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de
Hodgkin
Biopatologia
II
Turma
08
Faculdade
de
Medicina
Universidade
do
Porto
ccfmup10.16@gmail.com
tem
caractersticas
muito
peculiares,
de
tal
maneira
particulares
que
justificam
que
os
linfomas
sejam
normalmente
divididos
em
dois
grandes
grupos
que
so
os
linfomas
de
Hodgkin,
que
vamos
falar
hoje,
e
os
no
Hodgkin
que
so
os
outros
todos.
um
linfoma
que,
de
facto,
tem
caractersticas
muito
particulares
e
vamos
abordar
algumas
delas,
tambm
com
alguma
perspectiva
histrica
porque
o
Hodgkin
uma
histria
mais
ou
menos
bem
contada
de
sucesso
no
mundo
da
hematopatologia.
E
eu
comearia
pela
perspectiva
histrica.
Este
linfoma,
que
uma
designao
recente
e
que
era
conhecido
como
doena
de
Hodgkin,
foi
descrito
em
1830
e
qualquer
coisa
pelo
Thomas
Hodgkin
que
era
um
mdico,
clnico
no
Guys
Hospital
em
Londres,
e
que
descreveu
pela
primeira
vez
uma
doena
que
tinha
uma
apresentao
muito
particular,
porque
afectava
essencialmente
indivduos
jovens
que
apareciam
com
adenomegalias
volumosas,
adenomegalias
essas
que
tinham
uma
localizao
normalmente
cervical,
muitas
vezes
tambm
dentro
do
mediastino,
e
que
acabavam
por
morrer
ao
fim
de
no
sei
quantos
anos
de
evoluo
com
este
quadro
mal
definido,
mas
que
ele
descreveu
muito
bem
e
que
fez
com
que
a
doena
tenha
sido
muito
bem
descrita
do
ponto
de
vista
clinico
no
primeiro
artigo
que
foi
publicado.
A
primeira
descrio
histolgica
desta
doena
foi
feita
pelo
Carl
Stenberg
e
por
uma
mdica
oncologista
americana
(Dorothy
Reed).
Vocs
podem
ver
aqui
as
caractersticas
morfolgicas
desta
doena,
clulas
linfoides,
eosinfilos,
e
depois
temos
aqui
estas
clulas
grandes
com
ncleo
muito
bolboso,
nuclolo
evidente,
dois
ncleos
virados
um
para
o
outro
(aspecto
em
espelho)
que
foi
descrito
com
pouco
tempo
de
intervalo
pelo
Sternberg
e
pela
Dorothy
Reed
e
a
estas
clulas
foi
dado
o
nome
de
Reed-Sternberg,
caracterizando
este
linfoma.
Esta doena, foi descrita mais expressiva e minuciosamente pela primeira vez por estes dois autores, Jackson e Parker, que a descreveram como sendo inflamatria e no homognea do ponto de vista morfolgico. Temos, ento, estes trs grandes grupos, sendo dois deles o paragranuloma e o granuloma, situaes inflamatrias, mas com origem infecciosa, e depois uma terceira variante, com caractersticas de malignidade, chamada sarcoma. Portanto, isto foi durante muitos anos assim, pensava-se que era uma doena inflamatria, infeciosa, um bocadinho estranha, as pessoas morriam ao fim de tantos anos, nem todos, mas na altura isto no era muito estranho morrer de doenas infecciosas. E foi s na dcada de 60 que finalmente se verificou que estvamos perante uma doena neoplsica maligna. Estes trs autores dividiram-na em 4 grandes grupos. A forma de predomnio linfoctico, a esclerose nodular, a de celularidade mista e a forma de depleo linfoctica. A classificao actual, sabendo-se j que era uma doena neoplsica do domnio dos linfomas, foi inicialmente modificada em 1994 e confirmada pela ltima vez em 2008 pela OMS. Esta divide o linfoma de Hodgkin em dois grandes grupos, por um lado, o chamado predomnio linfoctico nodular e por outro o linfoma de Hodgkin clssico, sendo que este ltimo tem depois vrias divises. Se repararmos, o que caracteriza esta doena a presena de clulas inflamatrias, muitos eosinfilos, um ou outro plasmcito, linfcitos pequenos, maduros, alguma fibrose e, depois, clulas neoplsicas, mas, de qualquer maneira, com um aspecto inflamatrio. Tambm se encontra com alguma frequncia necrose, com aspecto vagamente granulomatoso. este aspecto que justifica a tal classificao em granuloma e paragranuloma que era dada inicialmente pelo Jackson e Parker. Os linfomas de Hodgkin representam cerca de 30% dos linfomas em geral. uma neoplasia que nica em termos de processo neoplsico porque tem muito poucas clulas neoplsicas, na maioria dos casos, com aspecto bizarro, e, depois, a presena celular predominante de clulas inflamatrias. Do ponto de vista clnico, tambm tem particularidades, que as distinguem de outros linfomas. As idades de aparecimento desta doena so diferentes daquilo que acontece no linfoma de no Hodgkin. Tem dois picos de incidncia, um deles ainda em idade muito jovem, 15-35 anos (pode tambm aparecer em crianas de 5-10 anos, mas no tao comum), h um decrscimo grande e depois volta a aparecer um pico no tao elevado na sexta dcada. Isto muito diferente do que se passa nos no Hodgkin que tm o seu pico maior de incidncia aos 40-50 anos e depois baixa muito.
