia gengival, que pode persistir durante 1 a 4 semanas, aps a interrupo da medicao. A hiperplasia geralmente comea como gengivite entre o primeiro e o nono ms de tratamento; pacientes que utilizam este produto devem iniciar um programa de preveno e controle da placa bacteriana para minimizar o problema. Em alguns casos pode ser necessria cirurgia periodontal, que deve ser seguida de rigoroso controle da placa bacteriana. INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
Parte 1
VARFARINA
Como este medicamento funciona? A Varfarina retarda o processo da coagulao sangunea e impede a formao de cogulos nos vasos sanguneos. Ela eficaz na preveno primria e secundria do tromboembolismo. Quando inicia a ao deste medicamento? De dois a trs dias aps a ingesto da dose recomendada. Por que este medicamento indicado? indicado para prevenir e tratar embolias - arritmia atrial e pulmonar, doena cardaca reumtica com danos na vlvula cardaca, infarto do miocrdio e trombose venosa profunda. Quando no devo usar este medicamento? Durante a gravidez e amamentao. Aps as primeiras 24 horas de cirurgia e parto. Tambm aps recente cirurgia do crebro, dos olhos ou da medula espinhal. Em caso de: cncer nas vsceras, deficincia de vitamina K, hipertenso severa ou no controlada (presso diastlica acima de 110 mmHg), endocardite bacteriana, sangramento ou tendncia hemorrgica causada por feridas abertas, severa insuficincia heptica ou renal, lcera gastrintestinal e pacientes com reconhecida hipersensibilidade Varfarina. Condies que exigem cautelosa avaliao profissional (riscos x benefcios): no caso de estar com dreno colocado no corpo, em situaes que aumentem o risco de hemorragia, colite, diverticulite, hipertenso leve a moderada, insuficincia heptica ou renal, e, em conjunto com anestesia bloqueadora regional ou lombar. Ateno: No use este medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para sua sade. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista se est fazendo uso de algum outro medicamento. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista o aparecimento de reaes indesejveis. Lembre-se: Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. O que no posso tomar junto com o medicamento? Medicamentos que aumentam a ao anticoagulante da Varfarina: acetaminofeno (paracetamol), cido etacrnico, cido mefenmico, cido nalidxico, cido valprico, alopurinol, aminossalicilatos, amiodarona, andrognios, anestsicos de inalao, antibiticos, antidepressivos tricclicos, aspirina, cefamandol, cefoperazona, cetoconazol, cimetidina, clofibrato, cloranfenicol, compostos radioativos, danazol, dextrotiroxina, diazxido, dissulfiram, eritromicina, fenilbutazona, fenoprofeno, genfibrozila, glucagon, heparina, hidrato de cloral, hormnios tireoideanos, IMAO (inibidor da monoaminaoxidase), indometacina, isoniazida, meclofenamato, meperidina, metildopa, metilfenidato, metimazol, metotrexato, metronidazol, miconazol, nifedipina, plicamicina, propiltiouracila, propoxifeno, quimotripsina, quinidina, quinina, salicilatos, sulfimpirazona, sulfonamida, sulindac, vacina da gripe, verapamil, vitamina A e vitamina E. Medicamentos que diminuem a ao anticoagulante da varfarina: anticidos, cido ascrbico, barbituratos, carbamazepina, inseticidas clorados, clorobutanol, diurticos, estramustina, estrognios, glutetimida, griseofulvina, laxantes formadores de massa, primidona, rifampicina, vitamina K e fumo. Medicamentos que podem aumentar ou diminuir a ao anticoagulante da Varfarina: lcool - intoxicao aguda, aumenta a ao anticoagulante e o uso crnico diminui a ao anticoagulantes, anticoncepcionais orais; antidiabticos orais (no incio do uso conjunto, a ao anticoagulante aumenta e com o uso continuado, cai), ciclofosfamida, colestipol, colestiramina, corticotrofina, disopiramida, fenitona (e provavelmente outras hidantonas), glicocorticides, haloperidol, mercaptopurina e leo mineral. Medicamentos que usados junto com Varfarina podem aumentar o risco de hemorragia (no mostrada pela medida do tempo de protrombina): dextrano; ibuprofeno; mezlocilina, naproxeno, piperacilina, piroxicam, estreptoquinase, ticarcilina e tolmetina. Quais os males que este medicamento pode causar? Pode ocorrer: febre, expectorao com sangue, sangramento nasal, hemorragia na pele, necrose; obstruo intestinal (causada por hemorragia); paralisia intestinal e sangue nas fezes. Alm de sensao de queimao nos ps; urticria; vmito de sangue, nusea, diarria e vmitos. Pode haver ainda, clica, excessivo sangramento uterino, erupo na pele e queda de cabelos. O que fazer se algum usar uma grande quantidade deste medicamento de uma s vez? O sintoma mais evidente na superdosagem a hemorragia de qualquer tecido ou rgo. Os sinais e sintomas podem variar conforme a localizao e o grau de extenso do sangramento. Tratamento: retirar a Varfarina e, se necessrio, administrar vitamina K via oral ou parenteral. Como devo usar este medicamento? Siga a orientao do seu mdico Importante: no use bebida alcolica; no fume durante o tratamento; Interrompa o uso deste medicamento ao sinal de sangramento, necrose da pele ou de outros tecidos, ou tendncias alrgicas; antes de qualquer interveno cirrgica ou tratamento dentrio, avise o mdico e o dentista que voc faz uso dessa medicao; este medicamento pode alterar a cor da urina; procure manter uma dieta balanceada: evite alimentos ricos em vitamina K (vegetais de folhas verdes, tais como brcolis, alface e espinafre). Evite tambm peixe, fgado de vaca ou de porco, ch verde e tomate;
Parte 1
Evite praticar esportes ou de atividades em que haja risco de se machucar, pois este medicamento pode causar sangramentos intensos nos ferimentos e siga orientao do mdico para interromper o uso deste medicamento, neste caso a interrupo deve ser feita lentamente. Ateno dentistas: Este produto aumenta o risco de hemorragia durante e em seguida a procedimentos cirrgicos orais. Discuta com o mdico se h possibilidade de suspender a medicao, ou reduzir a dose. Cuide de minimizar o sangramento. INSERIR NOME DA FARMCIA ENDEREO E N DO CNPJ DA FARMACIA NOME E CRF DO FARMACEUTICO RESPONSVEL
Parte 1
5.4. Exemplo de Carta de Notificao
............................... (cidade), .............. (dia/ms/ano)
AA Vigilncia Sanitria (local)
Ref.: Notificao de conformidade com os critrios RDC 354
Eu, ..........................., farmacutico responsvel pela farmcia ...................., venho por meio desta, informar aos senhores que nosso estabelecimento encontra-se apto a manipular as substncias constantes do ANEXO 01 da RDC 354 de 22 de dezembro de 2003. Para tanto, colocamos a disposio dos senhores, os documentos que comprovam a conformidade com os requisitos desta resoluo. Atenciosamente,
.......................... Farmacutico-responsvel CRF....
ESTUDO BIOFARMACUTICO MAGISTRAL Parte II CARDIOATIVOS

Estudo de Perfil de Dissoluo de Cardioativos Sugesto de Excipientes para Cardioativos Matrias Primas Utilizadas Fichas Tcnicas de Cardioativos POP de Controle de Qualidade de Matria-Prima
Cpsulas de Captopril 25 mg Cpsulas de Clortalidona 25 mg Cpsulas de Diltiazen (cloridrato) 60 mg Cpsulas de Espironolactona 25 mg Cpsulas de Furosemida 40 mg Cpsulas de Genfibrozila 600 mg Cpsulas de Hidroclorotiazida 50 mg Cpsulas de Metildopa (como sesquiidratada) 250 mg Cpsulas de Minoxidil Base 5 mg Cpsulas de Nifedipina 20 mg Cpsulas de Propranolol (cloridrato) 20 mg Cpsulas de Verapamil (cloridrato) 120 mg Cpsulas de Sinvastatina 10 mg Todos os Direitos Autorais reservados A ORTOFARMA LABORATRIO DE CONTROLE DE QUALIDADE LTDA. REPRODUO PROIBIDA
Parte 2
Cardioativos
1 - Estudo de perfil de dissoluo de Cardioativos Resultados Encontrados Cpsulas de Captopril 25 mg

Cpsulas de Captopril 25 mg

Bissulfito de sdio................................. 0,1% Estearato de magnsio............................ 1% Fosfato de clcio dibsico diidratado.... 30% Manitol..................................................... 30% Amido de milho qsp................................ 100% Cpsula escarlate/branca n 4. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada.
Anlise Fsico-qumica Ensaio Especificao 4 minutos no h especificao farmacopica 8 minutos no h especificao farmacopica 12 minutos no h especificao farmacopica 16 minutos no h especificao farmacopica 20 minutos no menos que 80 % Resultado 0% 40,40% 67,68% 77,68% 81,58%
Perfil de dissoluo
Referncia Bibliogrfica USP 25, p. 298.
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Captopril 25 mg

100
80 Teor dissolvido - %
60
40
20
0 0 4 8 12 Tempo- minutos 16 20 24
Parte 2
Cardioativos
Cpsulas de Clortalidona 25 mg
Cpsulas de Clortalidona 25 mg

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)....... 1% Lauril sulfato de sdio................................. 1,5% Celulose microcristalina (Avicel PH 101).. 20% Amido de milho qsp..................................... 100% Cpsula azul/branca n 4. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada.
Anlise Fsico-qumica Ensaio 12 minutos 24 minutos 36 minutos 48 minutos 60 minutos Especificao no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no menos que 70,0 % Resultado 66,70% 95,01% 96,20% 99,25% 101,03%
Perfil de dissoluo
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Clortalidona 25 mg

120 100 Teor dissolvido - % 80 60 40 20 0 0 12 24 36 Tempo - minutos 48 60 72
Parte 2
Cardioativos
Cpsulas de Diltiazem (cloridrato) 60 mg

Cpsulas de Diltiazem (cloridrato) 60 mg

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)........ 1% Estearato de magnsio................................ 0,5% Lauril sulfato de sdio................................. 1,5% Lactose monoidratada (malha 200) qsp..... 100% Cpsula escarlate/branca n 2. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada.
Anlise Fsico-qumica Ensaio 6 minutos 12 minutos Perfil de dissoluo 18 minutos 24 minutos 30 minutos Especificao no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no menos que 60 % Resultado 45,89% 64,45% 75,89% 77,48% 80,48%
Referncia Bibliogrfica USP 25, p.584.
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Diltiazem (cloridrato) 60 mg

100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 Tempo - minutos 24 30 36
Teor dissolvido - %
Parte 2
Cardioativos
Cpsulas de Espironolactona 25 mg
Cpsulas de Espironolactona 25 mg

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)....... 1% Lauril sulfato de sdio................................ 1,5% Celulose microcristalina (Avicel PH 101)... 20% Amido de milho qsp.................................... 100% Cpsula azul/branca n 4. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada.
Anlise Fsico-qumica Ensaio Perfil de dissoluo 12 minutos 24 minutos 36 minutos 48 minutos 60 minutos Especificao no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no menos que 75% Resultado 52,55% 61,99% 77,90% 82,29% 86,03%
Referncia Bibliogrfica USP 25, p. 1597; p. 2011; British Pharmacopoeia, 1999 CD-Room v3.0.
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Espironolactona 25 mg

100
60
40
20
0 0 12 24 36 Tempo- minutos 48 60 72
Parte 2
Cardioativos
Cpsulas de Furosemida 40 mg
Cpsulas de Furosemida 40mg

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)........ 1% Estearato de magnsio................................ 0,5% Lauril sulfato de sdio................................. 1,5% Lactose monoidratada (malha 200) qsp....... 100% Cpsula azul/branca n 3. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada.
Anlise Fsico-qumica Ensaio 12 minutos 24 minutos 36 minutos 48 minutos 60 minutos Especificao no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no menos que 80 % Resultado 46,58% 72,77% 76,57% 80,57% 83,29%
Perfil de dissoluo
Referncia Bibliogrfica USP 25, p.780.
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Furosemida 40 mg

100 80 60 40 20 0 0 12 24 36 T empo- minutos 48 60 72
Teor dissolvido - %
Parte 2
Cardioativos
Cpsulas de Genfibrozila 600 mg

Cpsulas de Genfibrozila 600 mg
Composio por Cpsula

Genfibrozila................................................. 600 mg Lauril sulfato de sdio.................................... 9 mg Celulose microcristalina (Avicel PH 101)... 18 mg Cpsula branca n 00. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada.
Anlise Fsico-qumica Ensaio 6 minutos 12 minutos 18 minutos 24 minutos 30 minutos 45 minutos Especificao no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no menos que 80 % Resultado 62,33% 79,17% 88,67% 90,67% 98,67% 95,00%
Perfil de dissoluo
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Genfibrozila 600 mg

120 100 Teor dissolvido - % 80 60 40 20 0 0 6 12 18 Tempo- minutos 24 30 36
Parte 2
Cardioativos
Cpsulas de Hidroclorotiazida 50 mg
Cpsulas de Hidroclorotiazida 50 mg

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)...... 1% Lauril sulfato de sdio................................ 1,5% Celulose microcristalina (Avicel PH 101)... 20% Amido de milho qsp................................... 100% Cpsula azul/branca n 3. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada.
Anlise Fsico-qumica Ensaio 12 minutos 24 minutos 36 minutos 48 minutos 60 minutos Especificao no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no h especificao farmacopica no menos que 60 % Resultado 61,37% 72,09% 79,81% 83,33% 85,40%
Perfil de dissoluo
Referncia Bibliogrfica USP 26 NF 21 Supplement 2.
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Hidroclorotiazida 50 mg

100 80 Teor dissolvido - % 60 40 20 0 0 12 24 36 Tempo- minutos 48 60 72
Parte 2
Cardioativos
Cpsulas de Metildopa (como sesquiidratada) 250 mg

Cpsulas de Metildopa (como sesquiidratada) 250 mg
Composio por Cpsula

cido ctrico.................................................... 3 mg Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)......... 3 mg Bissulfito de sdio........................................ 0,3 mg EDTANa2..................................................... 0,3 mg Estearato de magnsio.................................. 3 mg Glicolato sdico de amido.............................. 4 mg Metildopa sesquiidratada (FC 1,13)........ 282,5 mg FC final 1,182. Cpsula branca/branca n 1. Anlise Fsico-qumica Especificao 4 minutos no h especificao farmacopica 8 minutos no h especificao farmacopica 12 minutos no h especificao farmacopica 16 minutos no h especificao farmacopica 20 minutos no menos que 80,0 % Referncia Bibliogrfica USP 25, p. 1122. Observao A formulao envolvendo a metildopa referente a tratamentos dados a este frmaco a fim de melhorar a dissoluo do mesmo. No so excipientes. Se necessrio excipiente usar glicolato amido sdico (que entra no tratamento do frmaco). Em relao ao fator de correo foi levado em considerao o FC do frmaco (1,13) mais os adjuvantes utilizados no tratamento, totalizando um FC de 1,18 (arredondamento).
Ensaio
Perfil de dissoluo
Resultado 77,47% 90,29% 91,86% 92,46% 92,79%
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Metildopa (como sesqui-hidratada) 250 mg

100 80 Teor dissolvido - %
60
40
20
0 0 4 8 12 Tempo- minutos 16 20 24
Parte 2
Cardioativos


Lactose monoidratada (malha 200). Cpsula branca/branca n3 ou 2. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 6 minutos No h especificao farmacopeica. 12 minutos No h especificao farmacopeica. 18 minutos No h especificao farmacopeica. 24 minutos No h especificao farmacopeica. 30 minutos No menos que 75% do valor rotulado.
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Minoxidil base 5 mg

100
60
40
20
0 0 6 12 18 Tempo (minutos) 24 30 36
Parte 2
Cardioativos
Cpsulas de Nifedipina 20 mg
Cpsulas de Nifedipina 20 mg
Composio por Cpsula

Nifedipina..................................... 20 mg PEG 4.000..................................... 240 mg PEG 1.500.................................... 240 mg Cpsula branca/branca n 1. Nota: Veja procedimento de preparo abaixo.
Anlise Fsico-qumica Ensaio Teste de dissoluo Especificao No menos que 80% do valor rotulado de nifedipina deve se dissolver em 20 minutos Resultado 94,68%
Referncia Bibliogrfica USP 26 NF 21 Supplement 2 Guia Prtico Magistral 2 Edio, 2002 Anderson de Oliveira Ferreira.
Observao Para a Nifedipina foi realizado o teste de dissoluo como descrito na farmacopia americana USP 26 Procedimento de Preparo 1) Pesar o PEG 4.000 e o PEG 1.500, misturar, fundir e adicionar a Nifedipina, mexendo com um basto de vidro. 2) Embalar usando cpsulas n 01, at o enchimento total. No deixar transbordar. 3) Deixar esfriar um pouco e fechar. 4) Limpar as cpsulas com lcool etlico absoluto (se necessrio). 5) Embalar nas quantidades solicitadas. Validade: 04 meses ATENO: Pode-se usar a mesma formulao para medida em volume. Neste caso, calcula-se por mL e no por g. Por exemplo: Nifedipina............................................................................... 2,0 g PEG 1500............................................................................. 14,0 g PEG 4000 qsp...................................................................... 30,0 mL Para cada cpsula, medir em seringa ou pipeta automtica, 0,3 mL para cada cpsula. Neste caso como no anterior, deve-se considerar a perda no produto1 de no mnimo 10 %. 1 perda no bquer, no basto, na seringa, etc..
Parte 2
Cardioativos
Cpsulas de Propranolol (cloridrato) 20 mg

Cpsulas de Propranolol (cloridrato) 20 mg

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200).......... 1%. Estearato de magnsio................................. 0,5% Lauril sulfato de sdio.................................. 1,5% Lactose monoidratada (malha 200) qsp....... 100% Cpsula escarlate/branca n 4. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada.
Anlise Fsico-qumica Ensaio Especificao 6 minutos no h especificao farmacopica 12 minutos no h especificao farmacopica 18 minutos no h especificao farmacopica 24 minutos no h especificao farmacopica 30 minutos no menos que 75 % Resultado 97,30% 97,38% 97,43% 97,47% 97,85%
Perfil de dissoluo
Referncia Bibliogrfica USP 26 p. 1476.
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de propranolol (cloridrato) 20 mg

Parte 2
Cardioativos


Lauril sulfato de sdio......................................... 1% Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)............ 1% Lactose monoidratada (malha 200) qsp.......... 100 % Cpsula branca/branca n 1. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 6 minutos No h especificao farmacopeica. 12 minutos Perfil de Dissoluo 18 minutos 24 minutos 30 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No menos que 75% do valor rotulado.
Ensaio Identificao
Estudo do perfil de dissoluo Cpsulas de Verapamil (cloridrato) 120 mg

Parte 2
Cardioativos
Cpsulas de Sinvastatina 10 mg
Cpsulas de Sinvastatina
Fornecedor Matria-prima: Attivos Magisttrais. Lote Matria-prima: SI01.054F3. Fabricao Matria-prima: 04/2005. Validade Matria-prima: 04/2008.
10 mg
Categoria: Hipocolesterolmico. Lote Produto Acabado: 135494. Fabricao Produto Acabado: 01/02/2006. Validade Produto Acabado: 02/05/2006.

BHA.......................................................... 0,02% Vitamina C cristal injetvel.......................... 2,5% cido ctrico.............................................. 1,25% Estearato de magnsio............................... 0,5% Lauril sulfato de sdio................................. 1,5% Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)..... 0,3% Celulose microcristalina (Avicel PH 101)... 15% Lactose monoidratada (malha 200) qsp..... 100% Cpsula branca/branca n 3. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. Tempo 06 minutos 12 minutos Perfil de dissoluo 18 minutos 24 minutos no h especificao farmacopeica. no h especificao farmacopeica. no h especificao farmacopeica. no h especificao farmacopeica. Teor Dissolvido 53,93%. 61,18%. 72,91%. 78,99%. 87,25%.
Ensaio Identificao
Resultado De acordo. D. P
1
C.V
8,95. 9,31. 5,75. 5,64. 5,64.
18,60%. 15,22%. 7,64%. 7,14%. 6,46%.
30 minutos a porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 30 minutos, no inferior a Q (Q = 75% do valor declarado do frmaco).
Referncia bibliogrfica USP 28

1 2
NF 23, 2005, p.1771.
D.P = Desvio padro C.V = Coeficiente de variao Estudo Biofarmacutico Magistral
Parte 2
Cardioativos
Estudo de perfil dissoluo Cpsulas de Sinvastatina 10 mg

100,0
Teor dissolvido - %
80,0
60,0
40,0
20,0
0,0 0 9 18
Tempo - minutos
27
36
45
54
Parte 2
Cardioativos
Sugesto de Excipientes Avaliados

Frmaco Cpsulas de Captopril 25 mg Sugesto de Excipientes Cor e Tamanho da cpsula
Bissulfito de sdio 0,1%, estearato de magnsio Escarlate/branca 1%, fosfato de clcio dibsico diidratado 30%, n 4 manitol 30%, amido de milho qsp 100%. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, Cpsulas de lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose Azul/branca Clortalidona 25 mg microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de n 4 milho qsp 100%. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1% , Cpsulas de estearato de magnsio 0,5%, lauril sulfato de Escarlate/branca Diltiazem (cloridrato) sdio 1,5%, lactose monoidratada (malha 200) n 2 60 mg qsp 100%. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, Cpsulas de lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose Azul/branca Espironolactona microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de n 4 25 mg milho qsp 100%. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, Cpsulas de estearato de magnsio 0,5%, lauril sulfato de Azul/branca Furosemida 40 mg sdio 1,5%, lactose monoidratada (malha 200) n 3 qsp 100%. Cpsulas de Genfibrozila 600 mg, lauril sulfato de sdio 9 mg, Branca/branca Genfibrozila 600 mg celulose microcristalina (Avicel PH 101) 18 mg. n 00 Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, Cpsulas de lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose Azul/branca Hidroclorotiazida microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de n 3 50 mg milho qsp 100%. cido ctrico 3 mg, dixido de silcio coloidal Cpsulas de (Aerosil 200) 3 mg, bissulfito de sdio 0,3 mg, Metildopa (como Branca/branca EDTANa2 0,3 mg, estearato de magnsio 3 mg, sesquiidratada) n 1 glicolato sdico de amido 4 mg, metildopa 250 mg sesquiidratada (FC 1,13) 282,5 mg. Cpsulas de Lactose monoidratada (malha 200). Branca/branca Minoxidil (base) 5 n 3 ou n 2 mg Cpsulas de Nifedipina 20 mg, PEG 4.000 240 mg, PEG Branca/branca Nifedipina 20 mg 1.500 240 mg. n 1 Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, Cpsulas de estearato de magnsio 0,5%, lauril sulfato de Escarlate/branca Propranolol sdio 1,5%, lactose monoidratada (malha 200) n 4 (cloridrato) 20 mg qsp 100%. Cpsulas de Lauril sulfato de sdio 1%, dixido de silcio Branca/ branca Verapamil coloidal (Aerosil 200) 1%, lactose monoidratada n 1 (cloridrato) 120 mg (malha 200) qsp 100%. BHA 0,02%, vitamina C cristal injetvel 2,5%, cido ctrico 1,25%, estearato de magnsio Cpsulas de 0,5%, lauril sulfato de sdio 1,5%, dixido de Branca/branca Sinvastatina 10 mg silcio coloidal (Aerosil 200) 0,3%, celulose n 3 microcristalina (Avicel PH 101) 15%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%.
Parte 2
Cardioativos
Frmaco
Captopril Clortalidona Cloridrato de diltiazem Espironolactona Furosemida Genfibrozila Hidroclorotiazida Metildopa sesquiidratada Minoxidil base Nifedipina Cloridrato de propranolol Cloridrato de verapamil Sinvastatina
Lote
CK0319 3079/30095 AZ0060303 20020504 FP0150603 030611 CJ0509 20031001 1901 211132 20020705 03007601503 SI01. 054F3
Fabricao
01/03/2003 01/03/2003 01/03/2003 29/04/2002 01/06/2003 22/06/2003 01/05/2003 01/10/2003 01/11/2001 01/11//2003 01/07/2002 01/04/2003 04/2005
Validade
01/03/2006 30/03/2008 01/02/2008 28/04/2005 30/05/2008 22/06/2006 01/05/2007 01/10/2008 01/11/2006 01/10/2007 01/07/2006 01/04/2008 04/2008
Fornecedor
DEG Galena Valdequmica Galena Galena Galena DEG Valdequmica Natural Pharma Valdequmica Purifarma Genix Attivos Magisttrais
Parte 2
Cardioativos
Fichas Tcnicas
Captopril C9H15NO3S
Frmaco Frmula molecular Estrutura qumica
Peso molecular Categoria Farmacocintica
Mecanismo de ao
Identificao Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso pH pKa Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia
Excipiente utilizado na manipulao Data de aprovao no FDA Tempo de dissoluo dos comprimidos
217,28. Anti-hipertensivo, vasodilatador, inibidor da ECA. A absoro gastrintestinal boa (75%). Baixa ligao protica (25 a 30%). Incio do efeito entre 15 a 60 minutos e durao do efeito entre 6 a 12 horas. O efeito mximo hipotensor est entre 1 a 1,5 horas. Biotransformao heptica e excreo renal (mais de 95%), sendo 40 a 50% ma forma inalterada. Meia-vida menor que 3 horas. A ao anti-hipertensiva est relacionada principalmente com a inibio competitiva da enzima conversora da angiotensina I, resultando em diminuio dos nveis de angiotensina II, que um vasoconstritor potente. Ponto de fuso, infravermelho. Facilmente solvel em gua, diclorometano e em metanol. Dissolve-se em solues diludas de hidrxidos alcalinos. 97,5% a 102,0% Oxidao pH alcalino Entre 103C e 108C. 2,0 2,6 (soluo a 2%) 3,7 e 9,8 12,5 25 50 mg Tomar o medicamento uma hora antes de refeio. Capoten Amido de milho, Celulose microcristalina, Lactose monoidratada, Spray dried, cido esterico. Genrico: silcio coloidal, celulose microcristalina, lactose, cido esterico, e amido pr-gelatinizado. Bissulfito de sdio 0,1%, estearato de magnsio 1%, fosfato de clcio dibsico diidratado 30%, manitol 30%, amido de milho qsp 100%. Abril de 1981. 20 minutos em cido clordrico. No mnimo 80%
Parte 2
Cardioativos
Clortalidona C14H11CIN2O4S
Mecanismo de ao
Identificao Solubilidade
Especificao Faixa de fuso pH pKa Fcorreo/Fequivalncia Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Data de aprovao no FDA Tempo de dissoluo dos comprimidos
338,8 Diurtico, anti-hipertensivo A absoro gastrintestinal completa, com incio de efeito em cerca de 1 a 2 horas, pico em 2 horas e durao do efeito entre 48 e 72 horas. Tem ligao protica alta (75%), principalmente com a anidrase carbnica dos eritrcitos. Excretado quase totalmente por via renal, na forma inalterada. Meia-vida entre 35 a 50 horas. Absoro: gastrintestinal (64%) Biotransformao: no sofre. Ao: incio em 2 horas. Durao: 48 a 72 horas. Eliminao: urina (no metabolizado). A clortalidona no um tiazdico, mas tem aes semelhantes. Age por inibio da reabsoro de sdio, e pode causar depleo de potssio. Tem efeito antihipertensivo por ao direta sobre os vasos sanguneos. Ultravioleta, infravermelho, CCD, teste fsico-qumico, ngulo de rotao ptica; ponto de fuso. Praticamente insolvel em gua, solvel em acetona e em metanol, levemente solvel em lcool, praticamente insolvel em ter. 98,0% a 102,0% 220C No aplicvel. 9,4. No aplicvel. 12,5 25 50 mg. Junto com a refeio, pela manh. Higroton Celulose microcristalina, Glicolato de amido sdico, Dixido de silcio coloidal, Estearato de magnsio. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de milho qsp 100%. Julho de 1967 60 minutos em gua No mnimo 70%.
Parte 2
Cardioativos
Cloridrato de diltiazem C22H27ClN2O4S
Mecanismo de ao
Identificao Solubilidade Especificao Degradao Faixa de fuso pH Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Aprovao no FDA Tempo de dissoluo dos comprimidos
450,98 Anti-hipertensivo, antianginoso, bloqueador dos canais de clcio, antiarrtmico, vasodilatador coronariano. A absoro gastrintestinal boa, com biodisponibilidade de cerca de 40%, devido eliminao pr-sistmica, a biodisponibilidade pode aumentar com o uso crnico ou doses maiores (biodisponibilidade no linear). Tem alta ligao protica (70 a 80%). Incio do efeito entre 30 a 60 minutos (ou 2 a 3 horas para as cpsulas de liberao prolongada), com durao do efeito de 4 a 8 horas (12 ou 24 horas conforme a formulao de liberao prolongada). biotransformado pelo citocromo P450; um metablito, o desacetil diltiazem, tem cerca de um quarto a metade da atividade vasodilatadora do composto original. A excreo renal e biliar (2 a 4% inalterado). O diltiazem, com estrutura de benzotiazepina, bloqueador de canais de clcio com ao pouco seletiva; tm ao direta sobre o miocrdio, incluindo depresso sinoatrial (AS) e conduo nodal atrioventricular (AV). IV, CCD, teste para cloretos, ponto de fuso. Facilmente solvel em gua, em metanol e em diclorometano, ligeiramente solvel em etanol. 98,5% a 101,0%. Em solues com pH entre 7 e 8. Elevada temperatura. 213C. 4,3 5,3. 30, 60, 90, 120 mg. Cardizem Hidroxipropilmetilcelulose, Lactose, Estearato de magnsio Metilparabeno, Celulose microcristalina, Dixido de silcio coloidal. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1% , estearato de magnsio 0,5%, lauril sulfato de sdio 1,5%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%. Novembro de 1982. 30 minutos e 3 horas em gua. No mnimo 60% em 30 minutos. No mnimo 75% em 3 horas.
Parte 2
Cardioativos
Frmaco Frmula molecular Estrutura Qumica
Espironolactona C24N32O4S
Mecanismo de ao
Identificao Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso pH Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia
416,6 Anti-hipertensivo, diurtico, anti-hipopotassmico A absoro gastrintestinal boa (mais de 90%); o alimento aumenta a absoro. Cerca de 25 a 30% convertida em metablito ativo, a canrenona. A espironolactona e a canrenona tm ligao protica elevada. Aps uma dose oral nica, cerca de 30% so excretadas nas fezes. Incio do efeito: gradual, demorando at 2 a 3 dias para se obter o efeito mximo, depois de vrias doses. Durao do efeito, com dose nica, entre 16 a 24 horas; aps doses mltiplas, a durao do efeito est entre 2 a 3 dias. Eliminao: rpida e intensamente biotransformada no fgado, com excreo principalmente biliar/fecal e, secundariamente, renal. A espironolactona tem efeito antagonista especfico da aldosterona, atravs de ligao competitiva aos receptores da aldosterona no ncleo das clulas do tbulo contornado distal, glndulas salivares, clon e nfron. Aumenta a quantidade de sdio e gua excretados e causa reteno de potssio. A ao no hirsutismo feminino e na Sndrome do ovrio policstico pode ser devida ao efeito antiandrognico da espironolactona. Infravermelho, CCD, ponto de fuso. Praticamente insolvel em gua, solvel em lcool, ligeiramente solvel em ter. 97,0% a 102,0% No h referncias Entre 198C e 207C O pH timo de estabilidade cerca de 4,5. 25, 50 e 100mg. Aldactone. Sulfato de clcio, amido de milho, flavorizante, hidroxipropil metilcelulose, estearato de magnsio, polietilenoglicol, povidona, dixido de titnio.
Parte 2
Cardioativos
Excipiente utilizado na manipulao Data de aprovao no FDA Tempo de dissoluo dos comprimidos
Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de milho qsp 100%. Dezembro de 1983 60 minutos em cido clordrico contendo 0,1% de lauril sulfato de sdio No mnimo 75%
Parte 2
Cardioativos
Furosemida C12H11ClN2O5S
Mecanismo de ao Identificao Solubilidade
Especificao pH pKa FCorreo/Fequivalncia Grandeza da diluio Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Data de aprovao no FDA Tempo de dissoluo dos comprimidos
330,75 Anti-hipertensivo, diurtico. A absoro gastrintestinal est entre 60 a 70%. A furosemida liga-se em grande extenso s protenas plasmticas (91 a 97%), quase que exclusivamente albumina. Incio de efeito, entre 20 minutos a 1 hora. Durao do efeito entre 6 a 8 horas. Eliminada por biotransformao heptica e excreo renal (88%) e biliar/fecal (12%). Diurtico de ala, promove intensa diurese, com perda de ons hidrognio e potssio. Ultravioleta, infravermelho. Praticamente insolvel em gua, solvel em acetona, fracamente solvel em lcool, ligeiramente solvel em ter, solvel em solues diludas de hidrxidos alcalinos. 98,5% a 101,0%. Injetvel tm pH entre 8,0 a 9,3. 3,9. No aplicvel. No aplicvel. 40 mg. Tomar o medicamento com o estmago vazio. Lasix Lactose, estearato de magnsio, amido, talco Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, estearato de magnsio 0,5%, lauril sulfato de sdio 1,5%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%. Maro de 1968. 60 minutos em tampo fosfato (pH 5,8) No mnimo 80%
Parte 2
Cardioativos
Genfibrozila C15H22O3
Mecanismo de ao
Identificao Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso em C pH pKa Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia
250,33 Antilipmico, redutor do colesterol, redutor de triglicrides A absoro gastrintestinal boa. Incio do efeito entre 2 a 5 dias e efeito mximo (reduo do VLDL) em 4 semanas. Sofre biotransformao heptica, 70% excretado pelos rins e 6% pela blis. Inibe a sntese de VLDL. Mecanismo no totalmente esclarecido. Pode envolver inibio da liplise perifrica, reduo da extrao heptica de cidos graxos livres e a produo de triglicrides, aumento da depurao de VLDL, remoo do colesterol do fgado e aumento da sua excreo pelas fezes. Infravermelho, ponto de fuso. Praticamente insolvel em gua, solvel em etanol, em metanol e em clorofrmio. 98,0% a 102,0%. No h referncias Entre 58C e 61C No aplicvel No aplicvel 600 e 900 mg Tomar 30 minutos antes do almoo e do jantar Lopid Estearato de clcio, Cera de candelila, PH 102, Hidroxipropil celulose, Hidroxipropil metilcelulose 2910, Metilparabeno, Polietileno glicol 3350, Polissorbato 80, Propilparabeno, Dixido de silcio coloidal, Amido prgelatinizado, Talco. Genfibrozila 600 mg, lauril sulfato de sdio 9 mg, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 18 mg. Novembro de 1986 45 minutos em tampo fosfato pH 7,5 No mnimo 80%.
Composio por cpsula manipulada Data de aprovao no FDA Tempo de dissoluo das cpsulas
Parte 2
Cardioativos
Hidroclorotiazida C7H8CIN3O4S2
Mecanismo de ao
Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso pH pKa FCorreo/Fequivalncia Grandeza da diluio Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Data de aprovao no FDA Tempo de dissoluo dos comprimidos
297,75. Anti-hipertensivo, diurtico. A absoro gastrintestinal completa e rpida, com incio de efeito em 2 horas, pico em 4 horas e durao do efeito de 12 horas. Excretado quase totalmente por via renal, na forma inalterada. Meia-vida entre 6 a 12 horas. Diurtico tiazdico, age por inibio da reabsoro de sdio, e pode causar depleo de potssio. Tem efeito antihipertensivo por ao direta sobre os vasos sanguneos. Ultravioleta, Infravermelho, CCD, Teste fsico-qumico; ponto de fuso. Muito pouco solvel em gua, solvel em acetona, fracamente solvel em lcool. Dissolve-se em solues diludas de hidrxidos alcalinos. 98,0% a 102,0%. No h referncias Entre 273C e 275C No h referncias 7,0, 9,2 No aplicvel. No aplicvel. 25 e 50 mg Junto com a refeio, pela manh. Clorana Fosfato de clcio, gelatina, lactose, estearato de magnsio, amido, talco. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de milho qsp 100%. Agosto de 1963. 60 minutos em cido clordrico 0,1N No mnimo 60%
Parte 2
Cardioativos
Frmaco Frmula molecular Peso molecular Estrutura qumica
Metildopa alfa sesquiidratada C10H13NO4, 1H2O 238,2
.1/2 H2O Categoria Farmacocintica Anti-hipertensivo A absoro gastrintestinal varivel, aproximadamente 50%. Ligao protica baixa (menos que 20%). Biotransformao heptica. Excreo renal, em torno de 70% do frmaco absorvido excretado na urina. Metildopa no absorvida excretada inalterada nas fezes. Durao do efeito: oral (dose nica): 12 a 24 horas; doses mltiplas 24 a 48 horas. Mecanismo de ao A ao anti-hipertensiva da metildopa provavelmente devida sua biotransformao para alfa-metilnorepinefrina, que diminui a presso arterial por estimulao dos receptores alfa 2-adrenrgicos centrais, formao de falsos neurotransmissores, e/ou reduo da atividade da renina plasmtica. A metildopa mostrou causar uma reduo na concentrao tecidual de serotonina, dopamina, norepinefrina e epinefrina. Identificao Infravermelho, reao qumica. Solubilidade Pouco solvel na gua, muito pouco solvel no lcool e praticamente insolvel no ter. Dissolve-se facilmente nos cidos minerais diludos. Especificao 98,5% a 101,0% Mecanismo de degradao Oxidao. Faixa de fuso 310C pH A soluo saturada tem pH prximo de 5 pKa 2, 25, 9, 0, 10, 35, 12,6 FCorreo/Fequivalncia 1,13. Dosagem posolgica usual 125, 250 ou 500mg Frmaco de referncia Aldomet Excipiente do frmaco de EDTA, Celulose, Acido ctrico, aerosil, Etilcelulose, Goma referncia guar, Hidroxipropil metilcelulose, Oxido de ferro, Estearato de magnsio, Propilenoglicol, Talco, Dixido de titnio. Excipiente utilizado na cido ctrico 3 mg, dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) manipulao 3 mg, bissulfito de sdio 0,3 mg, EDTANa2 0,3 mg, estearato de magnsio 3 mg, glicolato sdico de amido 4 mg, metildopa sesquiidratada (FC 1,13) 282,5 mg. Data de aprovao no FDA Dezembro de 1962. Tempo de dissoluo dos 20 minutos em soluo de cido clordrico. comprimidos No menos que 80%.
Parte 2
Cardioativos
Minoxidil C9H15N5O
Mecanismo de ao
Solubilidade Especificao Identificao Mecanismos de degradao pH pKa FCorreo/Fequivalncia Grandeza da diluio Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Data de aprovao no FDA Tempo de dissoluo dos comprimidos
209,25. Anti-hipertensivo. A absoro gastrintestinal cerca de 90%. Incio de efeito em cerca de 30 minutos. Durao do efeito: cerca de 24 a 48 horas. Removvel por dilise. Meia-vida de 4 horas. Incio do efeito: cerca de 4 meses. Biotransformao heptica (90%), excreo renal (97%) e fecal (3%). Como anti-hipertensivo, o exato mecanismo de ao desconhecido. O principal efeito a vasodilatao de arterolas com pequena ao nas veias. Pouco solvel em gua, solvel no metanol e no propilenoglicol e muito pouco solvel no ter. 98,5% a 101,0% Infravermelho, cromatografia de camada delgada Foto instvel Maior estabilidade em pH at 11 e menor que 4,5 2,5 a 3,5. 4,6. No se aplica 10 (em lactose) 10mg Com estmago vazio ou com algum alimento. Loniten Celulose, amido de milho, lactose, estearato de magnsio, dixido de silcio coloidal. Lactose monoidratada (malha 200). Outubro de 1979 15 minutos em tampo fosfato pH 7,2 No mnimo 75%
Parte 2
Cardioativos
Nifedipina C17H18N2O6
Mecanismo de ao
Solubilidade Especificao Identificao Degradao Faixa de fuso Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Composio por cpsula manipulada Data de aprovao no FDA Tempo de dissoluo das cpsulas
346,33. Antianginoso, anti-hipertensivo, bloqueador dos canais de clcio. A absoro gastrintestinal rpida e completa, com biodisponibilidade de 60 a 75% devido eliminao prsistmica; a velocidade da absoro reduzida na presena de alimentos, mas a quantidade total absorvida no alterada. Apresenta alta ligao a protenas (92 a 98%). Incio de efeito: via oral, de 20 minutos e durao de efeito de 4 a 8 horas. Excreo como metablitos por via renal (80%) e biliar (20%). A meia-vida de eliminao de aproximadamente 2 horas. A nifedipina, derivada da diidropiridina, bloqueador de canais de clcio, com ao seletiva para o msculo liso, age principalmente como vasodilatador. No deprime o ndulo sinoatrial (AS) nem o atrioventricular (AV), nem tem efeito inotrpico negativo. Os efeitos hipotensores so acompanhados por taquicardia reflexa. Praticamente insolvel em gua, livremente solvel em acetona, fracamente solvel em etanol. 98,0% a 102,0%. Ponto de fuso, Infravermelho, CCD, Teste fsico-qumico. Armazenar entre 15 a 25 C Entre 171C e 175C. 10 e 20mg. Adalat Cpsula de ao imediata, Glicerina, leo de menta, Polietilenoglicol, Gelatina mole. Nifedipina .................................... 20 mg PEG 4.000 ..................................... 240 mg PEG 1.500..................................... 240 mg Julho de 1986. 20 minutos em simulao do suco gstrico (pepsina). No mnimo 80%.
Parte 2
Cardioativos
Cloridrato de propranolol C16H22ClNO2.
Mecanismo de ao
Solubilidade Especificao Identificao Faixa de fuso pH pKa Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Data de aprovao no FDA Tempo de dissoluo dos comprimidos
295,81. Antianginoso, antiarrtmico, anti-enxaquecoso, beta bloqueador, desordens do movimento extra piramidal. A absoro gastrintestinal alta (90%). A lipossolubilidade alta e a ligao protica muito alta (93%). O efeito mximo atingido entre 1 a 1,5 horas. A biotransformao heptica e a excreo renal (menos que 1% excretado inalterado). A meia-vida est entre 3 a 5 horas. O propranolol age tanto nos receptores beta 1 como nos beta 2 no cardiosseletivo; possui tambm atividade estabilizadora de membrana do tipo quinidina (inibio dos movimentos dos ons potssio atravs das membranas influxo e efluxo causando diminuies da automao, da velocidade de conduo e da responsividade das membranas como tambm prolonga o perodo refratrio efetivo). Como antiangina, reduz a demanda de oxignio miocrdico devido aos efeitos cronotrpico e inotrpico negativos. Como antiarrtmico, reduz a velocidade de disparos (estmulos) espontneos do seio e dos marcapassos ectpicos e diminuem a conduo nodal atrioventricular (classificao antiarrtmica e Vaughan Willians: classe II). Solvel na gua e no lcool. 99,0% a 101,0%. Ponto de fuso, infravermelho, CCD, teste para cloretos. Entre 163C e 166C. A 1% a soluo aquosa tem pH entre 5,0 e 6,0. 9,5. 10, 20, 40, 60, 80mg. Inderal Lactose, estearato de magnsio, celulose microcristalina, cido esterico. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, estearato de magnsio 0,5%, lauril sulfato de sdio 1,5%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%. Novembro de 1967. 30 minutos. No mnimo 75%.
Parte 2
Cardioativos
Cloridrato de Verapamil C27H38N2O4.HCl
Mecanismo de ao
Solubilidade Especificao Identificao Faixa de fuso pH pKa Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Data de aprovao no FDA Tempo de dissoluo dos comprimidos
491,08. Antianginoso, antiarrtmico, anti-hipertensivo, bloqueador dos canais de clcio. A absoro gastrintestinal 90%, com biodisponibilidade de 20 a 35%, devido eliminao pr-sistmica; a biodisponibilidade pode aumentar com o uso crnico ou doses maiores (biodisponibilidade no linear). A ligao s protenas de cerca de 90%. Incio do efeito, como antiarrtmico e efeitos hemodinmicos por via oral, de 1 a 2 horas. Durao de efeito de 8 a 10 horas para formulaes comuns e de 24 horas nas de liberao prolongada. Eliminao: sofre biotransformao heptica, e excretado principalmente por via renal (70% como metablitos e 3 a 4% na forma inalterada), no prazo de 5 dias e parte por excreo biliar/fecal (9 a 16%). O verapamil, com estrutura de difenilaquilamina bloqueador de canais de clcio, com ao pouco seletiva; tem ao direta sobre o miocrdio, incluindo depresso sinoatrial (S.A.) e conduo nodal atrioventricular (AV); o efeito inotrpico negativo contrabalanado pela reduo da ps-carga. considerado antiarrtmico do grupo IV. Solvel em gua, fracamente solvel em lcool, praticamente insolvel em ter. 99,0% a 100,5% Ultravioleta, ponto de fuso, infravermelho, teste para cloretos. 144C. 4,5 6,0 (soluo a 5%) 8,6. 40, 80, 120mg. Dilacorom Celulose microcristalina, amido de milho, gelatina, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, lactose, estearato de magnsio, polietilenoglicol, talco. Lauril sulfato de sdio 1%, dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%. Agosto de 1981. 30 minutos em soluo de cido clordrico. No mnimo 75%.
Parte 2
Cardioativos
Frmaco Estrutura qumica
Sinvastatina
Frmula molecular Peso molecular Categoria Uso clnico
C25H38O5 418,57 Antilipmicos e redutores de colesterol Hipercolesterolemia isolada ou associada hipertrigliceridemia; Doena coronariana; reduzir o risco de acidente vascular cerebral (AVC) e de ataques isqumicos transitrios (AIT); reduzir o risco de realizao de procedimentos de revascularizao do miocrdio (bypass da artria coronariana ou angioplastia coronariana transluminal percutnea); retardar a progresso da aterosclerose coronariana, inclusive reduzindo o desenvolvimento de novas leses e de novas ocluses totais. Absoro: Aps a ingesto oral, Sinvastatina, uma lactona inativa, hidrolisada ao seu correspondente b-hidroxicido, metablito inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMGCoA) redutase. O pico de concentrao plasmtica de Sinvastatina e de seus metablitos atingido cerca de 1,3 a 2,4 horas aps a administrao. Distribuio: Em estudos com animais, aps doses orais, Sinvastatina demonstrou alta seletividade pelo fgado, onde atingiu concentraes substancialmente mais altas do que em outros tecidos no-alvos. Sinvastatina extensivamente extrada na primeira passagem pelo fgado, que seu local primrio de ao, com subseqente excreo da droga na bile. Como conseqncia da alta taxa de extrao heptica de Sinvastatina (cerca de 60%), a disponibilidade da droga na circulao geralmente baixa. A exposio sistmica do homem forma ativa de Sinvastatina inferior a 5% da dose oral. Destes, 95% esto ligados s protenas plasmticas, assim como seu metablito bhidroxicido. Estudos em animais no tm demonstrado a capacidade de Sinvastatina atravessar as barreiras hematenceflica e placentria. Biotransformao: O principal metablito ativo da Sinvastatina presente no plasma humano o b-hidroxicido e seus 6-hidroxi, 6-hidroximetil e 6-exometileno derivados. Eliminao: Aps a ingesto oral, as principais vias de eliminao so urina, fezes e bile.
Farmacocintica
Parte 2
Cardioativos
Mecanismo de ao
Sinvastatina um agente redutor de colesterol, derivado sinteticamente de um produto de fermentao do Aspergillus terreus. Aps a ingesto oral, Sinvastatina, uma lactona inativa, hidrolisada ao seu correspondente b-hidroxicido. Este o principal metablito e o inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) redutase, enzima que catalisa a converso da HMG-CoA a mevalonato, um passo precoce e limitante na biossntese do colesterol. Sinvastatina reduz as concentraes do colesterol plasmtico total e do colesterol ligado lipoprotena de baixa densidade (LDL) e lipoprotena de densidade muito baixa (VLDL). Tambm leva ao aumento moderado do HDL-colesterol e reduo dos triglicrides plasmticos. Sinvastatina tem sido utilizada para o tratamento da hipercolesterolemia primria, quando o controle da dieta apenas insuficiente. Sinvastatina mostra-se eficaz na reduo do colesterol total e do LDL-colesterol, nas formas heterozigticas familiares e no-familiares de hipercolesterolemia e na hiperlipidemia mista. Observou-se resposta importante em um intervalo de duas semanas e a resposta teraputica mxima ocorreu em um perodo de 4 a 6 semanas. A resposta foi mantida com a continuidade da terapia. Quando a terapia com Sinvastatina interrompida, tem-se demonstrado que os nveis de colesterol total voltam aos valores anteriores ao tratamento. Estudos demonstraram que o tratamento com Sinvastatina reduziu significativamente o risco de morte por doena coronariana, a ocorrncia de infarto do miocrdio no-fatal, bem como reduziu o risco de realizao de procedimentos de revascularizao do miocrdio (bypass da artria coronariana ou angioplastia coronariana transluminal percutnea). Tambm se verificou o retardo da progresso da aterosclerose coronariana e reduo do desenvolvimento de novas leses e de novas ocluses totais, quando do tratamento com Sinvastatina. Identificao Infravermelho, principais picos 1718, 1459, 1389, 1267cm-1. Ultravioleta, em acetonitrila: comprimentos de onda de 231, 238, 247 nm; soluo bsica 229, 237, 246 nm. Solubilidade Praticamente insolvel em gua e solvel em clorofrmio, metanol e etanol. Especificao Entre 97.0% e 102.0% Mecanismos de Frmaco fotossensvel. degradao Faixa de fuso Entre 135 a 138 C Excipiente do frmaco de referncia Cada comprimido revestido contm: Sinvastatina 5, 10, 20 ou 40 mg; Excipientes q.s.p. 1 comprimido revestido. Excipientes: Lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido prgelatinizado, butil hidroxi anisol, butil hidroxi tolueno, talco, estearato de magnsio, hipromelose, hidroxipropilcelulose, dixido de titnio, xido de ferro vermelho (10 mg, 20 mg e 40 mg), xido de ferro amarelo (5 mg, 20 mg) e xido de ferro preto (20 mg e 40 mg).
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Cardioativos
Interao medicamentosa
Frmaco de referncia Doseamento Dissoluo (comprimidos)
Pode intensificar o efeito hipoglicemiante das sulfonilurias (antidiabticos orais) e da insulina. Anticoncepcionais orais podem alterar sua eficcia. Itraconazol aumenta os nveis sricos de sinvastatina. Uso simultneo com eritromicina, ciclosporina, niacina e genfibrozila podem resultar em rabdomilise. O risco de rabdomilise aumentado pelo uso concomitante de sinvastatina e drogas com efeito inibitrio significativo na isoforma 34 do citocromo P450 em doses teraputicas (tais como ciclosporina, mibefradil, itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina e nefazodona) ou com derivados do cido fbrico ou niacina (ver Precaues e advertncias Efeitos musculares). Varfarina/derivados cumarnicos: H relatos de potencializao discreta do efeito de anticoagulantes cumarnicos em uso concomitante com sinvastatina. Em pacientes recebendo anticoagulantes cumarnicos, o tempo de protrombina deve ser determinado antes do incio do tratamento com sinvastatina e, freqentemente, durante as fases iniciais do tratamento para assegurar que no ocorra nenhuma alterao significativa no tempo de protrombina. Uma vez que o tempo de protrombina tenha se estabilizado, a monitorizao poder ser realizada em intervalos geralmente recomendados para os pacientes em tratamento com anticoagulantes cumarnicos. Se houver alterao na dose de sinvastatina ou se esta droga for descontinuada, deve ser repetido o mesmo procedimento. A terapia com sinvastatina no foi associada com sangramento ou com alteraes no tempo de protrombina em pacientes que no esto tomando anticoagulantes. Digoxina: O uso concomitante de digoxina e sinvastatina pode elevar as concentraes plasmticas de digoxina. Pacientes fazendo uso de digoxina devem ser apropriadamente monitorados quando o tratamento com sinvastatina iniciado. ZOCOR Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. Tempo 30 minutos Meio PH 7.0 soluo tampo contendo dodecil sulfato de sdio 0.5% em fosfato de sdio 0.01 M (900 mL) Aparato 2 Rotao 50 rpm Mtodo de Espectrofotometria no ultravioleta (mxima deteco abs: 247nm, e mnima abs: 257 nm).
Parte 2
Cardioativos
Dosagem posolgica usual
Excipiente utilizado na manipulao
O paciente deve iniciar uma dieta padro redutora de colesterol antes de receber SINVASTATINA e deve mant-la durante o tratamento com este medicamento. Hiperlipidemia: A dose inicial usual de 10 mg/dia, administrada em dose nica, noite. Pacientes com hipercolesterolemia leve a moderada podem iniciar o tratamento com 5 mg de SINVASTATINA. Ajustes posolgicos, se necessrios, devem ser feitos em intervalos maiores de 4 semanas, at o mximo de 80 mg/dia administrados em dose nica, noite. Se os nveis de LDLcolesterol forem reduzidos para menos de 75 mg/dl (1,94 mmol/l), ou se os nveis de colesterol total plasmticos forem reduzidos para menos de 140 mg/dl (3,6 mmol/l), deve-se considerar a reduo da dose de SINVASTATINA. Hipercolesterolemia familiar homozigtica: A posologia recomendada para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigtica de 40 mg/dia noite, ou 80 mg/dia divididos em 3 doses de 20 mg, 20 mg e uma dose noturna de 40 mg. Nestes pacientes, SINVASTATINA deve ser usada como adjunta a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, afrese de LDL) ou quando tais tratamentos no forem disponveis. Doena coronariana: Pacientes com doena coronariana podem ser tratados com uma dose inicial de 20 mg/dia administrada em dose nica, noite. Ajustes de posologia, se necessrios, devem ser realizados conforme orientao descrita anteriormente (ver Posologia e modo de usar Hiperlipidemia). BHA 0,02%, vitamina C cristal injetvel 2,5%, cido ctrico 1,25%, estearato de magnsio 0,5%, lauril sulfato de sdio 1,5%, dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 0,3%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 15%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%.
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Cardioativos
5 Procedimento Operacional Padro de Controle de Qualidade de Matria Prima
Sistema de Gesto da Qualidade

