Neurofibromatose doena rara: Tipo 1, Tipo 2, tratamento, sintomas

@BRUNOSWELL 11/02/2011 53

Bem-vindo Googler! Se voc achou este artigo til, e deseja receber outros artigos parecidos inscreva-se no RSS feed para futuras atualizaes desta pgina.

Neurofibromatose Doena Rara

As neurofibromatoses so representadas por trs doenas genticas apresentam-se nas formas clnicas deNeurofibromatose Tipo 1 (NF1), Neurofibromatose Tipo 2(NF2) e Schwannomatose, autossmicas dominantes que tm em comum o surgimento de tumores benignos mltiplos nosistema nervoso. As neurofibromatoses so de evoluo progressiva e imprevisvel.
A Seguir disponibilizaremos fotos e vdeos explicativos afim de poder demonstrar e orientar quem tem dvidas sobre essas doenas. No final deste artigo citaremos alguns links que podero ajudar pessoasportadoras de Neurofibromatose. Um artigo de utilidade pblica e mais completo dos demais que encontramos nos sites sobre o assunto.

ATENO: NO CONTAGIOSA

Fotos Neurofibromatose Tipo 1 (NF1) e Tipo 2 (NF2)

A neurofibromatose, segundo o especialista em neurologia, Dr. Ronaldo Gama Pacheco, tambm chamado de doena de Von Recklinghausen. O transtorno transmitido com autossmico dominante com expresso varivel. uma neuroctodermose, cujas manifestaes compreendem as alteraes cutneas como as chamadas manchas de caf com leite que aumentam em tamanho e nmero com a idade, sardas axilares e ndulos cutneos e subcutneos aparecem na idade escolar. poca, que segundo o mdico, que aquela quando a criana j evidencia baixo rendimento escolar. Neste perodo, o diagnstico de retardo pode ser feito. Em alguns casos podem ter evoluo lenta, acometendo cerca de 10% dos doentes de neurofibramatose.

Manifestaes da Neurofibromatose
De acordo com o especialista, as manifestaes neurolgicas aparecem mais tardiamente, coexistindo com o quadro cutneo ou no. Este quadro se caracteriza por neurinomos nos nervos raqueanos e/ou cranianos. J nos nervos perifricos, a sintomatologia se traduz por parestesias e paresias tronculares. Em muitos casos so palpveis, os nervos perifricos comprometidos com maior freqncia que so o ulnar, radial, mediano, os nervos intercostais, os ramos do pelxo braquial e razes de cauda eqina. O nervo craniano, que tem comprometimento mais freqente o acstico, podendo ter envolvimento bilateral, e trigmeo e o vago tambm podem ser comprometidos com menor freqncia.

J as manifestaes neurolgicas centrais, segundo o mdico, mais consideradas so as alteraes da medula espinhal, nos neurinomas das razes e do tronco enceflico, nos tumores do acstico. importante considerar a evoluo dos tumores do sistema nervoso com associao da neurofibromatose. Para casos de malignidade como: gliomas do quasmo ptico, glioblastomas multiformes, ependimomos e meningiomas nicos ou mltiplos, comenta .

Dr, Ronaldo Gama explica ainda que podem ocorrer as manifestaes oftalmolgicas, com o fcomo de retina que um pequeno tumor que se equivale

aos tumores cutneos e nervosos. bastante raro e apresenta uma localizao papilar ou peripapilar. Os fcomos possuem aspecto de uma mancha circular esbranquiada e a atrofia do nervo ptico depende de glioma do nervo ou do quiasmo ptico, acrescenta. Outro ponto importante a cifoscoliose. Principal causa nas manifestaes sseas, a cifoscoliose conta com aspecto do estado disrfico, o que tambm pode ser acarretado por um desequilbrio muscular de fundo neurognico. Outras manifestaes podem se associar como, a feocromacitoma, a diabete inspida, malformaes de vsceras e tumores renais e no aparelho digestivo. Dr. Ronaldo Gama esclarece que etiopatogenia desta afeco obscuro, sendo provavelmente umadisplasia que compromete os cristais neurais. Por um outro lado, o mdico acrescenta ainda que os transtornos psiquitricos so relacionados a neurofibromatose, mas no so confirmados. O diagnstico se baseia no quadro clnico, dados heredolgicos e exames complementares com a bipsia cutnea e nervosa, aspectos radiolgicos do esqueleto e exames neuroradiolgicos contrastados. O tratamento cirrgico deve ser considerado desde que os tumores determinem manifestaes clnicas, pois freqente a transformao maligna de tumores aps cirurgias.

Identificao da Neurofibromatose
Atualmente, sabe-se que existem no mnimo duas afeces identificadas como 1 e 2, e que esto localizadas respectivamente nos cromossomos 17 a 22. Portanto, uma doena hereditria autossmica de forte penetrao, proveniente de uma anormalidade do desenvolvimento embrionrio, principalmente derivado da crista neural.Existindo um quadro clnico bastante varivel, e sendo citadas vrias formas de acometimento sistmicos com classificao das doenas em at sete formas de 1,2,3,4,5,6 e 7. O especialista explica que a neurofibromatose 1 (nf1) tambm chamada doena de Von Recklinghausen, a forma clssica, com incidncia de 1 para 3 mil indivduos, existindo manifestaes dermatolgicas, manchas caf-com-leite e neurobromas como sinais patognonamicas do tipo 1(NF1), leses oculares com sinal quase especficos da nf1, caractersticos ao nvel do globo ocular, chamado de mdulo de LISH. O facoma da retina um pequeno tumor que se equivale a

pequenos tumores cutneos e nervosos. raro com a localizao peripapilar e papilar, podendo haver concomitncia de glioma do nervo tico.

As manifestaes neurolgicas so os neurofibromas do nervo perifrico, com leses cutneas e subcutneas, ao nvel de plexo branquial, e nvel radicular, leses menngeas (displasia menngea) formando menngoceles, ectasias durais e cistos aracnides. Acontece ainda as meningoceles que so evaginaes transforaminais das meninges ocorrem com grande freqncia ao nvel da regio lombar e torcica. Dr. Ronaldo Pacheco esclarece ainda que pode acontecer a ectasia da DURAMTER. Elas so anormalidades anlogas da meningoceles e se diferenciam por no se evaginar atravs dos forames de conjugao. Podem estar associados a deformidades do carpo vertebral com alterao escoliticas.

Outro sintoma o cisto aracnides, que so mais freqentes introcranianos e assintomticos. uma patologia tumoral que retm lquido em seu interior, ou uma meningeomatose. As leses neurolgicas do sistema nervoso central so tumores enceflicos, como por exemplo: astrocitoma piloctico fibrilar e tumores de vias pticas.