A grande diferena entre linfomas Hodgkin e os no Hodgkin est relacionada com os territrios anatmicos que so afectados sob o ponto de vista clnico. E estes territrios afectados so muito prximos. H envolvimento ganglionar praticamente em todos os stios. Casos de linfoma de Hodgkin extraganglionar podem existir, mas so uma raridade. Os linfomas no Hodgkin podem ser ganglionares ou extraganglionares surgindo no parnquima, vsceras, etc. Uma caracterstica do linfoma de Hodgkin aparecer por zonas. Uma pessoa com um linfoma de Hodgkin tem, por exemplo, os gnglios cervicais afectados, uma massa no mediastino com alguma frequncia, mas j no tem os gnglios inguinais afectados. Com o tempo, a doena avana e a quantidade de gnglios atingidos aumenta, mas sempre do mesmo territrio. Nos linfomas no Hodgkin, so afectadas cadeias ganglionares que no tm nada a ver umas com as outras, no tm de estar em contiguidade. De tal maneira que os linfomas de Hodgkin so os nicos em que o estadio importante. No linfoma no Hodgkin no importa o estadio. Podemos ter linfomas clinicamente pouco agressivos e que esto em em estadio 4, com envolvimento de vrios territrios ganglionares e, nomeadamente, da medula ssea. Exemplo: Linfoma folicular um linfoma que caracteristicamente aparece em estadio 4 e clinicamente pouco agressivo. Ao contrrio do que acontece com o Linfoma B difuso de clulas grandes, que aparece sob a forma de adenomegalia isolada, que estadio 1, e tem uma clnica muito mais agressiva. Assim, para linfomas no Hodgkin, o estadio no importa, o que tem interesse o tipo particular de linfoma. Nos linfomas Hodgkin, o estadio que responsvel pelo prognstico. Uma outra caracterstica dos linfomas Hodgkin a presena de sintomas B (que so os sintomas constitucionais), que aparecem numa parte considervel dos doentes: febre vespertina (no muito elevada), hipersudorese, astenia, perda de peso, Foram estas caractersticas clnicas que fizeram com que estes linfomas fossem considerados um processo inflamatrio ou infeccioso.
O
linfoma
de
Hodgkin
divide-se
em
2
grandes
tipos
e
iremos
ver
porque
so
divididos
nestas
formas.
Linfomas
de
Hodgkin
Os
linfomas
de
Hodgkin
clssicos
representam
a
grande
maioria
dos
linfomas
de
Hodgkin,
ocorrem
em
95%
dos
casos.
Os
LHC
podem
ser
divididos
em
4
grupos:
esclerose
nodular
(o
mais
comum
-
aproximadamente
70%);
celularidade
mista
(segundo
mais
frequente);
predomnio
linfoctico;
depleco
linfoctica.
Do ponto de vista clnico, os linfomas de Hodgkin clssico tm uma apresentao que semelhante. O doente apresenta-se com adenomegalias, pode ter sintomas B ou no, e no raro que nas formas de esclerose nodular essas adenomegalias constituam uma massa no mediastino anterior. Na sequncia do estudo desta clnica, fazem uma radiografia do trax, onde demonstrada essa massa no mediastino, que chega muitas vezes a no dar sintomas, ao contrrio do que acontece, por exemplo, com o linfoma das clulas percursoras no timo, que comprime as estruturas vizinhas. Nos LH d uma sintomatologia muito vaga. Em relao esclerose nodular temos aqui um aspecto macroscpico muito tpico: gnglios linfticos com volume muito aumentado e apresenta ndulos envolvidos por septos fibrosos. (mas no se faz diagnsticos de linfomas pela sua macroscopia) Imagem Macroscpica: Aspecto muito tpico da esclerose nodular. Gnglios muito volumosos, aderentes aos gnglios vizinhos.
