DESARROLLO EMBRIONARIO

Embrin Hb Gower 1:22 Hb Gower 2:22 Hb Portland: 22

Feto: Hb F: 2G2 Hb F: 2A2

Vida extrauterina Hb A: 22 Hb A2: 22

HEMOGLOBINA NORMAL
2-3DPG

1 1

2 1

HEMOGLOBINOPATAS
Clasificacin Variantes estructurales: Hemoglobinas con solubilidad alterada Hemoglobinas inestables Hemoglobinas con afinidad alterada por el O2 Metahemoglobinas Sindromes talasmicos: talasemia talasemia talasemia y Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal Hemoglobinopatas talasmicas

BETA TALASEMIA
Cromosoma 11-Familia de genes de -globina
G A

Cromosoma 16-Familia de genes de -globina

2 1 2 1 2 1 1

BETA TALASEMIA
Las talasemias se deben principalmente a mutaciones puntuales y ms raramente a deleciones Si la presencia de la mutacin determina menor produccin cuantitativa de cadenas: Alelo + Si la presencia de la mutacin determina inhibicin total de la produccin de cadenas: Alelo 0 Algunas mutaciones llevan a un defecto en la produccin de cadenas particularmente leve: Alelo ++

BETA TALASEMIA

BETA TALASEMIA

BETA TALASEMIA

BETA TALASEMIA
POSICIN DE MUTACIONES TALASMICAS MS FRECUENTES EN LA ARGENTINA 1 6 110 39 1 745 5
Mutacin IVS-1 nt1 IVS-2 nt 1 IVS-1 nt 6 IVS-1 nt 110 IVS-II nt 745 Codn 39 Ubicacin Intrn 1 Intrn 2 Intrn 1 Intrn 1 Intrn 2 Exn 2

3
Fenotipo + + +

Fenotipos clnicos tal. silente tal. portador

Modificadores primarios Relacin del genotipo silente/N silente/silente ++/N +/N 0/N Tal Dom/N / no
Normal (1.0)

Modificadores secundarios

tal. intermedia

++/++ ++/+ ++/0 +/+ +/0

Genotipo

Respuesta Hb F

tal. mayor

0/0

BETA TALASEMIA
Criterios bsicos para iniciar estudio Nocin de la frecuencia de las diferentes patologas para la poblacin en estudio Procedencia geogrfica del paciente y sus ancestros Evitar estudiar a pacientes transfundidos Estudiar simultneamente: paciente su familia un control normal

BETA TALASEMIA
Pruebas de laboratorio : Hemograma completo (observacin exhaustiva del frotis) Reticulocitos Electroforesis de Hbs a pH alcalino Cuantificacin de hemoglobinas Curva de fragilidad osmtica Metabolismo del hierro Pruebas adicionales

BETA TALASEMIA
Portador de talasemia cmo llega al laboratorio?: Paciente con anemia microctica hipocrmica que no responde al tratamiento con hierro (>1 ao) Hallazgo de anemia microctica hipocrmica Antecedentes de anemia en la familia Padres que conocen su diagnstico de portadores y fueron informados sobre la importancia de estudiar a sus hijos

BETA TALASEMIA
PORTADOR DE -TALASEMIA

Recuento de eritrocitos alto VCM disminuido(<78 fl) HCM disminuido(<27pg) ADE normal Anisopoiquilocitosis;dianocitos punteado basfilo

BETA TALASEMIA
PORTADOR DE -TALASEMIA

Hb A2 aumentada (4-6%) Hb F normal o ligeramente

A F S A2

BETA TALASEMIA
PORTADOR DE -TALASEMIA

110 100 90 80

% de hemlisis

70 60 50 40 30 20 10 0 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 0.55 0.60 0.65 0.70 0.75 0.80 0.85 0.90 Concentracin Cl Na

Paciente Normal

BETA TALASEMIA
Adems: Metabolismo del hierro normal Estudio familiar positivo Informe escrito En nuestra poblacin aproximadamente el 90% de los portadores de talasemia pueden ser correctamente diagnosticados con los datos de laboratorio citados

BETA TALASEMIA
Casos inusuales de portadores de -talasemia: Beta talasemia con Hb A2 normal: Silente: sin anormalidades morfolgicas Con cambios indistinguibles del portador comn: 9 Coexistencia de y talasemia 9 talasemia 9 talasemia (Corfu)

BETA TALASEMIA
Casos inusuales de portadores de -talasemia: Beta talasemia con Hb A2 o Hb F inusualmente alto: Deleciones que remueven el promotor en 5(Hb A2 ~ 9%) Aumento aislado de Hb A2 : Coherencia de + o o con talasemia Beta talasemia con curso clnico severo: Coherencia de o talasemia dominante

