M E D I C R I T REVISTA de MEDICINA INTERNA y MEDICINA CRTICA

REPORTE DE CASO

Afectacin Multiorgnica por Amiloidosis Primaria. A propsito de un Caso.

Bladimiro Falcn M.D. 1

1Medico Cirujano egresado de la Uni-

versidad Centroccidental Lisandro Alvarado, Barquisimeto, Venezuela. Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Dr. Lus Gmez Lpez. Barquisimeto, Venezuela

RESUMEN

Correspondencia a: Dr. Bladimiro Falcon. Barquisimeto, Estado Lara, Venezuela. Urbanizacin Santa Elena Norte. Carrera 6 con Avenida Portugal N AVP- 23. E-mail: bladimirofalcon@yahoo.com MEDICRIT 2006; 3(2):6167 ISSN: 1690-8686 NLM UNIQUE ID: 101253595 Indexada en IMBIOMED y en PERIDICA, Base de datos de la Universidad Nacional Autnoma de Mxico, Recibido el 25 de Febrero de 2006. Aceptado el 28 de Marzo de 2006 Para comentarios sobre este artculo, favor dirigirse a: ediciones@medicrit.com MEDICRIT 2006. TODOS LOS DERECHOS RESERVADOS.

La amiloidosis es caracterizada por el depsito extracelular de material proteico fibrilar e insoluble llamado amiloide. La incidencia mundial es de 8 casos por milln de habitantes y generalmente desarrolla patrn de afectacin multisistmico. Presentamos a una paciente femenina de 18 aos de edad, quien consult por edema de miembros inferiores, disnea de esfuerzos y prdida de peso. Al examen fsico lesiones; hiperpigmentadas en zonas de apoyo y encas, ruidos respiratorios disminuidos en hemitrax derecho, ruidos cardiacos hipofonticos, abdomen con onda asctica positiva y hepatomegalia. Los mtodos de estudio demostraron la existencia de miocardiopata restrictiva con dilatacin biauricular, derrame pericrdico y enfermedad pulmonar intersticial infiltrativa, hepatomegalia gigante, infiltracin qustica suprarrenal y ovrica. Se obtuvo muestra de tejido celular subcutneo de la regin abdominal; el estudio anatomopatolgico con coloracin de Rojo Congo report amiloidosis. Los hallazgos inmunohistoquimicos describieron la presencia de cadenas ligeras Lambda sobre Kappa en proporcin 2:1, lo que corresponde con amiloidosis primaria.
PALABRAS CLAVE:

Amiloidosis. Infiltracin. Sistmica.

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a amiloidosis representa un grupo de enfermedades caracterizada por el depsito extracelular de una sustancia proteica fibrilar e insoluble llamada amiloide. Esta patologa se clasifica segn la naturaleza bioqumica de la protena precursora que forma las fibrillas. As, la amiloidosis AL surge a partir de cadenas ligeras de inmunoglobulinas (Ig) y esta relacionada con la variedad primaria. La tipo AH resulta del depsito de cadenas pesadas de inmunoglobulinas (Ig) y se relaciona con la presencia de mieloma mltiple. En la amiloidosis AL primaria no existe otra enfermedad pre-existente o coexistente. La incidencia mundial es de 8 casos nuevos por milln al ao y por lo general el patrn de afectacin suele ser multisistmico. Estos pacientes presentan una poblacin monoclonal de clulas plasmticas en la mdula sea que produce de manera constante fragmentos de cadenas ligeras en la cual predominan las lambdas sobre las kappas en proporcin de 2:1, hecho que la diferencia de la amiloidosis observada en el mieloma mltiple en la cual ocurre todo lo contrario.
PRESENTACIN DEL CASO

sas con lesiones hiperpigmentadas de tamao variable y distribucin generalizada a predominio de zonas de apoyo y encas, cabello ralo con alopecia; ruidos cardiacos rtmicos con 3er ruido sin soplos. Los ruidos respiratorios estaban disminuidos en tercio inferior de Hemitrax derecho. Abdomen con onda asctica positiva y hepatomegalia no dolorosa, sin esplenomegalia ni tumoraciones palpables. Edema de ambos miembros inferiores a nivel pretibial blando, simtrico y con fvea. De acuerdo a los datos obtenidos al interrogatorio y los hallazgos al examen fsico que demostraban posible afectacin multisistmica se ingres con diagnstico inicial de Sndrome Edematoso en estudio: probable Colagenopata tipo Lupus Eritematoso Sistmico (LES).
EVOLUCIN INTRAHOSPITALARIA