As leses neurolgicas no tumorais apresentam quadro clnico impreciso, sendo identificados atravs da ressonncia magntica, uma gliose heterotpica com acometimentos principais no nvel de ncleo da base, regio periventicular, tronco cerebral e cerebelo, especficas da neurofibromatose nf1. H concomitante um dficit mental, que esto presentes em, 40% da nf1. O quadro clnico mais comum est ligado ao dficit de ateno e baixo rendimento escolar. A deteriorizao intelectual est presente em cerca de 8% dos pacientes, podendo ser observado um quadro de autismo. Existem raros casos de epilepsia, principalmente a sndrome de West. As leses tumorais periaqueditais se apresentam com um quadro dehidrocefalia por estenose do aqueduto de SYLVIUS e mal formaes bito-cranio-faciais, como por exemplo, os neurinomios plexiformes da plpebra superior, neurofibroma primitivo da rbita. As manifestaes esquelticas: estas anormalidades esto presentes em 30 a 50% dos pacientes que sofrem de neurofiromatose do tipo, que se apresentam em vrios quadros dependendo das leses sseas. As deformidades secundrias que se caracterizam pelo crescimento de tumores no trax ou regio medular ou paramedular.

Cifo-escolioses: so ligados s displasias meningicas com freqncia na regio cervical, por exemplo, as hemivrtebras. O Scallopin uma deformidade na concavidade posterior da face posterior do corpo vertebral, podendo existir meningocele associado. Uma anormalidade a nvel crvico-occipital coexistindo com uma diferena de formao Arnold-Chiari.

Manifestaes da Neurofibromatose
As manifestaes, segundo o mdico podem viscerais, endocrinolgicos e vasculares. As viscerais so representadas por tumores digestivos, tipo neurofibromatose mltipla, com freqentes hemorragias digestivas. Esporadicamente, nota-se tumores latentes e mesentricos. Na regio torcica, aneurofibromatose mediastinal, de preferncia posterior e com freqentes transformaes malignas. Observa-se tambm acometimento da lngua com macroglossia, devido a um neurofibroma ou angioma. Os problemas renais e urogenitais causam hipertenso arterial.

Com relao s manifestaes endcrinas, ele acrescenta que as glndulas podem tambm estar acometidas, principalmente as supra-renais, com leses tipo feocromocitomas, tambm se observam adenomos hipofisrio, sndrome adiposo genital e puberdade precoce. Vasculares: com leses da ntima e da adventcia, em vasos de vrios calibres, provocando acidentes vasculares cerebrais isqumicos em crianas, at mesmo durante o perodo perinatal e primeiro ms de vida, podendo tambm provocar AVCs em adultos. Atualmente, as anormalidades provocadas pelaneurofibromatose vascular esto associada doena arteriais de base do crnio (sndrome de MOYA-MOYA) aneurismas gigantes intracranianos e fstulas artrio-venosas.

O aconselhamento gentico deve ser prudente apesar da taxa de risco de transmisso em at 50% pois existe um quadro varivel em sua gravidade. O diagnstico da doena do tipo deve ser feito com muito cuidado, reexaminando o paciente por vrias vezes. Estudando-se o sistema nervoso de forma geral, medidas da acuidade visual e estudos psicomtricos. Frequentemente o estudo da ressonncia magntica deve ser utilizado. A neurofibromatose tipo 2 (NF2) uma forma de acontecimento menos freqente que a neurofibormatose-1, com uma incidncia em torno de 1 para 50 mil e caracteriza-se pela presena de Schwannomas ou neurinomos do nervo auditivo na 2 ou 3 dcada de vida, podendo existir formas acometimento em idade mais precoce. Os neurinomos do acstico tem transmisso familiar autossmica dominante,podendo existir a forma bilateral. A totalidade de sintomas se
resume

na presena de tumores mltiplos, com discretas manifestaes cutneas, no h dficit intelectual, ou anormalidade ssea. As manifestaes cutneas podem ser na nf-2 com uma mancha caf-com-leite ou com um neurofibroma perifrico, em at 60% dos casos.J as manifestaes neurolgicas: devido leso do acstico, hipoacusia unibilateral progressivo, acompanhado de tonteiras e por perda do equilbrio freqente.

Segundo o mdico, o diagnstico se baseia em estudos tomogrficos ou de ressonncia magntica. O tratamento cirrgico baseia-se num quadro progressivo de perda de audio e o crescimento do tumor visto por neuroimagem. Neste existe riscos de malignizao em repetidas abordagens cirrgicas.

Outras Formas da Neurofibromatose

A forma 3 se caracteriza pela associao de tumores mltiplos, intro e extra axial, onde as manifestaes cutneas so raras, no existindo tambm os ndulos de LISCH. A diferena para a neurofibormatose-2 est na maior freqncia de tumores intra parenquimatosos no sistema nervoso central. A forma 4 se caracteriza pela associao de mltiplas leses tipo caf-com-leite e de neufibromas. Na forma 5 essas manchas tipo caf-com-leite e neurofibroma esto limitadas a um segmento corporal unilateral. Alm disso, no est ligada a uma afeco familiar, podendo ser uma mutao do NF-1. A forma 6 se apresenta atravs de mltiplas manchas do tipo caf com leite sem nenhum neurofibroma e na forma 7, que considerada uma forma tardia, acometendo pessoas com mais de 20 anos. Os estudos atuais e mais avanados, baseiam-se no quadro clnico e na histopatologia para melhor classificao da doena, finaliza o mdico. Fonte: Copyright 2000 eHealth Latin America

Fatos e Teorias da Neurofibromatose

O termo neurofibromatose se refere a duas desordens genticas distintas, a neurofibromatose tipo 1 (NF1) e a neurofibromatose tipo 2 (NF2). A neurofibromatose tipo 1 (NF1) tambm conhecida como Neurofibromatose de Von Recklinghausen ou Neurofibromatose Perifrica. Aneurofibromatose tipo 2 (NF2) tambm conhecida como Neurofibromatose do Neurinoma doAcustico Bilateral ou Neurofibromatose Central. Ambas provocam a formao de tumores ao redor dos nervos.

Causa
A neurofibromatose uma desordem gentica que apresenta duas caractersticas distintas. Aneurofibromatose tipo 1 (NF1) causada por uma mutao gentica no cromossomo 17 e aneurofibromatose tipo 2 (NF2) causada por uma mutao gentica presente no cromossomo 22.

Sintomas da Neurofibromatose
Neurofibromatose tipo 1 (NF1) Pessoas portadoras de neurofibromatose tipo 1 (NF1) podem ter manchas caf com leite na pele e tumores benignos pelo corpo chamados neurofibromas. A quantidade de manchas caf com leite e neurofibromas varia de acordo com a pessoa. Alguns portadores podem apresentar comprometimentos sseos e outras complicaes pouco freqentes.

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

A neurofibromatose tipo 2 (NF2) se manifesta normalmente na fase de jovem adulto (entre 20 e 30 anos). Portadores de neurofibromatose tipo 2 (NF2) costumam apresentar tumores benignos no nervo auditivo (neurinomas do acstico) podendo levar a surdez por compresso. Outros tumores benignos tambm podem se desenvolver no sistema nervoso central.

Tratamentos para Neurofibromatose

Atualmente tanto a neurofibromatose tipo 1 (NF1) como a neurofibromatose tipo 2 (NF2) no tem cura. As pessoas com neurofibromatose precisam realizar cirurgias quando tem problemas com algum tipo de tumor. As decises so difceis pois os tumores podem estar localizados em pontos delicados do corpo humano.