Imagem Histolgica: evidente a presena de muita fibrose e esclerose, que est a delimitar os ndulos. Vem tambm uma septao fibrosa pouco acentuada e, claramente, a formao de ndulos. Vem a capsula do gnglio espessa e uma vitrina de sangue, que significa que o gnglio estaria aderente ao gnglio vizinho na sua periferia. Outro aspecto histolgico: documenta o aspecto tpico do linfoma de Hodgkin. Presena de clulas neoplsicas como as clulas de Reed-Sternberg, binucleadas, vrias outras clulas neoplsicas do LH (clulas grandes que podem ser multinucleadas, mononucleadas, binucleadas, e, geralmente, com nuclolo evidente), em grande nmero esto presentes clulas inflamatrias: linfcitos pequenos, eosinfilos, s vezes histicitos, Aspecto muito particular a presena de poucas clulas neoplsicas e muitas acompanhantes. Este aspecto celular aparece na forma de esclerose nodular e celularidade mista, onde esto presentes as clulas neoplsicas e tambm muitos linfcitos, eosinfilos, histicitos, (clulas acompanhantes). Estas clulas tm uma caracterstica muito particular que o de parecer que esto no espao, numa cavidade, havendo uma retraco do citoplasma que d essa ideia. So chamadas clulas lacunares, que so uma variante de clulas de linfoma de Hodgkin que so tpicas da forma de esclerose nodular e que representam um artefacto de fixao, ou seja, aparece apenas em material fixado em formol. Noutro tipo de material, usando outro tipo de fixador, isto j no acontece. A celularidade mista muito passiva, apesar de ter mais clulas inflamatrias.
Agora aqui temos um aspecto bastante diferente: grande quantidade de clulas neoplsias, algumas binucleadas, com aspecto vagamente de clula de Reed- Sternberg. So clulas bizarras, muito atpicas. Vemos tambm alguns eosinfilos e muitos linfcitos pequenos. Este aspecto chamado de depleco linfoctica do linfoma de Hodgkin e bastante raro e a populao acompanhante de clulas inflamatrias bastante escassa. O problema de diagnstico com linfomas no Hodgkin, que podem ter algumas semelhanas, o que no acontece com a esclerose nodular e a celularidade mista. Esta era a forma como naquela classificao inicial de granuloma/paragranuloma era classificada como sarcoma, por causa do seu aspecto maligno cheio de mitoses e clulas muito bizarras. O que comum a todas estas variantes de linfoma que todas estas clulas neoplsicas so positivas para o CD30. Temos clulas multinucleadas, algumas so mononucleadas e todas apresentam marcao de CD30 e isto, actualmente, consiste num marcador de diagnstico de linfoma de Hodgkin clssico. O CD30 um membro da famlia do TNF e constitui um antignio de activao linfocitrio. Est expresso em clulas linfides em vrios estados de activao. Clulas positivas para CD30 no significam, necessariamente, linfoma de Hodgkin, se no houver as restantes caractersticas morfolgicas. 100% ou praticamente 100% dos linfomas de Hodgkin clssico so positivos para CD30 e grande parte deles tambm apresenta positividade para CD15. O CD15 varivel, mas 40/50% dos casos positivo. O CD15 um antignio de clulas mielides, expresso de forma aberrante no linfoma de Hodgkin. Por oposio ao linfoma de Hodgkin clssico, temos a forma de predomnio linfoctico nodular, que tem semelhanas na sua apresentao clnica e naquilo que a sua evoluo, mas tem algumas caractersticas particulares. Neste tipo de linfoma existe uma arquitectura nodular com grande quantidade de linfcitos pequenos. Quase no encontramos eosinfilos, plasmcitos, histicitos, apesar de poderem aparecer alguns. Encontramos muito poucas clulas neoplsicas. As clulas caractersticas deste tipo de linfoma so chamadas clulas em popcorn ou em pipoca com aspecto lobulado. Do ponto de vista 6
morfolgico,
o
fundo
inflamatrio
diferente,
h
apenas
linfcitos.