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Reviso: Novo Data: Pgina: X de Y.
Procedimento Operacional Padro Anlise de Matria-Prima
Captopril
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do captopril. 1.1. Especificao: o captopril contm no menos que 97,5% e no mais que 102% de C9H15NO3S, calculado em relao substncia seca. 1.2. Conservao: Em recipientes bem fechados. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL - Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 1997, p. 535; USP 25, p. 297. Clarke s, p. 426; 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura:
Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Cardioativos

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Captopril
5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. 6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. P cristalino branco ou quase branco com odor caracterstico de enxofre. 6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Facilmente solvel em gua, em diclorometano e em metanol. Dissolve-se em solues diludas de hidrxidos alcalinos. 6.3. Testes de Identificao: Ponto de fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de fuso. Entre 103oC a 108oC. Espectrofotometria de absoro no infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infra Vermelho. Teste D: dissolva cerca de 20 mg em 2 mL de gua. Adicione 0,5 mL de iodo 0,05 M SR: a colorao desaparece imediatamente. 6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Entre 2,0 e 2,6 (soluo a 2%). determinao de pH.
6.5. Metais pesados: Proceder conforme POP de Mtodos Gerais pesados.Limite: 0,003%.
Metais
6.6. Doseamento: dissolver cerca de 300 mg de captopril, exatamente pesados, em 100 mL de gua, em frasco com rolha esmerilhada. Adicionar 10 mL de cido sulfrico 3,6 N, 1 g de iodeto de potssio e 2 mL de amido SI. Titular com iodato de potssio 0,1 N, at viragem para azul, persistente por pelo menos 30 segundos. Faa uma prova em branco. Cada mL de iodato de potssio 0,1 N equivale a 21,73 mg de captopril. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Cardioativos

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Clortalidona
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor da clortalidona. 1.1. Funo: diurtico. 1.2. Especificao: a clortalidona contm no menos que 98,0% e no mais que o equivalente 102,0% de C14H11ClN2O4S (PM = 338,8), calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia, p. 614. Clarke s, p. 464. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas SQR Substncia Qumica de Referncia R reagente N Normal g microgramas L microlitros
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Cardioativos

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Clortalidona
5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. 6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P branco ou branco amarelado. Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Praticamente insolvel em gua, solvel em acetona e em metanol, pouco solvel em lcool, praticamente insolvel em ter. Dissolve-se em solues diludas de hidrxidos alcalinos. 6.3. Testes de Identificao: Ponto de fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo decompor em torno de 220 C. Espectrofotometria de absoro no ultravioleta: Dissolva 50,0 mg da amostra em etanol e complete para 50,0 mL com o mesmo solvente. Tome 1,0 mL desta soluo e dilua para 100,0 mL com etanol. Examinada entre 230 e 340 nm, a soluo apresenta dois mximos de absoro em 275 e 284 nm, respectivamente. A relao entre as absorvncias determinadas nos mximos em 284 e 275 nm dever estar compreendida entre 0,73 e 0,88. Teste D (Farmacopia Europia): Dissolva cerca de 100 mg da amostra em 10 mL de cido sulfrico R. Dever desenvolver colorao amarela intensa. 6.4. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 0,5%. 6.5. Doseamento: Dissolva 100 mg, exatamente pesados em metanol R e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente. Tome 5,0 mL dessa soluo adicione 2 mL de cido clordrico 1 M e complete para 50,0 mL com metanol R. Mea a absorvncia dessa soluo no comprimento de onda de absoro mxima em torno de 275 nm. Calcule o teor de C14H11ClN2O4S, considerando 57,4 como valor de absorvncia especfica. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Cloridrato de Diltiazem
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cloridrato de diltiazem. 1.1. Funo: Antianginoso; anti-hipertensivo; antiarrtmico. 1.2. Especificao: o cloridrato de diltiazem contm no menos que 98,5% e no mais que o equivalente a 101,0% de C22H27ClN2O4S, calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 1997, p.749. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Cloridrato de Diltiazem
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou quase branco. Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Facilmente solvel em gua, em metanol e em diclorometano, pouco solvel em etanol. 6.3. Testes de Identificao: Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo decompor em torno de 213 C. Espectrofotometria de absoro no infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.1. 6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Determinao do pH. Dilua 2,0 mL da soluo S a 10,0 mL com gua isenta de dixido de carbono. O pH da soluo fica entre 4,3 e 5,3. Preparo da soluo S: dissolva 1,00 g em gua isenta de dixido de carbono e dilua a 20,0 mL com o mesmo solvente. 6.5. Metais Pesados: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Metais pesados. Dissolva 2,0 g em gua e dilua a 20,0 mL com o mesmo solvente. Os 12 mL da soluo deve estar de acordo com o limite para metais pesados (10 ppm). Prepare o padro utilizando soluo-padro de chumbo (1 ppm Pb). 6.6. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 0,5%. 6.7. Doseamento: Dissolva 311,0 mg, exatamente pesados, em 100 mL de cido actico glacial SR. Adicione 10 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 41,50 mg de C22H27ClN2O4S.
Parte 2
Cardioativos

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Espironolactona
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor da espironolactona. 1.1. Funo: Diurtico. 1.2. Especificao: a espironolactona contm no menos que 97,0% e no mais que o equivalente a 102,0% de C24N32O4S, calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 1997, p.1539. Clarke s, p. 973. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas SQR Substncia Qumica de Referncia R reagente N Normal g microgramas L microlitros
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Espironolactona
5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Analistas Glab Autoridades Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas.
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou branco amarelado. Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Praticamente insolvel em gua, solvel em lcool e pouco solvel em ter. 6.3. Testes de Identificao: Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 198 e 207 C. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. 6.4. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 0,5%. 6.5. Doseamento: Dissolva 50,0 mg em metanol R e dilua a 250 mL com o mesmo solvente. Dilua 5,0 mL dessa soluo a 100,0 mL com metanol R. Mea a absorvncia da soluo no mximo de 238 nm. Calcule o contedo de C24H32O4S, considerando a absorvncia especfica como 470.
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Furosemida
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor de furosemida. 1.1. Funo: diurtico, anti-hipertensivo. 1.2. Especificao: a furosemida contm no menos que 98,5% e no mais que o equivalente a 101,0% de C12H11ClN2O5S (PM = 330,75), calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e da umidade. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 1997, p. 882. Clarke s, p. 634. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
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Furosemida
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Praticamente insolvel em gua, solvel em acetona, pouco solvel em lcool e em ter, insolvel em diclorometano. Dissolve-se em solues diludas de hidrxido alcalino. 6.3. Testes de Identificao: Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. 6.4. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 0,5%. 6.5. Doseamento: Dissolva cerca de 250 mg da amostra em 50 mL de dimetilformamida R. Titule com hidrxido de sdio 0,1 N SV, utilizando 0,2 mL de azul de bromotimol SI como indicador. Faa uma prova em branco. Cada mL de hidrxido de sdio 0,1 N SV corresponde a 33,07 mg de C12H11ClN2O5S.
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Genfibrozila
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor de genfibrozila. 1.1. Funo: hipocolesteremiante. 1.2. Especificao: a genfibrozila contm no menos que 98,0% e no mais que 102,0% de C22H28FNa2O8P, calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. USP 25, p.790. British Pharmacopoeia 1999 CD ROM v3.0. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
Parte 2
Cardioativos

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Genfibrozila
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco. Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Praticamente insolvel em gua, solvel em etanol, em metanol e em clorofrmio. 6.3. Testes de Identificao: Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 58 e 61 C. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. 6.4. gua: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. No mais que 0,25%, determinada pelo mtodo de Karl-Fischer. 6.5. Doseamento: Pese exatamente cerca de 188,0 mg da amostra e dissolva em 100 mL de etanol R. Titule com hidrxido de sdio 0,1N SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de hidrxido de sdio 0,1 N corresponde a 25,03 mg de C22H28FNa2O8P.
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Hidroclorotiazida
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor de hidroclorotiazida. 1.1. Funo: diurtico. 1.2. Especificao: a hidroclorotiazida deve conter no menos que 98,0% e no mais 102% de C7H8ClN3O4S2, calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 1997, p. 975. Merck Index 12th edition, p. 818. Clarkes, p. 663. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
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Cardioativos

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Hidroclorotiazida
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Pouco solvel em gua, solvel em acetona, pouco solvel em lcool. Dissolve-se em solues diludas de hidrxidos alcalinos. 6.3. Testes de Identificao: Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir em torno de 268 C. Espectrofotometria de absoro no Ultravioleta: Dissolva 50,0 mg em 10 mL de hidrxido de sdio 0,1 M e dilua a 100,0 mL com gua. Dilua 2,0 mL dessa soluo a 100,0 mL com hidrxido de sdio 0,01 M. Prepare concomitantemente uma soluo, utilizando hidroclorotiazida SQR. Faa a leitura da soluo-amostra e da soluo-hidroclorotiazida SQR entre 220 nm e 350 nm, utilizando hidrxido de sdio 0,01 M como branco.. As solues devem apresentar o mesmo comportamento espectral. 6.4. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 0,5%. 6.5. Doseamento: Dissolva exatamente cerca de 50,0 mg da amostra a ser analisada em 10 mL hidrxido de sdio 0,1 N e dilua a 100,0 mL com gua destilada. Dilua 2,0 mL dessa soluo a 100,0 mL de hidrxido de sdio 0,01 N. Mea a absorvncia dessa soluo a 273 nm, utilizando hidrxido de sdio 0,01 N como branco. Calcule o contedo de C7H8ClN3O4S2 considerando a absorvncia especfica como 520.
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Metildopa sesquiidratada
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e do teor de metildopa sesquiidratada. 1.1. Funo: anti-hipertensivo. 1.2. Especificao: a metildopa contm no menos que 98,0% e no mais que 101,0% de C10H13NO4, calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. USP 25, p.1120. European Pharmacopoeia 1997, p. 1178 Clarke s p.764. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Metildopa sesquiidratada
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P fino branco ou branco amarelado ou cristais incolores.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Levemente solvel em gua, pouco solvel em lcool, muito solvel em cido clordrico 3N, praticamente insolvel em ter. 6.3. Testes de Identificao: Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir em torno de 310 C. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. Teste B (Farmacopia Europia): Dissolva 2 mg da amostra em 2 mL de cloreto frrico SR. A colorao verde desenvolvida passa a violeta-azulado pela adio de 100 mg de hexametilienotetramina R. 6.4. Absorvncia: Identificao por Espectrofotometria de absoro no Ultravioleta: Dissolva 40 mg da amostra em 100,0 mL de cido clordrico 0,1 N. Dilua 10,0 mL desta soluo em 100,0 mL de cido clordrico 0,1 N. Examine a absorvncia da soluo entre 230 a 350 nm. O mximo de absoro dever estar em 280 nm e a absorvncia especfica dever estar entre 122 e 137. 6.5. Acidez: dissolva 1,0 g em gua isenta de dixido de carbono, aquecendo se necessrio, adicione 1 gota de vermelho de metila SI e titule com hidrxido de sdio 0,1 N SV at uma colorao amarela: no deve consumir mais do que 0,5 mL. 6.6. Doseamento: Dissolva aproximadamente 178,0 mg da amostra em 15 mL de cido frmico R, 50 mL de cido actico glacial R e 50 mL de dioxano R . Titule com cido perclrico 0,1 N SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N SV corresponde a 23,82 mg de C10H13NO4.
Parte 2
Cardioativos

POP MP XX
Minoxidil
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e do teor de minoxidil. 1.1. Funo: anti-hipertensivo e anti-alopcia. 1.2. Especificao: o minoxidil contm no menos que 98,5% e no mais que o equivalente a 101,0% de C9H15N5O, calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. USP 25, p.1160. European Pharmacopoeia 1997, p.1207. Clarke`s, p. 786. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
Parte 2
Cardioativos

POP MP XX
Minoxidil
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Pouco solvel em gua, solvel em metanol e em propilenoglicol, muito pouco solvel em ter. 6.3. Testes de Identificao: Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. Teste D (Farmacopia Europia): Dissolva cerca de 10 mg em 1 mL de metanol R. Adicione 0,1 mL de sulfato cprico SR. Desenvolve-se uma colorao verde. A soluo se torna amarelo-esverdeada pela adio de 0,1 mL de cido clordrico diludo. 6.4. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 0,5%. 6.5. Doseamento: Dissolva aproximadamente 157,0 mg da amostra em 100 mL de cido actico glacial R. Titule com cido perclrico 0,1 N SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N SV corresponde a 20,93 mg de C9H15N5O.
Parte 2
Cardioativos

POP MP XX
Nifedipina
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor de Nifedipina. 1.1. Funo: anti-hipertensivo, antianginal. 1.2. Especificao: a Nifedipina contm no menos que 98,0% e no mais que o equivalente a 102% de C17H18N2O6, calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 1997, p.1233. Clarke`s, p. 811. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
Parte 2
Cardioativos

POP MP XX
Nifedipina
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Cristais finos brancos que escurecem pela exposio luz e ao ar. 6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Praticamente, insolvel em gua, livremente solvel em acetona, fracamente solvel em etanol. Quando exposto luz direta ou luz artificial de certos comprimentos de onda, rapidamente converte-se em um derivado nitrosofenilpiridina. A exposio luz ultravioleta leva formao de um derivado nitrofenilpiridina. Prepare as solues imediatamente antes do uso no escuro ou sob luz de comprimentos onda maiores (> 420 nm) e proteja-as da luz. 6.3. Testes de Identificao: Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 171 e 175 C. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. 6.4. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. No mais que 0,5%. 6.5. Doseamento: Dissolva exatamente cerca de 130,0 mg da amostra em uma mistura de 25 mL de lcool t-butlico e 25 mL de cido perclrico R. Titule com sulfato crico amoniacal 0,1 M, utilizando 0,1 mL de ortofenantrolina ferrosa (ferrona) SI como indicador, at que a colorao rsea desaparea. Titule vagarosamente ao se aproximar o ponto final da titulao. Faa uma prova em branco. Cada mL de sulfato crico amoniacal 0,1 M corresponde a 17,32 mg de C17H18N2O6.
Parte 2
Cardioativos

POP MP XX
Cloridrato de Propranolol
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor de cloridrato de propranolol. 1.1. Funo: Antianginoso. 1.2. Especificao: o cloridrato de propranolol contm no menos que 99,0% e no mais que o equivalente 101,0% de C16H22ClNO2, calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados. 2. Aplicao: este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. Farmacopia Brasileira III, p. 331. European Pharmacopoeia, 3rd Edition, 1997, p.1395. Clarke`s, p. 936. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
Parte 2
Cardioativos

POP MP XX
Cloridrato de Propranolol
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P branco ou quase branco, inodoro; sabor amargo. 6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. Solvel em gua e em lcool.
Descrio e
Descrio e
6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 163 e 166 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.1. 6.4. Acidez ou Alcalinidade: Dissolva 200 mg da amostra em gua isenta de dixido de carbono e dilua a 20 mL com o mesmo solvente. Adicione 0,2 mL de vermelho de metila SI e 0,2 mL de cido clordrico 0,01 N. A soluo vermelha. Adicione 0,4 mL de hidrxido de sdio 0,01 M. A soluo amarela. 6.5. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 0,5%. 6.6. Doseamento: Dissolva 240,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL de cido actico glacial SR. Adicione 10 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 29,58 mg de C16H22ClNO2.
Parte 2
Cardioativos

POP MP XX
Cloridrato de Verapamil
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cloridrato de verapamil. 1.1. Funo: antianginal, antiarrtmico. 1.2. Especificao: o cloridrato de verapamil contm no menos que 99,0% e no mais que o equivalente 100,5% de C27H39ClN2O4, calculado em relao substncia anidra. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. USP 25, p.1796. European Pharmacopoeia 3rd Edition, p.1709. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
Parte 2
Cardioativos

POP MP XX
Cloridrato de Verapamil
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco. Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Solvel em gua, fracamente solvel em lcool, praticamente insolvel em ter. 6.3. Testes de Identificao: Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir em torno de 144 C. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.1. 6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Determinao do pH. O pH da soluo S fica entre 4,5 e 6,0. Preparo da soluo S: dissolva 1,0 g em gua isenta de dixido de carbono, sob brando aquecimento, e dilua a 20 mL com o mesmo solvente. 6.5. Doseamento: Dissolva 368,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL de cido actico glacial SR. Adicione 10 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 49,11 mg de C27H39ClN2O4.
Parte 2
Cardioativos

POP MP XX
Sinvastatina
1. Objetivo: descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor de Sinvastatina. 1.1 Funo: hipocolesteremiante. 1.2 Especificao: a Sinvastatina deve conter no menos que 98,0% e no mais que 101,0% de C25H38O5 (PM = 418,57), calculado em relao substncia seca. 1.3 Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. USP 25, p. 1571. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
Parte 2
Cardioativos

POP MP XX
Sinvastatina
6. Descrio dos ensaios 6.1 Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou quase branco.
Descrio e
6.2 Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Praticamente insolvel em gua, facilmente solvel em metanol, em etanol e em clorofrmio, pouco solvel em hexano e em propilenoglicol. 6.3 Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 135 e 138 C. B. Espectrofotometria de absoro no Ultravioleta: Pese exatamente cerca de 100 mg da amostra, dissolva em acetonitrila R e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente. Dilua 1,0 mL dessa soluo a 100,0 mL com acetonitrila R. Analisada entre 220 nm e 350 nm, a soluo apresenta um mximo de absoro em torno de 236 nm. 6.4 Doseamento: Pese exatamente cerca de 100 mg da amostra, dissolva em acetonitrila R e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente. Dilua 1,0 mL dessa soluo a 100,0 mL com acetonitrila R. Faa o mesmo procedimento utilizando Sinvastatina SQR. Mea as absorvncias dessas solues a 236 nm, utilizando acetonitrila R como branco e calcule o teor.
ESTUDO BIOFARMACUTICO MAGISTRAL Parte III Sistema Nervoso Central

Estudo de Perfil de Dissoluo de Frmacos do S.N.C. Sugesto de Excipientes para Frmacos do S.N.C. Matrias Primas Utilizadas Fichas Tcnicas de Frmacos do S.N.C. POP de Controle de Qualidade de Matria-Prima
Cpsulas de Amitriptilina (cloridrato) 25 mg Cpsulas de Anfepramona (clorirato) 52 mg Cpsulas de Bupropiona (cloridrato) 150 mg Cpsulas de Clomipramina (cloridrato) 25 mg Cpsulas de Cloridiazepxido (como cloridrato) 10 mg Cpsulas de Diazepam 5 mg Cpsulas de Doxepina (como cloridrato) 10 mg Cpsulas de Fluoxetina (como cloridrato) 20 mg Cpsulas de Imipramina (cloridrato) 10 mg Cpsulas de Maprotilina (cloridrato) 25 mg Cpsulas de Nortriptilina (como cloridrato) 25 mg Cpsulas de Sertralina (como cloridrato) 50 mg
Todos os Direitos Autorais reservados A ORTOFARMA LABORATRIO DE CONTROLE DE QUALIDADE LTDA. REPRODUO PROIBIDA
Parte 3
SNC
1 - Estudo de perfil de dissoluo de Frmacos do SNC Resultados Encontrados Cpsulas de Amitriptilina (cloridrato) 25 mg
Cpsulas de Amitriptilina (cloridrato) 25 mg Portaria 344/98 Lista C1

Fosfato clcio dibsico................................... 30% Slica coloidal micronizada............................... 1% Celulose microcristalina (Avicel PH 101)....... 30% Amido de milho................................................ 35% Talco farmacutico.......................................... 4% Cpsula branca/branca n 4. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 09 minutos No h especificao farmacopica. 18 minutos Perfil de Dissoluo 27 minutos No h especificao farmacopica. No h especificao farmacopica.
Ensaio Identificao
36 minutos No h especificao farmacopica. 45 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 30 minutos, no inferior a Q (Q = 75% do valor declarado do frmaco).
USP 26
Referncia bibliogrfica NF 21 Supplement 2, 2003 CD-Room v 3.0.
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Amitriptilina (cloridrato) 25 mg

100 Teor dissolvido - % 80 60 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Tempo - minutos
Parte 3
SNC
Cpsulas de Anfepramona (cloridrato) 52 mg

Cpsulas de Anfepramona (cloridrato) 52 mg Portaria 344/98 Lista C1

cido tartrico........................................................ 3% Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)................. 3% Celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp... 100% Cpsula branca/branca n 0. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No menos que 75,0%.
Ensaio 9 minutos 18 minutos Perfil de Dissoluo 27 minutos 36 minutos 45 minutos
Resultado 73,38%. 82,10%. 83,25%. 83,99%. 84,12%.
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Anfepramona (cloridrato) 52 mg

100 80 Teor dissolvido - % 60 40 20 0 0 9 18 27 Tempo - minutos 36 45 54
Parte 3
SNC
Cpsulas de Bupropiona (cloridrato) 150 mg

Cpsulas de Bupropiona (cloridrato) 150 mg Portaria 344/98 Lista C1
Fornecedor Matria-prima: Deg. Lote Matria-prima: 0411372. Fabricao Matria-prima: 12/2004. Validade Matria-prima: 12/2006. Categoria: Antidepressivo / tratamento de dependncia nictica. Lote Produto Acabado: 953547. Fabricao Produto Acabado: 06/07/2005. Validade Produto Acabado: 06/11/2005.

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)............. 1% Lauril sulfato de sdio........................................... 2% Celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp.. 100% Cpsula branca/branca n 0. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. Tempo 9 minutos 18 minutos Perfil de Dissoluo 27 minutos 36 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
Resultado De acordo. 1 Teor D.P Dissolvido 96,91%. 102,17%. 102,52%. 102,00%. 101,56%. 13,07. 10,90. 9,75. 10,62. 10,18.
C.V
13,48. 10,67. 9,51. 10,42. 10,03.
45 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 45 minutos, no inferior a Q. (Q = 80,0% do valor declarado do frmaco).