INCIDNCIA
A neurofibromatose afeta ambos os sexos e raas na mesma proporo. A neurofibromatose tipo 1 (NF1) a mais comum e afeta 1 a cada 4.000 pessoas, j a neurofibromatose tipo 2 (NF2) mais rara e afeta 1 a cada 40.000 pessoas.

Testes e exames para Neurofibromatose

J esto disponveis testes de DNA para portadores de neurofibromatose, porm o diagnstico normalmente feito atravs dos sinais clnicos. Os testes so

geralmente usados para identificar se uma criana sem ou com pouco sinais portadora de neurofibromatose, sendo importante naneurofibromatose tipo 2 (NF2) visto que a desordem se manifesta tardiamente. Recomenda-se aos afetados que se submetam periodicamente (uma vez por ano) aos seguintes exames:audiometria de ambos os ouvidos, exame oftalmolgico (campos visuais), tomada de presso arterial e exame da coluna vertebral. A maioria dos afetados leva uma vida praticamente normal e bem adaptada, uma vez que esses exames previnem complicaes, que felizmente no so muito comuns. Os exames devem sempre ser realizados por recomendao de um mdico. Fonte: Associao de Neurofibromatose

Caractersticas da neurofibromatose tipo 1 (NF1)

Por Fernanda Teresa de Lima Veja a seguir as principais caractersticas da neurofibromatose: A neurofibromatose tipo 1 (NF1) uma doena progressiva que afeta primariamente o crescimento celular de tecidos neurais e possui diferentes classificaes: doena neurocutnea, facomatose, neurocristopatia, sndrome de predisposio hereditria ao cncer e sndrome macrossmica. Tem incidncia de 1 em 3.500 nativivos e uma doena autossmica dominante com penetrncia completa. Alm disso, apresenta expressividade varivel, entre diferentes famlias, entre diferentes indivduos de uma mesma famlia e entre diferentes segmentos de um mesmo indivduo.

Manifestaes da Neurofibromatose
Entre as manifestaes clnicas principais esto as manchas ovides de cor uniforme caf-com-leite e margens bem definidas; e as sardas, principalmente inguinais e axilares, que tm entre 1mm e 3mm de dimetro e ocorrem agrupadas geralmente em regies de superposio de pele. Os neurofibromas so tumores da bainha dos nervos perifricos e podem ser discretos ou plexiformes. Os neurofibromas discretos so massas focais bem definidas que normalmente aparecem na puberdade e podem estar associados a prurido. Podem ser

classificados como cutneos ou subcutneos. Os plexiformes envolvem mltiplos fascculos ou ramos de nervos e podem crescer exageradamente, apresentando degenerao maligna, tumores malignos da bainha dos nervos perifricos TMBNP, que podem ser classificados como difusos ou nodulares. Os ndulos de Lisch so hamartomas pigmentados na ris, geralmente bilaterais e aparecem aps os 10 anos, sem causar comprometimento da viso, e com a deteco feita por lmpada de fenda. Os gliomas pticos so classificados como astrocitomas pilocticos grau I (WHO I), normalmente benignos e indolentes. O maior risco de aparecimento ocorre nos 6 primeiros anos. Tm uma incidncia maior em meninos e menor na raa negra. As leses sseas caractersticas so escoliose displstica, pseudoartrose tibial e fibromas ossificantes.

Diagnstico da Neurofibromatose
Para que o diagnstico seja feito, o paciente deve apresentar dois ou mais dos critrios desenvolvidos pela US NIH Consensus Development Conference (1988), apresentados na Tabela 1. Esses critrios tm alta sensibilidade e especificidade em adultos. Critrios Diagnsticos 6 ou mais manchas caf-com-leite maiores que 5mm em indivduos pr-puberais ou maiores que 15mm depois da puberdade;; 2 ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou 1 ou mais neurofibromas plexiformes; Sardas axilares ou inguinais; Tumor na via ptica; 2 ou mais ndulos de Lisch; Leso ssea caracterstica; Um parente de primeiro grau afetado (com um parente cumprindo 2 dos critrios acima).

Alteraes Neurolgicas
Outras alteraes neurolgicas incluem dficit cognitivo, alteraes de coordenao motora, alteraes de comportamento e/ou psiquitricas, cefalia, epilepsia, estenose de aqueduto, alteraes cerebrovasculares e OBNIS objetos brilhantes no identificados, que aparecem na ressonncia magntica de encfalo, sem apresentar efeito de massa ou realce aps o contraste. Alteraes esquelticas podem incluir tambm: baixa estatura, macrocefalia, genu

varum/valgum, deformidade esternal, displasias vertebrais, displasia da asa do esfenide e displasias craniofaciais.

Alteraes Cardiolgicas
Entre as alteraes cardiolgicas esto hipertenso arterial sistmica idioptica ou relacionada com feocromocitoma ou estenose da artria renal por neurofibroma, cardiopatias congnitas e vasculopatias. As alteraes endcrinas mais comuns so as puberais (puberdade precoce ou tardia) e a exacerbao da doena durante a gravidez. A NF1 uma sndrome de predisposio hereditria ao cncer e entre as neoplasias mais comuns esto os tumores malignos da bainha dos nervos perifricos TMBNP, que devem ser suspeitados quando h dor ou alterao de tamanho ou consistncia de um neurofibroma plexiforme. O risco cumulativo para um portador, durante sua vida, de desenvolver TMBNP de 8% a 13%. O tratamento cirrgico. Os gliomas no-pticos, quando ocorrem, tm risco de malignizao maior do que o da populao em geral. Tambm comum a ocorrncia de neoplasias hematolgicas, principalmente leucemias e linfomas no-Hodgkin. Os feocromocitomas tm forte associao com NF1, geralmente acometem as adrenais de indivduos adultos e so bilaterais em 10% dos casos e malignos em 10%. Podem causar HAS, sudorese, taquicardia, vertigens. O aumento da epinefrina est associado HAS intermitente e ao aumento de norepinefrina. Outros tumores que ocorrem associados NF1 so carcinides, rabdomiossarcomas, tumores da crista neural e tumor de Wilms. O gene da neurofibromatose est no cromossomo 17q11.2, tem 60 Exons numerados de 1 a 49, sendo que 3 deles 9, 23a e 48a apresentam splicing alternativo. No Intron 27b, encontram-se 3 genes transcritos na direo oposta do gene NF1, EV12A, EV12B, OMGP. O NF1 tem alta taxa de mutaes novas e existem vrios pseudogenes, em outros cromossomos. O mRNA expresso em todos os tecidos com trs isoformas: a primeira com o Exon 23a incluso, associada diminuio da atividade cataltica enzimtica e no encontrada nos feocromocitomas; a segunda com o Exon 48a, encontrada nos tecidos musculares e a terceira com o Exon 9a incluso, encontrada no crebro durante a embriognese.

A protena neurofibromina tem 2.818 aminocidos, 327 kDa e atua em vias de proliferao e sinalizao celular. Apresenta uma regio de homologia com a famlia de protenas ativadoras de GTPase (GAP), com o domnio relacionado a GAPs (GRD) e atua na regulao de ras, proto-oncogene que, quando ativo, atua no crescimento celular e controle da apoptose. Com a neurofibromina truncada, ras no inativado e h desregulao no crescimento celular.