BETA TALASEMIA
Paciente con talasemia mayor cmo llega al laboratorio?: 6 meses de vida Hemoglobina <6 g/dl (6-9) Retardo de crecimiento Palidez progresiva Inapetencia Diarrea Irritabilidad, Sudoracin profusa Infecciones Distensin abdominal

BETA TALASEMIA
TALASEMIA MAYOR

Severa anisopoiquilocitosis Hipocroma marcada Microcitosis Ocasionales macrocitos Dianocitos Eritroblastos circulantes

BETA TALASEMIA

Laboratorio de hemlisis BT / BD mg/dl LDH UI/L Haptoglobina mg/dl Estudio Inmunohematolgico Aumentada Aumentada Disminuda Sin evidencias de alteraciones

BETA TALASEMIA
TALASEMIA MAYOR

Hb F: 0/0 ~ 90% +/0 > 50% Hb A2 normal

A2

S F A

BETA TALASEMIA
TALASEMIA MAYOR
110 100 90 80 70

Hemlisis %

60 50 40 30 20 10 0 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 0.55 0.60 0.65 0.70 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95

Normal Talasemia mayor Portador talasemia

Concentracin ClNa g%

ESTUDIO FAMILIAR

Talasemia Menor

Talasemia Menor

Talasemia Mayor

BETA TALASEMIA
PRESENTACIN Edad (aos) <1 12 >2 Total Talasemia Mayor 62 % 35 % 9% 121 Talasemia Intermedia 11 % 30 % 59 % 37
B. Modell, 1984

BETA TALASEMIA
Talasemia intermedia (interacciones genticas comunes): Homocigota o doble heterocigota para talasemia: 9 herencia de alelos de talasemia leves ( silente y +) 9 coherencia de -talasemia 9 Hb F aumentada (ej. Xmn1-G polimorfismo) Heterocigotas para talasemia: 9 coherencia de genes extra ( ej. /, /) 9 dominante 9 deleciones somticas Dobles heterocigotas para talasemia y variantes de cadena Dobles heterocigotas para talasemia y PHHF o

BETA TALASEMIA
TALASEMIA INTERMEDIA

Anemia moderada y variable Hipocroma moderada Microcitosis Dianocitos

BETA TALASEMIA
ELECTROFORESIS DE HEMOGLOBINA ACETATO DE CELULOSA (BUFFER TEB, pH 8.4-8.9)

Paciente Testigo Paciente

Hb F:10-50% Hb A2: > 4%

BETA TALASEMIA
Estudio familiar positivo Identificacin de las mutaciones (investigacin de genes , y ) Informe escrito Consejo gentico Evaluacin constante

PHHF DELTA BETA TALASEMIA

Condiciones genticas con Hb F aumentada en la vida adulta

Deleciones

No-Deleciones

PHHF

Talasemia

Ligadas al cluster

No Ligadas al cluster

GA()0 PHHF

GA()0 Talasemia

G(A)0 Talasemia

Gmutaciones del promotor

Amutaciones del promotor

? otras

Ligada Cromosoma X 6

PHHF

Hemograma y frotis normal

PHHF

* PHHF Hb F: 15-30%

DELTA BETA TALASEMIA

Recuento de eritrocitos alto VCM disminuido(<78 fl) HCM disminuido(<27pg) ADE alto Anisopoiquilocitosis, dianocitos y punteado basfilo

DELTA BETA TALASEMIA

Hb A2 normal Hb F 5-15%

HEMOGLOBINA FETAL
DISTRIBUCIN DE HEMOGLOBINA FETAL

distribucin heterocelular

Kleihauer Betke

SNDROMES CON AUMENTO DE HEMOGLOBINA FETAL

En el diagnstico diferencial entre PHHF y talasemia considerar: Hemograma Electroforesis de Hbs a pH alcalino Cuantificacin de Hb F Distribucin de Hb F Metabolismo del hierro Estudio familiar Anlisis de ADN Sntesis de cadena Consejo gentico

ESTUDIO FAMILIAR

Hemoglobinopata

Hemoglobinopata

Normal 25%

Portador 50%

Enfermo 25%

BETA TALASEMIA
Cooley, T B y Lee, P. A Series of Cases of Splenomegaly in Children, with Anemia and Peculiar Bone Changes. Trans Am Pediatric Soc, 37:29-90, 1925. Cooley, T B, Witwer E R, Lee, P. Anemia in Children with Splenomegaly and Peculiar Changes in Bone: Report of Cases. Am J Dis Child, 34:347, 1927.

BETA TALASEMIA
EDAD Y SNTOMAS AL DIAGNSTICO Las cadenas reemplazan a las cadenas durante los primeros meses de vida Formas severas 1er ao de vida

Nac.