Les presentamos a una paciente femenina de 18 aos de edad, quien consult a nuestro servicio de Medicina Interna refiriendo enfermedad actual de 2 meses de evolucin, dado por edema bimaleolar matutino que al transcurrir los das progres de forma ascendente abarcando ambos miembros inferiores en toda su extensin, miembros superiores y regin fascial bipalpebral. Concomitante disnea a moderados esfuerzos, astenia y prdida de peso. Antecedentes personales patolgicos para prpura de Henoch-Schonlein a los 13 aos y cardiomegalia no estudiada diagnosticada en el ao 2004. Historia familiar para artritis reumatoide y hepatocarcinoma. La anamnesis en torno al examen funcional revel la presencia de amenorrea secundaria de 6 meses de evolucin, alopecia y fotosensibilidad. Al examen fsico, PA: 90/60 mmHg, FC:66 l.p.m, FR:22 r.p.m, IMC: 19,43kg/mts2, piel y muco-

Gran afectacin multiorgnica de caractersticas infiltrativas expresada en: miocardiopata restrictiva con importante dilatacin biauricular y derrame pericrdico, enfermedad pulmonar intersticial infiltrativa crnica que ofreca un patrn restrictivo moderado a la espirometra, hepatomegalia gigante heterognea, infiltracin qustica suprarrenal y ovrica bilateral. Todas asociadas a grados variables de disfuncin de los rganos respectivos. Habiendo descartado la existencia de enfermedad primaria de carcter inmunolgico, infeccioso o neoplsico que pudieran explicar las manifestaciones clnicas de la paciente, y en la bsqueda de un diagnstico definitivo, se obtuvo muestra de piel y tejido celular subcutneo de la regin abdominal periumbilical. El estudio anatomopatolgico de la pieza con coloracin rojo Congo report hallazgos compatibles con amiloidosis. Un estudio posterior de medula sea, revel la existencia de plasmocitosis reactiva. Finalmente el sometimiento de la muestra al estudio de inmunohistoqumico con anticuerpos monoclonales frente a protena A report el predominio de cadenas ligeras Lambda sobre Kappa en proporcin 2:1, lo cual, es caracterstico de la amiloidosis variedad AL primaria.

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Figura 1 Radiografa de Trax postero-anterior, donde se visualiza un infiltrado intersticial bilateral a predominio de hemitrax derecho y una silueta cardaca aumentada de tamao.

Figura 2 Tomografa axial computarizada de trax, con cortes de 4mm demuestra la existencia de reas en vidrio deslustrado en ambas bases pulmonares, acompaadas de engrosamiento septal, lneas intralobulares y bandas parenquimatosas que predominaban en la periferia.

Figura 3 Ecocardiograma transtorcico; se observan hallazgos compatibles con miocardiopata restrictiva. Ambas aurculas estn dilatadas a expensas de la aurcula izquierda, con presencia de contraste espontneo y flujo de baja velocidad en la orejuela. Tabique interauricular intacto y a pesar de que el ventrculo luce de tamao normal es hipocintico en casi toda su extensin.

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Figura 4 Microscopa ptica con Lente 100X. Tejido celular subcutneo de regin periumbilical.

Figura 5 Microscopia ptica con coloracin Rojo Congo utilizando lente 100X con Luz Polarizada. Tejido celular subcutneo. Se observa la refringencia caracterstica de la Amiloidosis debido al depsito del material proteico insoluble.