Do
ponto
de
vista
imunofenotpico,
estas
clulas
so
negativas
para
CD30
e
tambm
para
CD15.
No
entanto,
apresentam
expresso
para
CD20
que
um
marcador
de
clulas
B.
Mas,
o
que
predomina
nesta
variante
de
linfoma,
so
os
linfcitos
T,
o
que
se
comprova
com
uma
marcao
para
CD3
que
muitas
vezes
se
dispem
sob
a
forma
de
uma
roseta
volta
da
clula
neoplsica.
E
como
que
as
clulas
do
LH
aparecem?
Os
primeiros
estudos
sobre
o
assunto
datam
desde
1994,
quando
se
comprovou
a
monoclonalidade
das
clulas
neoplsicas
via
PCR
de
clulas
isoladas.
Verificou-se
que
as
clulas
apresentam
mutaes
monoclonais
no
funcionais
nos
genes
das
imunoglobulinas.
As
clulas
neoplsicas
so
portanto
clulas
linfoides
B
perifricas
com
origem
no
centro
folicular.
Devido
ao
mesmo
local
de
origem,
no
raro
um
doente
com
linfoma
de
Hodgkin,
anos
aps
ter
alcanado
a
cura,
desenvolver
um
linfoma
do
centro
folicular.
O
contrrio
pode
ocorrer,
mas
mais
raro.
Linfoma
do
predomnio
linfocitico
nodular:
possuem
rearranjos
estruturais
das
cadeias
Ig.
A
regio
varivel
das
cadeias
pesadas
de
Ig
apresenta
mutaes
somticas
e
hipermutaes,
levando
a
crer
que
so
mais
avanadas
na
diferenciao.
Estas
clulas
tambm
tm
rearranjos
clonais
do
BCL-6,
gene
presente
no
centro
germinativo
normal
e
em
linfomas
do
centro
germinativo
(como
o
linfoma
folicular).
Possuem
uma
marcao
imunocitoquimica
particular,
visto
serem
negativas
para
CD30
(marcador
clssico
de
clulas
de
hodgkin)
e
para
CD15,
no
entanto
so
positivas
para
CD45
(marcador
linfocitico
comum),
CD20
(marcador
de
linfcitos
B),
cadeia
J
imunoglobulinas,
BCL-6,
possivelmente
para
IgD,
fator
de
transcrio
dos
plasmcitos
IRF.
Portanto,
concluindo,
as
clulas
do
tipo
predomnio
linfocitico
nodular
so
clulas
linfociticas
B
maduras
do
centro
germinativo
com
estadio
de
diferenciao
tipo
centroblasto.
Linfoma
Hodgkin
clssico:
Em
relao
s
clulas
do
linfoma
de
Hodgkin
clssico,
foi
documentado
que
apresentam
rearranjos
estruturais
nos
genes
das
imunoglobulinas,
no
funcionantes.
Tem
mutaes
somticas,
contudo
no
tem
hipermutaes.
So
clulas
B,
mas
no
to
bem
diferenciadas
como
no
linfoma
de
predomnio
linfocitico
nodular.
Do
ponto
de
vista
imunocitoquimico
elas
expressam
CD30
(antignio
de
ativao
linfocitica),
e
em
muitos
casos
tambm
CD15.
So
negativas
para
CD45
e
CD20 (mas pode ser positivo). No tem imunoglobulinas muito bem formadas. Cadeia J negativa na maioria dos casos, mas pode estar presente. Sem BCL-6, com factor de transcrio IRF. , portanto, uma clula B, porque tem rearranjos dos genes das imunoglobulinas, o que s os linfcitos B so capazes de fazer. No entanto, so clulas B aberrantes, so clulas B que no tm as caractersticas de maturao que suposto terem as clulas B em geral. E aqui o que se sabe que estas so clulas B maduras, do centro folicular e que representam aquela fase pr-apoptose, so clulas bastante maduras que deviam morrer por apoptose mas que no morrem. Se vocs se lembram, no centro germinativo, as clulas amadurecem, proliferam e morrem. Depois, as que so possveis ficar, digamos assim, e as que no se transformam em clulas de memria, morrem por apoptose. Estas clulas, no estou a dizer todas, mas so muitos casos em que o limiar de apoptose est aumentado e estas clulas no morrem por apoptose.