BETA TALASEMIA
PRESENTACIN Clnica Hb (g/dl) Visceromegalias Talasemia Mayor <7 Severa Talasemia Intermedia 8 - 10 Mod./ Severa

B. Modell, 1984

BETA TALASEMIA
PRESENTACIN Hematologa Hb Fetal (%) Hb A2 (%) Talasemia Mayor > 50 < 4 Talasemia Intermedia 10-50 >4

B. Modell, 1984

BETA TALASEMIA
PRESENTACIN Gentica Talasemia Mayor Talasemia Intermedia Uno o ambos port. atpicos tal HbF tal HbA2 N/

Padres

Tal HbA2

B. Modell, 1984

BETA TALASEMIA
PRESENTACIN Molecular Tipo de mutacin Coherencia Tal. PHHF Tal. Polimorfismo G Talasemia Mayor Severa No No No No Talasemia Intermedia Leve-Silente Si Si Si Si

B. Modell, 1984

BETA TALASEMIA
Hemoglobina <6 g/dl (6-9) Retardo de crecimiento Palidez progresiva Inapetencia Diarrea Irritabilidad, Sudoracin profusa Infecciones Distensin abdominal

EXCESO
Hb F Desnaturalizacin Degradacin

Precursores con sobrevida selectiva

Hemlisis

Destruccin Precursores eritroides

Hb F en GR

Esplenomegalia Vol. Plasmtico

Eritropoyesis ineficaz

Afinidad O2

Anemia

Eritropoyetina Deformacin sea Dficit flico Uricemia Caquexia Transfusin Dficit hormonal Dao heptico Dao cardaco

Expansin MO

Sobrecarga Fe

TRATAMIENTO INADECUADO
Retardo de crecimiento Palidez, tinte ictrico Pigmentacin gris-marrn Estado hipermetablico Musculatura pobre. Genu valgum Prdida de la grasa corporal Extremidades delgadas Distensin abdominal (esplenomegalia) lceras cutneas

TRATAMIENTO INADECUADO
Facies particulares Crneo protuberante Hipertrofia maxilar Exposicin de los incisivos superiores Eminencias malares prominentes Depresin del puente nasal Edema palpebral Aspecto mongoloide

TRATAMIENTO INADECUADO
Alteraciones esquelticas Crneo Ribete en cepillo Dilatacin diploe y Crecimiento del hueso subperistico

Paciente M.O.

TRATAMIENTO INADECUADO
Alteraciones esquelticas Huesos largos / Manos Cortical adelgazada con rarefaccin porosa

Paciente M.O.

TRATAMIENTO ADECUADO
Clnica Diagnstico hematolgico Demostrar ambos padres portadores Tratamiento adecuado Crecimiento normal

TRATAMIENTO
MANEJO
Diagnstico Mtodos Hematolgicos E. Inmunohematolgico Serologas Inmunizaciones Biopsia Heptica Ferritina 1000 ng/ml Tratamiento quelante SC / EV / VO

Diagnstico Molecular

GRD filtrados 14-20 ml/kg Pre Hb 9-10 g/dl Hb 12 g/dl (promedio)

Consejo Gentico Familiar Esplenectoma >200 ml/Kg/ao Inmunizaciones ATB

Laboratorio e Interconsultas Mensuales 3 meses 6-12 meses

Estudio HLA-TCPH

COMPLICACIONES
SOBRECARGA DE HIERRO
Formacin radicales libres Peroxidacin lpidos de membrana

Aumento fragilidad lisosomal

Disfuncin mitocondrial

Alteracin enzimas microsomales

Injuria celular Muerte celular

SOBREVIDA
Anlisis de sobrevida segn cohortes de nacimiento N=273 pac. TM; Ferrara; Italia
%

19751975-1995

19651965-1974

19541954-1964

aos

SOBREVIDA
Anlisis de sobrevida segn adhesin a DFO N=225 pac. TM; Ferrara; Italia
%

Buena adhesi adhesin

Mala adhesi adhesin

aos

COMPLICACIONES 1 dcada
ALTERACIONES DEL CRECIMIENTO 30% pacientes 10 11 aos Talla final 1 2 centilos por debajo del rango gentico CAUSAS Anemia crnica Hiperesplenismo Sobrecarga de hierro Toxicidad DFO (platispondilia vertebral, pseudo-raquitismo) Hipotiroidismo, hipogonadismo, dficit y/o resistencia H. C. Enfermedad heptica

COMPLICACIONES 1 dcada
ALTERACIONES DE LA HORMONA CRECIMIENTO Disfuncin neurosecretoria Dficit factor liberacin hipotalmico H. C. Dficit hipofisario H.C. Aumento actividad somatostatina

COMPLICACIONES 1 dcada
HIPOTIROIDISMO 17 % pacientes > 10 aos. Ambos sexos. Depsito de Fe: epitelio folicular, macrfagos intersticio, fibrosis

Preclnico Sntomas ausentes

Leve Cansancio, piel seca

Grave Retardo crecimiento, piel seca, fallo cardaco, derrame pericrdico T4 TSH Respuesta TRH

T4 N TSH marginal Respuesta TRH

T4 marginal TSH Respuesta TRH

COMPLICACIONES 2 dcada
METABOLISMO CARBOHIDRATOS 5-25 % pacientes IGT - Diabetes Ambos sexos. Difiere de la diabetes tipo I. Depsitos de hierro clulas intersticiales, aumento de colgeno, circulacin defectuosa. No son frecuentes la retinopata, la neuropata perifrica y el dao renal. No hay asociacin con un antgeno particular HLA. El tratamiento temprano de IGT previene el desarrollo de diabetes.