DISCUSIN

La amiloidosis representa un grupo de enfermedades caracterizada por el depsito extracelular de una sustancia proteica fibrilar e insoluble llamada amiloide. bajo la luz polarizada, esta sustancia se tie con el rojo Congo, lo que produce una birrefringencia de color verde manzana. La sustancia amiloide est compuesta por una red de fibrillas unidas entre s y dispuestas en antiparalelo (estructura beta plegada). El plegamiento en disposicin beta de estas fibrillas es la responsable de las caractersticas tintoriales y de las propiedades pticas que ofrece a la microscopia (1,2). Se clasifica segn la naturaleza bioqumica de la protena precursora que forma las fibrillas. As, la amiloidosis AL surge a partir de cadenas ligeras de Inmunoglobulinas (Ig) y esta relacionada con la variedad primaria. La tipo AH resulta del depsito de cadenas pesadas de Ig y se relaciona con la presencia de mieloma mltiple. La amiloidosis ATTR surge a partir de la expresin de la protena transtirretina y esta re-

lacionada con la variedad familiar. La tipo AA con la expresin de la protena Apo AA srica en la variedad secundaria, reactiva o adquirida, comnmente observada en el transcurso de enfermedades como la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico, cuadros infecciosos crnicos y algunas neoplasias. La amiloidosis A resulta de la expresin del precursor proteico AAPP en la variedad senil, la A2M relacionada con la 2-microglobulina en la variedad que se presenta en pacientes sometidos a hemodilisis y otras variedades que se relacionan con precursores familiares (2,3). En la amiloidosis AL primaria no existe otra enfermedad pre-existente o coexistente. La edad mediana al diagnstico se sita alrededor de los 65 aos. Tiene una incidencia anual que se cifra en alrededor de 8 casos nuevos por milln de habitantes al ao y la afectacin que produce a nivel orgnico suele ser multisistmica, con especial predileccin por corazn, rin, hgado y sistema nervioso (35). Estos pacientes presentan una poblacin monoclonal de clulas plasmticas en la mdula sea, que produce de manera constante fragmentos de cadenas ligeras en la cual

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M E D I C R I T R EVISTA de M EDICINA I NTERNA y M EDICINA C RTICA predominan las lambdas sobre las kappas en proporcin de 2:1, hecho que la diferencia de la amiloidosis observada en el mieloma mltiple en la cual ocurre todo lo contrario. Los sntomas mas frecuentes de la amiloidosis AL son inicialmente el cansancio y perdida de peso, posteriormente, se van asociando sntomas y signos relacionados con el grado de insuficiencia del rgano afecto as, los sndromes ms frecuentemente asociados son: insuficiencia cardiaca congestiva cuyas manifestaciones pueden ser disnea, edemas, sincope e hipotensin ortosttica, muy frecuentemente el sndrome nefrtico, dando rangos variables de proteinuria y hepatomegalia masiva que por lo general cursa con niveles sricos de transaminasas dentro de los lmites normales y que pudiera simular una cirrosis heptica o sugerir la existencia de metstasis hepticas. otros, como insuficiencia respiratoria o suprarenal, malaabsorcin intestinal, neuropata perifrica, esplenomegalia, prpura, macroglosia y sndrome del tnel carpiano (57). El diagnstico de amiloidosis se basa en la demostracin de sustancia amiloide en los tejidos. La posibilidad de una AL debe considerarse en todo paciente con un componente M srico o urinario, pudiendo o no demostrar una poblacin monoclonal de clulas plasmticas en mdula osea. Todas las formas de amiloidosis son rojo Congo positivas, y a su vez, lo que determina el tipo de amiloidosis es el estudio inmunohistoqumico de la sustancia amiloide utilizando anticuerpos frente a la protena A, cadenas ligeras kappa y lambda (7). El procedimiento diagnstico inicial consistir en una puncin de la grasa subcutnea, la cual, es positiva en el 80% de los casos. Si la puncin de grasa subcutnea es negativa, el siguiente paso radica en la prctica de una biopsia rectal, cuya positividad ocurre en el 70% de los casos. Si tras estas exploraciones no se llega al diagnstico, se practicar la biopsia del rgano presumiblemente afecto (7,8). El diagnstico diferencial entre amiloidosis primaria y amiloidosis asociada a mieloma mltiple es de carcter obligante, sin embargo, en general no ofrece dificultades ya que a pesar de que ambos procesos son debidos a proliferacin anmala de clulas plasmticas tienen distinta expresividad clnica (79). La mediana de supervivencia de los pacientes con AL es inferior a 2 aos y depende fundamentalmente del sndrome asociado, de tal modo que la mediana de supervivencia es inferior a 6 meses en los pacientes con insuficiencia cardiaca, mientras que es superior a los 5 aos cuando el sndrome asociado es una polineuropata perifrica. La afeccin cardaca constituye la causa de muerte en al menos el 50% de los casos, mientras que la supervivencia actual a los 10 aos del diagnstico es ligeramente inferior al 5% (1,7,10). En nuestra paciente, haba una importante afectacin de mltiples rganos, producto de la infiltracin masiva por sustancia amiloide, lo que caus grados variables de disfuncin orgnica. Entre los ms importantes destacan, el dao a nivel pulmonar que sugera la existencia de enfermedad pulmonar intersticial infiltrativa crnica. La tomografa axial computada con cortes de 4 mm revel la existencia de reas en vidrio deslustrado en ambas bases pulmonares acompaadas de engrosamiento septal, lneas intralobulares y bandas parenquimatosas que predominaban en la periferia. Los grandes vasos, luz traqueobronquial y esfago estaban dentro de la normalidad. No se detectaron adenopatas mayores de 10 mm en ninguno de los espacios torcicos explorados. La exploracin funcional pulmonar revel la existencia de un patrn respiratorio restrictivo leve, sin cambios con el uso de broncodilatadores. (Figura 1 y 2). Otro de los hallazgos importantes en nuestra paciente fueron los obtenidos en la esfera cardiovascular. El EKG mostr signos de trastornos de la repolarizacin ventricular con hipertrofia de ambos ventrculos y gran crecimiento biauricular. El ecocardiograma transtorcico report una fraccin de eyeccin 40,54% por Teich, y 50% calculada por mtodo de Simpson, con una fraccin de acortamiento de 19,5%. Trastornos de la motilidad regional dados por hipocinesia septal en todos los segmentos. La vlvula mitral a pesar de tener anatoma normal mostraba un patrn de flujo restrictivo que traduca disfuncin diastlica severa del ventrculo izquierdo. Ambas aurculas lucan dilatadas en su eje longitudinal, lo cual, es muy propio de las miocardiopatas restrictivas y la vlvula tricspide de