Mutaes da Neurofibromatose Tipo 1 (NF1)

Mutaes foram encontradas no gene NF1 em pacientes com neurofibromatose por meio de vrias metodologias. A anlise do DNA, domnio GRD, permite a deteco de 20% de mutaes e a anlise da protena por PTT teste da protena truncada detecta 70% das alteraes, confirmadas posteriormente por seqenciamento direto. J foram descritos vrios tipos de alteraes: alteraes cromossmicas, delees de todo o gene, vrios Exons ou microdelees, inseres e mutaes de ponto, geralmente restritas famlia. A mais recorrente delas a C5839T no Exon 31. A maior parte das delees intragnicas tem origem materna e as mutaes de ponto, origem paterna. Poucas correlaes entre o gentipo e o fentipo existem: as microdelees parecem aumentar o risco para TMBNPs e grandes delees esto associadas a um fentipo mais grave, talvez por envolver outros genes. Nos tumores, foi verificada a inativao do alelo normal, por perda de heterozigosidade, o que levou classificao do gene NF1 como um gene supressor de tumor. O acompanhamento de um paciente com NF1 deve incluir histria familiar, avaliao oftalmolgica, radiografia de esqueleto, ultrassonografia de abdome e, em casos especiais, tomografia computadorizada de crnio e triagem para feocromocitoma. Deve ser anual para adultos e semestral para crianas, realizado por uma equipe multidisciplinar familiarizada com a histria natural da doena. Existem poucos estudos clnicos para tratamento. Estudos em fase I de leses sintomticas foram feitos com talidomida, com reduo do tamanho dos neurofibromas em 1/3 dos casos e melhora dos sintomas em 1/3; inibidores orais da farnesil transferase, sem reduo do tamanho dos neurofibromas; e estudos clnicos fase II foram realizados com fumarato de cetotifeno, sem reduo do tamanho dos neurofibromas e com melhora dos sintomas em alguns pacientes; e cido retinico ou interferon alfa, com melhora sintomtica em 14% dos casos e reduo em 8% dos casos.

Bibliografia Carey JC, Viskochil DH. Neurofibromatosis type 1: a model condition for the
study of the molecular basis of variable expressivity in human disorders. Am J Med Genet 1999;89:7-13.

Korf BR Malignancy in neurofibromatosis type 1.

The oncologist 2000;5:477-85.

Dasgupta B, Gutmann DH Neurofibromatosis 1: closing the GAP between mice and men. Curr Op Gen Dev 2003;13:20-7. Gutmann DH, Aylsworth A, Carey JC, Korf B, Marks J, Pyeritz RE et al. The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2. JAMA 1997;278:51-7. Fonte: Grupo de Estudos de Tumores Hereditrios.

Neurofibromatose tipo 1 (NF1) na infncia

Por: Luiz Guilherme Darrigo Junior1, Aguinaldo Bonalumi Filho2, Denise Silvia M. DAlessandro3, Mauro Geller4

Resumo
Objetivo: Realizar uma reviso da literatura sobre neurofibromatose tipo 1 (NF1) em crianas e adolescentes, enfatizando as manifestaes clnicas. Fontes de dados: Artigos publicados, indexados na base de dados Medline e publicados entre 1998 a 2007, buscados pelos seguintes termos: neurofibromatosis type 1, neurofibroma, von Recklinghausen e optic pathway gliomas. Sntese dos dados: A NF1 uma doena gentica autossmica dominante, crnica e progressiva, com incidncia de 1/2.000 a 1/7.800 nascidos vivos. Tem sido observada em diferentes partes do mundo, em todas as raas e nos dois sexos. Metade dos casos representa mutaes novas. A taxa de mutao para o gene NF1 de 1/10.000, a qual se deve ao fato do gene ser grande e possuir estrutura interna atpica, que predispe a delees e mutaes. O diagnstico presuntivo da NF1 feito por critrios clnicos. As trs principais manifestaes neurofibromas, manchas caf-com-leite e ndulos de Lisch ocorrem em mais de 90% dos

pacientes at a puberdade. Concluses: Os cuidados com os pacientes com NF1 devem antecipar as principais complicaes e oferecer um tratamento precoce. No aconselhamento gentico, importante informar pais e familiares a respeito do panorama geral da doena e suas possveis complicaes, enfatizando que a maioria dos pacientes apresenta vida saudvel e produtiva.

Aspectos histricos da Neurofibromatose

A neurofibromatose tipo 1 (NF1) foi descrita em 1882 pelo mdico Friederich Daniel von Recklinghausen, apesar de existirem 168 citaes em publicaes anteriores. Esse mdico observou a existncia de tumores no nervo e utilizou o termo neurofibroma para o tumor e neurofibromatose para a condio de mltiplos neurofibromas(1). No sculo XIX, Joseph Carey Merrick descreveu um indivduo cuja condio clnica sugere a sndrome de Proteus (conhecido como Homem Elefante), associada NF1. A denominao popular trouxe estigmas sociais, uma vez que tal indivduo era apresentado em circos, despertando a ateno de muitos mdicos(2). Em 1900, Thomson salientou o carter hereditrio da NF1. Preiser e Devenport, em 1918, esclareceram que a doena no era ligada ao sexo e que seguia os mecanismos de herana propostos por Mendel, como um carter autossmico dominante. Em 1940, Davis descreveu o glioma ptico associado NF1(2). No final da dcada de 1990, Barker et al e Seizinger et al mapearam o gene da NF1 no brao longo do cromossomo 17(2).

Prevalncia
Estima-se que a prevalncia da NF-1 seja de 1:2.000 a 1:7.800 nascidos vivos, caracterizando-a como uma das doenas gentica de herana autossmica dominante (AD) mais freqentes(3-5). Vrios estudos demonstraram que 50% das crianas acometidas herdam a condio de seus familiares e a outra metade decorre de mutaes novas, ou seja, os pais so sadios(3). Os estudos epidemiolgicos evidenciaram alta prevalncia da NF-1 em indivduos jovens(6). At o momento, no existem evidncias de predomnio da NF-1 em determinadas populaes ou gnero(5).

Aspectos genticos da Neurofibromatose

A NF1 ocorre comumente em uma ou duas geraes. Em algumas famlias, ocorre em quatro a seis geraes(7). O termo expressividade refere-se variabilidade de sinais fsicos ou clnicos associados a um dado gene. A NF-1 uma das doenas genticas que melhor exemplifica tal fenmeno, uma vez que h ampla variabilidade clnica, mesmo intrafamiliar. Alm disso, um paciente gravemente acometido pode gerar descendentes com quadro clnico mais leve e vice-versa(7). O gene da NF-1 est mapeado em 17q12-22, sendo constitudo por 51 xons, com 350Kb de comprimento, o que justifica a elevada taxa de mutao espontnea. A penetrncia do gene NF-1 completa (estimada em 100%), ou seja, o indivduo que possui o gene mutante expressa as manifestaes clnicas(7). As anlises moleculares do gene NF-1 disponveis utilizam a tcnica da Hibridizao In Situ por Fluorescncia (FISH) e seqenciamento completo do gene NF-1 para pesquisar mutaes em ponto. Aproximadamente 4 a 5% dos indivduos acometidos pela NF-1 apresentam delees de todo o gene da NF1(8). O fentipo desses pacientes tende a ser mais grave, com incio precoce dos neurofibromas e presena de deficincia mental, caractersticas dismrficas variveis e outras anomalias congnitas(8).