1 2
NF 21 Supplement 2, 2003 CD-Room v 3.0.
D. P. = Desvio Padro. C. V. = Coeficiente de Variao.
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Bupropiona (cloridrato) 150 mg

120 100
Teor dissolvido - %
80 60 40 20 0 0 9 18 27
Tempo- minutos
36
45
54
Parte 3
SNC
Cpsulas de Clomipramina (cloridrato) 25 mg

Cpsulas de Clomipramina (cloridrato) 25 mg Portaria 344/98 Lista C1

Fosfato clcio dibsico................................... 30% Slica coloidal micronizada............................... 1% Celulose microcristalina (Avicel PH 101)....... 30% Amido de milho................................................ 35% Talco farmacutico........................................... 4% Cpsula branca/branca n 4. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Ensaio Especificao Identificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 6 minutos No h especificao farmacopeica. 12 minutos Perfil de Dissoluo 18 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
24 minutos No h especificao farmacopeica. 30 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 30 minutos, no inferior a Q (Q = 80% do valor declarado do frmaco).
USP 26
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Cloridrato de Clomipramina 25 mg

100 Teor dissolvido - % 80 60 40 20 0 0 6 12 18 Tempo - minutos 24 30 36
Parte 3
SNC
Cpsulas de Clordiazepxido (como cloridrato) 10 mg

Cpsulas de clordiazepxido (como cloridrato) 10 mg Portaria 344/98 Lista C1

Slica coloidal micronizada............................... 1% Lauril sulfato de sdio................ ..................... 1,5% Lactose monoidratada (malha 200) qsp.......... 100% Cpsula branca/branca n. 4. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 6 minutos No h especificao farmacopeica. 12 minutos Perfil de Dissoluo 18 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
24 minutos No h especificao farmacopeica. 30 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 30 minutos, no inferior a Q (Q = 85,0% do valor declarado do frmaco). Fator de Equivalncia Necessrio 1,12 Referncia bibliogrfica NF 21 Supplement 2, 2003 CD-Room v 3.0.
USP 26
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Clordiazepxido (como cloridrato) 10 mg

100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 Tempo - minutos 24 30 36
Teor dissolvido - %
Parte 3
SNC
Cpsulas de Diazepam 5 mg
Cpsulas de Diazepam 5 mg Portaria 344/98 Lista C1

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)...... 1% Lauril sulfato de sdio............................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel PH101).. 20% Amido de milho qsp................................... 100% Cpsula azul/branca n 3. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 9 minutos No h especificao farmacopeica. 18 minutos Perfil de Dissoluo 27 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
USP 26
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Diazepam 5 mg

Parte 3
SNC
Cpsulas de Doxepina (como cloridrato) 10 mg

Cpsulas de Doxepina (como cloridrato) 10 mg Portaria 344/98 Lista C1

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)...... 1% Lauril sulfato de sdio................................ 1,5% Celulose microcristalina (Avicel PH101).. 20% Amido de milho qsp................................... 100% Cpsula branca/branca n 1. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 6 minutos No h especificao farmacopeica. 12 minutos Perfil de Dissoluo 18 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
24 minutos No h especificao farmacopeica. 30 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 30 minutos, no inferior a Q (Q = 80% do valor declarado do frmaco). Fator de Equivalncia Necessrio 1,13 Referncia bibliogrfica NF 21 Supplement 2, 2003 CD-Room v 3.0.
USP 26
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Doxepina (como cloridrato) 10 mg

100 80 60 40 20 0
Teor dissolvido - %
12
18
Tempo - minutos
24
30
36
Parte 3
SNC
Cpsulas de Fluoxetina (como cloridrato) 20 mg

Cpsulas de Fluoxetina (como cloridrato) 20 mg Portaria 344/98 Lista C1

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200).............. 1% Lauril sulfato de sdio........ ............................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel PH101)............. 20% Amido de milho qsp............................................ 100% Cpsula branca/branca n 4. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 06 minutos No h especificao farmacopeica. 12 minutos Perfil de Dissoluo 18 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
24 minutos No h especificao farmacopeica. 30 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 30 minutos, no inferior a Q (Q = 75% do valor declarado do frmaco). Observao Fator de equivalncia necessrio: 1,12.
Referncia bibliogrfica USP 25, p. 759; USP 24 Supplement 1, p. 2617.
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Fluoxetina (como cloridrato) 20 mg

100
80
Teor dissolvido - %
60
40
20
0 0 6 12 18 Tempo- minutos 24 30 36
Parte 3
SNC
Cpsulas de Imipramina (cloridrato) 10 mg

Cpsulas de Imipramina (cloridrato) 10 mg Portaria 344/98 Lista C1

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)...... 1% Lauril sulfato de sdio............................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel PH101).. 20% Amido de milho qsp................................... 100% Cpsula azul/branca n 3. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 9 minutos No h especificao farmacopeica. 18 minutos Perfil de Dissoluo 27 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
USP 26
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Imipramina (cloridrato) 10 mg

Parte 3
SNC
Cpsulas de Maprotilina (cloridrato) 25 mg

Cpsulas de Maprotilina (cloridrato) 25 mg Portaria 344/98 Lista C1

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)............ 1% Lauril sulfato de sdio..................................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel PH101)..... 67,5% Amido de milho................................................. 30% Cpsula branca/branca n4. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 12 minutos No h especificao farmacopeica. 24 minutos Perfil de Dissoluo 36 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
USP 26
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Maprotilina (cloridrato) 25 mg

100 80 Teor dissolvido - % 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Tempo - minutos
Parte 3
SNC
Cpsulas de Nortriptilina (como cloridrato) 25 mg

Cpsulas de Nortriptilina (como cloridrato) 25 mg Portaria 344/98 Lista C1

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)...... 1% Lauril sulfato de sdio............................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel PH101).. 20% Amido de milho qsp................................... 100% Cpsula branca/branca n4. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 6 minutos No h especificao farmacopeica. 12 minutos Perfil de Dissoluo 18 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
24 minutos No h especificao farmacopeica. 30 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 30 minutos, no inferior a Q (Q = 80% do valor declarado do frmaco). Fator de Equivalncia Necessrio 1,14 Referncia bibliogrfica NF 21 Supplement 2, 2003 CD-Room v 3.0.
USP 26
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Nortriptilina (como cloridrato) 25 mg

100
80
60
40
20
0 0 6 12 18 Te mpo - minut os 24 30 36
Parte 3
SNC
Cpsulas de Sertralina (como cloridrato) 50 mg

Cpsulas de Sertralina (como cloridrato) 50 mg
Portaria 344/98 Lista C1

Fornecedor Matria-prima: Opo Fnix. Lote Matria-prima: SRH060705. Fabricao Matria-prima: 07/2005. Validade Matria-prima: 06/2008. Categoria: Antidepressivo. Lote Produto Acabado: E6.26968. Fabricao Produto Acabado: 27/01/2006. Validade Produto Acabado: 04 meses.

Estearato de magnsio..................................... 0,5% Slica coloidal........................................................ 1% Amido de milho (seco)......................................... 30% Lauril sulfato de sdio........................................ 1,5% Celulose microcristalina (Avicel PH101) qsp.... 100% Cpsulas branca/branca n1. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 9 minutos no h especificao farmacopeica. 18 minutos no h especificao farmacopeica. 27 minutos no h especificao farmacopeica. 36 minutos no h especificao farmacopeica. 45 minutos no menos que 75,0% + 5,0%.
Anlise Identificao
Perfil de dissoluo
Referncia bibliogrfica Farmacopia Brasileira 4 Edio p. 228.1.
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Sertralina (como cloridrato) 50mg

110,0
Teor dissolvido - %
100,0
90,0
80,0 0 9 18 27 Tempo - minutos 36 45 54
Parte 3
SNC

Frmaco Sugesto de Excipientes
Fosfato clcio dibsico 30%, slica coloidal micronizada 1%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 30%, amido de milho 35%; talco 4%. cido tartrico 3%, dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 3%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100%. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 2%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100%. Fosfato clcio dibsico 30%, slica coloidal micronizada 1%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 30%, amido de milho 35%, talco farmacutico 4%. Slica coloidal micronizada 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de milho qsp 100%. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de milho qsp 100%. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de milho qsp 100%. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de milho qsp 100%. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 67,5%, amido de milho 30%. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de milho qsp 100%. Estearato de magnsio 0,5%, slica coloidal 1%, amido de milho (seco) 30%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100%.
Cor e Tamanho da cpsula

Branca/branca n4 Branca/branca n 0 Branca/branca n 0 Branca/branca n4
Cpsulas de Amitriptilina (cloridrato) 25 mg Cpsulas de Anfepramona (cloridrato) 52 mg Cpsulas de Bupropiona (cloridrato) 150 mg Cpsulas de Clomipramina (cloridrato) 25 mg Cpsulas de Clordiazepxido (como cloridrato) 10 mg Cpsulas de Diazepam 5 mg Cpsulas de Doxepina (como cloridrato) 10 mg Cpsulas de Fluoxetina (como cloridrato) 20 mg Cpsulas de Imipramina (cloridrato) 10 mg Cpsulas de Maprotilina (cloridrato) 25 mg Cpsulas de Nortriptilina (como cloridrato) 25 mg Cpsulas de Sertralina (como cloridrato) 50 mg
Branca/branca n4
Branca/branca n 4
Branca/branca n1
Branca/branca n4
Branca/branca n 4
Branca/branca n4
Branca/branca n4
Branca/branca n1
Parte 3
SNC