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anatoma normal con yet de regurgitacin leve. Tanto las vlvulas aortica y pulmonar como el ventrculo derecho lucan de aspecto normal. El pericardio lucia algo engrosado con presencia de derrame anterior y posterior leve. Posteriormente, el ecocardiograma transtorcico confirm la existencia de hallazgos compatibles con miocardiopata restrictiva. Ambas aurculas estaban dilatadas importantemente a expensas de la aurcula izquierda con presencia de contraste espontneo y flujo de baja velocidad en la orejuela. El tabique interauricular estaba intacto y a pesar de que el ventrculo izquierdo lucia de tamao normal era hipocintico en casi toda su extensin. (Figura 3). El estudio tomogrfico de abdomen y pelvis tambin ofreci datos importantes. Se identific el hgado muy aumentado de volumen y de estructura muy heterognea, dada la existencia de formaciones nodulares muy dispersas que protuan sobre su contorno anterior, similares a los que pudiesen observarse en la hepatopata crnica con ndulos de regeneracin. Ambas glndulas suprarenales estaban aumentadas de tamao de aspecto qustico y el bazo algo prominente sin presencia de lesiones focales. Paradjicamente, y a pesar de que uno de los rganos que con mayor frecuencia es afectado en la amiloidosis AL es el rin, en nuestra paciente el estudio tomogrfico mostraba ambos riones de volumen, morfologa y aspecto normal, con buena concentracin y eliminacin del contraste administrado. Los ovarios tambin se mostraron afectados, con presencia de imgenes qusticas a predominio de ovario derecho. El resto de las estructuras estudiadas a saber vescula, pncreas, asas intestinales, ganglios, vasos sanguneos y espacios libres mostraron estar imagenolgicamente normales. El estudio endoscpico de vas digestivas superiores no revel hallazgos patolgicos. Todos los procedimientos de extensin realizados se acompaaron de estudios de laboratorio continuos. Inicialmente, se trat de descartar la existencia de cualquier otra patologa que pudiese estar implicada en la gnesis de las manifestaciones clnicas estudiadas, especialmente colgenopatas, granulomatosas o neoplsicas. El anlisis de las pruebas inmunol-