Diagnstico da Neurofibromatose
A NF-1 aparece mais freqentemente na infncia e o diagnstico baseia-se na presena dos critrios clnicos desenvolvido pelo National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Conference(9,10). O diagnstico precoce da NF-1 benfico para as crianas acometidas e para os seus familiares, uma vez que permite oferecer aos parentes aconselhamento gentico apropriado, facilitando a interveno precoce em complicaes que sero descritas a seguir(3). Os estudos demonstram que 70% dos pacientes com NF-1 podem ser diagnosticados antes de um ano de idade. Os casos decorrentes de transmisso vertical, ou seja, um dos genitores tambm acometido pela NF-1, podem ser identificados durante o primeiro ano de vida, uma vez que o diagnstico requer apenas uma caracterstica adicional, alm da histria familiar positiva(3). Apesar disso, h dificuldades no diagnstico da doena, principalmente em crianas menores, uma vez que aproximadamente 50% dos casos so espordicos e alguns sinais da NF-1, como as eflides, os neurofibromas e os ndulos de Lisch, surgem no decorrer da vida(11). O diagnstico, nessas crianas, poder ser realizado por volta dos quatro anos de idade, seguindo os critrios do NIH(2). No entanto, os critrios do NIH podem ser

insuficientes para o diagnstico da NF-1 em casos espordicos, ou seja, em crianas que so casos nicos em suas famlias e manifestam somente manchas caf-com-leite (MCCL), sem outras alteraes. Nesses casos, recomenda-se o acompanhamento anual do paciente e pode-se indicar o teste molecular para a confirmao da NF-1. O teste gentico (ou molecular) para a NF-1 identifica aproximadamente 95% das mutaes em indivduos que preenchem os critrios diagnsticos clnicos(12). Esse estudo molecular pode beneficiar aqueles indivduos com somente um critrio ou quando o diagnstico incerto. O resultado positivo do teste molecular no pode predizer a presena, a idade de incio ou a gravidade dos sintomas da NF-1. importante salientar que o resultado negativo, na ausncia de uma mutao familial conhecida, no exclui o diagnstico(12). O critrio diagnstico para NF-1 originalmente desenvolvido pelo NIH Consensus Development Conference(13) admite duas ou mais das seguintes caractersticas clnicas: 1. Seis ou mais MCCL com dimetro acima de 5mm em indivduos prpberes ou acima de 15mm, em ps-pberes. 1. Seis ou mais MCCL com dimetro acima de 5mm em indivduos pr-pberes ou acima de 15mm, em ps-pberes.
2. Dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme, baseado em parmetros clnicos e histolgicos. 3. Eflides (sardas) em regio axilar ou inguinal. 4. Glioma ptico. 5. Dois ou mais ndulos de Lisch (harmatomas pigmentados da ris). 6. Uma leso ssea distinta como pseudo-artrose de um osso longo ou displasia da asa do esfenide. 7. Um parente em primeiro grau com NF-1 que preencha os critrios precedentes.

Embora a penetrncia do gene da NF-1 seja completa, as manifestaes clnicas desse distrbio so extremamente variveis(2). As MCCL ocorrem em 99% dos pacientes com NF-1 e so caracteristicamente ovais, com bordas irregulares, reas planas e sua colorao varia do amarelo ao marrom. Possuem uma predileo por reas no expostas ao sol, so assintomticas e raramente sofrem alteraes malignas(2). Apesar de se tratarem da mais freqente caracterstica clnica de NF-1 em crianas, as MCCL no so patognomnicas, uma vez que aparecem em outras entidades como esclerose tuberosa, sndrome de McCune-Albright, ataxia telangiectsica, sndrome de Bloom, anemia de Fanconi, sndrome de

Silver-Russell, sndrome de Leopard, sndrome de Watson, cilindromatose, sndrome de Noonan e MCCL familiais(2). No entanto, as MCCL esto presentes em menos de 10% da populao geral. Assim, recomenda-se que crianas com seis ou mais MCCL acima de 5mm de dimetro ao nascimento sejam acompanhadas, uma vez que a maioria destas ir desenvolver outras manifestaes da NF-1, as quais podero surgir somente no final da infncia ou mesmo na adolescncia(2,14). As eflides so mculas lentiginosas menores que 5mm e constituem, geralmente, a segunda manifestao clnica mais freqente em crianas(3). Na maioria dos pacientes com NF-1, as eflides apresentam-se na regio axilar e inguinal. Outras localizaes comuns incluem nuca, pescoo e regio inframamria nas mulheres. Desse modo, a presena de mltiplas eflides menores que 5mm em regio axilar, inguinal e pescoo altamente sugestiva de NF-1(15). Existe variao populacional no padro das eflides, sendo comum nos negros e pouco freqentes nos asiticos(15). As eflides acometem at 90% dos pacientes com idade at sete anos e so consideradas como critrio diagnstico importante na infncia e na pr-adolescncia(3,9). Os neurofibromas so tumores constitudos por clulas de Schawann, associados ou no a axnios, fibroblastos e clulas perineurais(16-18). Estes tumores so benignos e no sofrem transformao maligna, sendo observados em 48% dos pacientes aos dez anos de idade e em 84% aos 20 anos(3,17). O tumor normalmente expressa a protena S-100, um marcador antignico que indica a origem neural das clulas(16). H vrios tipos de neurofibromas, sendo os mais comuns aqueles localizados na pele. Estes crescem e formam leses pediculares ou nodulares. Outros neurofibromas incluem os de localizao intraneural, os difusos que envolvem pele e tecido submucoso e os tumores moles . Nestes ltimos, observa-se infiltrao difusa no tecido mole do corpo, destacando-se a formao de grandes massas que podem desfigurar o organismo, como os neurofibromas plexiformes (NFP)(16). Os NFP consistem de proliferao de clulas da bainha do nervo e estendem-se ao longo deste(16). Em um estudo populacional, Huson et al(6) observaram que 27% dos pacientes com NF-1 apresentavam NFP evidentes no exame fsico. Outro estudo revelou a presena de NFP na regio torcica em 9/240 crianas por meio de exame de imagem, sendo somente trs