Frmaco Lote
AMT 0210031 4CGS003 04711372 CLMP/012/07 770202 4CGS007 040701 0230304 200100102 04/03 0201032003 SRH060705
Fabricao
01/10/2002 23/01/2004 01/12/2004 01/01/2002 01/03/2002 08/08/04 30/07/2004 30/03/2004 13/02/02 19/05/2003 01/03/2003 07/2005
Validade
01/09/2007 23/01/2006 01/12/2006 01/12/2006 30/03/2007 08/08/09 30/07/2007 28/02/2009 01/01/07 18/05/2008 01/02/2008 06/2008
Fornecedor
Valdequmica Galena Deg Deg Galena Deg Purifarma Deg Henrifarma Galena Henrifarma Opo Fnix
Cloridrato de amitriptilina Cloridrato de anfepramona Cloridrato de bupropiona Cloridrato de clomipramina Cloridrato de clordiazepxido Diazepam Cloridrato de doxepina Cloridrato de fluoxetina Cloridrato de imipramina Cloridrato de maprotilina Cloridrato de nortriptilina Cloridrato de sertralina
Parte 3
SNC
Fichas Tcnicas
Cloridrato de Amitriptilina C20H23N.HCl
CH3 N CH3 . HCl
Peso molecular Categoria Uso clnico
Farmacocintica
Mecanismo de ao
313,87 Antidepressivo tricclico Dor neurognica. Em dose de at 100 mg/ dia em dor crnica grave (cncer, doenas reumticas, nevralgia ps herptica, neuropatia ps traumtica ou diabtica). Absorvida rapidamente do trato gastrintestinal Alta ligao s protenas plasmticas Atinge concentraes plasmticas em cerca de 6horas parcialmente desmetilada por eliminao pr-sistmica no fgado, dando o metablito ativo, a nortriptilina. Meia vida da amitriptilina de 15,1horas e a do seu metablito nortriptilina de 26,6horas. Incio de ao lento, com durao de 1 a 3 semanas. Volume de distribuio = 12 18litros/kg. Eliminada lentamente, sobretudo pela urina. Aumenta a concentrao na sinapse de norepinefrina ou de serotonina no SNC ao bloquear sua recaptao pela membrana neuronal. (Atua mais na serotonina) A ao antidepressiva se relaciona melhor com as mudanas nas caractersticas dos receptores, produzidas pela administrao crnica dos antidepressivos tricclicos que com o bloqueio da recaptao dos neurotranmissores. Isso explica o atraso de 2 a 4 semanas na resposta teraputica. Aparecem importantes efeitos antimuscarnicos perifricos e centrais devido a sua potente e alta afinidade de unio aos receptores muscarnicos. Efeitos sedantes por sua grande afinidade de unio pelos receptores H1 da histamina e possveis efeitos depressores miocrdicos semelhantes aos produzidos pela quinidina.
Parte 3
SNC
Identificao
Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso pH pKa FCorreo/Fequivalncia Grandeza da diluio
Corticides, antihistamnicos ou antimuscarnicos potencializam os efeitos antimuscarnicos; principalmente os de confuso mental, alucinaes e pesadelos. O uso simultneo com atropina pode bloquear a detoxificao da atropina e pode produzir leo paraltico. Aumenta a ao dos anticoagulantes por inibio do metabolismo enzimtico dos mesmos. Potencializa a depresso do SNC o que diminui o limiar das crises convulsivas a doses elevadas e diminui os efeitos da medicao anticonvulsiva. O uso simultneo com antitireideos pode aumentar o risco de agranulocitose Barbitricos diminuem os efeitos dos antidepressivos tricclicos Cimetidina inibe o metabolismo da amitriptilina e aumenta sua concentrao plasmtica. No recomendado seu uso com IMAO devido ao aumento do risco de convulses graves e crises hipertensivas. Potencializam-se os efeitos pressores da nafazolina oftlmica, oximetazolina nasal, fenilefrina nasal ou oftlmica ou xilometazolina nasal. Uso concomitante com drogas simpaticomimticas pode potencializar os efeitos cardiovasculares e dar lugar a arritmias, taquicardia ou hipertenso. Ponto de fuso Teste para cloretos Infravermelho (756, 770, 746, 969, 1014, 1258) Solvel em: gua, lcool, cloreto de metileno e clorofrmio. Praticamente insolvel em ter 99,0% - 101,0% Frmaco fotossensvel Entre 195 C e 199 C. 5,0 6,0 em soluo 1: 100 9,4 a 25 C 1,0 No se aplica
Parte 3
SNC
So necessrias de 1 a 6 semanas de tratamento para se obter a resposta antidepressiva desejada. Adultos: 25mg 2-4 x / dia Adolescentes: 10mg 3 x / dia e 20mg ao deitar Idosos: 25mg ao deitar Doses mximas: 150mg/dia (ambulatorial) 300mg/dia (hospitalizados) 100mg/dia (idosos e adolescentes) Tryptanol Lactose, fosfato de clcio dibsico, celulose, amido de milho, dixido de silcio coloidal, cido esterico, estearato de magnsio, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, dixido de titnio, talco, corantes azul FD & C no 1, amarelo lake blend, amarelo FD & C no 6. Fosfato clcio dibsico 30%, slica coloidal micronizada 1%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 30%, amido de milho 35 %, talco farmacutico 4%. 20 de maio de 1983 (para comprimidos) Titulao potenciomtrica com cido perclrico (matria prima) Ultravioleta (produto acabado): (239nm A11=504) Tempo 45 minutos Meio HCl 0,1M(900 mL) Aparato Aparato 1 Rotao 100 rpm Mtodo de deteco Ultravioleta
Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia
Excipiente utilizado na manipulao Data de aprovao no FDA Doseamento
Dissoluo (comprimidos)
Parte 3
SNC
Cloridrato de Anfepramona C13H19NO.HCl
Peso molecular Categoria Uso clnico Farmacocintica
241,8 anorexgeno. Tratamento de obesidade Os medicamentos anorexiantes noradrenrgicos so geralmente bem absorvidos no trato gastrintestinal atingindo nvel de pico plasmtico nas primeiras duas horas. A sua remoo ocorre por metabolizao ou conjugao heptica, que produz metablitos ativos para algumas drogas (fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina), mas que inativa outras (anfetamina, fentermina). A meia-vida curta para a maioria desses medicamentos e longa para a fenfluramina, a dexfenfluramina e os metablitos da sibutramina. Estudos indicam que o femproporex metabolicamente dealquilado em anfetamina em animais, e seu uso resulta em testes positivos para anfetamina em humanos. Apesar disso, os efeitos estimulatrios do sistema nervoso central so menos notrios na prtica clnica do que com outros agentes como a dietilpropiona e o mazindol, muito embora a literatura mdica seja muito escassa em relao a estudos clnicos controlados com essa substncia. As anfetaminas so drogas estimulantes da atividade do sistema nervoso central. Diminui a ingesto alimentar por mecanismo noradrenrgico. Os inibidores da MAO podem potencializar o efeito simpatomimtico de DUALID S. Medicamentos com ao sobre A tireide ou sobre o SNC podem reforar o estmulo sobre o SNC. O efeito de alguns anti-hipertensivos (guanetidina, clonidina, metildopa) poder ser atenuado. A utilizao concomitante de DUALID S e anestsicos volteis poder causar arritmias e crise hipertensiva pr-operatria, recomendando-se a interrupo da administrao de DUALID S alguns dias antes da interveno cirrgica. Pacientes diabticos devero ser adequadamente controlados quando da utilizao da anfepramona concomitantemente a dietas hipocalricas. Por espectrofotometria de absoro no infravermelho. Deve atender ao teste de identificao de cloretos.
Mecanismo de ao Interao medicamentosa
Identificao
Parte 3
SNC
Solubilidade Especificao Faixa de fuso Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia
Facilmente solvel em gua, clorofrmio e em etanol, praticamente insolvel em ter. Entre 98,0% a 101,0%. 168 C. DUALID S 25 mg: Em mdia, duas cpsulas ao dia DUALID S 50 e 75 mg: 1 cpsula ao dia Dualid. Cada cpsula contm:75 mg Excipientes: cido ctrico, silicato de magnsio, estearato de magnsio, amido, dixido de silcio coloidal, etilcelulose, goma laca, goma laca decerada, leo de rcino, sacarose e cpsula gelatinosa dura (constituda por gelatina, gua purificada, lauril-sulfato de sdio, dixido de silcio coloidal, cido actico, corantes vermelho 40 e amarelo crepsculo). cido tartrico 3%, dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 3%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100%. Tempo 45 minutos Aparato Aparato 2 Meio gua 900mL Rotao 50 RPM Meio de deteco Ultravioleta (253nm)
Excipiente utilizado na manipulao Dissoluo (comprimidos)
Parte 3
SNC
Frmaco Frmula molecular
Cloridrato de bupropiona
HCl Estrutura qumica Peso molecular Categoria Uso clnico Farmacocintica C13H18ClNO 239.7 Antidepressivo indicado no tratamento da dependncia nicotina e como adjuvante na cessao tabgica ou, eventualmente, como antidepressivo. Absoro: Aps administrao oral da bupropiona a voluntrios sadios, os picos de concentrao plasmtica so alcanados aps aproximadamente 3 horas. A bupropiona e seus metablitos apresentam cintica linear, aps administrao crnica de 150 a 300 mg por dia. No existem alteraes significativas na absoro da bupropiona, quando administrada com alimentos. Distribuio: A bupropiona largamente distribuda com volume aparente de distribuio de aproximadamente 2.000 l. A extenso de ligao do metablito treo-hidroxibupropiona s protenas cerca da metade do que observado com a bupropiona. Metabolismo: A bupropiona extensivamente metabolizada em humanos. Trs metablitos da bupropiona foram identificados: a hidroxibupropiona, e os ismeros amino-lcool treo-hidroxibupropiona e eritro-hidroribupropiona. Estes metablitos podem ter importncia clnica, quando suas concentraes plasmticas so maiores que as da bupropiona. Os picos de concentraes plasmticas da hidroxibupropiona e da treohidroxibupropiona so alcanados aproximadamente 6 horas aps a administrao de uma nica dose de ZYBAN. A eritrohidroxibupropiona no pode ser medida no plasma aps uma nica dose de ZYBAN. Os metablitos ativos so posteriormente metabolizados a metablitos inativos e excretados na urina. Eliminao: Aps administrao oral de 200 mg de bupropiona marcada com 14C em humanos, 87% e 10% da dose radiomarcada foram eliminados na urina e fezes, respectivamente. A frao da dose oral de bupropiona excretada inalterada foi de apenas 0,5%, um dado que est de acordo com o extenso metabolismo da bupropiona. Menos do que 10% desta dose de 14C foi encontrada na urina como metablitos ativos. O clearance mdio aparente aps administrao oral de bupropiona , aproximadamente, 200 L/H e a meia-vida de eliminao mdia da bupropiona de aproximadamente 20 horas. A meia-vida de eliminao da hidroxibupropiona de aproximadamente 20 horas e sua rea sobre a curva, no estado de equilbrio, aproximadamente 17 vezes a da bupropiona.
Parte 3
SNC
Mecanismo de ao
Identificao Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso
A bupropiona um inibidor, relativamente seletivo, da recaptao de catecolaminas (norepinefrina e dopamina), com mnimo efeito na recaptao de indolaminas (serotonina) e no inibindo a monoaminoxidase (MAO). O exato mecanismo de ao atravs do qual a bupropiona aumenta a capacidade dos pacientes em absterse do ato de fumar desconhecido. Presume-se que o mecanismo de ao da bupropiona seja mediado por mecanismos noradrenrgicos e/ou dopaminrgicos. Minimizando os sintomas da abstinncia nicotnica. Estudos in vitro indicam que a bupropiona metabolizada em seu principal metablito ativo, a hidroxibupropiona, principalmente atravs do citocromo P450IIB6 (CYP2B6). Deve-se ter cuidado ao administrar ZYBAN concomitantemente com drogas que afetam a isoenzima CYP2B6, tais como a orfenadrina, ciclofosfamida e isofosfamida. Embora a bupropiona no seja metabolizada pela isoenzima CYP2D6, estudos in vitro com P450 humanos tm demonstrado que a bupropiona e a hidroxibupropiona so inibidores da via CYP2B6. Em um estudo de farmacocintica em humanos, a administrao de bupropiona aumentou os nveis plasmticos da desipramina. Este efeito foi mantido por pelo menos 7 dias aps a ltima dose de bupropiona. O uso concomitante de ZYBAN com outras drogas metabolizadas pela isoenzima CYP2D6 no tem sido formalmente estudado. Por este motivo, a terapia concomitante com drogas predominantemente metabolizadas por esta isoenzima (tais como: betabloqueadores, antiarrtmicos, SSRIs, TCAs, antipsicticos) deve ser iniciada pela dose inferior da faixa de doses da medicao concomitante. Se ZYBAN for adicionado ao tratamento em pacientes que j estejam recebendo drogas metabolizadas pela isoenzima CYP2D6, deve ser considerada a diminuio da dose da medicao original, particularmente para aquelas medicaes concomitantes com estreito ndice teraputico. Recomenda-se cautela na administrao de ZYBAN em pacientes recebendo levodopa. Dados clnicos limitados sugerem uma maior incidncia de reaes adversas em pacientes tratados com bupropiona e levodopa. Ultravioleta - metanol 249, 296 nm. Infravermelho, principais picos 1560, 1691, 1458, 739 cm-1. Solvel em metanol, etanol, acetona, ter e benzeno. Comprimidos de cloridrato de bupropiona: 90.0% a 110.0% Conservar em recipientes bem fechados. Entre 233C e 234C.
Parte 3
SNC
Adultos: Tratamento inicial: Recomenda-se que o tratamento seja iniciado enquanto o paciente ainda est fumando, tendo uma data de interrupo programada para as duas primeiras semanas de tratamento com bupropiona (preferencialmente na segunda semana). O tratamento deve ser seguido por 7 a 12 semanas. A dose inicial de 150 mg, administrada diariamente durante trs dias consecutivos, aumentando a seguir para 150 mg, duas vezes ao dia. Deve-se respeitar um intervalo mnimo de 8 horas entre doses sucessivas. Sugere-se evitar doses prximas ao horrio de dormir. A dose nica mxima no deve exceder 150 mg, e a dose diria mxima total no deve exceder 300 mg (2 comprimidos). Teraputica de manuteno: A avaliao sistmica da bupropiona, 300 mg/dia, para a preveno da recada, demonstrou que o tratamento por at 1 ano foi bem tolerado e eficaz. A deciso de continuar o tratamento por perodos maiores que 12 semanas deve ser estudada individualmente, e considerando-se os eventuais benefcios para o paciente, quanto ao xito de cessao tabgica. Zyban Cada comprimido contm: Cloridrato de bupropiona 150 mg; Excipientes (celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, cloridrato de cistena, estearato de magnsio, dixido de titnio, polietilenoglicol, polissorbato 80, corantes azul FD & C no 2 e vermelho FD & C no 40 e cera de carnaba) q.s.p. 1 comprimido. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 2%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100%. Tempo Meio Aparato Rotao Mtodo de deteco 45 minutos gua (900mL) 2 50 rpm Absoro no ultravioleta (252 nm) em soluo de HCL 0.1 N Uso da bupropiona no tratamento do Transtorno do Dficit de Ateno (TDAH) http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol31/n3/117.html Tabletes de liberao lenta de cloridrato de bupropiona podem ser um tratamento efetivo para a desordem do desejo sexual hipoativo (HSDD) em mulheres http://www.farmaco.ufsc.br/farmaco/bupropiona.htm
Uso Incomum
Parte 3
SNC
Cloridrato de clomipramina C19H24Cl2N2
Mecanismo de ao
351,3 antidepressivo. Os principais efeitos do anafranil so o combate depresso e ao sintomas obsessivos. Alm desses efeitos possui tambm eficcia suficiente para bloquear as crises de pnico. Uma outra situao frequentemente usada a dor crnica que encontra em associao de outras medicaes com o anafranil bons resultados. Acredita-se que a atividade teraputica de ANAFRANIL esteja baseada em sua capacidade de inibir a recaptao neuronal de noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) liberadas na fenda sinptica, sendo a inibio da recaptao de 5-HT o componente mais importante dessas atividades. ANAFRANIL tem tambm um amplo espectro de ao farmacolgica que inclui propriedades a1adrenoltica, anticolinrgica, anti-histamnica e anti-serotoninrgica (bloqueador do receptor para 5-HT). Efeito farmacodinmico: ANAFRANIL atua na sndrome depressiva como um todo, incluindose especialmente aspectos tpicos, tais como retardamento psicomotor, humor deprimido e ansiedade. A resposta clnica iniciase normalmente aps 2-3 semanas de tratamento. ANAFRANIL tambm exerce um efeito especfico em distrbio obsessivocompulsivo, distinto de seu efeito antidepressivo. Em dor crnica, com ou sem causas somticas, ANAFRANIL atua presumivelmente pela facilitao da neurotransmisso de serotonina e noradrenalina. Na ejaculao precoce, ANAFRANIL atua presumivelmente diminuindo os estmulos adrenrgicos que causam a ejaculao e aumentando os fatores que provocam o controle inibitrio da ejaculao, principalmente a serotonina. Desta forma, ANAFRANIL aumenta o tempo de latncia para ejaculao devido sua ao nos receptores alfa-adrenrgicos e colinrgicos e inibio da recaptao da serotonina, envolvida na inibio da ejaculao.
Parte 3
SNC
Farmacocintica
Absoro. Injetvel: a clomipramina completamente absorvida aps injeo intramuscular. Aps administrao intravenosa ou intramuscular diria e repetida de doses entre 50 e 150mg de Clomipramina, atingem-se as concentraes plasmticas de steadystate na segunda semana de tratamento. Essas variam de <15 a 447ng/ml para clomipramina, e de <15 a 669ng/ml para o metablito ativo desmetilclomipramina. Oral: a clomipramina completamente absorvida do trato gastrintestinal. A biodisponibilidade sistmica da clomipramina inalterada reduzida a cerca de 50% pelo metabolismo heptico de primeira passagem para desmetilclomipramina. A biodisponibilidade da clomipramina no significativamente afetada pela ingesto de alimentos. Apenas o incio da absoro pode ser ligeiramente retardado e, portanto o tempo para pico prolongado. As concentraes plasmticas de steady-state do metablito ativo desmetilclomipramina acompanham um padro similar. Contudo, a uma dose de 75mg de Clomipramina por dia, essas concentraes so 40 a 85% mais elevadas do que as de clomipramina. Distribuio: 97,6% da clomipramina se ligam a protenas plasmticas. O volume de distribuio aparente de cerca de 12 a 17 litros/kg de peso corpreo. No fluido cerebrospinhal, a concentrao equivalente a cerca de 2% da concentrao plasmtica. A clomipramina passa para o leite materno em concentraes semelhantes s do plasma. Biotransformao: a maior rota de biotransformao da clomipramina a desmetilao para desmetilclomipramina. Adicionalmente, a clomipramina e a desmetilclomipramina so hidroxiladas para 8-hidroxi-clomipramina e 8-hidroxi-desmetilclomipramina, mas pouco se conhece a respeito de sua atividade in vivo. A hidroxilao da clomipramina e da desmetilclomipramina est sob controle gentico semelhante ao da debrisoquina. Em metabolizadores fracos de debrisoquina, isso pode levar a altas concentraes de desmetilclomipramina, enquanto as concentraes de clomipramina so pouco influenciadas. Eliminao: aps administrao IM ou IV, a clomipramina eliminada do plasma com uma meia-vida terminal mdia de 25h (de 20 a 40h) ou 18h, respectivamente. A clomipramina administrada por via oral eliminada do sangue com uma meia-vida mdia de 21h (de 13 a 36h), e a desmetilclomipramina com uma meia-vida mdia de 36h. Cerca de dois teros de uma dose nica de clomipramina so excretados na urina, sob a forma de conjugados solveis em gua, e aproximadamente um tero nas fezes. A quantidade de clomipramina inalterada e de desmetilclomipramina excretada na urina de cerca de 2% e 0,5% da dose administrada, respectivamente. Caractersticas nos pacientes: em pacientes idosos, graas ao clearance metablico reduzido, as concentraes plasmticas de clomipramina em qualquer dose administrada so maiores do que em pacientes mais jovens. Os efeitos de insuficincia renal e heptica na farmacocintica da clomipramina no foram ainda determinados.
Parte 3
SNC
Inibidores da MAO: No administrar ANAFRANIL por pelo menos 2 semanas aps a interrupo do tratamento com inibidores da MAO (h risco de sintomas graves, tais como crise hipertensiva, hiperpirexia, mioclonia, agitao, delrio e coma). O mesmo se aplica quando da administrao de um inibidor da MAO aps tratamento prvio com ANAFRANIL. Nesses casos, o tratamento com ANAFRANIL ou com um inibidor da MAO dever ser inicialmente administrado em pequenas doses e gradualmente aumentado e seus efeitos monitorizados. H evidncias que sugerem que ANAFRANIL pode ser administrado 24 horas aps um inibidor reversvel da MAO-A, tal como a moclobemida; mas o perodo de washout (intervalo) de duas semanas deve ser observado se um inibidor da MAO-A for administrado aps a utilizao de ANAFRANIL. Bloqueadores de neurnios adrenrgicos: ANAFRANIL pode diminuir ou anular o efeito anti-hipertensivo da guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina e alfametildopa. Pacientes que necessitem de co-medicao para hipertenso devero, portanto, ser tratados com anti-hipertensivos de mecanismo de ao diferente (p. ex.: diurticos, vasodilatadores, betabloqueadores). Drogas simpatomimticas: ANAFRANIL pode potencializar os efeitos cardiovasculares da adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefrina (p. ex.: anestsicos locais). Depressores do SNC: Os antidepressivos tricclicos podem potencializar o efeito do lcool e de outras substncias depressoras centrais (p.ex.: barbitricos, benzodiazepnicos ou anestsicos gerais). Agentes anticolinrgicos: Antidepressivos tricclicos podem potencializar os efeitos desses frmacos (p.ex.: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos, antihistamnicos, atropina, biperideno) nos olhos, sistema nervoso central, intestino e bexiga. Quinidina: Os antidepressivos tricclicos no podem ser empregados em combinao com agentes antiarrtmicos do tipo quinidina. Inibidores seletivos da recaptao de serotonina: A co-medicao pode levar a efeitos aditivos no sistema serotoninrgico. Fluoxetina e fluvoxamina podem tambm aumentar a concentrao plasmtica de ANAFRANIL, com conseqentes efeitos adversos. Indutores de enzimas hepticas: Frmacos que ativam o sistema enzimtico monoxigenase do fgado (p. ex.: barbitricos, carbamazepina, fenitona, nicotina e contraceptivos orais) podem acelerar o metabolismo e diminuir a concentrao plasmtica da clomipramina, resultando em reduo da eficcia. Nveis plasmticos de fenitona e carbamazepina podem aumentar, com conseqentes efeitos adversos. Pode ser necessrio ajustar-se a dose desses frmacos. Neurolpticos: A co-medicao pode resultar em aumento da concentrao plasmtica dos antidepressivos tricclicos, reduo no limiar de convulso e crises convulsivas. A combinao com tioridazina pode produzir arritmias cardacas graves. Anticoagulantes: Os antidepressivos tricclicos podem potencializar o efeito anticoagulante de frmacos cumarnicos pela inibio de seu metabolismo heptico. A monitorizao cuidadosa da protrombina plasmtica , portanto, recomendada. Cimetidina, metilfenidato, estrgenos: Esses
Identificao
Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso pH Dosagem posolgica usual
Frmaco de referncia
frmacos aumentam a concentrao plasmtica dos antidepressivos tricclicos; portanto, a dosagem do agente tricclico dever ser reduzida. Incompatibilidade: A soluo injetvel de ANAFRANIL incompatvel com a soluo injetvel de Voltaren e/ou Cataflam. Por espectrofotometria de absoro no infravermelho em soluo de 0,1M de HCl, com comprimento de onda de mxima absoro em 270nm. Deve atender ao atende ao teste para cloretos. Facilmente solvel em gua e em diclorometano, solvel em lcool e praticamente insolvel em ter. Entre 99,0% e 101,0% em relao substncia seca. As drgeas devem ser protegidas da umidade. As ampolas devem ser protegidas da luz Entre 191C e 195C. Entre 3,5 e 5,0 (soluo a 10%). A posologia diria requerida tem grande variao de paciente para paciente e situa-se entre 25 e 100 mg (1 a 4 drgeas de 25 mg, ou a partir de 50 mg). Se necessrio, a posologia poder ser aumentada para 150 mg (2 comprimidos de 75 mg). Via oral: Iniciar o tratamento com 1 drgea de 25 mg, 2 a 3 vezes ao dia, ou 1 comprimido SR de 75 mg, uma vez ao dia (preferivelmente noite). Aumentar a posologia diria gradualmente, por exemplo, 25 mg nos primeiros dias (dependendo de como o medicamento for tolerado) para 4-6 drgeas de 25 mg ou 2 comprimidos de 75 mg (ANAFRANIL SR), durante a primeira semana de tratamento. Em casos graves, a posologia poder ser aumentada at um mximo de 250 mg por dia. Via intramuscular: Iniciar o tratamento com 1-2 ampolas de 25 mg; aumentar a posologia em 1 ampola diariamente, at que o paciente esteja recebendo 4-6 ampolas ao dia. Infuso intravenosa: Iniciar com 2-3 ampolas (50-75 mg), uma vez ao dia, diludas e rigorosamente misturadas com 250-500 ml de soluo salina isotnica ou de glicose e administradas por meio de infuso intravenosa, durante um perodo de 1,5-3 horas. Anafranil
Parte 3
SNC
Excipiente do frmaco de referncia
ANAFRANIL: Cada drgea de 10 mg contm 10 mg de cloridrato de clomipramina. Excipientes: Lactose, amido, gelatina, glicerina, talco, estearato de magnsio, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, dixido de titnio, acar cristal, polietilenoglicol, celulose microcristalina, xido de ferro amarelo, copolmero de vinilpirrolidona e vinilacetato. Cada drgea de 25 mg contm 25 mg de cloridrato de clomipramina. Excipientes: Dixido de silcio coloidal, lactose, cido esterico, glicerina, amido, talco, estearato de magnsio, dixido de titnio, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, acar cristal, xido de ferro amarelo, polietilenoglicol, celulose microcristalina, copolmero de vinilpirrolidona e vinilacetato. Cada ampola contm 25 mg de cloridrato de clomipramina/2 ml. Excipientes: Glicerina e gua bidestilada. ANAFRANIL SR: Cada comprimido divisvel de liberao lenta contm 75 mg de cloridrato de clomipramina. Excipientes: Dixido de silcio, fosfato de clcio dibsico, estearato de clcio, eudragit, hidroxipropilmetilcelulose, polissorbato 80, xido de ferro vermelho, dixido de titnio e talco. Excipiente utilizado Fosfato clcio dibsico 30%, slica coloidal micronizada 1%, celulose na manipulao microcristalina (Avicel PH 101) 30%, amido de milho 35%, talco farmacutico 4%. Dissoluo Tempo 30 minutos (comprimidos) Meio HCl 0,1N 500mL Aparato Aparato 2 Rotao 50 RPM Meio de deteco Ultravioleta (252nm)
Parte 3
SNC
Cloridrato de clordiazepxido C16H14ClN3O,HCl
NHMe N N O
Cl
.HCl Peso molecular Categoria Farmacocintica 336,2 Ansioltico, sedativo-hipntico, anticonvulsivante e miorrelaxante. absorvido rapidamente, liga-se muito fortemente a protenas, sofre biotransformao, dando quatro metablitos ativos: demoxepam, desmetilclordiazepxido, nordazepam e oxazepam. Sua meia-vida varia de um a quatro dias. Incio da ao: 15 a 45 minutos por via oral, 15 a 30 por via intramuscular e 1 a 5 minutos por via venosa. Atinge concentrao plasmtica mxima, por via oral, em meia hora a duas horas. Eliminado lentamente pela urina. O clordiazepxido um derivado benzodiazepnico dotado de propriedades ansiolticas, sedativas e miorrelaxantes. Seu poder ansioltico, entretanto, bem superior sua ao miorrelaxante. Sua ao ansioltica decorre da complexao com receptores especficos. Tais receptores esto situados nas sinapses GABArgicas em diferentes regies do crebro. Solvel em gua, solvel ou parcialmente solvel em lcool, praticamente insolvel em clorofrmio, ter e derivados do petrleo. 99,0% a 101,0%. HCl: 246nm - A11=1112 Pico secundrio: 308nm NaOH 0,1N: 262nm Infravermelho: 1625 cm-1; 760 cm-1; 1260 cm-1; 690 cm-1; 1590 cm-1; 850 cm-1. Frmaco fotossensvel Entre 212C e 218C. Uma soluo 1% de cloridrato de clordiazepxido pura tem um pH de 2.5 a 3.5
Mecanismo de ao
Solubilidade Especificao Identificao
Mecanismos de degradao Faixa de fuso pH
Parte 3
SNC
pKa FCorreo/FEquivalncia Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Tempo de dissoluo dos comprimidos Interao medicamentosa
4,8 1,12. Via oral, 15 a 100 mg divididos em trs ou quatro tomadas, ou uma ao deitar. Idosos e crianas, 5 mg duas a quatro vezes. Psicosedin Lactose, amido, goma arbica (comp. de 10mg), estearato de magnsio, talco, Eudragit, propanona, isopropanol, dixido de titnio, carbowax, corante (comp. de 10mg), polivinilpirrolidona (comp. de 25mg), celulose microcristalina (comp. de 25mg). Slica coloidal micronizada 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%. 30 minutos. Aparato: 1; 100 RPM; meio: suco gstrico simulado sem pepsina, 900mL. Como ocorre com todas as substncias psicoativas, o efeito pode ser intensificado pelo lcool. Anti-hipertensivos ou diurticos usados como anti-hipertensivos podem potencializar os efeitos hipotensores dos benzodiazepnicos utilizados como pr-anestsicos em cirurgia. Bloqueadores dos canais de clcio podem causar hipotenso excessiva. Cimetidina pode inibir sua biotransformao. Dor: seus efeitos gabargicos podem exacerbar a dor; Traumatismo crnio-enceflico: Benzodiazepnicos podem ser utilizados no caso de convulses; Tumor de hipfise; Produto acabado: ultravioleta com pico em 308nm. Matria Prima: titulao potenciomtrica em cido perclrico.
Uso incomum
Doseamento
Parte 3
SNC
Diazepam C16H13CIN2O
Farmacocintica
Mecanismo de ao
284,75 Benzodiazepnico Indicado para alvio sintomtico da ansiedade, tenso e outras queixas somticas ou psicolgicas associadas com a sndrome da ansiedade. Pode tambm ser til como coadjuvante no tratamento da ansiedade ou agitao associada a desordens psiquitricas. til no alvio do espasmo muscular reflexo devido a traumas locais (leso, inflamao). Pode ser igualmente usado no tratamento da espasticidade devido leso dos interneurnios espinhais e supra-espinhais, tal como ocorre na paralisia cerebral e paraplegia, assim como na atetose e na sndrome rgida. Os benzodiazepnicos so indicados apenas para desordens intensas, desabilitantes ou para dores extremas. Por via oral rpida e completamente absorvido no trato gastrintestinal ligando-se extensivamente (97%) s protenas plasmticas e atingindo concentraes plasmticas mximas em cerca de 30 90 minutos Por via intravenosa, atinge concentraes sricas teraputicas em 2 6 minutos, mas a durao da ao curta por distribuir-se rapidamente. Extensivamente biotransformado no fgado por N-desalquilao e hidroxilao dando nordazepam, oxazepam e temazepam. Meia vida de 27 37 horas para o diazepam e 50 100 horas para o nordazepam Excretado pelos rins principalmente na forma de metablitos, quer livres, quer conjugados. Suas aes so devidas ao reforo do cido gamaaminobutrico (GABA), o mais importante inibidor da neurotransmisso no crebro.
Parte 3
SNC
Identificao
Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso pKa FCorreo/FEquivalncia Grandeza da diluio Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia
Caso Diazepam seja usado concomitantemente com outros medicamentos de ao central, como os antipsicticos, ansiolticos/sedativos, antidepressivos, hipnticos, anticonvulsivantes, analgsicos narcticos, anestsicos e anti-histamnicos sedativos, deve-se lembrar que seus efeitos podem potencializar ou serem potencializados por Diazepam. A ingesto concomitante de lcool no recomendada devido ao aumento do seu efeito sedativo. Existe interao potencialmente relevante entre diazepam e os compostos que inibem certas enzimas hepticas (particularmente citocromo P450 3). Estudos indicam que estes compostos influenciam a farmacocintica do diazepam e podem aumentar e prolongar a sedao. Esta reao ocorre com cimetidina, cetoconazol, fluvoxamina, fluoxetina e omeprazol. Existem relatos de que a eliminao metablica de fenitona afetada pelo diazepam. Cisaprida pode levar ao aumento temporrio de efeito sedativo dos benzodiazepnicos administrados via oral devido absoro mais rpida. Espectrofotometria (HCl 0,1N 242 nm, A11=1020) Picos secundrios = (284 nm, 366 nm) Infravermelho (1681, 1313, 705, 840, 1125, 740) Reao de cloretos Ponto de fuso Teste de cor: formaldedo com H2SO4 = laranja Pouco solvel em gua Solvel em lcool, clorofrmio, benzeno, acetona 99,0% - 101,0% Frmaco fotossensvel Entre 131C e 135 C. 3,4 1,0 1:10 2 a 20 mg Valium Lactose, amido de milho, estearato de magnsio, xido de ferro amarelo (Valium 5mg), ndigo carmim (Valium 10mg).
Parte 3
SNC
Excipiente utilizado na manipulao Data de aprovao no FDA Doseamento Dissoluo (cpsulas)
Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de milho qsp 100%. 07 de fevereiro de 2002.
Titulao potenciomtrica com cido perclrico. Tempo 45 minutos Meio HCl 0,1M(900 mL) Aparato Aparato 1 Rotao 100 rpm Mtodo de deteco Ultravioleta
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SNC
Cloridrato de doxepina C19H22ClNO
Mecanismo de ao
Identificao Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso pKa FCorreo/Fequivalncia Dosagem posolgica usual
315,8 antidepressivo. Sinequan prescrito para aliviar depresso, distrbios do pnico, depresso ligada ao alcoolismo ou distrbios mais graves, depresso psictica,dor crnica, fibromialgia, reduz a incidncia de dores de cabea, ulceras, coceira e insnia. O mecanismo de ao do SINEQUAN no completamente conhecido. Ele no um estimulante do sistema nervoso central, nem um inibidor da monoamino oxidase. A hiptese atual, de que os efeitos clnicos so devido, ao menos em parte, a influencia n atividade adrenrgica nas sinapses, de modo que a desativao da norepinefrina, pela reabsoro nos terminais nervosos, e impedida de se realizar. O lcool aumenta o perigo em uma overdose de Sinequan. Nunca se deve combinar Sinequan com drogas conhecidas como inibidores da MAO. Medicamentos desta categoria incluem antidepressivos como Nardil e Parnate. Se o paciente esta mudando do Prozac, deve esperar ao menos 5 semanas aps sua ltima dose de Prozac, antes de iniciar o tratamento com Sinequan. Se o Sinequan for tomado concomitante com outra droga, o efeito de alguma das duas pode ser alterado. Por espectrofotometria de absoro no infravermelho. O comprimento de onda de maior absorvncia 296nm. Facilmente solvel em gua, em lcool e em diclorometano. 98,0% a 101,0%. Manter em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz Entre 185C e 191oC. 9.0 (25) 1.13. A dose mdia indicada para adultos de 25mg, trs vezes ao dia. Esta dose geralmente varia de 75mg a 150mg por dia. Em casos mais graves pode chegar a 300mg/dia
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SNC
Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Doseamento Dissoluo (comprimidos)
Sinequan Cpsula: cpsulas gelatinosas, estearato de magnsio, lauril sulfato de sdio e amido. Frmulas orais: glicerina, methylparaben, folhas de peppermint, propylparaben, e gua. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de milho qsp 100%. Titulao potenciomtrica com cido perclrico. Tempo 30 minutos Meio gua 900 mL Aparato Aparato 1 Rotao 50 rpm Mtodo de deteco Ultravioleta
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SNC
Frmaco Frmula molecular Peso molecular Estrutura qumica
Cloridrato de fluoxetina C17H18F3NO. HCl 345,79
Categoria Farmacocintica
Mecanismo de ao Interaes medicamentosas
Solubilidade Especificao
Antidepressivo e agente antiobssional Absorvida rapidamente do trato gastrintestinal. Amplamente distribuda pelo organismo. Liga-se extensivamente a protenas (94,5%). Atinge concentraes plasmticas mximas em 6 a 8 horas. Incio de ao entre 1 a quatro semanas. Sofre extensa biotransformao heptica norfluoxetina (cuja potncia e seletividade como bloqueador da captao da serotonina so equivalentes s da fluoxetina) e outros metablitos no identificados. Atinge a concentrao srica mxima, com dose de 40mg, de 15 a 55 ng/mL; com doses mltiplas ( 40 mg por dia durante 30 dias ) , 91 a 302 ng/mL de fluoxetina e 72 a 258 ng/mL de norfluoxetina. Meia-vida de eliminao: da fluoxetina, 2 a 3 dias; da norfluoxetina, 7 a 9 dias; essa eliminao lenta responsvel pelo acmulo do frmaco em regimes de uso prolongado; nos pacientes com insuficincia heptica a meia-vida de eliminao prolongada, 7,6 e 12 dias, respectivamente, para a fluoxetina e norfluoxetina. excretada principalmente (80%) pela urina, sobretudo na forma de metbolitos, quer livres quer conjugados; pequenas pores (15%) aparecem nas fezes. Age por inibio da captao da serotonina em nvel do crtex cerebral, por um mecanismo no competitivo, por inibio da bomba de amina dos neurnios serotoninrgicos e plaquetas. Pode prolongar a meia-vida do Diazepam. Pode causar efeito adverso se tomada simultaneamente com outro frmaco (digitoxina, por exemplo) que tambm se liga fortemente a protenas. lcool e outros depressores do sistema nervoso central podem potencializar seus efeitos. Inibidores da MAO podem acarretar crises hipertensivas; deve-se considerar intervalo de pelo menos, cinco semanas entre a suspenso da Fluoxetina e o incio de tratamento. Triptofano causa agitao, inquietao e distrbios gastrintestinais. Solvel em metanol, etanol, clorofrmio, ligeiramente solvel em gua (14g/L) 98,0% a 102,0%
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SNC
Identificao
Doseamento Mecanismos de degradao Faixa de fuso pH FCorreo/FEquivalncia Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Data de aprovao no FDA Dissoluo
Teste para cloretos Infravermelho, picos: 2986,2772,1614,1329,1257,1122 cm-1. Ultravioleta, picos: Metanol (PA): 227,264,268,275 nm. cido Sulfrico 0,025 M: 226,5 nm. Titulao potenciomtrica com cido perclrico. Frmaco fotossensvel. Entre 158,4C e 158,9C. 4,5 e 6,5 (soluo 1%). 1,12. Via oral adulto, 20mg ao dia, administrada de manh; se necessrio, pode-se aumentar a dose at 80mg ao dia. No se determinam segurana e eficcia em crianas. Prozac Sacarina sdica 11,19 mg, celulose microcristalina, manitol, sorbitol, sabor de anis, sabor de menta, dixido de silicone, amido em p, fumarato sdico estearlico e crospovidona. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de milho qsp 100%. 29/12/1987
Meio: 900 ml gua Aparato: 2 Tempo: 30 mim Rotao: 50 rpm Mtodo de deteco: Ultravioleta
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SNC
Cloridrato de imipramina C19H24N2.HCl
HCl Peso molecular Categoria Farmacocintica 316,88 Antidepressivo tricclico A absoro a partir do trato gastrintestinal rpida e quase completa. Administrada por via oral, na primeira passagem pelo fgado, parcialmente convertida em desmetilimipramina ( metablito com atividade tambm antidepressiva). Cerca de 86% da imipramina se ligam a protenas plasmticas. Biodisponibilidade de 30 75%. Biotransformao: metabolizado no fgado. Meia - vida mdia de 19h (alcolicos: 10,9h; crianas: 14,5h). eliminada pela urina (80%) e pelas fezes (20%). A principal atividade teraputica a inibio da recaptao neuronal de noradrenalina (NA) e serotonina (5 HT). Solvel em gua (1 em 2), em etanol (1 em 1,5) e em clorofrmio (1 em 1,5); praticamente insolvel em ter. 98,0 a 102,0% em relao substncia seca. Infravermelho, picos: 740, 747, 765, 1230, 110 e 756 cm-1. Ultravioleta, picos: - cido aquoso: 251nm (A11=298nm). - Base aquosa: 252nm Oxidao. Entre 174 C e 175 C. 9,5 (24 C). 75 150 mg (cpsulas). Tofranil Pamoato (cpsulas).
Mecanismo de ao Solubilidade Especificao Identificao
Mecanismos de degradao Faixa de fuso pKa Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao
Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de milho qsp 100%.
Parte 3
SNC
Doseamento Outros usos
Tempo de dissoluo dos comprimidos
Corticides, amantadina, anti-histamnicos ou antimuscarnicos intensificam efeitos antimuscarnicos, principalmente confuso mental, alucinaes e pesadelos. Tambm podem reduzir os efeitos da medicao anticonvulsiva; Cimetidina pode inibir o metabolismo da imipramina e aumentar a concentrao plasmtica. O uso simultneo com guanitidina ou clonidina pode diminuir os efeitos hipotensores destes medicamentos; Anticoncepcionais orais que contm estrognio podem aumentar a biodisponibilidade da imipramina; O haloperidol, as fenotiazinas ou os tioxantenos prolongam e intensificam o efeito dos antidepressivos tricclicos. O uso de metilfenidato aumenta as concentraes de imipramina. Titulao potenciomtrica com cido perclrico. Pnico, condies dolorosas crnicas, terror noturno, enurese noturna ( apenas em pacientes acima de 5 anos e somente se as causas orgnicas tiverem sido excludas). 45 minutos em cido clordrico 0,1M No mnimo 75% dissolvido. Rotao: 100 rpm
Parte 3
SNC
Cloridrato de maprotilina C20H23N.HCl
Mecanismo de ao
Identificao
Solubilidade Especificao
313,87 Antidepressivo tetracclico indicao para tratar vrios tipos de depresso, e tambm outros transtornos depressivos, caracterizados por ansiedade, disforia ou irritabilidade; estados apticos (especialmente nos idosos); sintomas psicossomticos e somticos com depresso e/ou ansiedade subjacentes. LUDIOMIL um antidepressivo tetracclico que exibe uma srie de propriedades teraputicas comuns aos antidepressivos tricclicos. Apresenta um espectro de ao bem equilibrado, melhorando o humor e aliviando a ansiedade, a agitao e o retardamento psicomotor. LUDIOMIL influencia favoravelmente os sintomas somticos dos quadros de depresso mascarada. A maprotilina, substncia ativa de LUDIOMIL difere estruturalmente e farmacologicamente dos antidepressivos tricclicos. Possui efeito inibidor potente e seletivo sobre a recaptao da noradrenalina nos neurnios pr-sinpticos, nas estruturas corticais do sistema nervoso central, mas quase no exerce efeito inibidor na recaptao da serotonina. A maprotilina apresenta afinidade de fraca a moderada pelos adrenoceptores alfa-1 centrais, acentuada atividade inibitria com os receptores H1 de histamina e um efeito anticolinrgico moderado. O envolvimento durante tratamento a longo prazo de alteraes na reatividade funcional do sistema neuroendcrino (hormnio de crescimento, melatonina, sistema endorfinrgico) e/ou neurotransmissores (noradrenalina, serotonina, GABA), tambm considerado no mecanismo de ao. Uma soluo (1 para 200) responde para o teste de cloreto, quando testada como especificado para cloridratos alcalides. Absoro no ultravioleta, os comprimentos de mxima absorvncia variam de 266nm a 272nm. Absoro no infravermelho. Pouco solvel em gua, praticamente insolvel em acetona, solvel em lcool e bastante solvel em metanol e clorofrmio. 99.0% a 101.0%
Parte 3
SNC
Farmacocintica
Faixa de fuso Dosagem posolgica usual
Absoro: Aps a administrao oral nica dos comprimidos revestidos, o cloridrato de maprotilina lento, porm completamente absorvido. A biodisponibilidade absoluta mdia de 66%-70%. Em 8 horas, aps uma dose oral de 50 mg, so obtidos os picos de concentrao plasmtica de 48-150 nmol/litro (13-47 ng/ml). Aps administrao oral ou intravenosa repetida diria de 150 mg de LUDIOMIL, so atingidas, durante a segunda semana de tratamento, concentraes plasmticas de steady-state (estado de equilbrio)de 320-1.270 nmol/litro (100-400 ng/ml), independente de a dose diria ter sido administrada em forma nica ou em trs fraes. As concentraes no steady-state (estado de equilbrio) so linearmente proporcionais dose, embora as concentraes variem muito de uma pessoa para outra. Distribuio: O coeficiente de partio da maprotilina entre o sangue e o plasma 1,7. O volume mdio de distribuio aparente de 23-27 litros/kg. A maprotilina liga-se a protenas plasmticas em 88% a 90%, independentemente da idade ou enfermidade do paciente. As concentraes no fluido cerebroespinhal so de 2%-13% das concentraes sricas. Biotransformao: A maprotilina amplamente metabolizada: apenas 2% a 4% da dose so eliminados de forma inalterada atravs da urina. O principal metablito o desmetil derivado, farmacologicamente ativo. H muitos metablitos hidroxilados e/ou metoxilados, de menor importncia, que so excretados como conjugados atravs dos rins. Eliminao: A maprotilina eliminada do sangue com meia-vida mdia de 43-45 horas. O clearance (depurao) sistmico mdio encontra-se entre 510 e 570 ml/min. Em 21 dias, cerca de dois teros de uma dose nica so excretados atravs da urina, predominantemente como metablitos livres e conjugados, e cerca de um tero nas fezes. Caractersticas em pacientes: As concentraes no steady-state (estado de equilbrio) em pacientes idosos (idade acima de 60 anos) apresentam-se mais altas do que em pacientes mais jovens, quando recebem as mesmas doses; a meia-vida de eliminao aparente mais longa e a dose deve ser reduzida metade. Na insuficincia renal (clearance (depurao) de creatinina entre 24-37 ml/min), desde que a funo heptica ainda esteja normal, a meia-vida de eliminao e excreo renal da maprotilina pouco afetada. A eliminao dos metablitos pela urina reduzida, mas isso compensado pela maior eliminao via bile. Entre 92C e 94C. No exceder a dose diria de 150 mg. Depresso leve a moderada (especialmente em pacientes de ambulatrio): Doses de 25 mg, 1-3 vezes ao dia, ou 25-75 mg, uma vez ao dia, dependendo da gravidade dos sintomas e da resposta do paciente. Depresso grave (especialmente em pacientes hospitalizados): Doses de 25 mg, trs vezes ao dia, ou 75 mg, uma vez ao dia. Outros transtornos depressivos; crianas e adolescentes: Inicialmente recomenda-se 10 mg, trs vezes ao dia, ou 25 mg, uma vez ao dia.
Parte 3
SNC
Inibidores da MAO: No administrar LUDIOMIL por ao menos 14 dias aps a interrupo de tratamento com inibidores da MAO, (h risco de interaes graves, tais como hipertermia, tremores, convulses crnicas generalizadas, delrio e possvel bito). O mesmo se aplica quando da administrao de um inibidor da MAO aps tratamento prvio com LUDIOMIL. Bloqueadores adrenrgicos: LUDIOMIL pode diminuir ou anular o efeito anti-hipertensivo da guanetidina, da betanidina, da reserpina, da clonidina e da alfametildopa. Os pacientes que necessitam de co-medicao para hipertenso devero, portanto, ser tratados com anti-hipertensivos de mecanismo de ao diferente (p. ex.: diurticos, vasodilatadores ou betabloqueadores, que no sofram acentuada biotransformao). A descontinuao brusca de LUDIOMIL pode tambm resultar em hipotenso grave. Drogas simpatomimticas: LUDIOMIL pode potencializar os efeitos cardiovasculares da adrenalina, da noradrenalina, da isoprenalina, da efedrina e da fenilefrina, assim como os das gotas nasais e dos anestsicos locais (p. ex.: em odontologia). Acompanhamento rigoroso (presso arterial, ritmo cardaco) e ajuste cuidadoso de dosagem so, portanto necessrios. Agentes anticolinrgicos: LUDIOMIL pode potencializar os efeitos desses frmacos (p. ex.: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos, atropina, biperideno, anti-histamnicos) na pupila ocular, no sistema nervoso central, no intestino e na bexiga. Quinidina: LUDIOMIL no pode ser administrado em combinao com agentes antiarrtmicos do tipo quinidina. Os efeitos anticolinrgicos da quinidina podem causar sinergismo relacionado dose com LUDIOMIL. Neurolpticos: A co-medicao com estes pode resultar em aumento dos nveis plasmticos de LUDIOMIL, em reduo no limiar de convulso e em crises. A combinao com a tioridazina pode produzir arritmias cardacas graves. Indutores de enzimas hepticas: Os frmacos que ativam as enzimas microssomais do fgado, tais como, barbitricos, fenitona, carbamazepina e contraceptivos orais podem acelerar o metabolismo de LUDIOMIL, resultando em reduo de sua eficcia. Se necessrio, a dosagem deve ser adaptada. Os nveis plasmticos de fenitona e carbamazepina podem tambm aumentar, com os efeitos adversos correspondentes. Pode ser necessrio ajustar-se a dose desses frmacos em tais casos. Metilfenidato: A concentrao plasmtica dos antidepressivos tricclicos pode aumentar e, portanto, ter intensificados seus efeitos. Propranolol: As concentraes plasmticas da maprotilina podem se elevar, quando o frmaco administrado concomitantemente com os betabloqueadores que sofrem biotransformao substancial, como o propranolol. Em tais casos, deve-se monitorizar os nveis plasmticos e ajustar-se adequadamente a dosagem. Anticoagulantes: LUDIOMIL pode potencializar o efeito anticoagulante de frmacos cumarnicos pela inibio de seu metabolismo no fgado. recomendada a monitorizao cuidadosa da protrombina plasmtica. Se necessrio, deve-se reduzir a dosagem do anticoagulante. Sulfonilurias orais e insulina: A co-medicao com tais frmacos
pode potencializar seu efeito hipoglicmico. Os pacientes diabticos devem monitorizar sua glicose sangnea quando do incio ou descontinuao do tratamento com LUDIOMIL. Inibidores seletivos da recaptao de serotonina: A co-medicao com fluoxetina ou fluvoxamina pode resultar em aumento acentuado da concentrao plasmtica de LUDIOMIL, com os efeitos adversos correspondentes. Pela meia-vida longa da fluoxetina e da fluvoxamina, esse efeito pode ser prolongado. Depressores do SNC: Os pacientes que utilizam LUDIOMIL devem ser alertados de que sua resposta ao lcool, aos barbitricos e a outras substncias depressoras centrais pode ser exacerbada. Benzodiazepnicos: A co-medicao com os benzodiazepnicos pode causar aumento na sedao. Cimetidina: Embora no relatado com relao a LUDIOMIL, a cimetidina demonstra inibir o metabolismo de vrios antidepressivos tricclicos, resultando em aumento da concentrao plasmtica dos mesmos e no aumento dos efeitos colaterais (boca seca, distrbios da viso). Pode ser necessrio, portanto, reduzir-se a dosagem de LUDIOMIL, quando administrado concomitantemente com a cimetidina. No exceder a dose diria de 150 mg. Depresso leve a moderada (especialmente em pacientes de ambulatrio): Doses de 25 mg, 1-3 vezes ao dia, ou 25-75 mg, uma vez ao dia, dependendo da gravidade dos sintomas e da resposta do paciente. Depresso grave (especialmente em pacientes hospitalizados): Doses de 25 mg, trs vezes ao dia, ou 75 mg, uma vez ao dia. Outros transtornos depressivos; crianas e adolescentes: Inicialmente recomenda-se 10 mg, trs vezes ao dia, ou 25 mg, uma vez ao dia. Ludiomil Cada comprimido envernizado de LUDIOMIL contm 25 ou 75 mg de cloridrato de maprotilina. Excipientes: Lactose, amido, fosfato triclcico, dixido de silcio coloidal, talco, estearato de magnsio, cido esterico, polissorbato 80, hidroxipropilmetilcelulose, xido de ferro amarelo, xido de ferro vermelho e dixido de titnio. Cada ampola de LUDIOMIL contm 25 mg de metanossulfonato de maprotilina. Excipientes: Manitol, cido metanossulfnico e gua. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 67,5%, amido de milho 30%. Titulao potenciomtrica com cido perclrico. Tempo Meio Aparato Rotao Mtodo de deteco 60 minutos HCl diludo (7 em 1000) 900mL Aparato 2 50 rpm Ultravioleta.
Excipiente utilizado na manipulao Doseamento Dissoluo (comprimidos)
Parte 3
SNC
Cloridrato de nortriptilina C19H21N.HCl
Mecanismo de ao
Identificao
Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso pKa FCorreo/FEquivalncia Dosagem posolgica usual
Frmaco de referncia Doseamento
299.84 Antidepressivo tricclico. Suas principais indicaes so para tratar depresso, sendo que dos tricclicos este o mais recomendvel para os idosos. Possui ainda boa eficcia para bloquear as crises de pnico, para inibir a enurese noturna (crianas que urinam enquanto dormem depois de j terem adquirido controle). PAMELOR (cloridrato de nortriptilina) um antidepressivo tricclico no inibidor da monoaminoxidase. O mecanismo de melhora do humor por antidepressivos tricclicos , no momento, desconhecido. PAMELOR inibe a atividade de diferentes substncias, como a histamina, a serotonina e a acetilcolina. Ele aumenta o efeito vasoconstritor da norepinefrina, mas bloqueia a resposta vasoconstritora da feniletilamina. Estudos sugerem que a nortriptilina interfere no transporte, na liberao e no armazenamento das catecolaminas. - Absoro no infravermelho - Absoro no ultravioleta em soluo de metanol, com comprimento de onda de mxima absoro em 239nm. Pouco solvel em gua, facilmente solvel em clorofrmio e em etanol (96%), praticamente insolvel em ter. 97.0% a 101.5% As cpsulas devem ser protegidas do calor (manter abaixo de 30C), da umidade e da luz. Varia entre 216 e 220 C, mas a diferena do ponto de incio para o final da fuso, no maior do que 3 C. 9.7 1.14 Dose usual para adultos: 25 mg, trs ou quatro vezes ao dia. Pacientes idosos e adolescentes: 30 mg a 50 mg por dia, em 2 ou 3 administraes, ou a dose total diria pode ser administrada uma vez ao dia. Pamelor Titulao potenciomtrica com cido perclrico.
Parte 3
SNC
Ver contra-indicaes a respeito do uso concomitante com inibidores da MAO. A administrao de reserpina durante o tratamento com um antidepressivo tricclico pode produzir efeito estimulante em alguns pacientes deprimidos. Recomendam-se superviso rigorosa e ajuste cuidadoso da posologia quando PAMELOR for administrado em associao com outros medicamentos anticolinrgicos ou simpatomimticos. A administrao concomitante de cimetidina pode aumentar significativamente as concentraes plasmticas de antidepressivos tricclicos. O paciente deve ser informado de que o efeito de bebidas alcolicas pode ser potencializado. H relato de um caso de hipoglicemia significativa em um paciente com diabetes tipo II em tratamento com clorpropamida (250 mg/dia), aps a adio de nortriptilina (125 mg/dia). Drogas metabolizadas pelo citocromo P450 II D6: Uma pequena parcela da populao (3% a 10%) apresenta reduo da atividade de algumas enzimas que participam da metabolizao de drogas, como a isoenzima P450 II D6 do sistema citocromo P450. Diz-se que tais indivduos so metabolizadores lentos de medicamentos como o dextrometorfano e os antidepressivos tricclicos. Eles podem ter concentraes plasmticas muito elevadas, com doses usuais de antidepressivos tricclicos. Alm disso, certos frmacos metabolizados por essa isoenzima, inclusive muitos antidepressivos (tricclicos, inibidores seletivos da recaptao da serotonina e outros), podem inibir sua atividade, fazendo com que metabolizadores normais se assemelhem a metabolizadores lentos no que se refere a outros medicamentos metabolizados por esse sistema enzimtico, produzindo interaes medicamentosas. No uso concomitante de antidepressivos tricclicos com outros medicamentos metabolizados pelo citocromo P450 II D6 pode ser necessria uma reduo das doses geralmente prescritas, tanto do tricclico como do outro medicamento. Portanto, a co-administrao de antidepressivos tricclicos com outros medicamentos metabolizados por esta isoenzima, inclusive outros antidepressivos, fenotiaznicos, carbamazepina, antiarrtmicos do tipo IC (propafenona, flecainida ou encainida), ou que inibam essa enzima (por exemplo a quinidina), deve ser realizada com cuidado. Dixido de silcio coloidal (Aersoil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) 20%, amido de milho qsp 100%. Tempo Meio Aparato Rotao Mtodo de deteco 30 minutos gua 500mL Aparato 1 100 rpm Ultravioleta.
Parte 3
SNC
Cloridrato de sertralina C17H17NCl2. HCl
Farmacocintica
342.7 Antidepressivo Tratamento de sintomas de depresso, incluindo depresso acompanhada por sintomas de ansiedade, em pacientes com ou sem histria de mania. Transtorno obsessivo compulsivo (TOC). Transtorno do pnico. A sertralina no tem afinidade pelos receptores muscarnicos (colinrgicos), serotoninrgicos, dopaminrgicos, adrenrgicos, histaminrgicos, gabargicos ou benzodiazepnicos, e exibe uma farmacocintica proporcional dose na faixa de 50 a 200mg. No homem, aps uma dose diria oral nica na faixa de 50 a 200mg durante 14 dias, as concentraes plasmticas pico (Cmax) da sertralina so produzidas entre 4 e 8 horas aps a dose. A meia-vida de eliminao terminal plasmtica de sertralina de aproximadamente 26 horas. Em concordncia com a meia-vida de eliminao terminal, h um acmulo aproximado do dobro at chegar a concentraes estveis, que so alcanadas depois de 1 semana com 1 dose diria nica. Cerca de 98% da droga circulante se unem as protenas plasmticas. Estudos em animais indicam que a sertralina tem um grande volume aparente de distribuio e uma primeira passagem metablica ampla. O principal metablito, N-desmetilsertralina, substancialmente menos ativo in vitro que a sertralina (cerca de 8 vezes) e virtualmente inativo em testes farmacolgicos in vitro. A meiavida da N-desmetilsertralina est na faixa de 62 a 104 horas. No homem, a sertralina e a N-desmetilsertralina so metabolizadas de forma extensa, e os metablitos resultantes so excretados com as fezes e a urina em quantidades similares. Somente uma pequena quantidade (<0,2%) da sertralina excretada pela urina sem modificao. A farmacocintica da sertralina em pacientes idosos similar dos adultos mais jovens. Dado que a biodisponibilidade das cpsulas de sertralina aumentada na presena de alimentos, recomenda-se administr-la nas refeies.
Parte 3
SNC
Mecanismo ao
de O cloridrato de sertralina um derivado da naftilamina. A sertralina um inibidor potente da recaptao neuronal de serotonina, pelo que produz uma potenciao dos efeitos da 5HT. O frmaco tem efeitos apenas muito dbeis sobre a recaptao neuronal de norepinefrina e dopamina; no possui ao estimulante, sedativa ou anticolinrgica, nem cardiotoxicidade em animais. Interao Recomenda-se monitorar as concentraes plasmticas de medicamentosa fenitona, quando administrada concomitantemente com a sertralina. Sumatriptano: o paciente pode apresentar fraqueza, hiper-reflexia, incoordenao motora, confuso, ansiedade e agitao. Varfarina: aumenta o tempo de protrombina. Pode deslocar a digoxina e varfarina de seus locais de ligao s protenas. Pode reduzir a depurao da tolbutamida. Inibidores da MAO podem causar confuso, agitao, inquietao, sintomas gastrintestinais e at convulses graves e crises hipertensivas. Identificao Infravermelho: principais picos 1470, 1135, 825, 790, 760 cm-1. Ultravioleta: 265, 273, 281nm. Solubilidade Solvel em gua 3,8mg/mL (pH 5.3) pH dependente. Insolvel em clorofrmio: metanol (1:1), HCl, etanol, dimetil sulfxido, HCl metanlico e N,N-dimetilformamida. Especificao Entre 97,0% e 102,0%. Mecanismos de Frmaco fotossensvel. degradao Faixa de fuso Entre 243C e 245C. pka 9.48 0, 04, gua; 8.5, etanol: gua (1:1); 8.6, metanol: gua (40:60). Fcorreo/Fequivalncia 1,12 Dosagem Depresso e TOC: 50mg/dia VO. Transtorno do pnico: posolgica usual 25mg/dia, aumentando para 50mg/dia aps uma semana. Caso a resposta teraputica seja inadequada, pode-se aumentar a dose em intervalos de 1 semana. Dose mxima recomendada de sertralina - 200mg/dia. Frmaco de ZOLOFT referncia Excipiente do O concentrado oral do zoloft 60 mL contm: glicerina, lcool frmaco de (12%), mentol e BHT. referncia Excipiente Estearato de magnsio 0,5%, slica coloidal 1%, amido de milho utilizado na (seco) 30%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina manipulao (Avicel PH 101) qsp 100%. Doseamento Espectrofotometria de absoro no ultravioleta.
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Dissoluo (comprimidos)
Tempo Meio
Uso incomum
45 minutos Tampo acetato de sdio 4,5 (900mL) Aparato 2 Rotao 75 rpm Mtodo de deteco Absoro no UV (274nm) Sertralina para o tratamento do prurido em pacientes com insuficincia renal http://www.renal.org.ar/revista/52/5217.htm Sertralina e pancreatite aguda: relato de caso http://www.scielo.br/pdf/rbp/v26n1/en_a11v26n1.pdf
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Cloridrato de amitriptilina
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cloridrato de amitriptilina. 1.1. Funo: Antidepressivo. 1.2. Especificao: o cloridrato de amitriptilina contm no menos que 99,0% e no mximo o equivalente a 100,5% de C20H23.HCl, calculada em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. Farmacopia Brasileira 3 edio, p. 244; USP 25, p. 125; British Pharmacopoeia 1999 CD ROM v3.0; Clarke's, p. 346.
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4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. 6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. P cristalino branco, ou pequenos cristais brancos ou quase brancos, inodoro ou quase inodoro. 6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Facilmente solvel em gua, lcool, clorofrmio e em metanol; insolvel em ter 6.3. Testes de Identificao: A.Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 195 e 199 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.1. 6.4. Acidez e Alcalinidade: dissolva, aquecendo ligeiramente, 0,20 g da amostra em gua isenta de dixido de carbono e complete o volume a 10 mL com o mesmo solvente. Junte 0,1 mL de vermelho de metila SI e 0,2 mL de hidrxido de sdio 0,01 N: a soluo deve corar-se de amarelo. Junte 0,4 mL de cido clordrico 0,01 N: a soluo deve corarse de vermelho. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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6.5. pH: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Determinao do pH. Preparar uma soluo da amostra a 1,0%, o pH dever estar entre 5,0 e 6,0. 6.6. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 0,5% (1g 100C e 105C por 2 horas). 6.7. Doseamento: Dissolva 235,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL de cido actico glacial SR. Adicione 10 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 31,39 mg de C20H23.HCl.
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Cloridrato de anfepramona
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cloridrato de anfepramona. 1.1. Sinonmia: Cloridrato de dietilpropiona. 1.2. Funo: Anorexgeno. 1.3. Especificao: o cloridrato de anfepramona pode conter 1% de cido tartrico como agente estabilizante. Contm no menos que 98,0% e no mais que o equivalente 101,0% de C13H19NO3.HCl calculado em relao substncia seca. 1.4. Conservao: Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz, umidade e temperatura inferior a 25oC. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas: NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. British Pharmacopoeia 1993, volume I, p.220. Merck Index 12th Edition, p.528. Clarke s, p.538. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
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Cloridrato de anfepramona
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. P cristalino branco ou quase branco, inodoro ou quase inodoro. 6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Facilmente solvel em gua, clorofrmio e em etanol, praticamente insolvel em ter. 6.3. Testes de Identificao: A.Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir em torno de 168 C. B.Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C.Teste para Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.1. 6.4. Bromo Livre: coloque 0,05 mL de uma soluo 10% p/v sobre papel de amidoiodeto: no ocorre formao de colorao. 6.5. Doseamento: Dissolva 180,0 mg, exatamente pesados em 100 mL de cido actico glacial. Adicione 10 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 24,18 mg de C13H19NO3.HCl.
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1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor de cloridrato de bupropiona. 1.1. Funo: antidepressivo / tratamento de dependncia nictica. 1.2. Especificao: o cloridrato de bupropiona contm no menos que 98,0% e no mais que o equivalente a 102,0% de C13H18ClNO.HCl (PM = 276,21). 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. USP 26 NF 21 Supplement 2. 4. Siglas e definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas SV Soluo volumtrica SI Soluo indicadora SQR Substncia qumica de referncia
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5. Autoridades e responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico Glab aos analistas. 6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P branco. 6.2. Solubilidade: proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. Solvel em gua, em cido clordrico 0,1N e em lcool.
Descrio e
Descrio e
6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de fuso: proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de fuso, devendo estar compreendido entre 233oC e 234oC. B. Por espectrofotometria de absoro no infravermelho: proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no infravermelho. C. Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Mtodos de identificao, devendo atender ao teste para cloretos. 6.4. pH: proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Uma soluo a 1% p/v da amostra fornece um pH entre 4,2 e 5,2. 6.5. Contedo de cloretos: Entre 12,6% e 13,1%. 6.6. Perda por dessecao: proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por dessecao e gua. No mais que 0,5%. 6.7. Doseamento: Dissolva 207,0 mg da amostra em 100 mL de cido actico glacial R. Adicione 10 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 M SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL cido perclrico 0,1 M SV corresponde a 27,62 mg de C13H18ClNO. HCl. Determinao de pH.
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Cloridrato de clomipramina
1. Objetivo: Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cloridrato de clomipramina. 1.1. Funo: Antidepressivo. 1.2. Especificao: o cloridrato de clomipramina contm no mnimo 99,5% e no mximo o equivalente a 101,0% de C19H24Cl2N2, calculada em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 1. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 2. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 1997, p.653. Clarke s, p.479. 3. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Cloridrato de clomipramina
6.Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino, branco ou amarelado, ligeiramente higroscpico.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Facilmente solvel em gua e em diclorometano, solvel em lcool e praticamente insolvel em ter. 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo decompor em torno de 191 a 195 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.1. D. Teste D (Farmacopia Europia): Dissolva cerca de 5 mg da amostra em 2 mL de cido ntrico R. Deve desenvolver-se colorao azul intensa. 6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Determinao do pH. Preparo da soluo S: dissolva 2,0 g da amostra em gua isenta de dixido de carbono e complete o volume a 20 mL com o mesmo solvente. O pH da soluo S deve estar entre 3,5 e 5,0. 6.5. Metais Pesados: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Metais pesados. Utilize 2,0 g da amostra e prepare o padro com 4 mL de soluo contendo 10 ppm de chumbo. Limite 20 ppm. 6.6. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 0,5%. 6.7. Doseamento: Dissolva 263,0 mg, exatamente pesados, em 100 mL de cido actico glacial SR. Adicione 10 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 26,61 mg de C19H24Cl2N2.
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Cloridrato de clordiazepxido
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cloridrato de clordiazepxido. 1.1. Funo: ansioltico. 1.2. Especificao: o cloridrato de clordiazepxido contm no menos que 99,0% e no mais que o equivalente a 101,0% de C16H15Cl2N3O, calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 1997, p.598. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Cloridrato de clordiazepxido
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco a levemente amarelado.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Solvel em gua, pouco solvel em lcool e praticamente insolvel em ter. 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo decompor em torno de 216 C. B. Espectrofotometria de absoro no Ultravioleta: Prepare as solues protegidas de luz forte e imediatamente antes do uso. Dissolva 10,0 mg em cido clordrico 0,1 N e dilua a 200,0 mL com o mesmo cido. Dilua 10,0 mL dessa soluo a 100,0 mL com cido clordrico 0,1 N. Analisada entre 230 nm e 320 nm, a soluo apresenta duas mximos de absoro, a 246 nm e a 309 nm. As absorvncias especficas nesses mximos ficam entre 996 e 1058 e entre 280 e 298, respectivamente. C. Teste para Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.1. 6.4. Doseamento: Dissolva 252,0 mg da amostra, exatamente pesados em 100 mL de cido actico glacial. Adicione 10 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 33,62 mg de C16H15Cl2N3O.
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Diazepam
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do diazepam. 1.1. Funo: Ansioltico. 1.2. Especificao: O diazepam contm no menos que 99,0% e no mais que o equivalente a 101,0% de C16H13ClN2O, calculada em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 1997, p. 729. Clarke s p. 526. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
Parte 3
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Diazepam
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou quase branco. 6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. Muito levemente solvel em gua e solvel em etanol.
Descrio e
Descrio e
6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 131C e 135 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Teste C (Farmacopia Europia): Dissolva cerca de 10 mg em 3 mL de cido sulfrico R. A soluo apresenta uma fluorescncia amarelo-esverdeada sob luz ultravioleta a 365 nm. 6.4. Doseamento: Dissolva 213,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL de anidrido actico R. Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 28,47 mg de C16H13ClN2O.
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Cloridrato de doxepina
1. Objetivo: Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cloridrato de doxepina. 1.1. Funo: Antidepressivo. 1.2. Especificao: o cloridrato de doxepina contm no menos que 98,0% e no mais que o equivalente a 101,0% de C19H22ClNO (PM = 315,8), calculado em relao substncia seca. O cloridrato de doxepina uma mistura dos ismeros E e Z. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 1997, p.783. Clarke s p.573. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente g microgramas 5. Autoridades e Responsabilidade Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Cloridrato de doxepina
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou quase branco. 6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. Facilmente solvel em gua, em lcool e em diclorometano.
Descrio e
Descrio e
6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 185C e 191 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Teste D (Farmacopia Europia): Dissolva 5 mg da amostra em 2 mL de cido sulfrico R: deve desenvolver colorao vermelha escura. D. Teste E (Farmacopia Europia) - Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.1. 6.4. Acidez: A 10 mL da soluo S, adicione 0,1 mL de vermelho de metila SI. A viragem do indicador para amarelo no deve consumir mais de 0,1 mL de hidrxido de sdio 0,1 N. Preparo da Soluo S: dissolva 1,0 g da amostra em gua isenta de dixido de carbono e complete o volume a 20 mL com o mesmo solvente. 6.5. Metais Pesados: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Metais pesados. 1,0 g da amostra deve atender ao ensaio-limite D dos metais pesados (20 ppm). Prepare o padro utilizando 2 mL de soluo contendo 10 ppm Pb. 6.6. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 0,5%. 6.7. Doseamento: Dissolva 237,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL de cido actico glacial SR. Adicione 10 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 31,58 mg de C19H22ClNO.
Parte 3
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Cloridrato de fluoxetina
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cloridrato de fluoxetina. 1.1. Funo: Antidepressivo. 1.2. Especificao: o cloridrato de fluoxetina contm no menos que 98,0% e no mximo o equivalente a 101,5% de C17H19ClF3NO (PM = 345,8), calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. British Pharmacopoeia 2002-2003; European Pharmacopoeia 3 Edio 1997, p. 867; Clarke`s Analysis of Drugs and Poisons 3rd Edition, p. 1049. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
Parte 3
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POP MP XX
Cloridrato de fluoxetina
5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. 6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou quase branco.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Pouco solvel em gua, facilmente solvel em metanol, pouco solvel em diclorometano. 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 158,4C e 158,9 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.1. 6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Determinao do pH. Preparar uma soluo da amostra a 1,0%, o pH dever estar entre 4,5 e 6,5. 6.5. gua: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. No mais que 0,5%, determinada pelo mtodo de Karl-Fischer. 6.6. Doseamento: Dissolva 260,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL de cido actico glacial SR. Adicione 10 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 34,58 mg de C17H19ClF3NO.
Parte 3
SNC

