CLASE 07: INMUNIDAD A BACTERIAS Y PARSITOS

DIAPOSITIVA 01:

Como es que nuestra inmunidad responde a ciertos agentes extraos que nos intentan agredir constantemente, en este caso vamos hablar sobre la inmunidad frente a las bacterias, frente a los parsitos. DIAPOSITIVA 02:

RESPUESTA A BACTERIAS EXTRACELULARES: Las bacterias son agentes que ingresan por diferentes lugares del organismo, estamos constantemente expuestos ante ellas. Las bacterias se dividen en aerobias, anaerobias; de acuerdo a la coloracin gram+, gram-; en este caso vamos hablar la respuesta inmune contra patgenos que su dao lo hacen fuera de la clula a travs de toxinas agreden a los tejidos. Las bacterias extracelulares que ustedes deben de conocer pueden ser GRAM+ o GRAM- clsicamente el ESTREPTOCOCO PNEUMONIAE (los encapsulados), como mencionamos la semana pasada la respuesta entre ellos bsicamente es de tipo humoral pero no se deja de lado el mecanismo innato; siempre hay una respuesta innata que es la primera que se va dar en este caso mediante los fagocitos, mediante al activacin del complemento, mediante la liberacin de citoquinas por la estimulacin de receptores de superficie de estas clulas fagocticas como por ejemplo el macrfago y tambin obviamente hay mecanismos adaptativos desde la respuesta humoral que puede cumplir un rol de neutralizacin, opsonizacin, lisis mediada por complemento o tambin la misma respuesta dependiente de linfocitos T a nivel del CD4 sobretodo cooperando con la activacin de los fagocitos y las clulas B. DIAPOSITIVA 03:

TOXINAS BACTERIANAS: Como es que las bacterias extracelulares pueden producir dao, estas las pueden hacer de manera general puede producir endotoxinas o exotoxinas, finalmente estas exotoxinas las que producen las GRAM- y las endotoxinas son producidas tanto por las GRAM- y GRAM+ .

Esta endotoxina es bastante inmunognicas a lo contrario de la exotoxina. Las endotoxinas tienen receptores especficos sobre las clulas diana, las exotoxinas no. Y estas endotoxinas son bsicamente polipptidos por lo tanto estas desencadenan una respuesta inmune y mayor dao al nivel del tejido. DIAPOSITIVA 04:

DEFECTOS Y BACTERIAS: Las bacterias tambin dependiendo si son intracelulares o extracelulares, su patogenicidad se pueden favorecer por algn defecto que puede ocurrir en el husped; por ejemplo si tenemos ESTAFILOCOCO o BACTERIAS GRAMAEROBICAS si tenemos algn defecto en piel o mucosas o un defecto fagocitario ya sea en el nmero, ya sea en la migracin de los fagocitos, o ya sea en situacin respiratoria para la produccin de reactantes de oxigeno que se van a lisar; si existen estos defectos se puede favorecer el ingreso de este tipo de patgenos. Cuando hay defectos humorales como anticuerpos o de mucosas los encapsulados como NEUMOCOCO y H. INFLUENZAE; si hay defecto de complemento adicional el ingreso por N. MENINGITIDES y N. GONORRHOEAE y cuando hay una inmunidad celular especficamente T puede tener mayor posibilidad que ingresen bacterias tipo MYCOBACTERIUM, SALMONELLA u otros intracelulares. DIAPOSITIVA 05:

RESPUESTAS DEL HUSPED: Con respecto a la respuesta inmune contra las bacterias extracelulares y de alguna manera en general tambin nosotros tenemos una serie de sistemas de barrera ya se ha comentado en lo que es la inmunidad de las mucosas por ejemplo y tambin en las primeras teoras sobre lo que es la respuesta inmune innata existen barreras del epitelio, factores antibacterianos que tratan de lisar al patgeno, efectos antimicrobianos, ac. Grasos, fosfolipasas, la misma actividad mucociliar que una vez neutralizado el patgeno mediante esta actividad ciliar como se describe en este grfico favorece la eliminacin de este patgeno, la flora normal, crea un microambiente hostil y macromolculas que bloquean la adherencia de ciertas bacterias que tienen este mecanismo bastante desarrollado para poder penetrar en los tejidos y adems tenemos en la superficie de las mucosas como ustedes saben clulas de la inmunidad innata, clulas de la inmunidad adaptativas que van a desencadenar la secrecin de inmunoglobulinas

tambin los fagocitos y todo un sistema organizado que viene a ser el sistema linfoide asociado a mucosas.