delas sintomticas(19). Em uma srie de casos, observou-se que 17% (12/72) dos NFP foram diagnosticados no primeiro ano de vida, sendo que seis destes j estavam presentes ao nascimento. Alm disso, 44% (32/72) foram diagnosticados antes dos cinco anos de idade(17). Os NFP ocorrem principalmente no tronco (44%), membros (38%) e na cabea e pescoo (18%)(6). O risco de desenvolver um tumor maligno na bainha do nervo de 2 a 5%, o que torna a NF-1 causa importante de morbimortalidade(17). O crescimento dos NFP pode ocorrer em qualquer idade; contudo, parece haver preferncia por dois perodos distintos. O primeiro ocorre na infncia, quando o NFP cresce rapidamente por vrios anos, e cessa de repente ou continua a crescer de modo constante. No segundo perodo, observa-se crescimento quando existem alteraes hormonais, principalmente durante a puberdade ou, nas mulheres, durante a gravidez(20). Os NFP podem crescer e invadir tecidos vizinhos durante a infncia, devendo-se considerar a interveno precoce para impedir o desenvolvimento de complicaes estticas e funcionais. No entanto, NFP pequenos raramente podem ser removidos por inteiro e seu crescimento pode se reativar aps a cirurgia(21). Desse modo, difcil justificar a resseco de NFP pequenos. Neste sentido, a deciso quanto remoo cirrgica do NFP ainda constitui um grande desafio(21). Em estudos recentes, Friedrich et al(22) sugerem que a vantagem das intervenes cirrgicas precoces nos NFP pequenos nas crianas seria impedir a progresso dos mesmos. Os gliomas pticos esto entre os tumores mais freqentemente observados na NF-1, associados aos neurofibromas. O gene NF-1 um gene supressor tumoral para determinadas clulas. Desse modo, mutaes nesse gene causam risco elevado para o desenvolvimento de tumores benignos e malignos nas crianas particularmente, tumores intracranianos como os gliomas pticos(15). Esses tumores so diagnosticados em 1% dos pacientes sintomticos com um ano de idade e em 4% das crianas com NF-1 aos trs anos de idade(3). A prevalncia de gliomas pticos em pacientes com NF-1 de 11 a 19%, enquanto, na populao geral, em torno de 1:100.000(23). Os estudos demonstram que o principal perodo de risco para o desenvolvimento de glioma ptico sintomtico em crianas com NF-1 ocorre durante os seis primeiros anos de vida, principalmente entre dois e quatro anos. O desenvolvimento de tumores sintomticos aps os seis anos de idade extremamente raro(24,25). A maioria das crianas sintomticas apresenta anormalidades visuais no momento do diagnstico: defeito pupilar aferente, atrofia

do nervo ptico, papiledema, estrabismo ou defeito na visualizao de cores. Quanto sua localizao, o glioma ptico geralmente acomete a via anterior (nervo ptico intraorbital, nervo ptico intracranial e quiasma ptico) e, raramente, estende-se para o interior do trato ptico. As crianas com glioma ptico geralmente apresentam pouca ou nenhuma viso no olho acometido. A maioria dos estudos descreve a ocorrncia de proptose em cerca de 30% das crianas com tumor sintomtico(24). H evidncias de que os tumores localizados prximos ao hipotlamo interferem no sistema nervoso central (SNC), inibindo o eixo hipotlamo-pituitrio-gonadal, o que resultaria em incio precoce da puberdade. No passado, muitas crianas com NF-1 e glioma ptico eram submetidas a tratamento agressivo; todavia, atualmente, com o conhecimento de que a maioria destes tumores no apresenta progresso, os pacientes podem ser acompanhados sem interveno especfica(26,27). Apesar do rastreamento tumoral por meio de neuroimagem no ser recomendado, a NF-1 Optic Pathway Gliomas Task Force of the National Neurofibromatosis Foundation recomenda exames oftalmolgicos detalhados em crianas acometidas pela NF-1. Alm disso, indica-se a ressonncia nuclear magntica de cabea e rbita com contraste para todas as crianas que apresentam anormalidades oftalmolgicas inexplicadas(26). Os ndulos de Lisch so leses hamartomatosas, bilaterais e bem definidas, que consistem em elevaes gelatinosas na superfcie da ris, de forma arredondada, variando de colorao transparente a amarelo ou marrom. Tais ndulos diferem dos nevi ris devido morfologia, pois esses so constitudos de melancitos e derivam da crista neural. A presena de mltiplos ndulos de Lisch parece ser exclusiva da sndrome de von Recklinghausen(28). Os ndulos de Lisch afetam mais de 70% dos pacientes com NF-1 aos dez anos de idade(3). As alteraes sseas, como a pseudo-artrose, ocorrem em cerca de 5% das crianas com NF-1 e, em geral, so benignas, embora alguns pacientes sejam gravemente acometidos com arqueamento de ossos longos at fraturas(21). Como a pseudo-artrose observada em uma minoria dos pacientes ao nascimento, alguns autores entendem que o termo pseudo-artrose congnita no apropriado e que deveria ser substitudo por pseudo-artrose infantil. Essa anomalia rara, ocorrendo em 1:140.000 nascimentos, e se torna evidente no primeiro ano

de vida. Aproximadamente 50% dos casos de pseudo-artroses so devido NF1(21). Em geral, a pseudo-artrose est limitada a uma localizao, sendo a tbia o osso mais acometido, seguido pelo rdio e fmur. O exame fsico nos quatro membros imprescindvel para detectar a instabilidade ssea nos locais da pseudoartrose(21). O tratamento varia desde o acompanhamento por imagem, nos casos mais brandos, at a amputao nos mais graves. Ainda o adelgaamento da cortical ssea e a curvatura dos ossos longos so leses sseas displsicas que podem acometer os pacientes com NF-1. As asas do osso esfenide tambm podem ser displsicas. Alm disso, eventualmente ocorrem alteraes na parede da rbita e sela trcica, resultando em exoftalmia(21). Dentre as manifestaes inespecficas da NF-1, destacamse os deficits cognitivos, de linguagem e motores, com desordem de aprendizado, a escoliose e o aparecimento de doenas cancerosas, entre outras. A NF-1 a doena monognica que mais comumente causa dificuldade de aprendizagem(29). Continue lendo Veja uma srie de 3 vdeos sobre a Neurofibromatose da Discovery Channel legendados emPortugus(Brasil).

Entendendo melhor a Neurofibromatose Parte 1

Entendendo melhor a Neurofibromatose Parte 2

Entendendo melhor a Neurofibromatose Parte 3

J Soares entrevista Arthur Amorim 02/12/2010

Debra Duncan Show Reggie Bibbs & Neurofibromatosis

Reggie Bibbs

L fora existe um site/Blog, uma comunidade chamada JustAsk! comandada por Reggie Bibbs que aborda diretamente sobre Neurofibromatose com muita coragem e humor. No Brasil existem sites que abordam o assunto tambm como por exemplo: Centro Nacional de Neurofibromatose Neurofibromatose Wikipedia Assossiao de Neurofibromatose