POP MP XX
Cloridrato de imipramina
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cloridrato de imipramina. 1.1. Funo: Antidepressivo. 1.2. Especificao: o cloridrato de imipramina contm no menos que 98,5% e no mximo o equivalente a 101,0% de C19H24N2.HCl, calculada em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 3 Edio 1997, p. 1004. British Pharmacopoeia 1993, Vol. I, p. 351; Clarke s, p. 679; Anlise Farmacutica Andrejus Korolkovas, p. 130. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
Parte 3
SNC

POP MP XX
Cloridrato de imipramina
5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas.
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou levemente amarelado, quase inodoro.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Facilmente solvel em gua, clorofrmio e etanol (96%), praticamente insolvel em ter. 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 170C e 174 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.1. 6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Determinao do pH. Preparar uma soluo da amostra a 10,0%, o pH dever estar entre 3,6 e 5,0. 6.5. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 0,5%. 6.6. Metais Pesados: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Pesados. Limite: 20 ppm. Metais
6.7. Doseamento: Dissolva 238,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL de cido actico glacial SR. Adicione 10 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 31,69 mg de C19H24N2.HCl. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
Parte 3
SNC

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Cloridrato de maprotilina
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cloridrato de maprotilina. 1.1. Funo: Antidepressivo. 1.2. Especificao: o cloridrato de maprotilina contm no menos que 99,0% e no mais que o equivalente 101,0% de C20H24ClN (PM = 313,9), calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 1997, Supplement 1999, p.665. Clarke`s, p. 718. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
Parte 3
SNC

POP MP XX
Cloridrato de maprotilina
5.Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. 6.Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou quase branco.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Pouco solvel em gua, facilmente solvel em metanol, solvel em lcool, fracamente solvel em diclorometano e muito fracamente solvel em acetona. 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 230 e 232 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. D. Teste para Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.1. 6.4. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 1,0%. 6.5. Doseamento: Dissolva 260,0 mg da amostra, exatamente pesados em 100 mL de cido actico glacial. Adicione 10 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 31,39 mg de C20H24ClN.
Parte 3
SNC

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Cloridrato de nortriptilina
Objetivo: Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cloridrato de nortriptilina. 1.1. Funo: Antidepressivo. 1.2. Especificao: o cloridrato de nortriptilina contm no menos que 98,0% e no mximo o equivalente a 101,0% de C19H22ClN, calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. USP 25, p. 1249. European Pharmacopoeia, 1997, p.1251. Clarke`s, p. 826. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
Parte 3
SNC

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Cloridrato de nortriptilina
5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. 6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P branco ou quase branco.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Fracamente solvel em gua, solvel em lcool e em diclorometano, praticamente insolvel em ter. 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 216 e 220 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.1. 6.4. Acidez e Alcalinidade: dissolva, aquecendo ligeiramente, 0,20 g da amostra em gua isenta de dixido de carbono e complete o volume a 10 mL com o mesmo solvente. Junte 0,1 mL de vermelho de metila SI e 0,2 mL de hidrxido de sdio 0,01 N: a soluo deve corar-se de amarelo. Junte 0,4 mL de cido clordrico 0,01 N: a soluo deve corarse de vermelho. 6.5. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 0,5%. 6.6. Doseamento: Dissolva 185,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL de cido actico glacial SR. Adicione 10 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 29,98 mg de C19H22ClN.
Parte 3
SNC

POP MP XX
Cloridrato de sertralina
1. Objetivo: descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do Cloridrato de sertralina. 1.1 Funo: Antidepressivo. 1.2 Especificao: o Cloridrato de sertralina contm no menos que 97,0% e no mais que o equivalente 102,0% de C17H17Cl2N . HCl. (PM = 342,73) calculado em relao substncia seca. 1.3 Conservao: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. 2. Aplicao: este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. Farmacopia Brasileira IV 2003 p. 228. USP DI 1995, volume III, p.423. The Merck Index 12th edition, p.1455. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
Parte 3
SNC

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Cloridrato de sertralina
6. Descrio dos ensaios 6.1 Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou quase branco e inodoro.
Descrio e
6.2 Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Solvel em gua, em metanol, em acetonitrila e em lcool isoproplico, dificilmente solvel em etanol, insolvel em tolueno, em ciclohexano e em hexano. 6.3 Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 243 e 245 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.1. 6.4 Metais pesados: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais pesados. Limite 20 ppm. Metais
6.5 Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 1,0%. 6.6 Doseamento: Dissolva 257,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL de cido actico glacial SR. Adicione 10 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 34,27 mg C17H17Cl2N . HCl.
ESTUDO BIOFARMACUTICO MAGISTRAL Parte IV Gastroenterologia

Estudo de Perfil de Dissoluo de Gastro Sugesto de Excipientes para Gastro Matrias Primas Utilizadas Fichas Tcnicas de Gastro POP de Controle de Qualidade de Matria-Prima
Cpsulas de Amoxicilina (como triidratada) 500 mg Cpsulas de Cimetidina 200 mg Cpsulas de Famotidina 40 mg Cpsulas de Metoclopramida (como cloridrato monoidratado) 10 mg Cpsulas de Metronidazol 400 mg Cpsulas de Omeprazol 20 mg Cpsulas de Ranitidina (como cloridrato) 150 mg
Parte 4 - Gastro
1 - Estudo de perfil de dissoluo de Frmacos Gastro Resultados Encontrados Cpsulas de Amoxicilina (como triidratada) 500 mg
Cpsulas de Amoxicilina (como triidratada) 500 mg
Composio por Cpsula

Amoxicilina triidratada.................................. 575,0 mg (equivalentes a 500 mg de amoxicilina base) Estearato de magnsio.................................... 8,7 mg Lauril sulfato de sdio....................................... 8,7 mg Slica coloidal.................................................... 1,4 mg Cpsula branca/branca n 00. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 12 minutos No h especificao farmacopeica. 24 minutos Perfil de Dissoluo 36 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
48 minutos No h especificao farmacopeica. 60 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 60 minutos, no inferior a Q(Q = 80,0% do valor declarado do frmaco). Fator de Equivalncia Necessrio 1,15 Referncia bibliogrfica NF Supplement 2, 2003 CD-Room v 3.0.
USP 26
E s tu d o d e p e r fil d e d is s o lu o C p s u la s d e a m o x ic ilin a (c o m o tr iid r a ta d a ) 5 0 0 m g

100
60
40
20
0 0 12 24 36 T e m p o - m in u to s 48 60 72
Parte 4
Gastro
Cpsulas de Cimetidina 200 mg
Cpsulas de Cimetidina 200 mg

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)................ 1% Amido de milho................................................... 77,5% Lauril sulfato de sdio.......................................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp..... 100% Cpsulas branca/branca n 1. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 5 minutos No h especificao farmacopeica. 10 minutos 15 minutos No h especificao farmacopeica. No menos que 80,0% do valor rotulado.
Resultado De acordo. 101,48%. 102,31%. 103,46%
USP 26
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Cimetidina 200 mg

100 Teor dissolvido (%) 80 60 40 20 0 0 5 10 Tempo (minutos) 15 20
Parte 4 - Gastro
3 - Cpsulas de Famotidina 40 mg
Cpsulas de Famotidina 40 mg

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)............. 1% Amido de milho................................................... 30% Lauril sulfato de sdio....................................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp.. 100% Cpsula branca/branca n 2. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 6 minutos No h especificao farmacopeica. 12 minutos Perfil de Dissoluo 18 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
24 minutos No h especificao farmacopeica. 30 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 30 minutos, no inferior a Q(Q = 75,0% do valor declarado do frmaco).
USP 26
Referncia bibliogrfica NF Supplement 2, 2003 CD-Room v 3.0.
E s tu d o d e p e r fil d e d is s o lu o C p s u la s d e F a m o tid in a 4 0 m g
100
80
Teor dissolvido - %
60
40
20
0 0 6 12 18 24 30 36
T e m p o - m in u to s
Parte 4 - Gastro
4 - Cpsulas de Metoclopramida (como cloridrato monoidratado) 10 mg

Cpsulas de metoclopramida (como cloridrato monoidratado) 10 mg

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)........... 1% Estearato de magnsio................................. 0,25% Lactose monoidratada (malha 200) qsp........ 100% Cpsula branca/branca n 2. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 06 minutos No h especificao farmacopeica. 12 minutos Perfil de Dissoluo 18 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
Resultado De acordo. 54,94% 71,55% 74,37% 76,87% 80,04%
24 minutos No h especificao farmacopeica. 30 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 30 minutos, no inferior a Q (Q = 75,0% do valor declarado do frmaco). Fator de Equivalncia Necessrio 1,18. Referncia bibliogrfica NF 21 Supplement 2, 2003 CD-Room v3.0.
USP 26
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de metoclopramida (como cloridrato mono-hidratado) 10 mg

Teor dissolvido - % 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 Tempo- minutos 24 30 36
Parte 4 - Gastro
5 - Cpsulas de Metronidazol 400 mg
Cpsulas de Metronidazol 400 mg

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200).............. 1% Amido de milho.................................................... 30% Lauril sulfato de sdio....................................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp.. 100% Cpsula branca/branca n 0. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 12 minutos No h especificao farmacopeica. 24 minutos Perfil de Dissoluo 36 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
USP 26
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de metronidazol 400 mg

120 Teor dissolvido - % 100 80 60 40 20 0 0 12 24 36 Tempo - minutos 48 60 72
Parte 4 - Gastro
6 - Cpsulas de Omeprazol 20 mg
Cpsulas de Omeprazol 20 mg

No aplicado. Para a manipulao foi utilizado omeprazol na forma de pellets. As cpsulas foram manipuladas utilizando dosador calibrado em funo da concentrao de omeprazol nos pellets. Cpsula branca/branca n 3. Anlise Fsico-qumica Especificao Grnulos esfricos brancos ou quase brancos. Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. No mais que 10% do frmaco deve ser liberado aps 02 horas em meio cido. No menos que 80% do frmaco deve ser liberado aps 45 minutos em meio bsico.
Ensaio Descrio Identificao Resistncia cida (Teste de dissoluo) Resistncia Bsica (Teste de dissoluo)
Resultado De acordo. De acordo. 3,46%. 90,21%.
Referncia bibliogrfica USP 25, p. 2017; Indian Drugs, p. 565.
Estudo de teste de dissoluo Cpsulas de om eprazol 20 m g

100,0
M eio gstrico - 120 m in uto s Porcentagem dissolvida/%

80,0
M eio tam p o nad o - 45 m inu tos
60,0
40,0
20,0
0,0
120 T em po/m inutos
45
Parte 4 - Gastro
Cpsulas de Ranitidina (como cloridrato) 150 mg
Cpsulas de Ranitidina (como cloridrato) 150 mg

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)............... 1% Amido de milho.................................................. 77,5% Lauril sulfato de sdio......................................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp... 100% Cpsula branca/branca n 0. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 9 minutos No h especificao farmacopeica. 12 minutos Perfil de Dissoluo 27 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
USP 26
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Ranitidina (com o cloridrato) 150 m g

100
80
Teor dissolvido - T%
60
40
20
0 0 9 18 27
Tempo - minutos
36
45
54
Parte 4 - Gastro
Frmaco
Sugesto de Excipientes

Branca/branca n00
Amoxicilina triidratada 575,0 mg, Cpsulas de Amoxicilina estearato de magnsio 8,7 mg, lauril (como triidratada) 500 mg sulfato de sdio 8,7 mg, slica coloidal 1,4 mg. Cpsulas de Cimetidina Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 200 mg 1%, amido de milho 77,5%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100 %. Cpsulas de Famotidina Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 40 mg 1%, amido de milho 30%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100 %. Cpsulas de Dixido de silcio colidal (Aerosil 200) Metoclopramida (como 1%, estearato de magnsio 0,25%, cloridrato monoidratado) lactose monoidratada (malha 200) qsp 10 mg 100%. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) Cpsulas de Metronidazol 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, amido 400 mg de milho 30%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100 %. No se aplica. Para a manipulao foi utilizado omeprazol na forma de pellets. Cpsulas de Omeprazol As cpsulas foram manipuladas 20 mg utilizando dosador calibrado em funo da concentrao de omeprazol nos pellets. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) Cpsulas de Ranitidina 1%, amido de milho 77,5%, lauril sulfato (como cloridrato) 150 mg de sdio 1,5 %; celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100 %.
Branca/branca n1
Branca/branca n2
Branca/branca n2
Branca/branca n0
Branca/branca n3
Branca/branca n0
Parte 4 - Gastro
Matrias primas avaliadas no estudo

Frmaco Lote
309312033 20030725 FM/005/3046 MTBP-007
Fabricao
19/12/2003 25/07/2003 05/2003 05/2004
Validade
19/12/2007 25/07/2007 04/2008 04/2008
Fornecedor
Galena Valdequmica Deg Genix
Amoxicilina triidratada Cimetidina Famotidina Cloridrato de metoclopramida monoidratado Metronidazol Omeprazol pellets Cloridrato de ranitidina
W-218092 OM1310304 RH3960604
03/12/2003 03/2004 06/2004
01/12/2007 02/2007 05/2009
Henrifarma Purifarma Purifarma
Parte 4 - Gastro
Fichas tcnicas
Amoxicilina triidratada
Frmaco Frmula molecular
Estrutura qumica Peso molecular Categoria Uso clnico
Farmacocintica
Mecanismo de ao
C16H19N3O5S,3H2O 419,4 Antibiticos Amidalite, bronquite, faringite, otite, sinusite. Infeces do trato respiratrio baixo. Febre tifide. Infeces da pele e tecidos moles. Infeces geniturinrias. Profilaxia de endocardite bacteriana. Em associao com outras drogas, para erradicao do Helicobacter pylori. Administrada por via oral, estvel no suco gstrico, e entre 75 e 90% so absorvidos do trato gastrintestinal; a presena de alimento no afeta apreciavelmente a absoro. Cerca de 20% ligam-se s protenas plasmticas. Atinge a concentrao srica mxima dentro de duas horas. Sofre biotransformao apenas parcial (10%), dando cido penicilico correspondente, inativo. Meia-vida: nos pacientes normais, uma hora; nos pacientes anricos, 8 a 16 horas.Volume de distribuio: 0,25a 0,42L/kg. Atravessa a barreira placentria e excretada pelo leite. As concentraes sricas depois de dose nica de 500mg so de 3 g/mL aps 45 minutos, 7 a 7,5 g/mL aps 1 a 2 horas e traos aps 8 horas. rapidamente eliminada, principalmente pela urina, entre 50 e 70% na forma inalterada e cerca de 20% na forma de cido penicilico; cerca de 60% de uma dose oral so excretados pela urina dentro de 6 a 8 horas. As penicilinas, de modo geral, afetam a sntese dos componentes do peptideoglicano da parede celular bacteriana. Sem a rede de peptideoglicano rgida em volta da clula bacteriana, esta morrer por absoro de gua, aumento de volume e conseqente rompimento. Outros mecanismos so: ligao a protenas ligadoras de penicilina (PBPs );ativao de enzimas autolticas denominadas de murena hidrolases ( Lewinson, Jawetz). Alopurinol aumenta a probabilidade de ocorrncia de reaes alrgicas da pele. Antibiticos bacteriostticos, tetraciclinas, eritromicina, sulfonamidas e cloranfenicol podem ocasionar efeito antagnico. Aumenta a toxicidade do metotrexato e reduz a eficcia dos contraceptivos orais. Pode ter sua ao aumentada pela probenecida.
Parte 4
Gastro
Identificao
Solubilidade Especificao Faixa de fuso pH pKa Dosagem posolgica usual
Espectrofotometria de absoro no infravermelho: Principais picos; 1775, 1583, 1684, 1248, 1613, 1313 cm-1. Espectro de ultravioleta: Soluo aquosa cida- 230 (A11=255a), 272 (A11=26a); soluo aquosa alcalina 274 (A11=286b), 291nm 1 (A 1=62a). Solvel em gua, etanol e metanol; insolvel em hexano, benzeno, acetato de etila, clorofrmio, ter, e acetonitrila. 90,0% a 120,0%. 194 C. 3,5 a 5,5. 2.4, 7.4, 9.6 Adultos: 250mg a 500mg VO, de 8/8h, ou 500mg a 875mg VO, de 12/12h. Dose mxima de 2g a 3g/dia. Na profilaxia da endocardite bacteriana, administrar 2g VO, 1h antes do procedimento. Crianas: administrar 20mg a 50mg/kg/dia VO, de 8/8h. Em casos graves, podem ser usados at 100mg/kg/dia VO, de 8/8h. Na profilaxia da endocardite bacteriana, administrar dose nica de 50mg/kg VO, 1h antes do procedimento cirrgico. A dose e a durao da terapia dependero da idade, sensibilidade do microorganismo e gravidade da infeco, e devero ser ajustadas resposta clnica do paciente. AMOXIL Titulao iodomtria e ultravioleta. Tempo 60 minutos Meio gua (900mL) Aparato 1 (250 mg); 2 (500mg) Rotao 100 rpm (250 mg.), 75 rpm (500mg) Mtodo de deteco Ultravioleta 272 nm
Parte 4
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Cimetidina C10H16N6S
Mecanismo de ao Interao medicamentosa
Identificao Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao
252,34 Antiulceroso. Gastrite. Esofagite de refluxo. lcera pptica. Hemorragia intestinal. Rapidamente e bem absorvida no trato gastrintestinal; em presena de alimento a velocidade diminuda. Liga-se fracamente protenas. Atinge a concentrao mxima em 45 a 90 minutos aps a administrao. Volume de distribuio: 1L/kg. Biodisponibilidade oral: cerca de 70%. Sofre biotransformao heptica parcial; no estomago, biotransformada em um composto N-nitroso. Meia-vida: normalmente 2 a 3 horas. Atravessa a barreira placentria; excretada no leite. Excretada principalmente pela urina e pelas fezes. Antagonista do receptor H2 da histamina, agentes antilceras, inibidores da secreo gstrica. Pode reduzir ao do cetoconazol, digoxina, fluconazol, indometacina, tetraciclina. Pode ter a sua ao reduzida com anticidos, metoclopramida e cigarro. Pode aumentar os efeitos adversos de antidepressivos tricclicos, imipramina, benzodiazepnicos, bloqueadores dos canais de clcio, cafena, carbamazepina, cloroquina, fenitona, fenobarbital, lidocana, metoprolol, metronidazol, pentoxifilina, propranolol, digoxina, quinidina, sulfoniluria, teofilina e warfarina. Infravermelho, principais picos: 1588, 1620, 1208, 1082, 1160, 1503. Ultravioleta (230 a 260nm, sem absorvncias significantes) Solvel em gua a 37: 1,14% Solubilidade aumentada em HCl diludo. 98,0% a 102,0%. O frmaco deve ser mantido em sua embalagem, bem fechado. Armazen-lo a temperatura ambiente e longe do calor excessivo e da umidade.
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Faixa de fuso pKa Dosagem posolgica usual
Frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Doseamento Dissoluo (comprimidos)
Entre 139C e 144C. 6.8 Comprimido: Tratamento agudo da lcera ativa e gastrite: 400mg VO, 2 vezes ao dia, ou 800mg VO, ao deitar, por um perodo de 8 semanas. A dose pode ser elevada para 400mg VO, 4 a 6 vezes ao dia, para um mximo de 2,4g/dia. Profilaxia de lcera duodenal: 400mg VO, noite, ou 400mg VO, 2 vezes ao dia, pela manh e noite, ao deitar. Esofagite de refluxo: 400mg VO, 4 vezes ao dia, por um perodo de 4 a 8 semanas. Soluo injetvel: 200mg IM, de 4/4h ou de 6/6h (mximo de 2,4g/dia). 50mg a 100mg/hora, por infuso contnua (durante 30 a 60 minutos), durante as 24 horas. Dose mxima de 2,4g/dia. Tagamet Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, amido de milho 77,5%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100 %. Titulao anidrovolumtrica com potenciometria. Tempo 15 minutos Meio HCl 0,01N (900mL) Aparato 1 Rotao 100 rpm Mtodo de deteco Absoro no ultravioleta (218 nm) Este medicamento tambm pode ser utilizado em casos de urticrias, prurido e para o tratamento de verrugas.
Uso Incomum
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Famotidina C8H15N7O2S3
Mecanismo de ao
Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso pKa
337,45 Antilcera indicada para o tratamento de lceras gstrica e duodenal e do refluxo gastresofgico. Rapidamente absorvida do trato gastrintestinal. Liga-se fracamente as protenas plasmticas. Atinge concentrao plasmtica mxima em cerca de 2 horas aps administrao oral. Pequena proporo sofre transformao heptica. Meia-vida de 2,5 a 4 horas. excretada pela urina. A famotidina inibe de forma competitiva a unio da histamina aos receptores H2 da membrana basal das clulas parietais, reduzindo a secreo gstrica. A famotidina reduz igualmente o volume total de suco gstrico, inibindo de forma indireta a secreo de pepsina. Este frmaco no altera a motilidade gstrica, a presso esofgica, nem as secrees biliares ou pancreticas. A famotidina aumenta o pH gstrico favorecendo a cicatrizao das lceras protegendo a mucosa dos efeitos irritantes produzidos pelos frmacos antiinflamatrios no esteroidais. A famotidina no afeta o sistema de enzimas hepticas do citocromo P450, e portanto no interfere nos frmacos que so metabolizados por esta via. A famotidina afeta a farmacocintica de algumas cefalosporinas orais. Este efeito se deve a uma reduo da absoro dos antibiticos originada pelo aumento do pH gstrico. Absoro no ultravioleta (265 nm). Pouco solvel em gua (0,1 % a 20); praticamente insolvel em acetona, lcool e clorofrmio, ter e acetato de etilo; pouco solvel no metanol, bastante solvel em DMF e cido actico glacial. Dissolve-se em cidos minerais diludos. 98.5% a 101.5% Frmaco fotossensvel. Entre 163C e 164C. 7.06
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Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Dissoluo (comprimidos)
Via oral, para lcera gstrica benigna e lcera duodenal, adultos, 40 mg ao dia, ao deitar, durante 4 a 8 semanas. Tamin Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, amido de milho 30%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100 %. Tempo 30 minutos Meio Tampo fosfato pH 4,5, 0,1M (900mL) Aparato 2 Rotao 50 rpm Mtodo de deteco Absoro no ultravioleta (265 nm)
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Frmaco Cloridrato monoidratado de metoclopramida Frmula C14H22ClN3O2.HCl.H2O molecular Estrutura Qumica
.HCl.H20
Peso molecular Categoria Farmacocintica 354,27 Antiemtico. Agente bloqueador dopaminrgico. Estimulante peristltico A absoro aparentemente completa, porque os efeitos de uma dose oral so comparveis queles da dose intra-venosa. Atinge efeito mximo em 30 a 60 minutos por via oral; aps administrao intra-venosa o efeito desenvolve-se em menos de 5 minutos, e por via intra muscular em 30-60 minutos.O tempo de meia-vida plasmtica de 3 a 6 horas. Apresenta ampla variao na biodisponibilidade (32 a 98%) devido a eliminao pr-sistmica. A distribuio no est completamente compreendida nos aspectos farmacolgicos, assim como a eliminao, mas a N-oxidao em derivados monodesalquilados e didesalquilados tem sido descrita in vitro. eliminada atravs do leite materno. A Metoclopramida, apesar de ser derivado da procana, no apresenta efeitos anestsicos ou cardiovasculares significativos. Aumenta o peristaltismo do trato gastrintestinal superior, assim como o tnus esofagiano inferior e relaxa o piloro, atravs de antagonismo dos efeitos inibitrios da estimulao dopaminrgica. Alm disso, exerce atividade anti-emtica, provavelmente atravs de efeito central sobre o quimioreceptor bulbar, ou possivelmente por antagonismo dopaminrgico central. O mecanismo de ao da Metoclopramida pouco compreendido, embora seja claramente um antagonista dopaminrgico e possa bloquear os efeitos gastrintestinais causados pela administrao local ou sistmica, de agonistas dopaminrgicos. Apesar da vagotomia no abolir os efeitos da Metoclopramida, suas aes pr-cinticas podem ser bloqueadas pela atropina e outros antagonistas muscarnicos. Muito solvel em gua, facilmente solvel em lcool, ligeiramente solvel em cloreto de metileno e praticamente insolvel em ter. 98,0% a 101,0% em relao substncia seca. Espectrofotometria de absoro no infravermelho. Picos no ultravioleta: cido aquoso: 273nm (A1= 467b), 309nm.
Mecanismo de ao
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Mecanismos de degradao Faixa de fuso pKa Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Doseamento Tempo de dissoluo dos comprimidos Outros usos Interao medicamentosa
Fotossensvel. Entre 182,5 C e 184 C. 9,3 (25 ) 10mg Reglan Estearato de magnsio, manitol, celulose microcristalina, cido esterico. Dixido de silcio colidal (Aerosil 200) 1%, estearato de magnsio 0,25%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%. Titulao potenciomtrica com cido perclrico. 30 minutos em gua. No mnimo 75% dissolvido. Enxaqueca. Evitar uso concomitante de fenotiaznicos porque ocorre maior incidncia de efeitos extrapiramidais em combinao com estas drogas. A velocidade de absoro de algumas drogas, tais como paracetamol, ampicilina, tetraciclina, L-Dopa e etanol tem sido aumentada com concentraes plasmticas mximas mais precocemente, enquanto a digoxina pode ser absorvida menos satisfatoriamente por causa da motilidade gastrintestinal aumentada. Pode reduzir a biodisponibilidade da cimetidina administrada por via oral. Anti-colinrgicos e analgsicos opiides podem reduzir o efeito da Metoclopramida sobre o trato gastrintestinal. Drogas depressoras do SNC (lcool, tranqilizantes, hipnticos, sedativos podem aumentar o efeito sedativo da Metoclopramida).
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Metronidazol C6H9N3O3
Farmacocintica
Mecanismo de ao
171.2 Amebicida, giardicida e tricomonicida. Tratamento da giardase, amebase e tricomonase. Diarria causada por microspordeos em pacientes com aids. Colite pseudomembranosa. Infeces por Helicobacter pylori, em associao com amoxicilina ou claritromicina e omeprazol. Administrado por via oral, rpida e completamente absorvido e amplamente distribudo pelo organismo. Liga-se fracamente s protenas. Atinge concentrao plasmtica mxima dentro de 1 a 2 horas. Volume de distribuio: 0,8 L/kg. Sofre biotransformao principalmente no fgado. Na presena de insuficincia heptica pode acumular-se no plasma. Meia-vida de 6 a 12 horas. O metronidazol e seus metablitos so excretados principalmente pela urina. Atravessa a barreira placentria, e excretado pelo leite. O metronidazol um pr-frmaco que necessita da ativao redutora do grupo nitro por organismos suscetveis. Sua toxicidade seletiva contra patgenos anaerbicos e microaerfilos como os protozorios sem mitocndrias, e vrias bactrias anaerbicas, deriva de seu metabolismo energtico diferente daquele das clulas aerbicas. Esses microorganismos, diferentemente de seus parceiros aerbios, contm componentes transportadores de eltrons como as ferredoxinas, pequenas protenas de ligao FS com um potencial de oxidao-reduo suficientemente negativo para doar eltrons ao metronidazol. A transferncia nica de eltrons forma um anion do radical nitro altamente reativo que mata os microorganismos suscetveis por mecanismos mediados pelos radicais que tem como alvo o DNA e possivelmente outras biomolculas vitais. Uso de bebidas alcolicas pode causar efeito antabuse (nusea, vmitos intensos, cefalia, confuso mental, estado psictico). Potencializa o efeito anticoagulante da warfarina. Barbitricos e prednisona: diminuem a meia-vida. Hidrxido de alumnio e colestiramina: diminuem a absoro do metronidazol.
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Identificao
Solubilidade Especificao Faixa de fuso pKa Dosagem posolgica usual
Infravermelho, picos: 1187, 1535, 1070, 1265, 745, 1160 cm-1. Ultravioleta, picos: Soluo aquosa cida- 277nm (A11=377a); Soluo aquosa alcalina 319nm (A11=520b). Solvel em gua. 99,0% e 101,0%. Entre 158C e 160 C. 2.5. O esquema teraputico varia de acordo com as indicaes. Tricomonase 500mg (5g do gel) por via vaginal, noite, durante 10 a 20 dias. 2g VO, em dose nica, ou 250mg VO, 2 vezes ao dia, por 10 dias; ou 400mg VO, 2 vezes ao dia, por 7 dias. O parceiro sexual deve ser tratado com 2g VO, em dose nica. Crianas: 15mg a 30mg/kg/dia, divididos em 8/8h, durante 7 dias. Vaginite e uretrite por G. vaginalis 2g VO, em dose nica, no 1 e 3 dia, ou 400mg a 500mg VO, 2 vezes ao dia, por 7 dias. O parceiro sexual deve ser tratado com 2g VO, em dose nica. Giardase Adulto: 250mg VO, 3 vezes ao dia, durante 5 dias, ou 2g VO, em dose nica. Crianas abaixo de 10 anos: utiliza-se metade desta dose. Tratamento do H. pylori: 750mg a 1g/dia VO, durante 7 a 14 dias (usado em associao com outras drogas). Amebase intestinal e balantidase extra-intestinal: 750mg VO, 3 vezes ao dia, durante 5 a 10 dias. Crianas: 35mg a 50mg/kg/dia, dividido em 8/8h, durante 10 dias. Flagyl Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, lauril sulfato de sdio 1,5%, amido de milho 30%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100 %. Tempo 60 minutos Meio HCl 0,1N (900mL) Aparato 1 Rotao 100 rpm Mtodo de deteco Absoro no ultravioleta em 278nm. Pode ser utilizado como agente antineoplsico biorredutvel, uma nova alternativa para o tratamento de tumores slidos.
Frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Dissoluo (comprimidos)
Uso Incomum
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Omeprazol (matria prima) C17H19N3O3S
Mecanismos de degradao Faixa de fuso pKa Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Data de aprovao no FDA
345,4 Inibidor da bomba H+/K+ absorvida completamente no intestino delgado de 3-6h. Biodisponibilidade: 35%. Ligao a protenas plasmticas: 95%. Meia-vida de eliminao: inferior a 1h. 80% de uma dose administrada via oral eliminada como metablitos pela urina. Bloqueia a enzima presente na parede no estmago responsvel pela produo do cido, diminuindo a produo do cido. Muito pouco solvel em gua; solvel em lcool, lcool metlico e diclorometano; muito solvel em solues alcalinas. Entre 98,0% e 102% em relao substncia seca. Espectrofotometria de absoro no infravermelho. Picos no UV: . cido aquoso (0,2M H2SO4): 277nm, 303nm; . Base: 276 nm, 305nm. Fotossensvel; Temperaturas abaixo de 2 C e acima de 8 C. 156 C
4.0
10mg Prilosec Celulose, hidroxipropil celulose, hidrogenofosfato disdio, hidroxipropil meticelulose, lactose, manitol, lauril sulfato de sdio e outros ingredientes. No se aplica. No se aplica. Para a manipulao foi utilizado omeprazol na forma de pellets. As cpsulas foram manipuladas utilizando dosador calibrado em funo da concentrao de omeprazol nos pellets. Maro de 1996. 20mg (cpsulas)
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Doseamento Interao medicamentosa
Potenciometria. Pode aumentar a concentrao sangunea de diazepam e varfarina, devido diminuio da eliminao dessas drogas pelo fgado.
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Cloridrato de ranitidina C13H22N4O3S.HCl
Mecanismos de degradao Faixa de fuso pH pKa FCorreo/FEquivalncia Dosagem posolgica usual Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao
350,91. Antagonista do receptor H2 histamnico 50% absorvido aps administrao oral. Volume de distribuio de 1,4L/Kg. Cerca de 15% se ligam a protenas plasmticas. 30% do frmaco administrado oralmente coletado na urina aps 24h. Meia-vida de eliminao: 2,5 3h. Inibe a ao da histamina no receptor H2 das clulas parietais. Diminui a liberao de secreo cida (50 80% de secreo cida diria inibida). Facilmente solvel em cido actico, gua e metanol; ligeiramente solvel em etanol. Praticamente insolvel em clorofrmio. 97,5% a 102,0% em relao substncia seca. Espectrofotometria de absoro no infravermelho. Picos no ultravioleta: . gua: 313nm (A1= 499a) Fotossensvel. Entre 133C e 134 C Entre 4,5 e 6 numa soluo 1 em 100. pka1=2.3; pKa2= 8.2 1,12. 75mg 150mg Zantac Alumnio FD&C amarelo n 6, hipromelose, estearato de magnsio, celulose microcristalina, xido de ferro sinttico amarelo, dixido de titnio, triacetin e citrato trietlico. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, amido de milho 77,5%, lauril sulfato de sdio 1,5 %; celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100 %.
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Data de aprovao no FDA Doseamento Tempo de dissoluo dos comprimidos Interao medicamentosa
Setembro de 1997.
Espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 45 minutos em gua. No mnimo 80% dissolvido. No potencializa a ao de drogas que so inativadas pela enzima P-450, como diazepam, lidocana, teofilina, varfarina. No h evidncias de interao com amoxicilina e metronidazol. Altas doses de sucralfato (2g) podem reduzir a absoro de ranitidina.
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5 - Procedimento Operacional Padro de Controle de Qualidade de Matria Prima