DIAPOSITIVA 06:

BACTERIAS Y EPITELIO: Porque las bacterias extracelulares ingresan por los epitelio, obviamente podra existir un factor acelerador como una pequea laceracin que pueda ser motivo del ingreso de estas bacterias, pero las bacterias tambin por si solas tienen mecanismos de fijacin bastante fuertes a la superficie por los pilis, fimbrias otros ligandos, entonces hace que se fijen fuertemente a estas superficies los epiteliales y nosotros no podamos eliminarlos. Esta adherencia tan fuerte permite que se invade la clula epitelial especialmente en sitios donde existe muchos fluidos y movimientos. El accesos de esta bacteria a la clula provee nutrientes y proliferacin para su proliferacin y diseminacin, y eso hace que junto con la secrecin de toxinas induzcan la muerte por apoptosis de estas clulas ya penetradas provocando la perdida de la continuidad y por lo tanto favoreciendo el mayor ingreso del patgeno. DIAPOSITIVA 07:

PIEL Y MUCOSAS: Es as que nosotros tenemos a nivel de estos sistemas de ingresos o barreras, tenemos que tener algn tipo de defensa pero puede existir un dao que puede producirse por traumas, medicamentos, humo de cigarros, infecciones, sequedad, dispositivos que invadan nuestro cuerpo como catteres, intubacin y eso va condicionar que estos patgenos ingresen mas fcilmente. La piel debe tener un pH ptimo en el cual hay cidos grasos que inhiben el crecimiento de las bacterias pero tambin por ciertos motivos este pH se puede alterar. Y a nivel de las mucosas tenemos toda esa gama de molculas, sustancia que van a tratar de impedir la adherencia y lisar al patgenos para que estos no puedan ingresar. DIAPOSITIVA 08:

RESPUESTA INNATA: la respuesta contra las bacterias extracelulares se da a nivel innato, ustedes saben que la respuesta a la inmunidad innata esta dada bsicamente por la accin fagocitaria y estos fagocitos necesitan reconocer a estos patgenos extraos y lo hacen mediante los RRP que estn en su superficies para reconocer los diferentes PAMP, ustedes ya saben cuales son los RRP. DIAPOSITIVA 09:

CLULAS: las clulas fagocticas los PMN que son los primeros que llegan, que son reclutados van a actuar fagocitando pero se van hacer mas eficientes cuando existe ya una respuesta adaptativa secundaria o cuando o se active el complemento. Los macrfagos tambin que son los fagocitos que viven mucho mas tiempo en el tejido tienen receptores de patrones de membrana PRRs en su superficie y tambin tienen la caracterstica que pueden producir citoquinas que inducen la migracin de otros PMN. DIAPOSITIVA 10:

PPTIDOS ANTIMICROBIANOS (AMPs): Tambin tenemos nosotros pptidos antimicrobianos que ya mencionamos que tratan de bloquear la adherencia que son molculas anfipticas y catinicas tenemos las defensinas y las catelecidinas. Las defensinas son producidas por PMN alfa y beta y las defensinas beta estn presentes en varios tipos celulares. Las catelecidinas sobretodo la LL-37 que la sintetizan los PMN y las clulas del epitelio. Lo que van hacer es actuar sobre la membrana interna bacteriana, la despolarizan as mismo como lo hacen los antibiticos y hacen que se vuelva bastante permeable y mas frgil esa pared interna, se puede neutralizar tambin endotoxinas y acta tambin como quimiocinas e inducir la sntesis de quimiocinas para favorecer la migracin de los fagocitos. DIAPOSITIVA 11:

GRFICO:

Entonces un fagocito bastante importante es el macrfago que como mencionamos puede captar los patgenos extracelulares mediante sus RRT, pero tiene otra caracterstica que tambin es producir citoquinas sobretodo cuando se estimulas sus receptores tipo TOLL. Cuando produce IL-1, puede activar la permeabilidad vascular, tambin aumenta el acceso o la migracin de las clulas efectoras ya sea de la inmunidad innata o adaptativa y esto antes se traduce en una respuesta inflamatoria que puede ser local y despues sistmica. La IL-8 es un factor quimiotctico para leucocitos activa la unin de las beta integrinas por lo tanto favorece la extravasacin de los neutrfilos. La TNF alfa tiene efectos locales como aumentando la permeabilidad vascular para el ingreso de las inmunoglobulinas que son producidas ya cuando hay respuesta adaptativa, el ingreso o la activacin del complemento y tambin el ingreso de algunas clulas fagocticas. IL-4 puede activar linfocitos sobretodo de la lnea Th2 y tambin activa los linfocitos B para que estos se proliferen y diferencien. La IL-12 al contrario activan todo lo que es la respuesta Th1 y activa tambin a las clulas NK, la respuesta Th1 hace una retroalimentacin porque produce mas interfern alfa que activa al macrfago y el macrfago puede seguir produciendo mas citoquinas. DIAPOSITIVA 12:

FAGOCITOSIS: La fagocitosis se hace por medio de los RRP, hace su accin fagoctica mediante la produccin de especies reactivas de O2 obviamente cunado el fagososma se une con el lisosoma y ah donde se produce estas especies reactivas de O2, oxido ntrico, enzimas y adems como mencionamos acciones de produccin de citoquinas en el caso del macrfago como un una CPA. DIAPOSITIVA 13:

RESPUESTA LOCAL Y SISTMICA: Con la liberacin de interleuquinas se produce obviamente toda una migracin fagocitaria al lugar de la noxa y tambin activacin de complemento y esto puede inducir inclusive dao tisular, todo esto forma parte de la respuesta inflamatoria local con todo lo que se ha mencionado.