Neurofibromatose tipo I e II
As neurofibromatoses, tambm conhecidas como Doena de Von Recklinghausen, constituem trs doenas genticas autossmicas

dominantes que tm em comum o surgimento de tumores benignos mltiplos no sistema nervoso [1]. As neurofibromatoses so de evoluo progressiva e imprevisvel e apresentam-se nas formas clnicas de Neurofibromatose Tipo 1 (NF1), Neurofibromatose Tipo 2 (NF2) e Schwannomatose [2]. A Neurofibromatose Tipo 1 (NF1) causada por mutaes herdadas ou novas no cromossomo 17, as quais resultam em disfuno de uma protena supressora de tumores denominada neurofibromina, e suas manifestaes mais comuns so manchas caf-com-leite (MCL) e neurofibromas cutneos, que geralmente surgem na infncia e se acompanham de desordens cognitivas e esquelticas. Alm das manchas caf com leite forma neurofibromas nos nervos olho em geral, podendo levar perda de viso, impotncia permanente mesmo em individuos "saudveis" em caso haja neurofibroma na regio da virilha ou nervos do orgo sexual. Entre as manifestaes relacionadas ao SNC, identificam dficits cognitivos e dificuldade de aprendizado em 50% dos casos e retardo mental em cerca de 5%. Esse mesmo percentual apresenta epilepsia (5%), gliomas do nervo ptico ocorrem em 15%, sintomticos em 5% Entre as manifestaes clnicas principais esto as manchas ovides de cor uniforme caf-com-leite e margens bem definidas; e as sardas, principalmente inguinais e axilares, que tm entre 1mm e 3mm de dimetro e ocorrem agrupadas geralmente em regies de superposio de pele. Os neurofibromas so tumores da bainha dos nervos perifricos e podem ser discretos ou plexiformes. Os neurofibromas discretos so massas focais bem definidas que normalmente aparecem na puberdade e podem estar associados a prurido. Podem ser classificados como cutneos ou subcutneos. Os plexiformes envolvem mltiplos fascculos ou ramos de nervos e podem crescer exageradamente, apresentando degenerao maligna, tumores malignos da bainha dos nervos perifricos TMBNP, que podem ser classificados como difusos ou nodulares. Os ndulos de Lisch so hamartomas pigmentados na ris, geralmente bilaterais e aparecem aps os 10 anos, sem causar comprometimento da viso, e com a deteco feita por lmpada de fenda. Os gliomas pticos so classificados como astrocitomas pilocticos grau I (WHO I), normalmente benignos e indolentes. O maior risco de aparecimento ocorre nos 6 primeiros anos. Tm uma incidncia maior em meninos e menor na raa negra. As leses sseas caractersticas so escoliose displstica, pseudoartrose tibial e fibromas ossificantes. Para que o diagnstico seja feito, o paciente deve apresentar dois ou mais dos critrios desenvolvidos pela US NIH Consensus Development

Conference (1988), apresentados na Tabela 1. Esses critrios tm alta sensibilidade e especificidade em adultos. CRITRIOS DIAGNSTICOS 6 ou mais manchas caf-com-leite maiores que 5mm em indivduos pr-puberais ou maiores que 15mm depois da puberdade;; 2 ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou 1 ou mais neurofibromas plexiformes; Sardas axilares ou inguinais; Tumor na via ptica; 2 ou mais ndulos de Lisch; Leso ssea caracterstica; Um parente de primeiro grau afetado (com um parente cumprindo 2 dos critrios acima). Outras alteraes neurolgicas incluem dficit cognitivo, alteraes de coordenao motora, alteraes de comportamento e/ou psiquitricas, cefalia, epilepsia, estenose de aqueduto, alteraes cerebrovasculares e OBNIS objetos brilhantes no identificados, que aparecem na ressonncia magntica de encfalo, sem apresentar efeito de massa ou realce aps o contraste. Alteraes esquelticas podem incluir tambm: baixa estatura, macrocefalia, genu varum/valgum, deformidade esternal, displasias vertebrais, displasia da asa do esfenide e displasias craniofaciais. Entre as alteraes cardiolgicas esto hipertenso arterial sistmica idioptica ou relacionada com feocromocitoma ou estenose da artria renal por neurofibroma, cardiopatias congnitas e vasculopatias. As alteraes endcrinas mais comuns so as puberais (puberdade precoce ou tardia) e a exacerbao da doena durante a gravidez. A NF1 uma sndrome de predisposio hereditria ao cncer e entre as neoplasias mais comuns esto os tumores malignos da bainha dos nervos perifricos TMBNP, que devem ser suspeitados quando h dor ou alterao de tamanho ou consistncia de um neurofibroma plexiforme. O risco cumulativo para um portador, durante sua vida, de desenvolver TMBNP de 8% a 13%. O tratamento cirrgico. Os gliomas no-pticos, quando ocorrem, tm risco de malignizao maior do que o da populao em geral. Tambm comum a ocorrncia de neoplasias hematolgicas, principalmente leucemias e linfomas noHodgkin. Os feocromocitomas tm forte associao com NF1, geralmente acometem as adrenais de indivduos adultos e so bilaterais em 10% dos casos e malignos em 10%. Podem causar HAS, sudorese, taquicardia, vertigens. O aumento da epinefrina est associado HAS intermitente e ao aumento de norepinefrina. Outros tumores que ocorrem associados NF1

so carcinides, rabdomiossarcomas, tumores da crista neural e tumor de Wilms. O gene da neurofibromatose est no cromossomo 17q11.2, tem 60 Exons numerados de 1 a 49, sendo que 3 deles - 9, 23a e 48a apresentam splicing alternativo. No Intron 27b, encontram-se 3 genes transcritos na direo oposta do gene NF1,EV12A, EV12B, OMGP. O NF1 tem alta taxa de mutaes novas e existem vrios pseudogenes, em outros cromossomos. O mRNA expresso em todos os tecidos com trs isoformas: a primeira com o Exon 23a incluso, associada diminuio da atividade cataltica enzimtica e no encontrada nos feocromocitomas; a segunda com o Exon 48a, encontrada nos tecidos musculares e a terceira com o Exon 9a incluso, encontrada no crebro durante a embriognese. A protena neurofibromina tem 2.818 aminocidos, 327 kDa e atua em vias de proliferao e sinalizao celular. Apresenta uma regio de homologia com a famlia de protenas ativadoras de GTPase (GAP), com o domnio relacionado a GAPs (GRD) e atua na regulao de ras, protooncogene que, quando ativo, atua no crescimento celular e controle da apoptose. Com a neurofibromina truncada, ras no inativado e h desregulao no crescimento celular. Mutaes foram encontradas no gene NF1 em pacientes com neurofibromatose por meio de vrias metodologias. A anlise do DNA, domnio GRD, permite a deteco de 20% de mutaes e a anlise da protena por PTT teste da protena truncada detecta 70% das alteraes, confirmadas posteriormente por seqenciamento direto. J foram descritos vrios tipos de alteraes: alteraes cromossmicas, delees de todo o gene, vrios Exons ou microdelees, inseres e mutaes de ponto, geralmente restritas famlia. A mais recorrente delas a C5839T no Exon 31. A maior parte das delees intragnicas tem origem materna e as mutaes de ponto, origem paterna. Poucas correlaes entre o gentipo e o fentipo existem: as microdelees parecem aumentar o risco para TMBNPs e grandes delees esto associadas a um fentipo mais grave, talvez por envolver outros genes. Nos tumores, foi verificada a inativao do alelo normal, por perda de heterozigosidade, o que levou classificao do gene NF1 como um gene supressor de tumor. O acompanhamento de um paciente com NF1 deve incluir histria familiar, avaliao oftalmolgica, radiografia de esqueleto, ultrassonografia de abdome e, em casos especiais, tomografia computadorizada de crnio e triagem para feocromocitoma. Deve ser anual para adultos e semestral para crianas, realizado por uma equipe multidisciplinar familiarizada com a histria natural da doena. Tratamento

Atualmente no existe cura para a Neurofibromatose, porm existe uma gama de tratamentos alternativos que consistem na resseco das leses que comprometem a funo e/ou esttica atravs de tcnicas cirrgicas:

1 - Cirurgia ortopdica para correo de pseudo-artrose e escoliose; 2 - Cirurgia plstica na remoo de tumores, principalmente, em reas de atrito (porm se tem observado alto ndice de recidiva desses tumores) e os tumores que causam alguma alterao funcional do paciente. 3 - Neurocirurgia para prevenir srias complicaes decorridas do desenvolvimento de tumores cerebral e espinhal.