POP MP XX
1. Objetivo: Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor da amoxicilina triidratada. 1.1. Funo: antibacteriano. 1.2. Especificao: a amoxicilina triidratada contm no menos que 90,0% de C16H19N3O5S, calculado em relao substncia anidra. Possui uma potncia equivalente a no menos que 900 g e no mais que 1050 g de C16H19N3O5S por mg, calculado em relao substncia anidra. 1.3. Conservao: Em recipientes bem fechados e a temperatura ambiente e controlada. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 3rd Edition 1997, p. 385. USP 22, p.80; Clarke s, p.348;
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POP MP XX
4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. 6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco, com leve odor caracterstico.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Levemente solvel em gua e em metanol, insolvel em benzeno, tetracloreto de carbono e em clorofrmio. 6.3. Testes de Identificao: A.Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais espectrofotometria de absoro no Infra Vermelho. B.Teste C: Em um tubo de ensaio introduza cerca de 2mg da amostra. Umedea com 0,05 mL de gua R e junte 2,0 mL de reagente de cido sulfrico e de formaldedo R.Misture o contedo rodando o tubo num banho de gua durante 1 minuto : desenvolvese colorao amarela escura. 6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais - determinao de pH. Entre 3,5 e 6,0 (soluo a 2 mg/mL). 6.5. gua: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais dessecao e gua. Entre 11.5% e 14.5%. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura: Perda por
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6.6. Doseamento: A. Mtodo Iodomtrico (USP 22, p.1538) Preparao padro: transfira exatamente cerca de 100 mg de amoxicilina padro para balo volumtrico de 100 mL (concentrao final: 1 mg/mL). Transfira exatamente 2 mL dessa soluo para erlenmeyer de 125 mL. Preparao da amostra: transfira exatamente cerca de 100 mg de amostra para balo volumtrico de 100 mL (concentrao final: 1 mg/mL). Transfira exatamente 2 mL dessa soluo para erlenmeyer de 125 mL. Procedimento: Inativao e titulao: a 2 mL das preparaes padro e amostra, nos respectivos erlenmeyers, adicione 2 mL de hidrxido de sdio 1 N, misture por rotao e deixe em repouso por 15 minutos. A cada erlenmeyer, adicione 2,5 mL de cido clordrico 1 N, exatamente 10 mL de iodo 0,01 N SV, imediatamente feche o frasco e deixe em repouso por 15 minutos. Titule com tiossulfato de sdio 0,01 N SV. Ao se aproximar o ponto final, adicione 1 mL de amido SI e continue a titulao at desaparecer a colorao azul. Determinao do branco: a 2 mL da preparao padro, adicione exatamente 10 mL de iodo 0,01 N SV, 2,5 mL de cido clordrico 1 N, Titule imediatamente com tiossulfato de sdio 0,01 N SV. Ao se aproximar o ponto final, adicione 1 mL de amido SI e continue a titulao at desaparecer a colorao azul. Repita a operao com 2 mL da preparao amostra. Clculos: calcule o equivalente (F) em microgramas (ou unidades) de cada mL de tiossulfato de sdio 0,01 N consumido pela preparao padro atravs da frmula (2 C P)/(B - I) onde C a concentrao em mg/mL do padro referncia na preparao padro. P a potncia, em g/mg (ou unidades/mg) do padro referncia. B o volume, em mL, de tiossulfato de sdio 0,01 N consumido na determinao do branco. I o volume, em mL, de tiossulfato de sdio 0,01 N consumido em inativao e titulao. Clculo da potncia: calcule a potncia, em g/mg de amoxicilina, dado pela frmula: (F) (B - I) / 2D Onde D a concentrao, em mg/mL, da preparao amostra, baseada na quantidade de amoxicilina pesada e diluio executada. Entre 900 g/mg a 1050 g/mg.
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B. Dissolva 100 mg, exatamente pesados da amostra, em cido clordrico 0,1 N e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente, em balo volumtrico. Dilua 2,0 mL da soluo a 100,0 mL com cido clordrico 0,1 N. Mea as absorvncias num mximo de 230 nm. Calcule o contedo de C16H19N3O5S, considerando 225 como absorvncia especfica. Utilizando cido clordrico 0,1 N como branco.
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Cimetidina
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cimetidina. 1.1. Funo: antiulcerativo. 1.2. Especificao: a cimetidina contm no menos que 98,5% e no mais que o equivalente a 101,5% de C10H16N6S, calculada em relao substncia seca. 1.3. Conservao: Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 3rd Edition, p. 631; Clarke s, p. 467. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Cimetidina
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou quase branco.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Fracamente solvel em gua, solvel em lcool, praticamente insolvel em ter e em diclorometano. 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme POP de Mtodos Gerais Ponto de fuso. Entre 139oC a 144oC. B. Espectrofotometria de absoro no infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infra Vermelho 6.4. Perda por secagem: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por secagem e gua. No mais que 0,5%. 6.5. Doseamento: dissolva exatamente cerca de 190 mg em 60 mL de cido actico glacial e titule com cido perclrico 0,1 N. Determine o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 25,23 mg de C10H16N6S.
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POP MP XX
Famotidina
Objetivo: Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e do teor de Famotidina. 1.1. Funo: Antiulceroso. 1.2. Especificao: a Famotidina contm no menos que 98,5% e no mais que o equivalente a 101,5% de C8N15N7O2S3, calculado em relao substncia seca. 1.4. Conservao: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia, 1997, p. 841. USP 25, p. 721. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas N Normal g microgramas 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
Parte 4
Gastro

POP MP XX
Famotidina
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. P cristalino branco a plido ou branco amarelado. sensvel luz. 6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Muito levemente solvel em gua, livremente solvel em dimetilformamida e em cido actico glacial, ligeiramente solvel em metanol, muito levemente solvel em etanol, praticamente insolvel em ter e em acetato de etila. Dissolve-se em cidos minerais diludos 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 163C e 164C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. 6.4. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 0,5%. 6.5. Doseamento: Dissolva aproximadamente 126,0 mg da amostra em 100 mL de cido actico glacial R. Titule com cido perclrico 0,1 N SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N SV corresponde a 16,87 mg de C8H15N7O2S3.
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Cloridrato monoidratado de metoclopramida
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cloridrato monoidratado de metoclopramida. 1.1. Funo: Antiemtico. 1.2. Especificao: o cloridrato monoidratado de metoclopramida contm no menos que 99,0% e no mais que 101,0% de C14H23Cl2N3O2.H2O, calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. USP 25, p. 1138. European Pharmacopoeia 1997, p.1191. Clarke`s, p. 776. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
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POP MP XX
Cloridrato monoidratado de metoclopramida
5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. 6. Descrio dos ensaios 6.1.Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. Cristais ou p cristalino branco ou quase branco.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Muito solvel em gua, facilmente solvel em lcool, pouco solvel em diclorometano, praticamente insolvel em ter. 6.3. Testes de Identificao: A. Por espectrofotometria de absoro no Infravermelho: conforme POP Infravermelho. B. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.1. C. Teste para aminas aromticas primrias: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Teste de identificao item 6.2. 6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Determinao do pH. Preparar uma soluo da amostra a 10,0%, o pH dever estar entre 4,5 e 6,0. 6.5. Metais Pesados: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Metais pesados. A 12 mL da soluo S deve estar de acordo com o limite para metais pesados (20 ppm). Utilize um padro contendo 2 ppm de chumbo. Preparo da soluo S: dissolva 2,5 g em gua isenta de dixido de carbono e dilua a 25 mL com o mesmo solvente. 6.6. gua: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Dever estar entre 4,5% e 5,5%, determinada por de Karl-Fischer. 6.7. Doseamento: Dissolva 252,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL de cido actico glacial SR. Adicione 10 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 N potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 33,63 mg de C14H23Cl2N3O2. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Metronidazol
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e do teor do metronidazol. 1.1. Funo: Antiparasitrio. 1.2. Especificao: o metronidazol contm no menos que 99,0% e no mais que o equivalente 101,0% de C6H9N3O3, calculado em relao substncia seca. 1.3.Conservao: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. 2. Aplicao: este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia, 1997, p.1196. Clarkes, p.780. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas.
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Metronidazol
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou amarelado.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Ligeiramente solvel em gua, em acetona, em lcool e em diclorometano; muito ligeiramente solvel em ter. 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 159C e 163C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Teste para Aminas Aromticas Primrias: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de Identificao 6.2. 6.4. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 0,5% (100 a 105 C por 3 horas). 6.5. Doseamento: Dissolva aproximadamente 128,0 mg da amostra em 100 mL de cido actico glacial R. Titule com cido perclrico 0,1 N SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N SV corresponde a 17,12 mg de C6H9N3O3.
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Omeprazol pellets
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do Omeprazol pellets a 10,0% ou a 8,5%. 1.1. Funo: Antiulceroso. 1.2. Especificao: os pellets de Omeprazol contm no mnimo 8,07% e no mais que 8,96% para os pellets a 8,5%. E no mnimo de 9,5% e no mais que 10,5% para os pellets a 10,0% do valor rotulado de C17H19N3O3S. 1.3. Conservao: Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz, em atmosfera de gs inerte e protegidos de contato com peas de metal. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas Indian Drugs, p.565. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente g microgramas
5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas.
Parte 4
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Omeprazol pellets
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. Grnulos esfricos brancos ou quase brancos. 6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. Solvel em hidrxido de sdio 0,1 N.
Descrio e Descrio e
6.3 Testes de Identificao: A. Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta: Pesar com exatido uma quantidade de pellets correspondente a 50 mg de omeprazol e transfira para balo volumtrico de 200 mL completando o volume com soluo de hidrxido 0,1N. Transfira 2,0 mL para balo volumtrico de 50 mL completando o volume com o mesmo solvente. Analisada entre 230 e 350 nm, a soluo deve apresentar dois mximos de absoro, respectivamente a 276 nm e 305 nm. 6.4. Doseamento: Dissolva uma quantidade de pellets com contenha cerca de 50 mg de omeprazol em hidrxido de sdio 0,1 N e dilua a 200,0 mL com o mesmo solvente. Filtre, utilizando papel de filtro quantitativo, desprezando os primeiros 10 mL e dilua 2,0 mL dessa soluo a 50,0 mL com hidrxido de sdio 0,1 N. A soluo final dever estar com concentrao prxima a 10 g/mL. Pese aproximadamente 50,0 mg de Omeprazol SQR, dilua para 100,0 mL com hidrxido de sdio 0,1 N. Tome 1,0 mL desta soluo e dilua para 50,0 mL. A soluo final dever estar com concentrao prxima a 10 g/mL. Mea as absorvncias de padro e amostra no mximo de 305 nm, calcule o teor. Utilize a soluo de hidrxido de sdio 0,1 N como branco.
Parte 4
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POP MP XX
Cloridrato de ranitidina
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cloridrato de ranitidina. 1.1. Funo: Antiulceroso. 1.2. Especificao: o cloridrato de ranitidina contm, no mnimo, 98,5% e, no mximo, o equivalente a 101,0% de C13H23CIN4O3S, calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. USP 25, p. 1509. European Pharmacopoeia 1997, p.1434 Clarke's, p. 956. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
Parte 4
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POP MP XX
Cloridrato de ranitidina
5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. 6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. P cristalino branco ou amarelo plido. O Cloridrato de ranitidina apresenta o fenmeno do polimorfismo. 6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Facilmente solvel em gua e em metanol, pouco solvel em etanol e em diclorometano. 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo decompor em torno de 140 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.7. 6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Determinao do pH. Preparar uma soluo da amostra a 1,0%, o pH dever estar entre 4,5 e 6,0. 6.5. Doseamento: Dissolva exatamente cerca de 100 mg da amostra em gua destilada e complete o volume a 100,0 mL com o mesmo solvente. Dilua 1,0 mL dessa soluo a 100,0 mL com gua destilada. Faa o mesmo procedimento utilizando cloridrato de ranitidina SQR. Mea as absorvncias dessas solues a 314 nm e calcule o teor utilizando gua destilada como branco.
ESTUDO BIOFARMACUTICO MAGISTRAL Parte V Antimicrobianos

Estudo de Perfil de Dissoluo de Antimicrobianos Sugesto de Excipientes para Antimicrobianos Matrias Primas Utilizadas Fichas Tcnicas de Frmacos Antimicrobianos POP de Controle de Qualidade de Matria-Prima
Cpsulas de Aciclovir 200 mg Cpsulas de Amoxicilina (como triidratada) 500 mg Cpsulas de Cefalexina (como monoidratada) 500 mg Cpsulas de Ciprofloxacina (como cloridrato monoidratado) 250 mg Cpsulas de Metronidazol 400 mg Cpsulas de Norfloxacina 400 mg
Parte 5 - Antimicrobianos
1 - Estudo de perfil de dissoluo de Frmacos Antimicrobianos - Resultados Encontrados Cpsulas de Aciclovir 200 mg
Cpsulas de Aciclovir 200 mg
Fornecedor Matria-prima: Galena. Lote Matria-prima: A031276. Fabricao Matria-prima: 19/12/2003. Validade Matria-prima: 18/12/2006. Categoria: Antiviral. Lote Produto Acabado: No consta. Fabricao Produto Acabado: 11/07/2005. Validade Produto Acabado: 11/01/2006.

Lauril sulfato de sdio........................ 1,5% Estearato de magnsio.......................... 1% Amido de milho...................................... 1% Lactose monoidratda (malha 200) qsp100% Cpsula branca/branca n 0. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. Tempo 9 minutos 18 minutos Perfil de Dissoluo 27 minutos 36 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
C.V
9,09. 2,93. 1,57. 1,34. 0,33.
45 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 45 minutos, no inferior a Q (Q = 75,0% do valor declarado do frmaco).

1 2
D.P. = Desvio Padro C.V. = Coeficiente de Variao
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de aciclovir 200 mg

100 80 Teor dissolvido - %
60
40
20
0 0 9 18 27 Tempo - minutos 36 45 54

Composio por cpsula

Amoxicilina triidratada.................................. 575,0 mg (equivalentes a 500mg de amoxicilina base) Estearato de magnsio.................................... 8,7 mg Lauril sulfato de sdio....................................... 8,7 mg Slica coloidal.................................................... 1,4 mg Cpsula branca/branca n. 00. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 12 minutos No h especificao farmacopeica. 24 minutos Perfil de Dissoluo 36 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
48 minutos No h especificao farmacopeica. 60 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 60 minutos, no inferior a Q(Q = 80,0% do valor declarado do frmaco). Fator de Equivalncia Necessrio 1,15.
USP 26
E s t u d o d e p e r f il d e d is s o l u o C p s u la s d e a m o x i c i li n a ( c o m o t r i id r a t a d a ) 5 0 0 m g
100
60
40
20
0 0 12 24 36 T e m p o - m in u to s 48 60 72
Cpsulas de Cefalexina (como monoidratada) 500 mg

Cpsulas de Cefalexina (como monoidratada) 500 mg
Composio por Cpsula

Cefalexina monoidratada............................. 530,0 mg (equivalentes a 500 mg de cefalexina base) Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)......... 1,3 mg Estearato de magnsio.................................... 1,3 mg Lauril sulfato de sdio..................................... 8,0 mg Cpsula branca/branca n 00. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 6 minutos No h especificao farmacopeica. 12 minutos Perfil de Dissoluo 18 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
24 minutos No h especificao farmacopeica. 30 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 30 minutos, no inferior a Q(Q = 80,0% do valor declarado do frmaco). Observao Fator de equivalncia: 1,06.
Referncia bibliogrfica USP 28, NF 23 2005, p. 414.
Estudo de perfil de dissoluo - Cpsulas de cefalexina (como monoidratado) 500 mg

100 80
Teor dissolvido - %
60 40 20 0 0 6 12 18
Tempo - minutos
24
30
36
Cpsulas de Ciprofloxacina monoidratado) 250 mg
(como
cloridrato
Cpsulas de Ciprofloxacina (como cloridrato monoidratado) 250 mg
Composio por cpsula

Cloridrato monoidratado de ciprofloxacina 290,0 mg (equivalente a 250 mg de ciprofloxacina base) Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)..... 0,72 mg Estearato de magnsio................................ 0,72 mg Lauril sulfato de sdio.................................. 4,35 mg Cpsula branca/branca n 0. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 6 minutos No h especificao farmacopeica. 12 minutos Perfil de Dissoluo 18 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
Estudo de perfil de dissoluo - Cpsulas de ciprofloxacina (como cloridrato monoidratado) 250 mg

100
Teor dissolvido - %
80 60 40 20 0 0 6 12 18
Tempo - minutos
24
30
36

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)............... 1% Amido de milho..................................................... 30% Lauril sulfato de sdio......................................... 1,5% Celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp... 100% Cpsula branca/branca n 0. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 12 minutos No h especificao farmacopeica. 24 minutos Perfil de Dissoluo 36 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
USP 26
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de metronidazol 400 mg

120 Teor dissolvido - % 100 80 60 40 20 0 0 12 24 36 Tempo - minutos 48 60 72
Cpsulas de Norfloxacina 400 mg

Cpsulas de Norfloxacina 400 mg.
Composio por Cpsula

Norfloxacino..................................................... 400,0 mg Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)............. 1,0 mg Estearato de magnsio........................................ 1,0 mg Lauril sulfato de sdio......................................... 6,0 mg Cpsula branca /branca n 0. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. 6 minutos No h especificao farmacopeica. 12 minutos Perfil de Dissoluo 18 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Norfloxacino 400 mg

100
Teor dissolvido - %
80 60 40 20 0 0 6 12 18
Tempo - minutos
24
30
36

Frmaco Sugesto de Excipientes Cor e Tamanho da cpsula
Branca/branca n 0
Lauril sulfato de sdio 1,5%, estearato de magnsio 1%, amido de milho 1%, Cpsulas de Aciclovir 200 mg lactose monoidratda (malha 200) qsp 100%. Amoxicilina triidratada 575,0 mg (equivalentes a 500mg de amoxicilina Cpsulas de Amoxicilina base), estearato de magnsio 8,7 mg, (como triidratada) 500 mg lauril sulfato de sdio 8,7 mg, slica coloidal 1,4 mg. Cefalexina monoidratada 530,0 mg (equivalentes a 500 mg de cefalexina Cpsulas de Cefalexina base), dixido de silcio coloidal (como monoidratada) (Aerosil 200) 1,3 mg, estearato de 500 mg magnsio 1,3 mg, lauril sulfato de sdio 8,0 mg. Cloridrato monoidratado de ciprofloxacina 290,0 mg (equivalente a Cpsulas de Ciprofloxacina 250 mg de ciprofloxacina base), dixido de silcio coloidal (Aerosil (como cloridrato monoidratado) 250 mg 200) 0,72 mg, estearato de magnsio 0,72 mg, lauril sulfato de sdio 4,35 mg. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, amido de milho 30%, lauril Cpsulas de Metronidazol sulfato de sdio 1,5%, celulose 400 mg microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100%. Norfloxacino 400,0 mg, dixido de Cpsulas de Norfloxacina silcio coloidal (Aerosil 200) 1,0 mg, 400 mg estearato de magnsio 1,0 mg, lauril sulfato de sdio 6,0 mg.
Branca/branca n 00
Branca/branca n 00
Branca/branca n 0
Branca/branca n 0
Branca/branca n 0
Frmaco
Aciclovir Amoxicilina triidratada Cefalexina monoidratada Cloridrato monoidratado de ciprofloxacina Metronidazol Norfloxacina
Lote
A031276 309312033 ECM0440308 20030219-1
Fabricao
19/12/2003 19/12/2003 04/2004 01/02/2003
Validade
18/12/2006 19/12/2007 03/2007 01/02/2006
Fornecedor
Galena Galena Deg SP Farma
W-218092 04031341
03/12/2003 13/03/2004
01/12/2007 13/02/2007
Henrifarma Galena
Fichas tcnicas
Aciclovir
C8H11N5O3 255,2 Antivirais Episdio inicial de herpes simples (HSV). Profilaxia das recorrncias de herpes simplex, herpes zoster e citomegalovrus. Encefalite por Herpes simplex. Herpes genital. Herpes zoster. Infeco por Varicela zoster em pessoas sadias (no grvidas) acima de 13 anos e imunodeprimidos. Em adultos, a meia-vida plasmtica do aciclovir, aps sua administrao, de 2 a 9 horas. A maior parte da droga excretada sem trocas pelo rim. Tanto a secreo tubular como a filtrao glomerular contribui para a eliminao renal. O nico metablito significativo a 9-carboximetoximetilguanina, que representa 10 ou 15% da dose excretada na urina. Tambm eliminada perante a hemodilise. pouco absorvido no trato gastrintestinal (15 a 30%), embora as concentraes sricas sejam suficientes para obter um efeito teraputico. Distribui-se amplamente nos tecidos e lquidos corporais, encontrando-se as maiores concentraes no rim, fgado e intestino. As concentraes no LCR so de aproximadamente 50% das concentraes plasmticas. Atravessa a placenta e sua unio s protenas baixa. Atua contra os tipos I e II de herpes simples e vrus de varicela zoster, com baixa toxicidade para as clulas infectadas do homem. Quando penetra na clula infectada pelo vrus herpes, o aciclovir se fosforiza, convertendo-se no composto ativo aciclovirtrifosfato. Para este primeiro passo necessria a presena da timidinacinase especfica do vrus herpes simples. O aciclovir-trifosfato atua como inibir especfico da DNA-polimerase do vrus herpes, evitando a posterior sntese de DNA viral sem afetar os processos celulares normais.
Farmacocintica
Mecanismo de ao
Identificao
Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso pKa Dosagem posolgica usual
Zidovudina e probenecida aumentam o risco de letargia e efeitos sobre o SNC. A probenecida aumenta a meia-vida e as concentraes plasmticas de aciclovir. O interferon ou o metotrexato administrados simultaneamente com aciclovir IV podem produzir anormalidades neurolgicas. Zidovudina produz letargia extrema. Espectrofotometria de absoro no infravermelho, principais picos 1717, 1632, 1485, 1104 cm-1. Espectrofotometria no ultravioleta, em soluo aquosa cida (0,2M H2SO4) comprimento de onda de 255 nm soluo bsica 261 nm. Pouco solvel na gua, facilmente solvel no dimetilsulfxido, e muito pouco solvel no lcool. Aciclovir: 98,5% a 101,0% Aciclovir (cpsula): 93.0% a 107.0% Manter em recipientes bem fechados. 255 C. 2.3, 9.2. HSV em adultos e em crianas imunodeprimidas com mais de 2 anos: 200mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas) durante 10 dias, se episdio inicial, e durante 5 dias, se recorrncia. Em crianas menores de 2 anos, fazer metade da dose. Ou aplicao tpica 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas), durante 5 a 10 dias. HSV inicial severa em crianas e adultos acima de 12 anos: 5mg/kg IV, de 8/8h, por 5 a 10 dias; ou 400mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas), durante 5 a 10 dias. HSV em crianas entre 3 meses e 12 anos: 250mg/m 2 IV, de 8/8h, por 5 a 10 dias. Em imunodeprimidas ou com meningoencefalite, a dose deve ser duplicada. Encefalite por HSV: 10mg/kg IV, de 8/8h, por 10 dias. Profilaxia de HSV em adultos e em crianas imunodeprimidas com mais de 2 anos: 200mg VO, 5 vezes ao dia. Em crianas menores de 2 anos, fazer metade da dose. A durao do tratamento vai depender do perodo de risco. Em adultos imunodeprimidos, 400mg VO, 4 vezes ao dia. Supresso da recorrncia de HSV em adultos: 200mg VO, 2 a 4 vezes ao dia, ou 400mg VO, 2 vezes ao dia, durante 6 a 12 meses. Varicela zoster: comear tratamento dentro de 24h do aparecimento do rash cutneo. Adultos: 600mg a 800mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas), por 7 a 10 dias, ou 1.000mg VO, de 6/6 horas, por 5 dias. Crianas: 10mg a 20mg/kg (dose mxima 800mg), 4 vezes ao dia, durante 5 dias. Injetvel Crianas e adultos: 10mg/kg IV, 8/8h, por 7 dias. Herpes zoster: adultos: 800mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas), ou 10mg/kg (idosos: 7,5mg/kg) IV, de 8/8h, durante 7 a 10 dias. Em pacientes imunodeprimidos, tratar at que todas as leses estejam completamente secas. Crianas: 250 a 600mg/m 2 VO, 4 a 5 vezes ao dia, durante 7 a 10 dias, ou 10mg/kg IV, de 8/8h,
durante 7 a 10 dias. Em imunodeprimidos, tratar at que todas as leses estejam completamente secas. Profilaxia de herpes zoster e varicela zoster em adultos imunodeprimidos: 400mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas), durante 7 a 10 dias. Zovirax Cada cpsula de ZOVIRAX contm 200 mg de aciclovir, amido de milho, lactose, estearato de magnsio e lauril sulfato de sdio. Cada comprimido de ZOVIRAX 800 mg contm 800 mg de aciclovir, FD&C N 2, estearato de magnsio, celulose microcristalina, Povidona e glicolato sdico de amido. Cada comprimido de ZOVIRAX 400 mg contm 400 mg de aciclovir, estearato de magnsio, celulose microcristalina, Povidona e glicolato sdico de amido. Titulao potenciomtrica com cido perclrico. Tempo 45 minutos Meio HCl 0.1N (900mL) Aparato 2 Rotao 100 rpm Mtodo de deteco Absoro no ultravioleta em 254 nm. O aciclovir utilizado para tratar a paralisia facial idioptica http://www.cochrane.org/cochrane/revabstr/AB001869.htm
Doseamento Dissoluo (comprimidos)
Uso Incomum
C16H19N3O5S,3H2O 419,4 Antibiticos Amidalite, bronquite, faringite, otite, sinusite. Infeces do trato respiratrio baixo. Febre tifide. Infeces da pele e tecidos moles. Infeces geniturinrias. Profilaxia de endocardite bacteriana. Em associao com outras drogas, para erradicao do Helicobacter pylori. Administrada por via oral, estvel no suco gstrico, e entre 75 e 90% so absorvidos do trato gastrintestinal; a presena de alimento no afeta apreciavelmente a absoro. Cerca de 20% ligam-se s protenas plasmticas. Atinge a concentrao srica mxima dentro de duas horas. Sofre biotransformao apenas parcial (10%), dando cido penicilico correspondente, inativo. Meia-vida: nos pacientes normais, uma hora; nos pacientes anricos, 8 a 16 horas.Volume de distribuio: 0,25a 0,42L/kg. Atravessa a barreira placentria e excretada pelo leite. As concentraes sricas depois de dose nica de 500mg so de 3 g/mL aps 45 minutos, 7 a 7,5 g/mL aps 1 a 2 horas e traos aps 8 horas. rapidamente eliminada, principalmente pela urina, entre 50 e 70% na forma inalterada e cerca de 20% na forma de cido penicilico; cerca de 60% de uma dose oral so excretados pela urina dentro de 6 a 8 horas. As penicilinas, de modo geral, afetam a sntese dos componentes do peptideoglicano da parede celular bacteriana. Sem a rede de peptideoglicano rgida em volta da clula bacteriana, esta morrer por absoro de gua, aumento de volume e conseqente rompimento. Outros mecanismos so: ligao a protenas ligadoras de penicilina (PBPs );ativao de enzimas autolticas denominadas de murena hidrolases ( Lewinson, Jawetz). Alopurinol aumenta a probabilidade de ocorrncia de reaes alrgicas da pele. Antibiticos bacteriostticos, tetraciclinas, eritromicina, sulfonamidas e cloranfenicol podem ocasionar efeito antagnico. Aumenta a toxicidade do metotrexato e reduz a eficcia dos contraceptivos orais. Pode ter sua ao aumentada pela probenecida.
Farmacocintica
Mecanismo de ao
Parte 5
Antimicrobianos
Identificao
Solubilidade Especificao Faixa de fuso pH pKa Dosagem posolgica usual
Espectrofotometria de absoro no infravermelho: Principais picos; 1775, 1583, 1684, 1248, 1613, 1313 cm-1. Espectro de ultravioleta: Soluo aquosa cida- 230 (A11=255a), 272 (A11=26a); soluo aquosa alcalina 274 (A11=286b), 291nm (A11=62a). Solvel em gua, etanol e metanol; insolvel em hexano, benzeno, acetato de etila, clorofrmio, ter, e acetonitrila. 90,0% - 120,0% 194 C. 3,5 a 5,5. 2.4, 7.4, 9.6. Adultos: 250mg a 500mg VO, de 8/8h, ou 500mg a 875mg VO, de 12/12h. Dose mxima de 2g a 3g/dia. Na profilaxia da endocardite bacteriana, administrar 2g VO, 1h antes do procedimento. Crianas: administrar 20mg a 50mg/kg/dia VO, de 8/8h. Em casos graves, podem ser usados at 100mg/kg/dia VO, de 8/8h. Na profilaxia da endocardite bacteriana, administrar dose nica de 50mg/kg VO, 1h antes do procedimento cirrgico. A dose e a durao da terapia dependero da idade, sensibilidade do microorganismo e gravidade da infeco, e devero ser ajustadas resposta clnica do paciente. Amoxil Titulao iodomtrica e ultravioleta. Tempo 60 minutos Meio gua (900mL) Aparato 1 (250 mg); 2 (500mg) Rotao 100 rpm (250 mg.), 75 rpm (500mg) Mtodo de deteco Ultravioleta 272 nm
Parte 5
Antimicrobianos
Frmaco Cefalexina monoidratada Frmula C16H17N3O4S,H2O molecular Estrutura Qumica
. H 2O
Peso molecular Categoria Uso clnico Farmacocintica 365,4 Antibitico. Amidalite, otite, faringite e sinusite. Infeces respiratrias baixas. Infeco da pele e tecidos moles. Infeco geniturinria. Em geral, as cefalosporinas de primeira gerao (Cefalexina, Cefalotina e Cefazolina), possuem, entre si, o mesmo espectro bacteriano. Desta forma, a Cefalexina, inibe a biossntese da parede celular em bactrias sensveis. A parede celular das bactrias essencial ao seu crescimento e desenvolvimento, variando de espessura (de 1-2 molculas nas Gram-negativas e 50-100 molculas nas Gram-positivas) e cuja sntese envolve cerca de 30 enzimas bacterianas. A lise das bactrias, que costuma ocorrer aps exposio aos antibiticos beta-lactmicos, depende da atividade de enzimas da parede celular, sendo menos ativa contra as produtoras de penicilinase. A Cefalexina ativa contra os seguintes microrganismos: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, porm, no tendo se mostrado til contra algumas cepas de Enterobacter, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Pseudomonas spp ou Acinetobacter calcoaceticus.
Parte 5
Antimicrobianos
Mecanismo de ao
Identificao
Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao pH pKa Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia
Antibitico bactericida. A resistncia bacteriana s cefalosporinas pode ocorrer entre espcies com diferenas estruturais ou se desenvolver atravs de mutao. Outras vezes pode surgir decorrente da incapacidade de o agente atingir o seu local de ao (o que depende do tamanho da molcula e dos poros da parede celular) ou de alteraes nas protenas de ligao do antibitico de tal forma que no haja interao, ou ainda, enzimas bacterianas (beta-lactamase) que so capazes de hidrolisar o anel beta-lactmico e inativar a cefalosporina. A Cefalexina constitui um grupo de antibiticos de segunda escolha. Raramente deve ter uso ambulatorial. De preferncia, deve ser indicada, aps isolamento de bactrias e reconhecimento da sensibilidade (principalmente para Stafilo-resistentes em infeces urinrias). Continua sendo til como frmaco alternativo das penicilinas em diversas infeces em pacientes que no podem tolerar este antibitico. So indicaes para o seu uso. Risco de hemorragia com anticoagulantes. Excreo renal diminuda quando associado probenecida. Diurticos de ala, aminoglicosdeos, colistina, polimixina B e vancomicina aumentam a probabilidade de nefrotoxicidade. Absoro reduzida por anticidos. Espectrofotometria de absoro no infravermelho: principais picos 1754, 1582, 1681, 1271, 695, 1186 cm-1. Espectrofotometria de absoro no ultravioleta: Soluo aquosa cida- 258 nm; soluo aquosa 260 nm. Solvel em cerca d 100 partes de gua e praticamente insolvel no lcool e ter. 95,0% a 101,0% Manter temperatura ambiente. Frmaco fotossensvel. 4,0 a 5,5 2.5, 5.2, 7.3 Pulvule , Keflex Pulvule - Contm monoidrato de cefalexina equivalente a 250 mg ou 500 mg de cefalexina, celulose, corante D & C amarelo n10, F D & C azul n 10, F D & C amarelo n 6, gelatina, estearato de magnsio, silicone, dixido de titnio, e outros ingredientes inativos. KEFLEX-as cpsulas so verdes e brancas, cada cpsula contm 250 mg de cefalexina, alm dos ingredientes inativos: celulose com carboximetilcelulose de sdio, estearato de magnsio e dimeticona. As cpsulas de gelatina so coloridas com o azul patente V (E131), amarelo quinolina (E104) e dixido de titnio (E171).
Parte 5
Antimicrobianos
O tratamento com a Cefalexina deve ser feito por um mnimo de dez dias. O horrio de administrao no est relacionado com a alimentao. Adultos: 500mg a cada 6 horas, ou 500mg a cada12 horas para infeces da pele. Crianas: dose oral de 12,5 a 50mg/kg, a cada 6 horas ou a critrio mdico. Estas doses podem ser reduzidas em casos de comprometimento renal. Sinais e sintomas de superdosagem oral podem incluir: nusea, vmito, diarria e hematria. Se outros sintomas estiverem presentes, devero ser secundrios a um estado patolgico subclnico e reao alrgica ou toxicidade devido ingesto de um segundo medicamento. Menos que 5 a 10 vezes a dose normal de Cefalexina ingerida, no requer descontaminao gastrintestinal. Proteo das vias areas, assistncia respiratria e perfuso com monitoramento. Manter dentro de limites aceitveis os sinais vitais, os gases e eletrlitos sangneos. A absoro do frmaco, pode ser retardada pelo uso de carvo ativado, que em muitos casos mais eficaz que emeses ou lavagens. Doses repetidas de carvo ativado podem acelerar a eliminao de alguns frmacos que tenham sido absorvidas. Salvaguardar as vias areas do esvaziamento gstrico e do carvo. Diurese forada, dilise peritoneal, hemodilise ou hemoperfuso no so estabelecidas como benficas. No entanto, seria extremamente desagradvel que um destes procedimentos seja indicado. A dose letal mdia (DL50) em ratos foi de 5g/Kg.
Parte 5
Antimicrobianos
Cloridrato monoidratado de ciprofloxacina C17H18FN3O3 . HCl . H2O
Farmacocintica
Mecanismo de ao
385.82 Antibitico. Infeces respiratrias: pneumonias causadas por Klebsiella, Enterobacter, Proteus, E. coli, Pseudomonas, Haemophillus, Branhamella, Legionella e Staphylococcus. Otite mdia e sinusite, especialmente se causada por Gram-negativos, inclusive Pseudomonas e Staphylococcus. Infeces genitais, inclusive anexite, gonorria e prostatite. Infeces do trato gastrintestinal, trato biliar e peritonite. Infeces da pele e tecidos moles. Infeco ssea e articular. Infeces urinrias. Infeco ou profilaxia em pacientes imunodeprimidos. Administrado por via oral, rapidamente absorvido no trato gastrintestinal, com o estomago vazio. amplamente distribudo por todo o organismo, especialmente nos rins, bexiga fgado, pulmes, tecido ginecolgico, e tecido prosttico; as concentraes teciduais no raro excedem a do soro, e no lquor sua concentrao apenas 10% da srica. Sua biodisponibilidade de 70 a 80%. A ligao a protenas baixa (20 40 %). Sofre biotransformao, possivelmente heptica, dando quatro metablitos, que so ativos, mas menos ativos que o ciprofloxacino. A meia-vida de eliminao e de cerca de 4 horas. Atravessa a barreira placentria. A mdia da concentrao srica mxima de 1,2 a 1,4 g/mL aps dose oral dose 250 mg; 2,4 a 2,6 g/mL aps dose oral de 500 mg; e de 3,4 a 4,3 g/mL aps dose oral de 750 mg. Sofre depurao renal: aproximadamente 5 mL/min/kg. Aproximadamente 30 a 45% so excretados na forma inalterada pela urina, e cerca de 15% na forma de metablitos; a excreo completa-se virtualmente dentro de 24 horas; 20 a 35% so excretados pelas fezes em 5 dias. Antiinfeccioso de amplo espectro, ativo contra ampla gama de microorganismos aerbios Gram-positivos e Gram-negativos. Atuam intracelularmente inibindo a subunidade A da enzima DNAgirase, essencial para a sntese do DNA bacteriano. Os microorganismos no desenvolvem resistncia a elas rapidamente. H resistncia cruzada entre elas.
Parte 5
Antimicrobianos
Identificao
Solubilidade
Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso pH Dosagem posolgica usual
Medicamentos base de ferro, magnsio, alumnio, clcio, zinco, sucralfato ou anticidos reduzem a absoro do ciprofloxacino. Este deve ser ingerido pelo menos 2h antes ou 4h aps esses medicamentos. Pode intensificar a ao da warfarina e glibenclamida e potencializar a ao txica da teofilina, ciclosporina. A associao de doses altas de quinolonas e antiinflamatrios no esteroidais pode provocar convulses. A probenecida reduz a excreo renal e a metoclopramida acelera a absoro do ciprofloxacino. Espectrofotometria de absoro no ultravioleta meio: cido (0,2m NH2SO4) 277 nm; Bsico 272, 322, 334 nm. Absoro no infravermelho; Solvel em gua, pouco solvel em metanol, muito pouco solvel em etanol, praticamente insolvel em acetona, acetato de etila e cloreto de metileno. 98,0% a 102,0% Frmaco fotossensvel. Entre 318 C e 320 C. 3.0 e 4.5 Adulto: Infeces respiratrias: 250mg a 750mg VO, de 12/12h. Infeco do trato urinrio: 250mg a 500mg VO, de 12/12h. Infeces sseas e articulares: 500mg a 750mg VO, de 12/12h. Febre tifide: 500mg V0, de 12/12h. Gonorria: 500mg VO, em dose nica. Profilaxia no pr-operatrio: 750mg VO, 30 a 90 minutos antes da cirurgia. Uso parenteral: 200mg a 400mg IV, de 12/12h. A dose e a durao da terapia dependero da idade, sensibilidade do microorganismo e gravidade da infeco, e devero ser ajustadas resposta clnica do paciente. Ciloxan Mineral Oil, White Petrolatum
Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Doseamento Dissoluo (comprimidos)
Espectrofotometria de absoro no ultravioleta. Tempo 30 minutos Meio 0,01 N HCl (900mL) Aparato 2 Rotao 50 rpm Mtodo de deteco Absoro no ultravioleta (276nm)
Parte 5
Antimicrobianos
Metronidazol C6H9N3O3
Farmacocintica
Mecanismo de ao
171.2 Amebicida, Giardicida e Tricomonicida. Tratamento da giardase, amebase e tricomonase. Diarria causada por microspordeos em pacientes com aids. Colite pseudomembranosa. Infeces por Helicobacter pylori, em associao com amoxicilina ou claritromicina e omeprazol. Administrado por via oral, rpida e completamente absorvido e amplamente distribudo pelo organismo. Liga-se fracamente s protenas. Atinge concentrao plasmtica mxima dentro de 1 a 2 horas. Volume de distribuio: 0,8 L/kg. Sofre biotransformao principalmente no fgado. Na presena de insuficincia heptica pode acumular-se no plasma. Meia-vida de 6 a 12 horas. O metronidazol e seus metablitos so excretados principalmente pela urina. Atravessa a barreira placentria, e excretado pelo leite. O metronidazol um pr-frmaco que necessita da ativao redutora do grupo nitro por organismos suscetveis. Sua toxicidade seletiva contra patgenos anaerbicos e microaerfilos como os protozorios sem mitocndrias, e vrias bactrias anaerbicas, deriva de seu metabolismo energtico diferente daquele das clulas aerbicas. Esses microorganismos, diferentemente de seus parceiros aerbios, contm componentes transportadores de eltrons como as ferredoxinas, pequenas protenas de ligao FS com um potencial de oxidao-reduo suficientemente negativo para doar eltrons ao metronidazol. A transferncia nica de eltrons forma um anion do radical nitro altamente reativo que mata os microorganismos suscetveis por mecanismos mediados pelos radicais que tem como alvo o DNA e possivelmente outras biomolculas vitais. Uso de bebidas alcolicas pode causar efeito antabuse (nusea, vmitos intensos, cefalia, confuso mental, estado psictico). Potencializa o efeito anticoagulante da warfarina. Barbitricos e prednisona: diminuem a meia-vida. Hidrxido de alumnio e colestiramina: diminuem a absoro do metronidazol.
Parte 5
Antimicrobianos
Identificao
Solubilidade Especificao Faixa de fuso pKa Dosagem posolgica usual
Espectrofotometria de absoro no infravermelho: Principais picos 1187, 1535, 1070, 1265, 745, 1160 cm-1 Espectro de ultravioleta: Soluo aquosa cida- 277nm (A11=377a); soluo aquosa alcalina 319nm (A11=520b). Solvel em gua. Entre 99.0% e 101.0%. Entre 158C e 160 C. 2.5 O esquema teraputico varia de acordo com as indicaes. Tricomonase 500mg (5g do gel) por via vaginal, noite, durante 10 a 20 dias. 2g VO, em dose nica, ou 250mg VO, 2 vezes ao dia, por 10 dias; ou 400mg VO, 2 vezes ao dia, por 7 dias. O parceiro sexual deve ser tratado com 2g VO, em dose nica. Crianas: 15mg a 30mg/kg/dia, divididos em 8/8h, durante 7 dias. Vaginite e uretrite por G. vaginalis 2g VO, em dose nica, no 1 e 3 dia, ou 400mg a 500mg VO, 2 vezes ao dia, por 7 dias. O parceiro sexual deve ser tratado com 2g VO, em dose nica. Giardase Adulto: 250mg VO, 3 vezes ao dia, durante 5 dias, ou 2g VO, em dose nica. Crianas abaixo de 10 anos: utiliza-se metade desta dose. Tratamento do H. pylori: 750mg a 1g/dia VO, durante 7 a 14 dias (usado em associao com outras drogas). Amebase intestinal e balantidase extra-intestinal: 750mg VO, 3 vezes ao dia, durante 5 a 10 dias. Crianas: 35mg a 50mg/kg/dia, dividido em 8/8h, durante 10 dias. Flagyl Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, amido de milho 30%, lauril sulfato de sdio 1,5%, celulose microcristalina (Avicel PH 101) qsp 100%. Tempo 60 minutos Meio HCl 0,1N (900mL) Aparato 1 Rotao 100 rpm Mtodo de deteco Absoro no ultravioleta em 278nm. Pode ser utilizado como agentes antineoplsicos biorredutvei, uma nova alternativa para o tratamento de tumores slidos.
Uso Incomum
Parte 5
Antimicrobianos
Norfloxacina C16H18FN3O3
Farmacocintica
Mecanismo de ao
Identificao
319.33 Antibitico. Infeces geniturinrias (cistite, pielite, cistopielite, pielonefrite, prostatite crnica, epididimite e as associadas com cirurgia urolgica, bexiga neurognica ou nefrolitase). Gastrenterites agudas bacterianas causadas por germes sensveis. Uretrite, proctite ou cervicite gonoccicas causadas por cepas de Neisseria gonorrhoeaeprodutoras ou no de penicilinase. Febre tifide. rpida, mas incompletamente absorvido no trato gastrintestinal com estomago vazio. Tem uma biodisponibilidade de 30 a 40%. Amplamente distribudo maioria dos fluidos e tecidos do organismo; concentraes substanciais so atingidas nos rins, urina, fezes e bile. A ligao a protenas baixa (10 a 15%). Sofre biotransformao, possivelmente heptica, dando seis metablitos, alguns dos quais podem ser ativos. Atinge concentrao srica mxima em uma a duas horas. Sua meia-vida normalmente de 3 a 4 horas. Ocorre depurao renal: cerca de 300 mL/min. excretado pela urina, 26 a 32% na forma inalterada dentro de 24 a 48 horas, 5 a 8% como metablitos. Nos idosos a excreo mais lenta; 28 a 30% so excretados na bile e/ou fezes. Antiinfeccioso de amplo espectro, ativo contra ampla gama de microorganismos aerbios Gram-positivos e Gram-negativos. Atua intracelularmente inibindo a subunidade A da enzima DNAgirase, essencial para a sntese do DNA bacteriano. Os microorganismos no desenvolvem resistncia a elas rapidamente. H resistncia cruzada entre elas. Pode intensificar a ao da warfarina e potencializar a ao txica da teofilina e ciclosporina. Medicamentos contendo ferro, zinco, anticidos ou sucralfatos podem interferir com a absoro e resultar em nveis sricos baixos de norfloxacino. Deve, portanto, ser ingerido pelo menos 2h antes, ou 4h aps esses medicamentos. A probenecida reduz a excreo renal e a metoclopramida acelera a absoro. Absoro no infravermelho; Absoro no ultravioleta;
Parte 5
Antimicrobianos
Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso pKa Dosagem posolgica usual
Muito pouco solvel em gua, pouco solvel em acetona e em lcool. 99.0% a 101.0% Frmaco fotossensvel. Entre 220C e 221 C 6.34, 8.75 Adulto: Infeces geniturinrias: 400mg VO, de 12/12h, durante 7 a 10 dias. Na prostatite crnica administrar durante 28 dias, e nas infeces urinrias de repetio administrar durante 12 semanas. Gastrenterite bacteriana aguda: 400mg VO, de 12/12h. Cervicite gonoccica: 800mg VO, em dose nica. Uretrite: a dose e a durao da terapia dependero da idade, sensibilidade do microorganismo e gravidade da infeco, e devero ser ajustadas resposta clnica do paciente. Flocacin ; Noroxin NOROXIN - Celulose, croscarmelose de sdio, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, xido de ferro, estearato de magnsio e dixido de titnio. Titulao potenciomtrica com cido perclrico. Tempo 30 minutos Meio Soluo tampo pH 4.0 (750mL) Aparato 2 Rotao 50 rpm Mtodo de deteco Espectrofotometria de absoro no ultravioleta (278nm)
Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Doseamento Dissoluo (comprimidos)
Parte 5
Antimicrobianos