gicas incluy, la determinacin en suero de ANA, anti DNA, anti-SM, CH-50, C3 y C4, anti-RNP, anti-Ro, RA test y anti-histona, todos reportados negativos o dentro de los lmites normales. As mismo, los marcadores tumorales analizados entre ellos Ca-125, CEA Ca19-9 y alfafetoproteinas tambin resultaron negativos. La velocidad de sedimentacin globular se mantuvo dentro de los limites normales, y el estudio de protenas totales y fraccionadas mostraba la existencia de reaccin globulnica que posteriormente se acompa de la presencia de protena de Bence Jones positiva en orina. Otros estudios hematolgicos incluyeron al frotis de sangre perifrica, pruebas de funcionalismo, renal, heptico y tiroideo, todas, con resultados dentro de los lmites normales. As mismo, se pudo evidenciar el comienzo de insuficiencia suprarrenal secundaria en donde a pesar de encontrar los niveles de cortisol plasmtico en rangos normal-bajo se obtuvieron valores de ACTH considerablemente elevados. Ya con el diagnstico presuntivo de amiloidosis primaria, se solicit el estudio de medula sea a travs de puncin torcica, el cual report hipercelularidad adecuada para la edad de la paciente pero con la presencia de plasmocitosis reactiva. Se tom muestra de piel y tejido celular subcutneo de regin periumbilical para su estudio anatomopatolgico. Los cortes histolgicos mostraron ligera hiperqueratosis con discreto infiltrado inflamatorio mononuclear de la dermis superficial a predominio pericapilar y aumento del tejido colgeno con homogenizacin del mismo que posteriormente, al ser coloreado con rojo Congo, dio positividad al microscopio de luz polarizada, hallazgo que corrobor el diagnstico de amiloidosis. (Figura 4 y 5). Un estudio posterior de la muestra a travs de la realizacin de inmunohistoqumica con anticuerpos monoclonales frente a protena A, cadena ligera Lambda y Kappa, confirm la existencia de un patrn de distribucin 2:1 a predominio de las cadenas Lambda sobre Kappa, lo cual, es patognomnico de la amiloidosis primaria AL. En la actualidad no se conoce un tratamiento efectivo en su totalidad para la amiloidosis primaria fuera del manejo sintomtico de sus complicaciones sistmicas (10). La farmacoterapia con medicamentos

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M E D I C R I T R EVISTA de M EDICINA I NTERNA y M EDICINA C RTICA como la colchicina no ha logrado resultados muy favorables. Sin embargo, en los ltimos aos el uso del esquema de quimioterapia oral con melfaln + prednisona ha demostrado disminuir la produccin y depsito de sustancia amiloide. As mismo, se logra una importante remisin de la discrasia de clulas plasmticas, con lo cual se disminuye la progresin de la enfermedad (1113). El tratamiento ms esperanzador, consiste en altas dosis de melfaln e.v. previo al rescate con progenitores hematopoyticos de sangre perifrica (autotransplante), no obstante, este esquema teraputico esta reservado para pacientes hasta los 65 aos, sin cardiopata sintomtica y con 2 o menos rganos afectos. En caso de afeccin cardaca grave, debe plantearse la prctica de un trasplante cardaco y posteriormente, una vez recuperado de este ltimo procedimiento proceder al autotransplante (7,1315). Ms recientemente, con el uso de Antraciclina 4-yodo-4desoxidoxorubicina se han logrado obtener resultados muy alentadores, en lo que respecta a el bloqueo en gran medida tanto en la produccin de la sustancia amiloide como de su depsito, sin embargo, aun falta mayor evidencia teraputica para poder respaldar completamente este medicamento como terapia de primera eleccin (15,16). Hoy en da el diagnstico y tratamiento precoz de este tipo de enfermedades sistmicas de comportamiento heterogneo se convierten en el factor ms importante para mejorar el pronstico y expectativas de vida de estos pacientes.
Agradecimiento: a la paciente.

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