Existem projetos de estudo em curso com novos medicamentos para o tratamento de neurofibroma plexiforme e glioma ptico, cujas leses so progressivas, em adultos e crianas com NF1. A neurofibromatose contribui para mltiplos estressores psicossociais. Problemas no desenvolvimento da expresso podem afetar o desenvolvimento acadmico, a auto-estima e as atividades sociais do indivduo. Com os recentes avanos na rea da gentica, atualmente h meios para se diagnosticar a NF. Em alguns casos possvel fazer um diagnstico prnatal. Por isso, a orientao de um especialista imprescindvel. A neurofibromatose uma doena gentica comum, o que significa que muitos profissionais de sade se deparariam com no mnimo alguns casos durante suas vidas profissionais mas no o suficiente para se tornarem especialistas. Esta enfermidade um verdadeiro desafio para diversas especialidades mdicas pois sua manifestao e severidade variam em cada paciente. Em mais de 100 anos em que foi descrito a neurofibromatose por Von Recklinghausen pouco ainda se sabe sobre diversos pontos desta patologia gentica. Acredita-se que as novas pesquisas no campo da gene-terapia e de modernos exames traro resultados animadores e um conforto muito grande para os pacientes e seus familiares.

Prognstico
Neurofibromatose uma desordem e no uma doena e a maioria das pessoas afetadas saudvel. Ainda, apesar disto, indivduos afetados no podem escapar a uma maior vigilncia. Viver com NF clama por fora interior, apoio da famlia e dos amigos assim como tambm alerta para cuidados

mdicos.

Neurofibromatose uma desordem e no uma doena e a maioria das pessoas afetadas saudvel. Ainda, apesar disto, indivduos afetados no podem escapar a uma maior vigilncia. Viver com NF clama por fora interior, apoio da famlia e dos amigos assim como tambm alerta para cuidados mdicos. O ideal seria que o diagnstico fosse feito de modo precoce e o acompanhamento sistemtico, pois, deste modo, se poderia melhorar o prognstico, mesmo que no se impedisse a evoluo de desordem. A maioria das pessoas com NF tem um prognstico de vida prximo ao da mdia e deve planejar ter uma vida saudvel, completa e racional. Algumas complicaes de gravidade de NF1 podem surgir muito cedo como: deformidade da rbita associada a neurofibroma plexiforme e arqueamento da tbia. Contudo, muitos problemas no so reconhecidos imediatamente aps o nascimento e podem se agravar com o desenvolvimento. Se estes sinais no estiverem presentes nos primeiros anos de vida muito improvvel que venham a ocorrer. NF1 uma desordem gentica extremamente varivel. Tende a ser progressiva, com sinais e sintomas que aumentam com os anos. Para as crianas, que apresentam mltiplas manchas caf com leite, necessrio o acompanhamento mdico a fim de se averiguar novos sinais ou sintomas de neurofibromatose. Se apenas as manchas caf com leite so encontradas, o diagnstico preciso da doena no pode ser feito, e nem descartado. As crianas devem ser acompanhadas quanto aos sinais e sintomas visto que podem surgir no final da infncia (aps os 6 anos) ou mesmo na adolescncia. Os neurofibromas, quando presentes, desenvolvem-se na pele ou em cavidades do corpo, muitas vezes sem sintomas, podem causar alteraes estticas ou at pressionar nervos. Surgem como pequenos ndulos em crescimento. Esses ndulos cutneos so moles quando apalpados, e tem a colorao variando entre rsea e roxa. Na face, o neurofibroma plexiforme pode chegar a cobrir como um avental (manto) at metade do rosto, de modo a prejudicar a respirao, viso, fonao e a prpria alimentao. No abdome inferior, e dependendo da extenso, pode chegar a cobrir os rgos genitais. Se internos, podem causar dor abdominal, alteraes gastrointestinais ou obstruo uretral. Os neurofibromas com grandes dimenses podem evoluir para degenerao sarcomatosa. Nestes casos, tornam-se vermelhos, quentes, dolorosos e crescem rapidamente, levando atrofia, parestesia e fraqueza distal, s vezes invadindo estruturas vitais adjacentes. Gravidez e puberdade podem causar um crescimento em nmero ou em tamanho dos neurofibromas, e isso em qualquer localizao do corpo. Outro fator que poderia influenciar no desenvolvimento das leses seria o trauma,

tambm incerto a sua patogenia e ao.As alteraes sseas mais comumente vistas em NF incluem deformidade da coluna e anormalidade no desenvolvimento sseo. As alteraes so manifestaes vistas principalmente em NF1 e so incomuns em NF2. Quando um indivduo portador do gene para NF1, existe um risco de 50% em cada gravidez de transmisso deste gene para seu filho. Na NF1, o ndice de mutao extremamente alto, sendo que pelo menos metade dos casos representa novas mutaes e destas, 80% so de origem paterna. A neurofibromatose comumente ocorre em uma ou duas geraes. Em algumas famlias, ocorre de quatro a seis geraes. A NF2 o tipo mais raro da NF e suas manifestaes clnicas so mais severas do que as da NF1. Quase todos os indivduos com NF2 desenvolvero tumores nos dois nervos auditivos (tambm chamado tumores do oitavo nervo craniano). Indivduos com NF2 podem desenvolver um tipo particular de catarata, opacidade subcapsular lenticular juvenil, ou poder ter outro tipo de problema com os olhos.Todos os indivduos com NF2 tem risco de perda da audio e viso, por isso muito importante fazer um acompanhamento com um oftalmologista para que seja detectada qualquer alterao precoce que possa ser tratada. O aparecimento da catarata pode se iniciar por volta dos 20 anos de idade. muito importante haver uma orientao para o portador de NF e de seu cnjuge a respeito dos riscos de uma gravidez. O mdico no deve interferir na deciso do casal. Para os filhos de pacientes com NF, existe um risco real de 50% de recorrncia em ambos os sexos, com penetrncia vertical de 100% e expresso varivel, com mnimo de 25% a 30% de risco moderado a severo. Neurofibromas que crescem mais durante a gravidez podem, em alguns casos, diminurem de tamanho depois que a criana nascer. Isso pode ocorrer devido ao edema generalizado e acmulo de lquidos que naturalmente ocorre durante a gravidez ou este crescimento pode ser estimulado pelo aumento dos nveis de estrgeno que esto normalmente associados gravidez.