POP MP XX
Aciclovir
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do aciclovir. 1.1. Funo: antiviral. 1.2. Especificao: o aciclovir contm no menos que 98,5% e no mais que o equivalente 101,0% de C8H11N5O3, calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados. 2. Aplicao: este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 1997, p.346. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
Parte 5
Antimicrobianos

POP MP XX
Aciclovir
5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. 6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou quase branco.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Pouco solvel em gua, facilmente solvel em dimetilsulfxido. Dissolve-se em solues diludas de hidrxidos alcalinos e de cidos minerais. 6.3. Testes de Identificao: A. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. 6.4. gua: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. No mais que 6,0%, determinada pelo mtodo de Karl-Fischer. 6.5. Doseamento: Dissolva aproximadamente 170 mg em 100 mL de cido actico glacial. Titule com cido perclrico 0,1 N SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N SV corresponde a 22,52 de C8H11N5O3.
Parte 5
Antimicrobianos

POP MP XX
1. Objetivo: Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor da amoxicilina triidratada. 1.1. Funo: antibacteriano. 1.2. Especificao: a amoxicilina triidratada contm no menos que 90,0% de C16H19N3O5S, calculado em relao substncia anidra. Possui uma potncia equivalente a no menos que 900 g e no mais que 1050 g de C16H19N3O5S por mg, calculado em relao substncia anidra. 1.3. Conservao: Em recipientes bem fechados e a temperatura ambiente e controlada. 6. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 3rd Edition 1997, p. 385. USP 22, p.80; Clarke s, p.348;
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4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. 6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco, com leve odor caracterstico.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Levemente solvel em gua e em metanol, insolvel em benzeno, tetracloreto de carbono e em clorofrmio. 6.3. Testes de Identificao: A.Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais espectrofotometria de absoro no Infra Vermelho. B.Teste C: Em um tubo de ensaio introduza cerca de 2mg da amostra. Umedea com 0,05 mL de gua R e junte 2,0 mL de reagente de cido sulfrico e de formaldedo R.Misture o contedo rodando o tubo num banho de gua durante 1 minuto : desenvolvese colorao amarela escura. 6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais - determinao de pH. Entre 3,5 e 6,0 (soluo a 2 mg/mL). 6.5. gua: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais dessecao e gua. Entre 11.5% e 14.5%. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura: Perda por
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6.6. Doseamento: A. Mtodo Iodomtrico (USP 22, p.1538) Preparao padro: transfira exatamente cerca de 100 mg de amoxicilina padro para balo volumtrico de 100 mL (concentrao final: 1 mg/mL). Transfira exatamente 2 mL dessa soluo para erlenmeyer de 125 mL. Preparao da amostra: transfira exatamente cerca de 100 mg de amostra para balo volumtrico de 100 mL (concentrao final: 1 mg/mL). Transfira exatamente 2 mL dessa soluo para erlenmeyer de 125 mL. Procedimento: Inativao e titulao: a 2 mL das preparaes padro e amostra, nos respectivos erlenmeyers, adicione 2 mL de hidrxido de sdio 1 N, misture por rotao e deixe em repouso por 15 minutos. A cada erlenmeyer, adicione 2,5 mL de cido clordrico 1 N, exatamente 10 mL de iodo 0,01 N SV, imediatamente feche o frasco e deixe em repouso por 15 minutos. Titule com tiossulfato de sdio 0,01 N SV. Ao se aproximar o ponto final, adicione 1 mL de amido SI e continue a titulao at desaparecer a colorao azul. Determinao do branco: a 2 mL da preparao padro, adicione exatamente 10 mL de iodo 0,01 N SV, 2,5 mL de cido clordrico 1 N, Titule imediatamente com tiossulfato de sdio 0,01 N SV. Ao se aproximar o ponto final, adicione 1 mL de amido SI e continue a titulao at desaparecer a colorao azul. Repita a operao com 2 mL da preparao amostra. Clculos: calcule o equivalente (F) em microgramas (ou unidades) de cada mL de tiossulfato de sdio 0,01 N consumido pela preparao padro atravs da frmula (2 C P)/(B - I) onde C a concentrao em mg/mL do padro referncia na preparao padro. P a potncia, em g/mg (ou unidades/mg) do padro referncia. B o volume, em mL, de tiossulfato de sdio 0,01 N consumido na determinao do branco. I o volume, em mL, de tiossulfato de sdio 0,01 N consumido em inativao e titulao. Clculo da potncia: calcule a potncia, em g/mg de amoxicilina, dado pela frmula: (F)(B - I) / 2D Onde D a concentrao, em mg/mL, da preparao amostra, baseada na quantidade de amoxicilina pesada e diluio executada. Entre 900 g/mg a 1050 g/mg. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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B. Dissolva 100 mg, exatamente pesados da amostra, em cido clordrico 0,1 N e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente, em balo volumtrico. Dilua 2,0 mL da soluo a 100,0 mL com cido clordrico 0,1 N. Mea as absorvncias num mximo de 230 nm. Calcule o contedo de C16H19N3O5S, considerando 225 como absorvncia especfica. Utilizando cido clordrico 0,1 N como branco.
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Cefalexina monoidratada
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cefalexina monoidratada. 1.1. Especificao: a cefalexina monoidratada contm no menos que 95,0% e no mais que o equivalente 101,0% de C16H17N3O4S.H2O (PM = 365,4) calculado em relao substncia seca. 1.2. Conservao: Em recipientes hermeticamente fechados. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 3rd edition, p.558. USP 23, p.320; British Pharmacopoeia 1999 CD-ROM v3.0. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas
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Cefalexina monoidratada
5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. 6. Descrio dos ensaios 6.1.Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou quase branco.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Solvel em cerca de 100 partes de gua, praticamente insolvel em lcool e em ter. 6.3. Testes de Identificao: A. Espectrofotometria de absoro no infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infra Vermelho. 6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Entre 3,0 a 5,5 (soluo a 5%). determinao de pH.
6.5. Absorvncia: dissolva 50 mg em gua e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente. A absorvncia dessa soluo, medida a 330 nm no deve ser maior que 0,05. Dilua 2,0 mL dessa soluo a 50,0 mL com gua. Analisada entre 220 e 330 nm, a soluo diluda apresenta um mximo de absoro a 262 nm. A absorvncia especfica mxima estar entre 220 e 245, calculada em relao substncia seca. Absorvncia em 330 nm: deve ser inferior a 0,05. 6.6. Rotao especfica: dissolva 0,125 g em tampo ftalato pH 4,4 e dilua a 25,0 mL com o mesmo solvente. A rotao tica especfica fica entre +149o e +158o, calculado em relao substncia seca. Entre 4,2% e 6,0%. 6.7. gua: Proceder conforme POP de Mtodos Gerais Perda por dessecao e gua.
6.8. Doseamento: Dissolva aproximadamente 274,0 mg da amostra em 100 mL de gua destilada. Titule com hidrxido de sdio 0,1 N SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de hidrxido de sdio 0,1 N SV corresponde 36,54 mg de C16H17N3O4S.H2O. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Cloridrato monoidratado de ciprofloxacina
1. Objetivo: Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do cloridrato monoidratado de ciprofloxacina. 1.1.Funo: antibacteriano. 1.2. Especificao: o cloridrato monoidratado de ciclofloxacina contm no menos que 98,0% e no mais que o equivalente 102,0% de C17H18FN3O3.HCl.H20 (PM = 385,82), calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. USP 25, p. 425. The Merck Index, 12th Edition, p. 390. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas SQR Substncia Qumica de Referncia 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Cloridrato monoidratado de ciprofloxacina
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. Cristais amarelos plidos ou levemente amarelados.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Parcialmente solvel em gua, levemente solvel em cido actico e em metanol e muito levemente solvel em lcool desidratado. Praticamente insolvel em acetona, acetonitrila, acetato de etila, hexano e em diclorometano. 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 318 e 320 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Teste para Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de identificao item 6.1. 6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Preparar uma soluo a 1:40, o pH dever estar entre 3,0 e 4,5. Determinao do pH.
6.5. gua: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Dever estar entre 4,7 e 6,7%, determinada pelo mtodo de KarlFischer. 6.6. Metais Pesados: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais pesados. O limite 0,002%. Metais
6.7. Doseamento: dissolva cerca de 50 mg da amostra em gua destilada e complete o volume a 100,0 mL com o mesmo solvente. Dilua 1,0 mL dessa soluo a 100,0 mL com gua destilada. Faa o mesmo procedimento utilizando cloridrato monoidratado de Ciprofloxacina SQR. Mea a absorvncia dessas solues a 276 nm, utilizando gua destilada como branco e calcule o teor.
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Metronidazol
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e do teor do metronidazol. 1.1. Funo: Antiparasitrio. 1.2. Especificao: o metronidazol contm no menos que 99,0% e no mais que o equivalente a 101,0% de C6H9N3O3, calculado em relao substncia seca. 1.3.Conservao: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. 2. Aplicao: este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia, 1997, p.1196. Clarkes, p.780. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Metronidazol
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou amarelado.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Ligeiramente solvel em gua, em acetona, em lcool e em diclorometano; muito ligeiramente solvel em ter. 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 159 e 163 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Teste para Aminas Aromticas Primrias: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de Identificao 6.2. 6.4. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 0,5% (100 a 105 C por 3 horas). 6.5. Doseamento: Dissolva aproximadamente 128,0 mg da amostra em 100 mL de cido actico glacial R. Titule com cido perclrico 0,1 N SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N SV corresponde a 17,12 mg de C6H9N3O3.
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Norfloxacina
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e do teor de Norfloxacina. 1.1. Funo: Antimicrobiano. 1.2. Especificao: a Norfloxacina contm no menos que 99,0% e no mais que o equivalente a 101,0% de C16H18FN3O3 (PM = 319,3), calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. 2. Aplicao: este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia Supplement 1999, p. 716. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Norfloxacina
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. P cristalino branco ou amarelo plido; higroscpico e fotossensvel. 6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Muito levemente solvel em gua, levemente solvel em acetona e em lcool. 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir em torno de 220 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. 6.4. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 1,0%. 6.5. Doseamento: Dissolva aproximadamente 240,0 mg da amostra em 100 mL de cido actico glacial R. Titule com cido perclrico 0,1 N SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N SV corresponde a 31,93 mg de C16H18FN3O3.
ESTUDO BIOFARMACUTICO MAGISTRAL Parte VI Reumatologia

Estudo de Perfil de Dissoluo de Frmacos Utilizados em Reumatologia Sugesto de Excipientes para Frmacos Utilizados em Reumatologia Matrias Primas Utilizadas Fichas Tcnicas de Frmacos Utilizados em Reumatologia POP de Controle de Qualidade de Matria-Prima
Cpsulas de Cloroquina (difosfato) 250 mg Cpsulas de Hidroxicloroquina (sulfato) 200 mg Cpsulas de Prednisona 10 mg
Parte 6 - Reumatologia
1 - Estudo de perfil de dissoluo de frmacos utilizados em Reumatologia - Resultados Encontrados Cpsulas de Cloroquina (difosfato) 250 mg
Cpsulas de Cloroquina (difosfato) 250 mg
Fornecedor Matria-prima: Pharma Nostra. Lote Matria-prima: 0306456. Fabricao Matria-prima: 06/2003. Validade Matria-prima: 06/2007. Categoria: Antirreumtico Lote Produto Acabado: 6244. Fabricao Produto Acabado: 23/02/2005. Validade Produto Acabado: 23/08/2005.

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)..... 1% Estearato de magnsio.............................. 0,5% Lactose monoidratda (malha 200) qsp.... 100% Cpsula incolor/incolor n 0. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. Tempo 09 minutos 18 minutos Perfil de Dissoluo 27 minutos 36 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
Resultado De acordo. Teor 1 Dissolvido D.P 82,65%. 85,33%. 86,16%. 86,77%. 87,69%. 3,97. 1,34. 1,50. 1,33. 1,26.
C.V
4,80. 1,57. 1,75. 1,53. 1,44.
45 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 45 minutos, no inferior a Q (Q = 75,0% do valor declarado do frmaco). Referncia bibliogrfica NF 21 Supplement 2, 2003 CD-Room v 3.0.
USP 26
1 2
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de cloroquina (difosfato) 250 mg

Cpsulas de Hidroxicloroquina (sulfato) 200 mg

Cpsulas de Hidroxicloroquina (sulfato) 200 mg
Fornecedor Matria-prima: Galena. Lote Matria-prima: 4007 HSRJ. Fabricao Matria-prima: 01/02/2004. Validade Matria-prima: 30/01/2009. Categoria: Anti-reumtico Lote Produto Acabado: 74871. Fabricao Produto Acabado: 12/05/2005. Validade Produto Acabado: 12/11/2005.

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200).... 1% Estearato de Magnsio............................ 0,5% Lactose monoidratada (malha 200) qsp.. 100% Cpsula branca/branca n 0. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. Tempo 12 minutos 24 minutos Perfil de Dissoluo 36 minutos 48 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
C.V
5,30. 2,65. 2,34. 2,80. 2,23.
60 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 60 minutos, no inferior a Q (Q = 70,0% do valor declarado do frmaco).

1 2
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de hidroxicloroquina (sulfato) 200 mg

Parte 6
Reumatologia
Cpsulas de Prednisona 10 mg
Cpsulas de Prednisona 10 mg
Fornecedor Matria-prima: Deg. Lote Matria-prima: 050404. Fabricao Matria-prima: 04/2005. Validade Matria-prima: 04/2010. Categoria: Antiinflamatrio. Lote Produto Acabado: 131323. Fabricao Produto Acabado: 16/12/2005. Validade Produto Acabado: 16/03/2006.

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200).... 0,5% Estearato de magnsio............................... 0,5% Lauril sulfato de sdio................................. 1,5% PVP K 30.................................................... 15% Lactose monoidratada (malha 200) qsp.... 100% Cpsula branca/branca n 2. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao no h especificao farmacopeica. no h especificao farmacopeica. no h especificao farmacopeica. no h especificao farmacopeica. no menos que 80,0%.
Anlise 6 minutos 12 minutos 18 minutos 24 minutos 30 minutos
Perfil de dissoluo
Teor dissolvido 44,84% 72,46%. 81,09%. 86,26%. 89,33%.
D.P 4,57. 4,22. 4,47. 4,31. 4,19.
C.V 10,20%. 5,82%. 5,51%. 5,00%. 4,69%.
Referncia bibliogrfica USP 28 p. 1617.

1
D.P. = Desvio padro 2 C.V. = Coeficiente de variao
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Prednisona 10 mg

100,0
Teor dissolvido - %
80,0
60,0
40,0
20,0 0 9 18 27 Tempo - minutos 36 45 54

Frmaco Sugesto de Excipientes Cor e Tamanho da cpsula
Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, Cpsulas de cloroquina Incolor/incolor estearato de magnsio 0,5%, lactose (difosfato) 250 mg n 0 monoidratada (malha 200) qsp 100%. Cpsulas de Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, Branca/branca hidroxicloroquina estearato de magnsio 0,5%, lactose n 0 (sulfato) 200 mg monoidratada (malha 200) qsp 100%. Cpsulas de Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) prednisona 10 mg 0,5%, estearato de magnsio 0,5%, lauril Branca/branca sulfato de sdio 1,5%, PVP K 30 15%, n 2 lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%.

Frmaco Lote
0306456 4007 HSRJ 050404
Fabricao
06/2003 01/02/2004 04/2005
Validade
06/2007 30/01/2009 04/2010
Fornecedor
Pharma Nostra Galena Deg
Difosfato de cloroquina Sulfato de hidroxicloroquina Prednisona
Fichas tcnicas
Difosfato de cloroquina C18H26ClN3 . 2H3PO4
Farmacocintica
Mecanismo de ao
515.86 Anti-reumtico indicado no tratamento supressivo e tratamento de crises agudas de malria. Amebicida, anti-reumtico, antihipercalcmico, e supressor do Lupo eritematoso e da porfiria cutnea tardia. Administrado por via oral, rpida e completamente absorvida no trato gastrintestinal. Amplamente distribuda nos tecidos do organismo. Acumulando-se em altas concentraes em alguns tecidos como fgado e rins. Liga-se fortemente s clulas contendo melanina e moderadamente a protenas. Sofre biotransformao parcial no fgado transformando-se em metablitos menos ativos. Meia vida de 70 a 120 horas dependendo da dose. Atinge concentrao plasmtica mxima dentro de 1 a 2 horas. Atravessa a barreira placentria e pode ser excretada no leite. Excretada muito lentamente pela urina, na forma inalterada, a acidificao da urina aumenta a excreo renal. O mecanismo de ao da cloroquina no est completamente elucidado. Sabe-se que a cloroquina se acumula dentro dos plasmdios que residem nos eritrcitos. Ao que parece o frmaco pode interferir com a degradao da hemoglobina. Possivelmente o medicamento inibe a hemopolimerase do plasmdio que no poder eliminar o ferro morrendo intoxicado pelo grupo heme (ferroprotoporfirina 9). Pode causar trombocitopenia aos tratados com heparina. lcool ou medicamentos hepatotxicos podem aumentar a incidncia de hepatotoxicidade. Anticidos base de trissilicato de magnsio e produtos contendo caulim + pectina podem reduzir sua absoro. Fenilbutazana ou ouro podem causar dermatite.
Identificao
Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso pH pKa FCorreo/Fequivalncia Dosagem posolgica usual
Absoro no ultravioleta entre 210 e 370nm com picos de absoro em 220, 235, 256, 329 e 342nm. Espectro de infravermelho Solvel em gua, pouco solvel em pH neutro e alcalino, muito pouco solvel em lcool, benzeno, clorofrmio e ter. No menos que 98% e no mais do que 102%. Manter o medicamento fechado. Armazen-lo em temperatura ambiente longe do calor excessivo e da umidade. Frmaco dimrfico: 193 - 195 C/ 215 - 218C 4.0 a 6.5 8.4, 10.8 1.00 Via oral para profilaxia da malria, adultos: 500mg de fosfato uma vez por semana; crianas: 5mg/kg semanalmente. Via oral para tratamentos de crise aguda de malria, adultos: 1g de fosfato seguida de 500mg aps 6 horas, e 500mg por mais dois dias; crianas: 10mg/kg inicialmente seguida de 5mg/kg aps 6 horas, e 5mg/kg por mais dois dias. Via intramuscular para tratamento de malria, adultos: 3mg da base do dicloridrato por kg em intervalo de 6 horas; crianas: 2 a 3mg/kg se necessrio repetida em intervalo de 6 horas. Via oral para amebase: adultos: 1g de fosfato seguida de 500mg/dia; crianas: 10mg/kg/dia. Via oral como Antirreumtico, adultos: at 4mg/kg/dia. Via oral como supressor de Lupo eritematoso, adultos: at 4mg/kg/dia. Clopirim; Diclokim Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, estearato de magnsio 0,5%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%. Tempo Aparato Meio Rotao Meio de deteco 45 minutos 2 gua, 900 mL 100 rpm Ultravioleta (343 nm)
Sulfato de hidroxicloroquina C18H26ClN3O. H2SO4
Farmacocintica
Mecanismo de ao
Interao medicamentosa Identificao
Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao
433.95 Antimalrico Artrite reumatide, lpus eritematoso, malria. O sulfato de hidroxicloroquina uma 4-aminoquinolina, e possui diversas aes farmacolgicas que podem estar envolvidas em seu efeito teraputico, tais como interao com grupos sulfidrila, interferncia com enzimas (fosfolipase, NADH citocromo C redutase, colinesterase, proteases, hidrolases), ligao do DNA, estabilizao das membranas lisossmicas, inibio de prostaglandinas, quimiotaxia celular, fagocitose, produo de interleucina-1 e inibio da superoxidase. Logo aps a administrao oral, comea a absoro no trato digestivo, alcanando nveis de pico aps 2 a 4.5 horas. As concentraes plasmticas mximas da droga esto entre 34 y 79 ng/ml 1. A meia-vida de eliminao plasmtica foi de 9 dias. O mecanismo de ao da hidroxicloroquina no muito conhecido, mas parece estar ligado elevao do pH intracitoplasmtico, o qual altera a associao das molculas de classe II do complexo de histocompatibilidade e assim estaria interferindo com o processamento antignico, diminuindo assim o estmulo das clulas CD4+.Inibe tambm a produo de IL-2 por interferir a transcrio e liberao protica. No deve ser administrado ao mesmo tempo com anticidos pois a hidroxicloroquina pode ser menos absorvida, recomenda-se um intervalo de 4 horas. Espectrofotometria de absoro no infravermelho: principais picos 1579, 1608, 1530, 1050, 1150, 810 cm-1. Espectrofotometria de absoro no ultravioleta: Em soluo aquosa cida- 235nm (A11=560a). 256, 329, 343 nm. Em soluo aquosa alcalina- 253, 330 nm Muito solvel em gua, praticamente insolvel em clorofrmio, etanol e ter. 98.0% a 102.0% Frmaco fotossensvel
Faixa de fuso pH FCorreo/Fequivalncia Dosagem posolgica usual
Presente em duas formas a primeira a 198C, e a segunda em 240C. pH de uma soluo 1% p/v, 3.5 a 5.5 1,00 Artrite reumatide: 400 a 600 mg dirios (adultos) inicialmente, reduzindo para 200 a 400 mg dirios quando a resposta teraputica for evidente, em geral aps 4 a 12 semanas. Os comprimidos devem ser tomados s refeies ou com um copo de leite. Lupus eritematoso: 400 mg 1 a 2 vezes ao dia (adultos), reduzindo posteriormente para 200 a 400 mg dirios. Malria: Na crise aguda, dose inicial de 800 mg, seguida de 400 mg aps 6 a 8 horas e mais 400 mg dirios em 2 dias subseqentes. Em crianas, dose total de 32 mg/kg, administrada parceladamente em 3 dias. Para tratamento supressivo, 400 mg (adultos) ou 6,5 mg/kg (crianas), a intervalos semanais. Plaquinol Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, estearato de magnsio 0,5%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%. Tempo Meio Aparato Rotao Mtodo de deteco 60 minutos gua, 900 mL 2 50 rpm Espectrofotometria de absoro no ultravioleta (373nm) Hidroxicloroquina, Hiroxicarbamida e Didanosina como Teraputica Econmica para VIH-1.
Uso incomum
Parte 6
Reumatologia
Prednisona C21H26O5
358,4 Corticosteride indicado para o tratamento de doenas endcrinas, osteomusculares, reumticas, do colgeno, dermatolgicas, alrgicas oftlmicas, respiratrias, hematolgicas, neoplsicas e outras que respondam terapia com corticosterides. utilizado como antiinflamatrio, adrenocorticide, imunossupressor e antiasmtico. Farmacocintica Administrada por via oral, rapidamente absorvida do trato gastrintestinal, atinge o efeito mximo em 1 a 2 horas e sua ao dura 1,25 a 1,5 dia. A ligao a protenas alta a muito alta. Sofre biotransformao heptica, dando prednisolona, o metablito ativo. Sua biodisponibilidade pode, sob algumas circunstncias, ser menos confivel que a da prednisolona; por isso, prefere-se hoje esta ltima. Meia-vida plasmtica: 3,4 a 3,8 horas. Meia-vida biolgica (tecidual): 18 a 36 horas. Excretada principalmente pela urina, na forma de prednisolona e seus metablitos conjugados. Mecanismo de Exercem potentes efeitos antiinflamatrios estimulando a ao biossntese da protena lipomodulina que, por sua vez, inibe a ao enzimtica da fosfolipase A2. Desde modo impedida a liberao do cido araquidnico e, em conseqncia, no se formo seus metablitos, como prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, que so mediadores da inflamao. Identificao Espectrofotometria de absoro no infravermelho: principais picos 1668, 1707, 904, 1622, 1610, 1246 cm-1. Espectrofotometria de absoro no ultravioleta etanol 240nm (A11= 420 a). Solubilidade Praticamente insolvel em gua, pouco solvel em lcool e cloreto de metileno. Apresenta polimorfismo Especificao 97,0% a 103,0% Mecanismos de Frmaco fotossensvel degradao Faixa de fuso Entre 233C e 235C
O uso concomitante de fenobarbital, fenitona, rifampicina ou efedrina pode aumentar o metabolismo dos corticosterides, reduzindo seus efeitos teraputicos. Pacientes em tratamento com corticosterides e estrgenos devem ser observados em relao exacerbao dos efeitos do corticosterides. O uso concomitante de corticosterides com diurticos depletores de potssio pode intensificar a hipopotassemia. O uso de corticosterides com glicosdeos cardacos pode aumentar a possibilidade de arritmias ou de intoxicao digitlica associada hipopotassemia. Os corticosterides podem potencializar a depleo de potssio causada pela anfotericina B. Deve-se acompanhar com exames laboratoriais (dosagem principalmente de potssio) todos os pacientes em tratamento com associao desses medicamentos. O uso de corticosterides com anticoagulantes cumarnicos pode aumentar ou diminuir os efeitos anticoagulantes, podendo haver necessidade de reajustes posolgicos. Os efeitos dos antiinflamatrios no-esterides ou do lcool, somados aos dos glicocorticides, podem resultar em aumento da incidncia ou gravidade de lceras gastrintestinais. Os corticosterides podem reduzir as concentraes plasmticas de salicilato. Nas hipoprotrombinemias, o cido acetilsaliclico dever ser usado com precauo, quando associado aos corticosterides. Quando os corticosterides forem indicados para diabticos, podero ser necessrios reajustes nos hipoglicemiantes. O tratamento com glicocorticides pode inibir a resposta a somatotropina. As necessidades posolgicas so variveis e devem ser individualizadas, baseadas na doena especfica, na sua gravidade e na resposta do paciente ao tratamento. A dose inicial de prednisona para adultos pode variar de 5 mg a 60 mg dirios, dependendo da doena em tratamento. Em situaes de menor gravidade, doses mais baixas devero ser suficientes, enquanto que determinados pacientes necessitam de doses iniciais elevadas. A dose inicial dever ser mantida ou ajustada at que se observe resposta clnica favorvel. Se, aps um perodo de tratamento, no ocorrer resposta clnica satisfatria o tratamento dever ser descontinuado e outra terapia apropriada dever ser instituda. A dose peditrica inicial pode variar de 0,14 mg a 2 mg/kg de peso por dia, ou de 4 mg a 60 mg por metro quadrado de superfcie corporal por dia. Posologias para recm-nascidos e crianas devem ser orientadas segundo as mesmas consideraes feitas para adultos, em vez de se adotar rigidez estrita aos ndices indicados para idade ou peso corporal. Aps observao de resposta favorvel, deve-se determinar a dose adequada de manuteno mediante diminuio da dose inicial, realizada por pequenos decrscimos a intervalos de tempo apropriados, at que a menor dose para manter resposta clnica adequada seja obtida.
Frmaco de referncia Excipiente do frmaco de referncia Excipiente utilizado na manipulao Doseamento Dissoluo (comprimidos)
METICORTEN Lactose, amido de milho, polividona e estearato de magnsio.
Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 0,5%, estearato de magnsio 0,5%, lauril sulfato de sdio 1,5%, PVP K 30 15%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%. Absorvncia em 238 nm (sendo 425 a absorvncia especfica) Tempo 30 minutos Meio gua (500mL para menos que 10mg/ 900mL para mais que 10mg de prednisona) Aparato 2 Rotao 50rpm Mtodo de deteco Absoro no ultravioleta 242 nm

POP MP XX
Difosfato de cloroquina
1. Objetivo: Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do difosfato de cloroquina. 1.1. Funo: Antimalrico. 1.2. Especificao: o difosfato de cloroquina contm no menos que 98,5% e no mais que 101,0% de C18H26ClN3.2H3PO4, calculada em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao:este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia, 1997, p. 606; USP 25, p. 394. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas 5.Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
Parte 6
Reumatologia

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Difosfato de cloroquina
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou quase branco, higroscpico.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Facilmente solvel em gua, muito pouco solvel em lcool, em ter e em clorofrmio. 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 193 e 195 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Identificao por Espectrofotometria de Absoro no Ultravioleta: Dissolva 100,0 mg da amostra em cido clordrico diludo (1:1000) e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente. Dissolva 1,0 mL dessa soluo a 100,0 mL com cido clordrico diludo (1:1000). A proporo entre a absorvncia medida a 343 nm e a absorvncia medida a 329 nm deve ficar entre 1,00 e 1,15. D.Teste D (Farmacopia Europia): Dissolva 100 mg da amostra em 10 mL de gua, adicione 2 mL de hidrxido de sdio diludo SR e agite com duas alquotas de 20 mL cada de clorofrmio R. Acidifique 1 mL da camada aquosa com cido ntrico R e adicione 2 mL de reagente molibdovandico SR: desenvolve-se colorao amarela. 6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Determinao do pH. Preparar uma soluo da amostra a 10,0%, o pH dever estar entre 3,8 e 4,3. 6.5. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Seque a 105o C por 16 horas: perde no mais que 2,0% de seu peso. 6.6. Doseamento: Dissolva exatamente cerca de 150 mg da amostra em cido clordrico 0,1 N e complete o volume a 100,0 mL com o mesmo solvente. Dilua 1,0 mL dessa soluo a 100,0 mL com cido clordrico 0,1 N. Faa o mesmo procedimento utilizando difosfato de cloroquina Substncia Qumica de Referncia. Mea a absorvncia dessas solues a 342 nm, utilizando cido clordrico 0,1N como branco e calcule o teor. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Sulfato de hidroxicloroquina
1. Objetivo: Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e do teor de sulfato de hidroxicloroquina. 1.1. Funo: Antimalrico. 1.2. Especificao: o sulfato de hidroxicloroquina contm no menos que 98,0% e no mais que 102,0% de C18H26ClN3O.H2SO4, calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. USP 25, p.870. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Sulfato de hidroxicloroquina
6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. P cristalino branco ou praticamente branco, inodoro e de sabor amargo. 6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Facilmente solvel em gua, praticamente insolvel em lcool, ter e em clorofrmio. 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir em torno de 240 C. B. Identificao por Espectrofotometria de Absoro no Ultravioleta: Pese exatamente cerca de 100 mg da amostra dissolva em cido clordrico (1:100) e complete o volume para 100,0 mL. Tome 1,0 mL desta soluo e dilua para 100,0 mL, a concentrao da soluo final dever estar em tono de 10 g/mL. O mximo de absoro desta soluo dever ser em 343 nm. C. Teste para Sulfatos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Testes de Identificao 6.3. 6.4. pH: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Determinao de pH. Preparar uma soluo a 1,0%. O pH desta dever estar em torno de 4,5. 6.5. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 2,0%. 6.6. Doseamento: Pese exatamente cerca de 100 mg da amostra, dissolva em 5 mL de gua e dilua a 100,0 mL com o soluo de cido clordrico (1:100). Dilua 1,0 mL dessa soluo a 100,0 mL com a mesma soluo do cido preparado. Prepare concomitantemente e de forma semelhante uma soluo utilizando Sulfato de hidroxicloroquina. Mea a absorvncia de ambas as solues a 343 nm, utilizando soluo de cido clordrico (1:100) como branco. Calcule o teor de C18H26ClN3O.H2SO4 presente na quantidade de amostra pesada atravs de clculos comparativos.
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Prednisona
1. Objetivo: descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor de Prednisona. 1.1 Funo: Corticosteride. 1.2 Especificao: a Prednisona contm no menos que 97,0% e no mais que o equivalente 103,0% de C21H26O5, calculado em relao substncia seca. 1.3 Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia 1997, p.1383. Clarke s, p. 918. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas SQR Substncia Qumica de Referncia R reagente N Normal g microgramas L microlitros
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Prednisona
6. Descrio dos ensaios 6.1 Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino branco ou quase branco.
Descrio e
6.2 Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Praticamente insolvel em gua, ligeiramente solvel em lcool em diclorometano. 6.3 Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir em torno de 230 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Teste D (Farmacopia Europia): Adicione cerca de 2 mg a 2 mL de cido sulfrico R e agite para dissolver. Dentro de 5 minutos, desenvolve-se uma colorao amarela com fluorescncia azul sob luz ultravioleta a 365 nm. Adicione a soluo a 10 mL de gua e homogeneze. A cor diminui de intensidade, mas a fluorescncia azul na luz ultravioleta no desaparece. 6.4 Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 1,0%. 6.5 Doseamento: Dissolva exatamente cerca de 100,0 mg da amostra em etanol R. Dilua 2,0 mL dessa soluo a 100,0 mL com etanol R. Mea a absorvncia da soluo no mximo de 238 nm. Calcule o contedo de C21H28O5, considerando a absorvncia especfica como 425.
ESTUDO BIOFARMACUTICO MAGISTRAL Parte VII Anti-Histamnicos

Estudo de Perfil de Dissoluo de Frmacos Anti-Histamnicos Sugesto de Excipientes para Frmacos Anti-Histamnicos Matrias Primas Utilizadas Fichas Tcnicas de Frmacos Anti-Histamnicos POP de Controle de Qualidade de Matria-Prima
Cpsulas de Hidroxizine (dicloridrato) 10 mg
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Anti-Histamnicos
1 - Estudo de perfil de dissoluo de frmacos Antihistamnicos - Resultados Encontrados Cpsulas de hidroxizine (dicloridrato) 10 mg
Cpsulas de Hidroxizine (dicloridrato) 10 mg
Fornecedor Matria-prima: Galena. Lote Matria-prima: S-20040206 Fabricao Matria-prima: 01/02/2004. Validade Matria-prima: 28/02/2007. Categoria: Anti-histamnico. Lote Produto Acabado: T1. Fabricao Produto Acabado: 04/04/2005. Validade Produto Acabado: 04/10/2005.