Porque
que
se
divide
estes
linfomas
em
Hodgkin
clssico
e
predominio
linfcitico
nodular?
O
predominio
linfoctico
nodular
um
linfoma
B,
enquanto
que
o
Hodgkin
clssico
uma
neoplasia
que
tem
origem
em
clulas
B,
no
entanto,
so
clulas
B
que
no
so
totalmente
bem
constituidas.
Eles
podem
ento
perguntar:
se
um
linfoma
de
predominio
linfocitico
nodular
um
linfoma
B
porque
que
no
passou
para
os
linfomas
no
Hodgkin?
Porque
clinicamente
muito
semelhante
ao
Hodgkin:
envolvimento
de
cadeias
ganglionares
isoladas;
a
presena
de
sintomas
semelhantes;
um
prognstico
bom;
o
prognstico
do
linfoma
de
Hodgkin
um
prognstico
bom.
Actualmente
cerca
de
90
%
dos
doentes
com
linfoma
de
Hodgkin
so
curados.
necessrio
fazer
quimioterapia,
s
vezes
tambm
radioterapia,
mas
os
doentes
nestes
casos
ficam
curados,
mesmo
os
que
no
ficam
e
que
fazem
recidivas
ou
recaidas
da
doena,
acabam
por
poder
ser
tratados
e
responder
quimioterapia
ou
radioterapia.
Portanto,
o
prognstico
destes
linfomas
melhor
do
que
o
dos
outros
linfomas,
a
grande
maioria
dos
doentes
fica
curado.
Duvida
de
colega:
no
estranho
que,
sendo
uma
clula
B
madura,
no
tenha
hipermutaes?
R:
as
clulas
que
tm
hipermutaes
tm
que
ter
um
programa
de
diferenciao
que
lhes
permita
chegar
a
esse
passo.
Esta
clula
uma
clula
que
B
mas
que
no
tem
esse
programa
de
diferenciao,
ao
contrrio
do
que
acontece
naquelas
do
predomnio
linfoctico
que
j
quase
se
pode
dizer
que
so
clulas
B
praticamente
diferenciadas.
Uma
das
coisas
que
se
sabe
de
um
linfoma
de
Hodgkin,
tem
a
ver
com
o
que
acabamos
de
falar
da
inibio
da
apoptose.
Nas
clulas
deste
linfoma,
h,
muito
frequentemente,
activao
destes
factores
de
transcrio
NF-kB.
Esta
activao
vai
levar:
a
um
aumento
do
limiar
da
apoptose
e,
portanto,
uma
inibio
da
apoptose;
a
um
aumento
da
proliferao.
Esta
via
de
activao
do
NF-kB
uma
via
que
tem
sido
muito
estudada
e
que
parece
explicar
porque
que
se
formam
as
clulas
de
Hodgkin,
porque
que
a
clula
B
deixa
de
se
diferenciar
e
porque
que
no
entra
em
apoptose.
Em
grande
parte
tem
a
ver
com
esta
activao
do
NF-kb.
No
aparece
em
todos
os
casos,
obviamente,
ainda
h
muito
por
esclarecer.
Como vocs sabem, os linfomas Hodgkin tm sido associados infeco pelo vrus Epstein Bahr, cerca de 40% dos casos do linfoma de Hodgkin clssico. Esta infeco uma infeco real. As clulas proliferam e tm mesmo o virus l dentro.
Continua por se esclarecer porque que as clulas adquirem aquela forma bizarra. Uma outra via que tambm se sabe estar envolvida numa pequena percentagem do linfoma de Hodgkin clssico a via do JAK 1, JAK2. Finalmente, um aspecto que importante, o papel das clulas acompanhantes: eosinfilos, fibroblastos, macrfagos, linfcitos. So clulas que so muito importantes, no s na patognese, como tambm depois na evoluo do linfoma de Hodgkin. As clulas de Hodgkin produzem citocinas que vo ter uma aco quimiottica sobre vrios tipos de clulas, nomeadamente os linfcitos, os eosinfilos, os histicitos, os macrfagos e os fibroblastos. Os fibroblastos esto relacionados com a produo de TNF. So estas clulas acompanhantes que vo ser responsveis pela persistncia e proliferao destas clulas neoplsicas, permitido a manuteno do fentipo neoplsico das clulas de Hodgkin.
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