Hay migracin tambin de clulas efectoras ya de la inmunidad adaptativa T o B inclusive la llegada de anticuerpos que son producidos. DIAPOSITIVA 14:

RESPUESTA LOCAL Y SISTMICA: Y esta respuesta inflamatoria que se da bsicamente por la liberacin de citoquinas hay una gama de ellas en los cuales las proinflamatorias que desencadenan sntesis de reactante de fase aguda son la IL-1, TNT alfa, IL-6, y la IL-8, estas interleuquinas van a favorecer la migracin y la fagocitosis, van ha potenciar y hacer los neutrfilos mas eficientes y esta fagocitosis puede ser mediada por opsoninas mediante la unin de complemento, fibronectina o protenas de matriz; y la fagocitosis va ser dependiente de oxigeno cuando los reactantes son derivados de esta molcula H2O2 y tambin puede ser no dependientes de O2 como catepsina, elastasa, etc. As mismo el complemento cuando se activa por sus vas alternas de lectinas o las clsicas van a producir el C5a y esto va llevar a una cascada de activacin de los otros fragmentos para constituir lo que es el complejo reactante de membrana, obviamente hay algunas bacterias que vamos hablar mas adelante que evaden esta respuesta inmune a diferentes niveles, una de ellas es por ejemplo evadiendo la accin del MAC por medio de sus alteraciones estructurales de los LPS.

DIAPOSITIVA 15:

COMPLEMENTO: Esto es el complemento cuando se activa se puede producir opsonizacin y por lo tanto favorecer la fagocitosis del patgenos pueden activar a otras clulas de la inmunidad innata que generalmente degranulan y producen tambin una respuesta inflamatoria local o pueden actuar directamente contra el tejido o contra el patgenos o la clula infectada mediante la activacin del complejo ataque de membrana produciendo la citlisis. DIAPOSITIVA 16:

INFLAMACIN: Como mencionamos aqu la inflamacin, ac tenemos al macrfago que por la liberacin de citoquinas favorece todo este fenmeno migratorio de las clulas fagocitarias, puede activar complemento y tambin el complemento puede hacer su accin indirecta mediante la activacin de otra clula de la inmunidad innata o

su accin directo mediante el complejo ataque de membrana, todo esto puede ocasionar un dao tisular que sobre todo por accin del complemento. DIAPOSITIVA 17:

CLULAS: En cuanto a la inmunidad adaptativa, mientras se va dando la respuesta innata si la respuesta adaptativa posteriormente si esto no es controlado se tiene que dar y la primera clula encargada de iniciar todo esto es la CPA profesional la dendrtica que tambin tiene en su superficie los RRT que captan a los PAMP donde son procesados los antgenos luego van a ser llevados al ganglio regional donde van a presentarlos a los linfocitos. Los linfocitos T estn distribuidos en una serie de sistemas los ganglios regionales secundarios o tambin a nivel de las mucosas en todo ese tejido organizado asociado a ellas. DIAPOSITIVA 18:

MECANISMOS INMUNES A BACTERIAS EC: Entonces cuando hay una respuesta adaptativa, puede ser una respuesta humoral o una respuesta celular. La respuesta humoral esta dada por activacin de la clula B, la clula B como ya mencionamos la semana pasada se puede activar por dos tipos de antgenos proteicos y no proteicos; si el antgeno es no proteico puede activar directamente a la clula B para que prolifere y se diferencie en clulas plasmtica, pero cuando son antgenos proteicos deben ser primero presentados al linfocito T, el T se activa en una respuesta Th2, el Th2 colabora para la activacin de la clulas B en su diferenciacin , en su proliferacin y diferenciacin en clula plasmtica, una vez que se produzcan los anticuerpos estos pueden hacer su accin mediante neutralizacin directa como la Ig A o la Ig G o pueden hacer su accin indirecta opsonizando y luego ser captados por un fagocito. Pero adems el anticuerpo puede activar al sistema de complemento, este complejo anticuerpo con patgeno puede activar al sistema de complemento y el sistema de complemento tambin puede inducir una fagocitosis mediada por C3b, inflamacin y lisis directa del microbio por el complejo de ataque de membrana.