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)..................... 1% Estearato de magnsio............................................ 0,25% Lactose monoidratada (malha 200) qsp.................. 100% Cpsula branca/branca n 3. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta. Tempo 12 minutos 24 minutos Perfil de Dissoluo 36 minutos 48 minutos No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
Ensaio Identificao
Resultado De acordo. 1 Teor D.P Dissolvido 96,88% 98,96% 102,66% 104,61% 106,80% 3,42 3,55 2,44 1,59 2,03
C.V
3,53 3,59 2,37 1,52 1,90
60 minutos Porcentagem dissolvida para cada unidade ao final de 60 minutos.
Referncia bibliogrfica USP 26 NF 21 Supplement 2, 2003 CD-ROM v 3.0; Artigo: Avaliao da qualidade e da dissoluo de cpsulas de Cloridrato de Hidroxizine 25 mg, Revista Anfarmag, Ano IX n 42, 2 bimestre 2003, p. 54. 1 D.P. = Desvio Padro 2 C.V. = Coeficiente de Variao
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de hidroxizine (dicloridrato) 10 mg

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Anti-Histamnicos

Frmaco
Cpsulas de hidroxizine (dicloridrato) 10 mg
Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, Branca/branca estearato de magnsio 0,25%, lactose n 3 monoidratada (malha 200) qsp100%.
Parte 7
Anti-Histamnicos
Frmaco
Dicloridrato de hidroxizine
Lote
S-20040206
Fabricao
01/02/2004.
Validade
28/02/2007.
Fornecedor
Galena
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Anti-Histamnicos
Fichas tcnicas
Dicloridrato de hidroxizine C21H27ClN2O2.2HCl
Mecanismo de ao
Mecanismos de degradao Faixa de fuso pKa FCorreo/Fequival ncia Dosagem posolgica usual
447,83 Anti-histamnico de primeira gerao rapidamente absorvida aps administrao oral, com concentraes sanguneas mximas dentro de 1-2 horas. Distribui-se amplamente por todo corpo, penetrando facilmente no SNC. Possui metablito ativo (disponvel na forma de droga: cetirizina). Meia-vida em torno de 3h. antagonista dos receptores H1: bloqueia as aes da histamina atravs de antagonismo competitivo reversvel. Possui aes que no podem ser atribudas ao bloqueio das aes da histamina, provavelmente a semelhana estrutural com drogas que possuem efeitos em locais de receptores colinrgicos muscarnicos, receptores -adrenrgico, receptores de serotonina e receptores de anestsicos locais. Solvel em gua (1:1), etanol (1: 4,5), clorofrmio (1:13) e praticamente insolvel em etanol. 98,0% a 100,5% em relao substncia seca Espectrofotometria de absoro no infravermelho. Picos no ultravioleta: cido aquoso: 232nm, (A1=416a), 258, 263,270nm. No deve ficar exposto ao ar. 193 C. 2.1, 7.1 1,0 10mg, 25mg, 50mg
Parte 7
Anti-Histamnicos
Atarax; Vistaril; Durrax Comprimidos de Cloridrato de hidroxizina: lactose anidra, dixido de silicone coloidal, estearato de magnsio, celulose microcristalina, glicolpolietileno, dixido de titnio, sdio croscarmelose, FD&C amarelo n 6, hipromelose, polissorbato 80. Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, estearato de magnsio 0,25%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%. Titulao potenciomtrica com cido perclrico. 45 minutos em gua. No mnimo 75% dissolvido.
Excipiente utilizado na manipulao Doseamento Tempo de dissoluo dos comprimidos
Parte 7
Anti-Histamnicos

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1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor do dicloridrato de hidroxizine. 1.1. Funo: Anti-histamnico. 1.2. Especificao: o dicloridrato de hidroxizine contm no menos que 98,0% e no mais que o equivalente a 101,0% de C21H27ClN2O2S.2HCl, calculado em relao substncia seca. 1.3. Conservao: em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. 2. Aplicao: este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. European Pharmacopoeia, p. 990. USP 25, p.874. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas R reagente N Normal g microgramas Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Anti-Histamnicos

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5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. 6. Descrio dos ensaios 6.1. Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P branco inodoro.
Descrio e
6.2. Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Muito solvel em gua, solvel em clorofrmio pouco solvel em acetona, praticamente insolvel em ter. 6.3. Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo decompor em torno de 200 C. B. Espectrofotometria de absoro no Infravermelho: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Espectrofotometria de absoro no Infravermelho. C. Teste de Cloretos: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Teste de identificao item 6.1. 6.4. Metais pesados: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Metais pesados. Pese 1,2 g e prossiga como descrito no ensaio-limite para metais pesados: o limite 0,002%. 6.5. Perda por Dessecao: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Perda por Dessecao e gua. Esta no dever ser superior a 5,0%. 6.6. Doseamento: Dissolva 168,0 mg da amostra, exatamente pesados, em 100 mL de cido actico glacial SR. Adicione 20 mL da soluo de acetato de mercrio 6% (p/v em cido actico). Titule com cido perclrico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1 N corresponde a 22,39 mg C21H27ClN2O2S.2HCl.
ESTUDO BIOFARMACUTICO MAGISTRAL Parte VIII Urologia

Estudo de Perfil de Dissoluo de Frmacos em Urologia Sugesto de Excipientes para Frmacos em Urologia Matrias Primas Utilizadas Fichas Tcnicas de Frmacos em Urologia POP de Controle de Qualidade de Matria-Prima
Cpsulas de Flutamida 125 mg
Parte 8 - Urologia
1 - Estudo de perfil de dissoluo de frmacos em Urologia- Resultados Encontrados Cpsulas de flutamida 125 mg
Cpsulas de Flutamida 125 mg
Fornecedor Matria-prima: Galena. Lote Matria-prima: 20040901. Fabricao Matria-prima: 01/09/2004. Validade Matria-prima: 30/09/2008. Categoria: Antiandrognico. Lote Produto Acabado: i092.217/69.650. Fabricao Produto Acabado: 26/08/2005. Validade Produto Acabado: 06 meses.

Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200).... 1% PVP K 30................................................... 10% Lauril sulfato de sdio.................................. 2% Lactose monoidratada (malha 200) qsp... 100% Cpsula branca/verde n 1. Nota: Este excipiente foi empregado em quantidade suficiente para o preenchimento volumtrico da cpsula utilizada. Anlise Fsico-qumica Especificao Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta.
Ensaio Identificao Tempo
Resultado De acordo. 1 Teor Dissolvido D.P
C.V
12 minutos 24 minutos Perfil de Dissoluo 36 minutos 48 minutos
No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica. No h especificao farmacopeica.
78,20%. 85,70%. 87,55%. 88,67%. 90,03%.
4,49. 4,08. 4,43. 3,93. 3,33.
5,74. 4,76. 5,06. 4,43. 3,70.
60 minutos A porcentagem dissolvida para cada unidade, ao final de 60 minutos, no inferior a Q(Q = 75,0% do valor declarado do frmaco).
Referncia bibliogrfica USP 28, NF

1
2005, p. 869.
D.P. = Desvio Padro 2 C.V.=CoeficientedeVariao
Estudo de perfil de dissoluo Cpsulas de Flutamida 125 mg

100
Teor dissolvido - %
80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 72
Tempo - minutos
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Frmaco
Cpsulas de flutamida 125 mg
Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) 1%, PVP K 30 10%, lauril sulfato de sdio 2%, lactose monoidratada (malha 200) qsp 100%.

Branca/erde n 1
Parte 8 - Urologia
Frmaco
Flutamida
Lote
20040901
Fabricao
01/09/2004
Validade
30/09/2008
Fornecedor
Galena
Parte 8 - Urologia
Fichas tcnicas
Frmaco Flutamida Frmula molecular C11H11F3N2O3 Estrutura Qumica
Farmacocintica
Mecanismo de ao
Interao Medicamentosa Identificao
276,2 Antineoplsico, antiandrgeno Tratamento do cncer de prstata avanado em pacientes no tratados previamente ou naqueles que no responderam ou se tornaram refratrios manipulao hormonal. Como componente de esquema teraputico usado no tratamento do cncer de prstata localizado em estgio B2 a C2 (T2b aT4). Administrado via oral, rpida e quase completamente absorvida. A ligao a protenas muito alta: 94% a 96% para flutamida, e 92% a 94% para o metablito. Sofre biotransformao heptica rpida e extensa,, pelo menos, 10 metablitos, dos quais pelo menos seis foram identificados; o principal encontrado no plasma a 2 - hidroxiflutamida. Aps dose oral nica de 250 mg, atinge concentraes mximas do frmaco inalterado dentro de uma hora; as concentraes da 2 - hidroxiflutamida so muito mais altas, atingidas dentro de 2 horas. Meia-vida da 2 - hidroxiflutamida: 6 horas, com dose de 250 mg, e 9 horas, com dose de 500 mg. Excretada pela urina, sobretudo na forma de metablitos e seus conjugados; 4% so eliminados pelas fezes. A Flutamida um agente antiandrognico no esteroidal ativo para administrao oral. Exerce sua ao sobre os tumores andrgeno-dependentes, como no cncer de prstata, por bloqueio competitivo do receptor citoplasmtico para DHT (Dihidrotestosterona). Consequentemente bloqueia tanto a testosterona exgena como a endgena, uma vez que dentro da clula prosttica, a testosterona se reduz a Di-hidrotestosterona e logo fixada por um complexo receptor andrgeno, cromatina nuclear. tambm uma potente inibidora da sntese de ADN prosttico, estimulada pela testosterona, alm de inibir a captao prosttica nuclear de andrgeno. Aumento no tempo de protrombina, quando administrado concomitante com varfarina. Espectrofotometria de absoro no infravermelho.
Parte 8 - Urologia
Solubilidade Especificao Mecanismos de degradao Faixa de fuso Dosagem posolgica usual
Muito solvel em metanol e etanol, pouco solvel em benzeno e praticamente insolvel em gua. Entre 98,0% a 101,0%, em substncia seca. Frmaco fotossensvel. Entre 110 C e 114 C Tanto para o cncer avanado de prstata quanto para o localizado, a dosagem recomendada como monoterapia ou em combinao com um agonista LHRH de 1 comprimido de 250 mg, 3 vezes ao dia, a cada 8 horas. No cncer localizado de prstata, a administrao de Eulexin deve iniciar-se 8 semanas antes da radioterapia e continuar durante a mesma. EULEXIN Absorvncia em ultravioleta ( =295nm) Tempo 60 minutos Meio Soluo a 2% de lauril sulfato de sdio (1000mL) Aparato 2 Rotao 75 rpm Mtodo de deteco Absoro no ultravioleta ( =306nm)
Parte 8 - Urologia
5 Procedimento Operacional Padro de Controle de Qualidade de Matria

POP MP XX
Flutamida
1. Objetivo: descrever os principais ensaios fsico-qumicos de identificao e teor de Flutamida. 1.1 Funo: antiandrgeno, antineoplsico. 1.2 Especificao: a Flutamida contm no menos que 98,0% e no mais que o equivalente a 101,0% de C11H11F3N2O3 (PM = 276,2), calculado em relao substncia seca. 1.3 Conservao: em recipientes bem fechados e ao abrigo da luz. 2. Aplicao: este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. USP 25, p. 772. Farmacopia Portuguesa VII, vol. II, p. 132. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio nm nanmetros mL mililitros mg miligramas SQR Substncia Qumica de Referncia R reagente N Normal g microgramas L microlitros Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
Parte 8 - Urologia

POP MP XX
Flutamida
5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. 6. Descrio dos ensaios 6.1 Descrio: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Solubilidade. P cristalino, amarelo plido.
Descrio e
6.2 Solubilidade: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade. Praticamente insolvel em gua, solvel em clorofrmio e em ter, facilmente solvel em acetona em metanol e em acetato de etila. 6.3 Testes de Identificao: A. Ponto de Fuso: Proceder conforme descrito no POP de Mtodos Gerais Ponto de Fuso. Devendo fundir entre 110 e 114 C. B. Espectrofotometria de absoro no Ultravioleta: Prepare uma soluo a 0,02% (p/v) da amostra em metanol R. Na faixa de 200 a 400 nm a soluo exibe mximo de absoro em 295 nm. 6.4 Doseamento: Dissolva 50,0 mg da amostra em metanol R e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente. Dilua 2,0 mL dessa soluo a 50,0 mL com metanol R. Determine a absorvncia dessa soluo no mximo em torno de 295 nm. Calcule o teor de C11H11F3N2O3 considerando 295 como o valor da absorvncia especfica.
ESTUDO BIOFARMACUTICO MAGISTRAL
Parte IX
Procedimentos Operacionais Padro Mtodos Gerais
Descrio e Solubilidade Ponto de Fuso Espectrofotometria de Absoro no Infra Vermelho pH Metais Pesados Perda por Dessecao e gua Testes de Identificao
Parte 9
POP s Mtodos Gerais

POP MP XX
Mtodos Gerais Descrio e Solubilidade
1. Objetivo Descrever os principais ensaios de identificao fsico-qumicos das matriasprimas e o modo como realiz-los. 1.1. Descrio das substncias: As informaes referentes descrio de uma substncia so genricas e destina-se avaliao preliminar da integridade da mesma. A descrio, por si, no indicativa da pureza, devendo ser associada a outros testes farmacopeicos para assegurar que a substncia esteja de acordo com a monografia. 1.2 Solubilidade: A solubilidade indicada no deve ser tomada no sentido estrito de constante fsica, mas como simples informao. As indicaes sobre a solubilidade referem-se s determinaes feitas temperatura de 25 C. A no ser que a monografia especifique diferentemente, o solvente a ser utilizado ser a gua.
2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. Farmacopia Brasileira IV, captulos gerais, IV. - 2. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas.
Parte 9
POP s Mtodos Gerais

POP MP XX
Mtodos Gerais - Descrio e Solubilidade
6. Descrio do ensaio 6.1. Descrio das substncias: Recorte um pedao de papel branco (podendo ser o prprio papel de pesagem - manteiga, vegetal ou de seda), sobre o papel colocar aproximadamente 1 grama da amostra e observar, atentamente o aspecto do p. Verificar a colorao, arranjo (p amorfo ou cristais), presena de pontos escuros ou indicao de hidrlise (deliqescncia) e/ou oxidao. Comparar com a especificao de cada monografia para o ensaio de descrio. 6.2. Solubilidade: A no ser que a monografia especifique diferentemente, a expresso solvente refere-se gua. A expresso partes utilizada pelas farmacopias e refere-se dissoluo de 1 grama de um slido ou 1 mL de um lquido no nmero de mililitros do solvente estabelecido no nmero de partes. As solubilidades aproximadas constantes nas monografias so designadas por termo descritivo, cujo significado consta na tabela abaixo. Termo descritivo Muito solvel Facilmente solvel Solvel Ligeiramente solvel Pouco solvel Muito pouco solvel Praticamente insolvel ou insolvel Solvente Menos de 1 parte De 1 a 10 partes De 10 a 30 partes De 30 a 100 partes De 100 a 1000 partes De 1000 a 10000 partes Mais de 10000partes
Observao: As monografias relatam o uso de outros solventes, alm da gua, para que se teste a solubilidade das substncias. Estes solventes devem ser utilizados e a solubilidade das amostras testadas.
Parte 9
POP s Mtodos Gerais

POP MP XX
Mtodos Gerais - Ponto de Fuso
1. Objetivo Descrever os principais testes de identificao fsico-qumicos das matrias-primas e o modo como realiza-los. A temperatura ou ponto de fuso de uma substncia a temperatura na qual esta se encontra completamente fundida. Faixa de fuso de uma substncia aquela compreendida entre a temperatura na qual a substncia comea a fluidificar-se ou a formar gotculas na parede do tubo capilar e a temperatura na qual est completamente fundida, o que evidenciado pelo desaparecimento da fase slida. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. Farmacopia Brasileira IV, captulos gerais, V.2.2. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas.
Parte 9
POP s Mtodos Gerais

POP MP XX
Mtodos Gerais - Ponto de Fuso
6. Descrio do ensaio 6.1. Introduzir uma poro do p no tubo capilar seco e compacta-lo, batendo o capilar sobre superfcies dura de modo a formar coluna de aproximadamente 4 mm de altura. Ligar o aparelho e aquecer o banho, sob agitao constante. Quando o banho do aparelho estiver a 5 C abaixo da faixa de fuso especificada para cada matria-prima introduza o capilar. De modo que a poro deste que contenha a amostra fique totalmente submersa pelo banho, o mesmo deve ser observado para o bulbo do termmetro. Observar e anotar a temperatura na qual ocorreu o incio da fluidificao da amostra, continuar a observao at que toda a amostra esteja fundida e anotar a temperatura em que este fato ocorreu. Proceder desta forma para a anlise das matrias-primas que possuam descritas em suas monografias o ensaio de ponto de fuso.
Parte 9
POP s Mtodos Gerais

POP MP XX
Mtodos Gerais Espectrofotometria de Absoro no Infra Vermelho
1. Objetivo Descrever os principais ensaios de identificao fsico-qumicos das matriasprimas e o modo como realiza-los. A espectrofotometria de absoro no infravermelho capaz de diferenciar substncias por menores que sejam as diferenas estruturais (salvo ismeros pticos), a espectrofotometria no infravermelho um ensaio de identificao por excelncia. Algumas monografias especificam a execuo de espectros para comparao com espectros de referncia. Como opo, pode-se a partir de uma Substncia Qumica de Referncia (SQR) obter seu espectro e utiliz-lo para comparao com as amostras em anlise. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. Farmacopia Brasileira IV, captulos gerais, V.2.14.-4. Farmacopia Europia 5 edio, volume 1. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro CLab Coordenador de Laboratrio SQR Substncia Qumica de Referncia KBr Brometo de Potssio 5.Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Clab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas.
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Mtodos Gerais Espectrofotometria de Absoro no Infra Vermelho
6. Descrio do ensaio 6.1. Preparao para anlise de substncias oleosas: Amostras oleosas, em torno de 2 a 5 mg, devem ser dispersas em solventes orgnicos (como um alternativa pode-se usar leo mineral) formando uma fina camada sobre duas placas de cloreto de sdio ou de outro sal apropriado. Igualmente aceita a preparao de pastilhas de haletos de potssio. As placas aps serem unidas devem ser colocadas no suporte especfico do aparelho e submetidas leitura. 6.2. Preparao para anlise de substncias slidas: Para amostras slidas o apropriado que sejam preparadas pastilhas (discos) em haletos de potssio, preferencialmente o brometo de potssio (KBr). Este deve ser dessecado por 4 horas a 105 C e passado por tamis para homogeneizao. Em gral de gata adicionar uma poro de 300 mg de KBr e aproximadamente 1 a 1,5 mg da amostra, homogeneizar com pistilo de gata at completa mistura dos ps. Uma poro da mistura deve ser introduzida no molde e comprimida para a formao da pastilha (disco) que fixado em um suporte apropriado submetido leitura. Observao: Consideram-se aceitveis espectros em que os picos de absoro mxima apresentem transmitncia entre 5 e 25%. A temperatura e umidade do ambiente no qual est sendo realizadas a preparao das amostras e as anlises, devem ser controlada e estar entre 20 1 C e a umidade em torno de 40%. Se o espectro da substncia analizada apresentar alguma diferena entre o espectro da referncia, dissolvem-se pores iguais de ambas as substncias em solvente apropriado, evapora-se at a secura sob as mesmas condies e repeti-se a execuo dos espectros com os resduos. Se a diferena notada for devido a polimorfismo, deixar de existir. Solventes Apropriados: Clorofrmio, diclorometano, dibromoetano: entre 4000 e 1700 cm-1. Dissulfeto de carbono: at 250 cm-1 exceto nas zonas entre 2400-2000 cm-1 e 1800-1300 cm-1 .
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POP MP XX
Mtodos Gerias - pH
1. Objeto Descrever os principais ensaios fsico-qumicos das matrias-primas e modo como realiz-los. A determinao potenciomtrica do pH feita pela medida da diferena de potencial entre dois eletrodos adequados, imersos na soluo em anlise. Um destes eletrodos sensvel aos ons hidrognio e o outro o eletrodo de referncia, de potencial constante. 2. Aplicao: este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. Farmacopia Brasileira IV, captulos gerais, V.2.19. Farmacopia Europia 5 Edio Volume I, pg.26. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro CLab Coordenador de Laboratrio 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Clab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas.
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Mtodos Geais - pH
6. Descrio do Ensaio 6.1. Preparar a soluo da amostra na concentrao especificada pela monografia. Utilizando como solvente gua destilada isenta de dixido de carbono. Ligar o aparelho de pH, retirar o recipiente contendo soluo de cloreto de potssio no qual est mergulhado o eletrodo quando o medidor no est em uso. Lavar o eletrodo com gua destilada e enxuga-lo com papel absorvente. Introduzir o eletrodo na soluo da amostra, aguardar um tempo para estabilizao da leitura obtida. A primeira leitura obtida fornece valor varivel, havendo a necessidade de proceder a novas leituras. Os valores encontrados posteriormente no devero variar mais que +/0,05 de unidade em trs leituras sucessivas. Comparar a leitura informada pelo aparelho com a especificao descrita na literatura para a amostra analisada. Desligar o aparelho de pH. Lavar novamente o eletrodo com gua destilada secar com papel toalha. Recolocar o recipiente contendo a soluo de cloreto de potssio no eletrodo. 6.2. Determinao Colorimtrica do pH: Baseia-se no emprego de solues indicadoras ou de papis indicadores, que tm propriedade de mudar a colorao conforme a variao do pH. Neste caso trata-se de medida aproximada, indicando apenas, uma faixa de valores, mais ou menos larga, conforme o indicador empregado. Para a determinao deve-se adicionar gotas da soluo indicadora soluo exame ou umedecendo-se com esta soluo papis indicadores e observando-se a mudana de colorao.
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Mtodos Gerais - Metais Pesados
1. Objetivo Descrever os principais ensaios de identificao fsico-qumicos das matriasprimas e o modo como realiza-los. O ensaio-limite para metais pesados consiste em verificar se o contedo de impurezas metlicas que reagem colorimtricamente com on sulfeto no ultrapassa o limite especificado nas monografias em termos de microgramas de chumbo por grama da substncia com tiocetamida pode ser empregada para a determinao do limite de metais pesados, em termos de chumbo. Em se tratando de metais pesados que normalmente fornecem reao cida, no h necessidade de proceder acidificao, como especificado na preparao da amostra, tampouco de neutralizar a soluo. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. Farmacopia Brasileira IV, captulos gerais, V.3.3.3. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro GLab Gerente de Laboratrio ppm partes por milho Pb Chumbo V/V volume a volume 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Glab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas.
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Mtodos Gerais - Metais Pesados
6. Descrio do ensaio 6.1.Preparo das solues-padro: Soluo padro de chumbo (20 ppm de Pb) Diluir 0,8 gramas de nitrato de chumbo e 2 mL de cido ntrico em gua para volume de 250 mL. Transferir 1,0 mL desta soluo para balo volumtrico de 100 mL, completando o volume com gua. Soluo padro de chumbo (10 ppm de Pb) Diluir 50,0 mL de soluo padro de chumbo (20 ppm Pb) com gua, perfazendo 100,0 mL. Soluo padro de chumbo (2 ppm de Pb) Diluir 10,0 mL da soluo padro de chumbo (20 ppm de Pb) com gua, perfazendo 100,0 mL. Soluo padro de chumbo (1 ppm de Pb) Diluir 5,0 mL de soluo padro de chumbo (20 ppm de chumbo) com gua, perfazendo 100,0 mL. Preparo do reagente de tiocetamida Dissolver 1 grama de tiocetamida em gua e completar o volume a 100 mL. Mtodo de anlise: Preparo da amostra Dissolver a quantidade da amostra especificada na monografia em solvente orgnico (dioxano ou acetona, contendo, no mnimo, 15% V/V de gua). Transferir 12 mL da soluo obtida para tubo de Nessler. Adicionar 2 mL de tampo acetato pH 3,5 e homogeneizar. Preparo do padro A 10 mL da soluo padro de chumbo (1 ppm ou 2 ppm de Pb), obtida mediante dissoluo de soluo padro de chumbo com o mesmo solvente empregado para a dissoluo da amostra, adicionar 2 mL de tampo acetato pH 3,5 e 2 mL da soluo amostra: Tcnica: Acrescentar a ambos os tubos amostra e padro 1,2 mL de reagente de tiocetamida. Homogeneizar imediatamente. Aguardar 2 minutos. A cor marrom desenvolvida na amostra no deve ser mais intensa do que a desenvolvida no padro.
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POP s Mtodos Gerais

POP MP XX
Mtodos Gerais - Perda por Dessecao e gua
1. Objetivo Descrever os principais ensaios fsico-qumicos das matrias-primas e o modo como realiz-los. Os ensaios de perda por dessecao e determinao de gua visam determinar a quantidade de substncia voltil de qualquer natureza e gua eliminada nas condies especificadas por cada monografia. Diversas substncias farmacopeicas encontram-se na forma hidratada ou contm gua absorvida, tornando importante o estabelecimento destes teores. No caso de ser a gua a nica substncia voltil basta determin-la segundo estes mtodos: gravimtrico, volumtrico ou por destilao azeotrpica. Sendo recomendada para cada substncia a adoo do mtodo especificado pela respectiva monografia. Para os demais casos, o procedimento adotado encontra-se relatado no item 4, sendo a opo de mtodo a ser adotada especificada nas monografias. 2. Referncias Bibliogrficas: Farmacopia Brasileira IV, captulos gerais, V.2.9 e V.2.20. 3. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro mL mililitros mg miligramas 4. Descrio do ensaio 4.1. Mtodo gravimtrico: Um vidro de relgio deve ser dessecado em estufa por 30 minutos a 105 C, resfriado e pesado a fim de se ter sua tara anotada para posterior clculo. Sobre este vidro de relgio pesar exatamente cerca de 1 a 2 gramas da amostra. Anotar o valor obtido na pesagem. Espalhar uniformemente a amostra sobre a superfcie do vidro de relgio. Colocar o vidro de relgio contendo a amostra em estufa para secar, geralmente a 105 C por 2 horas, ou pela temperatura e tempo especificado por cada monografia. Aps o tempo determinado, retire da estufa e leve ao dessecador temperatura ambiente. Deixe esfriar e pese. Repetir a operao at peso constante. Observao: No caso de a substncia fundir a uma temperatura mais baixa que a especificada para a determinao, manter o vidro de relgio contendo a amostra por 1 a 2 horas temperatura de 5 a 10 C abaixo do ponto de fuso, antes de sec-la temperatura especificada. Quando a substncia se decompe temperatura de 105 C ela deve ser dessecada a uma temperatura mais baixa. Em ambos os casos podem-se realizar a secagem por presso reduzida, em dessecador. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
Parte 9
POP s Mtodos Gerais

POP MP XX
Mtodos Gerais - Perda por Dessecao e gua
4.2. Mtodo volumtrico Reagente de Karl Fischer: Baseia-se na reao quantitativa entre gua e soluo anidra de iodo e dixido de enxofre dissolvido em piridina e metanol. A amostra pode tanto ser titulada diretamente (mtodo direto) quanto pelo retorno (mtodo indireto). Esta tcnica, de uso irrestrito, especialmente recomendada para substncias que liberam lentamente seu contedo de gua.Padronizao do reagente: Colocar 50 mL de metanol no recipiente apropriado do aparelho a fim de cobrir totalmente o bulbo do eletrodo. Adicionar quantidade suficiente do reagente de Karl Fischer (titulante), para consumir a gua presente no solvente (metanol), ao ser consumida toda a gua do solvente o eletrodo imerso na soluo emite uma indicao luminosa (viragem eletromtrica) ao aparelho indicando que o solvente est pronto para que adicione nele o padro. O padro utilizado o tartarato de sdio diidratado, cujo teor de gua aps a secagem em estufa a 150 C durante 3 horas corresponde a 15,66% como padro de referncia. Pesar exatamente cerca de 70 mg do tartarato, previamente dessecado e rapidamente adicionalo ao frasco de titulao e titular at o ponto de equivalncia. Determinado pela viragem eletromtrica do aparelho quando toda a gua estiver sida consumida pelo titulante. O ttulo do reativo de Karl Fischer calculado atravs da frmula abaixo: T= TE x 0,1566 Vg Onde: T= Ttulo do reagente de Karl Fischer, TE= Tomada de Ensaio do padro. Vg= Volume gasto na titulao do padro. Procedimento para titulao pelo Mtodo Direto: Determinar o teor de gua pelo mtodo direto, salvo quando houver especificao diversa na monografia. Ao mesmo frasco contendo o solvente utilizado para a padronizao do reagente, proceder titulao das amostras. Adicionar rapidamente ao frasco uma quantidade exatamente pesada da amostra ou a quantidade especificada na monografia, deixar homogeneizar e titular at a viragem eletromtrica. Calcular o contedo de gua, em mL, na tomada de ensaio pela frmula: T x Vg x 100 TE Onde: T= Ttulo do reagente de Karl Fischer, Vg= Volume gasto na titulao da amostra, TE= Tomada de Ensaio da amostra. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
Parte 9
POP s Mtodos Gerais

POP MP XX
Mtodos Gerais Testes de Identificao
1. Objetivo: Descrever os principais testes de identificao fsico-qumicos das matriasprimas e o modo como realiz-los. Os mtodos clssicos de identificao presentes em matrias-primas consistem em reaes que resultam em formao de precipitado, produto colorido, desprendimento de gs, descoramento do reagente usado ou outro fenmeno qualquer facilmente perceptvel. Estes ensaios no so aplicveis a misturas de matrias-primas. 2. Aplicao: Este documento se aplica a todo o departamento tcnico. 3. Referncias Bibliogrficas NBR ISO 9000:2000 Sistemas de Gesto da Qualidade Fundamentos e Vocabulrio. NBR ISO 9001:2000 Sistema de Gesto da Qualidade Requisitos. NBR ISO/IEC 17025 Requisitos gerais para competncia de laboratrios de ensaio e calibrao. BPL Boas Prticas de Laboratrio. Farmacopia Brasileira IV, captulos gerais, V.3.1.1. 4. Siglas e Definies POP Procedimento Operacional Padro CLab Coordenador de Laboratrio M Molar SR Soluo Reagente 5. Autoridades e Responsabilidades Responsabilidades Autoridades Analistas Realizar as anlises em conformidade com as BPL. Clab Definir responsabilidades, oferecer suporte tcnico-cientfico aos analistas. 6. Descrio do ensaio 6.1. Cloreto: Tratar a soluo da amostra, acidificada com cido ntrico, com nitrato de prata SR; forma-se precipitado branco caseoso, insolvel em cido ntrico, mas solvel em excesso de hidrxido de amnio 6M. 6.2. Amina aromtica primria: Acidificar a soluo da amostra com cido clordrico 2M e juntar 4 gotas de nitrito de sdio SR. Aps 1 a 2 minutos, acrescentar 1 mL de beta-naftol SR; aparecer cor alaranjada intensa ou vermelha, formando-se geralmente precipitado. 6.3 Sulfato: Tratar a soluo da amostra com cloreto de brio SR; forma-se precipitado branco, insolvel em cido clordrico SR e em cido ntrico SR. Elaborado por: Data da elaborao: Assinatura: Aprovado por: Data da aprovao: Assinatura:
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Estudo Biofarmacêutico Magistral 2006

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ESTUDO BIOFARMACUTICO MAGISTRAL

Estudo Biofarmacutico Magistral

ndice 1 2 3 4 Consideraes Gerais Resultados Encontrados Concluso Estudo Biofarmacutico Magistral

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Estudo Biofarmacutico Magistral

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Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB)

III Hidroflico IV Hidrofbico

Fontes: Amidon et al., 1995; Lobenberg & Amidon, 2000.

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Acetazolamida cido acetilsaliclico Aciclovir Albendazol

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No. dose (Do)*

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Frmula da celulose microcristalina.

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ESTUDO BIOFARMACUTICO MAGISTRAL Parte I SUBSTNCIAS DE BAIXO NDICE TERAPUTICO

Estudo Biofarmacutico Magistral

Substncias de Baixo ndice Teraputico

Composio do Excipiente Avaliado

Resultado De acordo. 62,12%. 82,97%. 83,57%. 82,77%. 82,41%.

Referncia bibliogrfica USP 25, p. 120.

Estudo do perfil de dissoluo Cpsulas de Aminofilina 100 mg

Estudo Biofarmacutico Magistral

Substncias de Baixo ndice Teraputico

Cpsulas de Carbamazepina 200 mg

Composio do Excipiente Avaliado

Resultado De acordo. 77,24%. 82,98%. 84,50%. 86,95%. 86,47%.

Referncia bibliogrfica USP 25, p. 302.

Estudo do perfil de dissoluo Cpsulas de Carbamazepina 200 mg

Estudo Biofarmacutico Magistral

Substncias de Baixo ndice Teraputico

Cpsulas de Fenitona sdica 100 mg

Composio do Excipiente Avaliado

Resultado De acordo. 96,59%. 104,17%. 109,43%. 108,98%. 108,70%.

Referncia bibliogrfica USP 25, p. 1373.