COMPLICACIONES 2 dcada
HIPOPARATIROIDISMO 7-10% pacientes > 16 aos Complicacin tarda Sexo Masculino > Sexo Femenino 3:1 Depsito de hierro en las G. Paratiroideas Supresin de la secrecin hormonal inducida por la resorcin sea por aumento de eritropoyesis. Sntomas leves: parestesias Sntomas graves: tetania, convulsiones, falla cardaca Complicaciones seas: Baja talla, fracturas, osteoporosis, genu valgum Vitamina D, quelantes del fsforo sin aluminio, DFO, calcio

COMPLICACIONES 2 dcada
MADURACIN SEXUAL Retardo puberal. Hipogonadismo Depsito de hierro en hipfisis dficit de gonadotrofinas Hipfisis anterior muy sensible al dao oxidativo inducido por radicales libres. Gnadas escaso depsito de hierro Tratamiento complejo EJE HIPOFISO- ADRENAL Complicacin rara Aumento de cortisol en pacientes con cirrosis.

COMPLICACIONES 3-4a dcada

OSTEOPENIA - OSTEOPOROSIS Frecuente Sexo masculino Diabetes Hipogonadismo

COMPLICACIONES 3-4a dcada

OSTEOPENIA - OSTEOPOROSIS Dolor lumbar intenso Fracturas huesos largos, muecas, pulgares, dedos del pie, escpulas Necrosis cabeza femoral uni - bilateral Fracturas vertebrales. Compresin medular

COMPLICACIONES 3-4a dcada

OSTEOPENIA - OSTEOPOROSIS Factores contribuyentes 9 Anemia 9 Predisposicin gentica 9 Sobrecarga de hierro 9 Desrdenes endcrinos mltiples 9 Dieta 9 Efecto DFO sobre hueso 9 Vida sedentaria

COMPLICACIONES 3-4a dcada

OSTEOPENIA OSTEOPOROSIS Diagnstico 9Densitometra sea 9MRI (cabeza femoral) Tratamiento 9 Aumento actividad fsica 9 Dieta rica en calcio y/o suplementos 9 Terapia reemplazo hormonal 9 Calcitonina 9 Bifosfonatos

COMPLICACIONES 3-4a dcada

ENFERMEDAD CARDIACA Introduccin DFO 1977 DFO 8-12 hs 5 7 das / semana Actividad completa

COMPLICACIONES 3-4a dcada

ETIOLOGA ENFERMEDAD CARDIACA Multifactorial 9 Anemia crnica 9 Tratamiento quelante irregular o insuficiente 9 Miocarditis, pericarditis, enfermedad pulmonar secundaria

COMPLICACIONES 3-4a dcada

ETIOLOGA ENFERMEDAD CARDIACA Diagnstico ECG, Ecocardiograma, Holter, MRI T2* 9 Anemia crnica Tratamiento quelante intensivo 9 Medicacin cardiolgica

TCPH
Trasplante de CPH Clasificacin Lucarelli 9 Clase 1 9 Clase 2 9 Clase 3 Tratamiento quelante inadecuado Hepatomegalia marcada Fibrosis Portal

TCPH
Trasplante de CPH Clase 1 (n=121 pts, < 17 aos) Sobrevida 95% Sobrevida libre de eventos 90% Rechazo 5% Mortalidad no asociada a rechazo 5%

TCPH
Trasplante de CPH Clase 2 (n=272 pts, < 17 aos) Sobrevida 85% Sobrevida libre de eventos 81% Rechazo 4% Mortalidad no asociada a rechazo 15%

TCPH
Trasplante de CPH Clase 3 (n=125 pts, < 17 aos) Sobrevida 78% Sobrevida libre de eventos 54% Rechazo 33% Mortalidad no asociada a rechazo 19%

TCPH
Trasplante de CPH Clase 2 y 3 (n=109 pts, 17 a 35 aos) Sobrevida 67% Sobrevida libre de eventos 63% Rechazo 4% Mortalidad no asociada a rechazo 35%

TCPH
Trasplante de CPH Manejo de la sobrecarga de hierro 9 Flebotoma 9 Desferoxamina Otras Secuelas Neoplasias