DIAPOSITIVA 19:

INMUNOGLOBULINAS: Las inmunoglobulinas son importantes para la respuesta contra las bacterias extracelulares dependiendo obviamente del antgeno y dependiendo tambin el momento en el que se esta produciendo una fase aguda una fase crnica y el lugar, por ejemplo sabemos que la Ig A y la Ig G bsicamente neutralizan las toxinas bacterianas, facilitan la fagocitosis o actividad bactericida y tambin inhiben adherencia bacteriana a nivel de la mucosa. Pero tambin como mencionamos a este nivel puede haber algunas bacterias que bloquee su accin mediante la secrecin de proteasas. DIAPOSITIVA 20:

MECANISMOS INMUNES A BACTERIAS EC: La respuesta celular mediada a linfocitos T en este caso es la clula dendrtica que capta al antgeno lo procesa y lo presenta a la clula CD4+, esta celula CD4+ puede llevar tres lneas de diferenciacin puede ser Th1, Th2 o Th17. Si es Th17 mediante la produccin sobretodo de IL-17 el TNF alfa van a favorecer el fenmeno inflamatorio. Y mediante la respuesta Th1 produciendo IFN gama activan a los fagocitos. Y mediante la respuesta Th2 con la produccin de IL-4, IL-5 y otras mas van activar a los linfocitos B para que se produzca una respuesta humoral. DIAPOSITIVA 21:

RESPUESTA SISTMICA: Cuando el problema persiste y la y las IL proinflamatorias estn mucho tiempo y en concentraciones muy elevadas puede darse una respuesta ya no local sino sistmica. Esta respuesta sistmica implica que se sinteticen a nivel del hgado reactantes de fase aguda inducido por estas interleuquinas y estos reactantes de fase aguda van a desencadenar una serie de eventos a nivel de todo el organismo: hay un incremento de la respuesta humoral, hay un fiebre, catabolismo muscular, disminucin del hierro para que las bacterias no puedan utilizarlo, aumenta el numero y funcin de los fagocitos, aumenta la permeabilidad vascular, pero cuando esto es mas permanente estos reactantes de fase aguda pueden inducir dao a nivel hematolgico provocando una CID, si bien aumenta la permeabilidad vascular puede ocurrir una disfuncin del endotelio y por lo tanto el paciente se

repleta de volumen por extravasacin entrando a un estado de hipotensin y esto que los rganos empiecen a sufrir producindose la disfuncin multiorgnica y despus la muerte. Esto es estudiando bastante en la respuesta contra el LPS.

DIAPOSITIVA 22:

GRFICO: Un resumen como es que por la accin de las citoquinas, accin del complemento hay alteraciones a nivel del sistema hematolgico para la coagulacin entonces se produce un CID, el dao endotelial puede ser generalizado producto de esta liberacin extremadamente alta de citoquinas que produce todo un dao a nivel vascular, si bien es cierto favorece la activacin leucocitaria, la migracin pero produce un dao vascular, un edema tisular, fiebre se puede comprometer el caso con un fenmeno de taquicardia, hipotensin, hiperventilacin, compromiso cutneo, dao multiorgnico, falla renal, falla respiratoria, alteraciones del estado neurolgico y la muerte. DIAPOSITIVA 23:

MECANISMOS DE EVASIN: Pero las bacterias como son seres vivos tambin necesitan supervivir ante toda esta respuesta que nosotros como husped Desencadenamos, entonces lo que hacen ellas las extracelulares eludir los fagocitosis y eludir la sntesis de anticuerpos frente a ellos. Y esto se hacen porque en su superficie hay protenas con propiedades de adhesin bastante fuerte, mecanismos antifagocitarios inhiben el complemento o inactivan los productos de estas. DIAPOSITIVA 24:

MECANISMOS DE EVASIN: Por ejemplo con respecto a los anticuerpos hay muchas bacterias que alteracin la expresin de sus molculas de superficie osea cambian, si bien el anticuerpo se sintetizo para poder atacar un determinado antgeno de la superficie de las bacterias que estas mutan, cambian sus molculas y ya no son reconocidas; tambin pueden producir proteasas que degradan a las Ig.

Con respecto a la respuesta fagocitaria bloque la unin de receptores de fagocitos a la capsula bacteriana se ocultan transitoriamente en clulas no fagocticas y hay protenas bacterianas que bloquean la accin del fagocito inclusive hay protenas que inhiben el acoplamiento del fagosoma con el lisososma. En cuanto al complemento lo que hacen las bacterias es impedir la unin de C3b por falta de protenas adecuadas, bloquea estrico por protenas de superficie y la degradacin de este fragmento del complemento, inactivan varios pasos de la cascada e inducen la produccin de isotipos de Igs con poca actividad del complemento, son Igs de baja afinidad. DIAPOSITIVA 25:

GRFICO: Ac un grafico donde unas estructuras antifagocitarias, como las capsulas del carbohidrato, los pilis que son factores de adherencia o la sntesis de leucocidin de una peptidasa del C5a que son producidas por las bacterias para impedir la fagocitosis y la accin de los fagocitos, tambin la quimiotaxis. DIAPOSITIVA 26:

SUPERANTGENOS BACTERIANOS: No se si llamarle un tipo de evasin inmune pero algunas toxinas sobretodo las secretadas por ESTAFILOCOCO y algunos GRAM- pueden cumplir el rol de superantgenos, cuando se habla del receptor de LT tiene cadenas alfa y cadena beta, regiones variables y regiones constantes, hay una regin variable que en un primer momento parece que no estaba muy bien relacionada a la presentacin del pptido, que la es la porcin variable de la cadena beta VB3 donde si se ha visto que es un sitio de unin a algunas toxinas llamas superantgenos porque estas toxinas se pueden unir al mismo momento a varias poblaciones de linfocitos T y si bien es cierto pueden desencadenar una respuesta inmune lo que hace mayormente es una induccin de apoptosis no menor de 100, esto ocurre sobretodo en infecciones por ESTAFILOCOCOS AUREUS que son sobretodo resistentes. DIAPOSITIVA 27: RESPUESTAS A BACTERIAS INTRACELULARES: Si contra las bacterias extracelulares existe una respuesta bsicamente humoral, complemento, fagocitos, contra las bacterias intracelulares la principal respuesta va ser de tipo celular, si bien es cierto tambin hay mecanismos innatos pero en

los mecanismos adaptativos la respuesta va clula T es la mas importante, los anticuerpos se sintetiza tambin pero su respuesta es bastante limitado para contrarrestar este tipo de infecciones. DIAPOSITIVA 28:

CARACTERSTICAS: Entonces porque se hace difcil controlar este tipo de infecciones por bacterias intracelulares, porque estas se hacen latentes, persistentes porque se alojan justamente en clulas del husped. Hay desarrollo de hipersensibilidad retardada que se puede usar para el diagnostico que es bsicamente respuesta mediada por LT. DIAPOSITIVA 29:

CARACTERSTICAS DE LA INFECCIN: Las infecciones intracelulares por bacterias intracelulares sobreviven bsicamente en los fagocitos, les encanta mucho entrar al macrfago porque es un fagocito de vida media bastante larga, produce una toxicidad baja para el hospedero sobretodo cuando esta en el mbito intracelular. Nosotros desencadenamos respuestas dependientes de LT, algo de respuesta humoral muy baja, la respuesta de los fagocitos siempre esta pero tambin es limitada, la celula efectora es el macrfago hay IL-12, IL-18, IFN gama lnea Th1 sobretodo, puede haber reaccin granulomatosa en los tejidos, y desencadena un fenmeno de hipersensibilidad de tipo 4. DIAPOSITIVA 30:

CUADRO: Entonces algunas bacterias intracelulares pueden ser facultativas como el MYCOBACTERIUM que se aloja preferentemente en el macrfago o en algunas clulas dendrticas o clulas de schwann, la SALMONELLA, BRUCELLA, LEGIONELLA y LA LISTERIA se alojan preferentemente en macrfagos, tienen mecanismos de evasin bsicamente bloquean la unin del fagosoma con el lisosoma para que no sean degradadas, bloquean tambin la accin de las sustancias reactantes de oxigeno dependientes o no dependientes y hacen una resistencia a las enzimas proteolticas. DIAPOSITIVA 31:

GRFICO: Ac tenemos por ejemplo un macrfago fagocitando un micobacterium. DIAPOSITIVA 32:

CUADRO: Hay otros patgenos intracelulares obligados como la RICKETSIA, CLAMYDIA y sus varios serotipos que tienen traccin sobre el tracto urogenital otros sobre la retina o sobre el endotelio, la clula linftica, la CLAMYDIA PNEUMONIAE que bsicamente se alojan en las clulas endoteliales del epitelio pulmonar. Tienen que vivir dentro de sus clulas blanco para evadir respuesta inmune y tienen un mecanismo de evasin que son la eliminacin del fagosoma. DIAPOSITIVA 33:

RESPUESTA INMUNE A BACTERIAS IC: Como se da respuesta inmune contra las bacterias intracelulares, siempre va haber respuesta innata en este caso la respuesta innata entra a tallar no solamente algunos fagocitos sino tambin las clulas NK, las cuales hacen una simbiosis con los macrfagos, estos macrfagos activados producen IL-12 ue aumenta la migracin y la actividad de las NK y las NK producen IFN gama que activan a los macrfagos para que hagan su accin fagoctica mucho mas eficiente. Las NK tambin son responsables de la eliminacin directa del patgeno de la clula en este caso que esta invadida por la bacteria intracelular. Pero la respuesta adaptativa es la mas importante sobretodo la respuesta adaptativa de clulas T. DIAPOSITIVA 34:

COMPARTIMENTOS CELULARES: Las bacterias intracelulares tienen que ingresar por medio de la captacin de sus receptores de los PAMP , hay varios receptores que pueden captar esto, algunos son procesados internamente pueden ser presentados a nivel del completo Tipo 1, complejo Tipo 2; otros receptores pueden activarse como los TOLL incluso produccin de citoquinas. DIAPOSITIVA 35:

RESPUESTA INNATA: La respuesta innata como mencionbamos accin fagoctica, pero hay que resaltar que los fagocitos tambin tienen receptores tipo TOLL, entonces estos receptores tipo TOLL sobretodo TLR-2 o TLR-4, pueden unirse a antgenos micobacterianos, el TLR-4 cuando hablamos de bacterias extracelulares se une al LPS, pero cuando hablamos sobretodo micobacterias pueden unirse a protenas como el LAM, dimicolato de trehalosa (TDM), mansidos de fosfatidil inositol (PIM), induce obviamente la activacin nuclear y produccin de citoquinas proinflamatorias. La fagocitosis es mediada por complemento y por inmunoglobulinas tan igual como en las bacterias extracelulares, pero es limitado. DIAPOSITIVA 36:

RECEPTORES PARA PAMP: Los receptores tipo TOLL, en este caso por ejemplo el receptor TLR-2 capta el LAM, los peptidoglicanos. El tipo TLR-2 y TLR-6 pueden captar lipoprotenas del micoplasma y a nivel del endosoma material gentico o en el citosol pueden captar peptidoglicano de algunas bacterias GRAM+; todo esto va desencadenar una reaccin en la activacin de los factores nucleares y produccin de citoquinas proinflamatorias. DIAPOSITIVA 37:

CLULAS NATURAL KILLER: Las clulas NK como mencionamos como parte de la respuesta innata son linfocitos grandes granulares,destruyen clulas infectadas por LEGIONELAS, MICOBACTERIAS, SALMONELLAS, CHALMYDIA, RICKETSIA, aunque se ha visto esto nicamente de manera experimental. Son fuertes productores de IFN gama y el IFN gama es activador de la accin del macrfago. No erradican por si solos la infeccin y tienen unos receptores activadores e inhibidores. Las clulas sanas tienen ligandos para estos receptores tanto activadores como inhibidores por lo tanto se contrarresta la accin de activacin e inhibicin. Por lo tanto la NK deja libre a la celula sana, pero la celula daada que esta colonizada o que esta daada por una bacteria intracelular no expresa los ligandos para los

receptores inhibidores por lo tanto solo expresan ligandos para receptores activadores, por lo tanto las NK la reconoce como tal e induce su lisis. DIAPOSITIVA 38:

ACTIVACIN DE MACRFAGOS: Los macrfagos que son las clulas fagocticas quizs mas importantes en esta respuesta innata, primero son las clulas mas susceptibles de ser infectadas por su tiempo de vida mas larga, pero a la vez el macrfago como tal puede activarse y producir alguna serie de citoquinas que van a llamar a otras clulas para que despus estas clulas de alrededor produzcan otra serie de citoquinas que activen al macrfago y hacer mas eficiente su accin fagoctica que en un primer momento ha sido bloqueada. DIAPOSITIVA 39:

MECANISMOS EFECTORES DE LOS MACRFAGOS: Entonces los macrfagos vas ha producir intermediarios txicos reactivos del nitrgeno (RNI). Reactivos de oxigeno. Degradan el triptfano, inducido por el IFN gama. Producen pptidos antimicrobianos. Y sobretodo disminuyen la disminuyen la expresin de receptores de transferrina y limitan la disponibilidad del hierro intracelular. DIAPOSITIVA 40:

CUADRO: pero todo eso ocurre cuando el macrfago es activado, si bien es cierto trata de lisar o fagocitar al patgeno intracelular estos mecanismos y aqu se mencionan, son potenciados cuando el macrfago recibe las seales del IFN gama, el IFN gama es producido por las clulas NK, TH-17 y las clulas TH-1; entonces el macrfago cuando produce estas citoquinas por estimulacin de sus receptores tipo TOLL, llama a los otros grupos celulares , se produce IFN gama, entonces el macrfago cambia su actividad y si en un primer momento era resistente la accin fagoctica, en un segundo momento esta accin se hace mucho mas marcada y ocurre otra serie de fenmenos que ayudan a lisar o fagocitar al patgeno que esta dentro de ellos. Adems el macrfago se vuelve un mejor productor de otras

citoquinas que van a favorecer mas migracin de otras clulas y tambin se vuelve una CPA para poder activas sobre todo por ejemplo a una CD8+, presenta el complejo TH-1 a una CD8+ y el CD8+ induce su apoptosis; son mecanismos que el macrfago usa para eliminar el patgeno intracelular. DIAPOSITIVA 41:

INMUNIDAD ADAPTATIVA: La inmunidad adaptativa se hace realmente mediante la presentacin antignica, la respuesta es TH-1, pero tambin puede haber una respuesta a nivel del linfocito CD8+ y tambin una respuesta de activacin humoral pero bastante bajo. DIAPOSITIVA 42:

GRFICO: Entonces ac para hacer eso la CPA como es el macrfago puede procesar los pptidos y presentarlos a nivel de los tipos de complejos para activar CD4+ y CD8+. Aqu bsicamente es activacin del macrfago, cuando el LT ya esta activado s vuelve efector IL activadoras del macrfago. Puede lisar directamente a las clulas infectadas mediante respuesta citotxica. Atraen otras clulas efectoras al tejido, ose favorece la diapdesis, la migracin, forman granulomas y producen una erradicacin pero no extensa. DIAPOSITIVA 43:

ROL PREFERENCIAL Th1: La respuesta Th1 es la mas importante, se hace por la presentacin de la clula dendrtica y a produccin de estas citoquinas IL12, IL18, que inducen la diferenciacin Th0 a TH1; o el mismos Nk Que produce IFN gama que tambin hace que se diferencie en Th1. El Th1 junto con otro grupos tipo celulares como las NK, CD8, las mismas gama delta produce IFN gama que activan al macrfago, pero esto no siempre debe ocurrir, debe haber una regulacin. Por lo tanto tambin existe respuesta Th2 que produce IL-10 para que regular la accin del macrfago cuando ya se halla producido un cese de la agresin. Asi mismo la respuesta tipo Th17 favorece la migracin de los fagocitos mediante la IL-17.

DIAPOSITIVA 44:

LINFOCITOS T CD8+: Los CD8+ cumplen dos funciones principales: eliminan las clulas blanco mediante citotoxicidad directa o lisan las clulas incapaces de controlar la infeccin, permitiendo que los grmenes sean fagocitados por macrfagos activados. Es un potente proveedor de IFN gama. Reconoce pptidos unidos al complejo MHC-1. Y aqu es importante la presentacin cruzada sobre todo cuando la clula daada es ingerida por un macrfago en manera de un endosoma, pero presentado el pptido mediante el complejo MHC-1. DIAPOSITIVA 45:

COOPERACIN CD4+ Y CD8+: Entonces ac podemos ver como cooperan CD4+ y CD8+ cuando el macrfago fagocita, se vuelve CPA, presentan al CD4+, el CD4- TH1 produce IFN gama que activa al macrfago y el macrfago hace su accin fagoctica. Pero adems este CD4+ podra potenciar la presentacin del macrfago hacia la CD8+, potencia su expresin de coestimuladores a nivel del macrfago para que lo presente al CD8+ y el CD8+ tambin se pueda activar e inducir la apoptosis de esa clula infectada. DIAPOSITIVA 46:

GRANULOMA: Como se forma el granuloma, es un mecanismo de contencin de todo este fenmeno sobre todo en infecciones por microbacterias, toda esta invasin que ocurre a nivel de los macrfagos, (grafico 1) el macrfago aqu en un primer momento limitado para hacer su fagocitosis, de una manera ya esta produciendo citoquinas derivando a otras clulas. (grafico 2) pero los macrfagos se van juntando, de alguna manera limitan que salgan de ah, por otro lado las microbacterias tienen mecanismos de evasin inmune. (grafico 3 ) que proliferan aqu, pero el macrfago llama por medio de citoquinas a otro grupo celulares que van a formarse en la periferie, son las clulas de inmunidad adaptativa, (grafico 4) y tambin se produce una pared fibrosa con una licuefaccin central; todo esto es producido bsicamente por otra citoquina importante que es el TNF alfa.

En casos donde existe una deplecin de este TFN alfa se pierde la estabilidad del granuloma, por lo tanto se podra romper favoreciendo la diseminacin, hay otras interleuquinas implicadas tambin en la formacin del granuloma o la estabilidad del granuloma como es la IL-17 mediada por respuesta Th17. DIAPOSITIVA 47:

INMUNIDAD ADAPTATIVA: Los linfocitos gama delta no tienen un rol muy conocido. Podran los grmenes ser atacados por este tipo celular. Actividad en caso de linfadentis tuberculosa, lepra sobretodo en la fase inicial. y su activacin demanda menos condiciones de estimulacin y reconocimiento antignico. Parece que tiene una actividad bastante transitoria. DIAPOSITIVA 48:

PRESENTACIN CD1: Tambin existen unas molculas CD1 que son tiles para la presentacin antignica que estn relacionadas con el MHC. Se dividen en grupos: GRUPO I: CD1 a, b, c, que presentan molculas a LT CD4/CD8, CD4+, CD8+, con TCR alfa beta, reconocen bsicamente derivados de micobacterias, LAM, PIM, cidos miclicos, etc. GRUPO II: CD1d, controla el desarrollo de las clulas NKT.

DIAPOSITIVA 49:

CITOQUINAS: Las citoquinas producidas son las de la lnea Th1, que van a participar en la formacin y mantenimiento del granuloma. En cambio, por ejemplo especficamente en la LEPRA, hay una respuesta Th2 sobre todo en la forma lepromatosa sobre todo en la produccin de este tipo de citoquinas. El IFN gama depende de la presentacin de IL-12, IL-18 secretadas por la presencia de productos bacterianos como LPS, cidos lipoteicoicos, LAM micobacteriano.

Tambin puede ser secretado por las Nk. En los fagocitos no profesionales puede reducir la proliferacin bacteriana. Y puede activar un sistema de GTPasas que contribuira a la eliminacin de micobacterias. DIAPOSITIVA 50: RESPUESTA FRENTE A OTROS PARSITOS La respuesta frente a otros parsitos, tienen tambin respuesta innata mediante opsonizacin, fagocitosis e induciendo la degradacin de basfilos, mastocitos, y favoreciendo sobretodo la actividad de la Ig E en algunos casos. En los mecanismos adaptativos es induccin de la sntesis de Ig E, tambin una respuesta celular Th1 induciendo la actividad del macrfago para eliminarlos o Th2 para la produccin de anticuerpos, as mismos tambin hay respuesta citotxica para lisar los macrfagos que han sido infectados, porque algunos parsitos tambin ingresan a la clula. DIAPOSITIVA 51:

MECANISMOS EFECTORES: Los protozoarios cuando podemos tener una respuesta humoral tambin hacen lo mismo neutralizacin, fagocitosis por opsonizacin, activacin de complemento, ADCC. Puede haber respuesta Th1, ya hemos mencionado el IFN gama el cual puede ser toxico para varios tipos de protozoarios, puede producir IL-12, diferenciacin en Th1 tambien, potencia la accin de los macrfagos y tambin potencia la actividad o la produccin de IFN gama por las Nk y NKT. DIAPOSITIVA 52:

MECANISMOS EFECTORES: En cuanto a otros mecanismos los linfocitos T citotxicos y los T gama delta, mediante su degranulacin con perforinas y granezima para inducir apoptosis es bastante poco efectiva su accin citolitica pero si es importante su accin de produccin de citoquinas mediadoras como el IFN gama. DIAPOSITIVA 53:

RESPUESTA INMUNE A PROTOZOOS:

Hay mecanismos inmunolgicos dependiendo el tipo protozoario: Lisis mediada por complemento ----- LEISHMANIA Produccin de IFN gama por Nk Activacin del macrfago. Produccin de IFN gama por las clulas T gama delta. Activacin de los PMN. Leucocitos. Produccin de pptidos antimicrobianos, deacuerdo al tipo de protozoario. Mejorara la sealizacin a nivel del receptor tipo TOLL.

En la respuesta inmune adquirida. Produccin de anticuerpos especficos. Produccin de IFN gama por las CD8+. Restringir un poco la presentacin antignica mediante la estimulacin complejo tipo 2. - Tambin respuesta mediada con anticuerpos de Ig A desde la mucosa. DIAPOSITIVA 54: -

PROTOZOOS INTESTINALES: A nivel de las mucosas hay algunos protozoarios que tratan de ingresar, ac tambin existe una respuesta inmune mediada por complemento, fagocitos, eosinfilos, Nk y tambin hay respuesta adaptativa mediante la estimulacin post liberacin de citoquina. Todos estos mediadores inflamatorios pueden producir dao tisular que en un primer momento podra ser beneficioso pero luego al erosionar la barrera de mucosas puede potenciar el ingreso de los patgenos. DIAPOSITIVA 55:

MECANISMOS EFECTORES: Contra los helmintos la respuesta TH2 es mucho mas importante que mediadores Ig E y degranulacin de mastocitos, activacin de eosinfilos, El IgE sensibiliza a los mastocitos permitiendo la activacin celular al reconocer al parsito que obviamente desencadenara una respuesta inflamatoria. La unin de la IgE al helminto permite la accin de los eosinfilos Interleuquinas: son de la lnea TH2: IL-4, IL-5, IL-13 esta ltima suprime la activacin del macrfago y la produccin de IFN gama.

Es una respuesta bsicamente humora. DIAPOSITIVA 56:

MECANISMOS DE EVASIN INMUNE: Los protozoarios tambin evaden la respuesta inmune: Pueden variar los antgenos de superficie. Pueden ingresar a las clulas rojas. Pueden hacer una resistencia a la lisis por complemento. Pueden disminuir la accin bactericida o microbicida del macrfago. Tambin influye en la presentacin antignica, sobretodo la LESHMANIA, es unos de los protozoarios que tiene mayor escape inmune.

Y otros fenmenos que tambin que impiden la lisis.