UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA FACULTAD DE CIENCIAS DEPARTAMENTO DE FARMACIA FARMACIA QUMICA I Alexandra Amaya Rodrguez1,Yenny Paulet Romero Galindo2

RELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA ACTIVIDAD TRIDIMENSIONALES 3D - QSAR 1. En qu consiste? Qu es COMFA? Las tcnicas de relaciones cuantitativas estructura-actividad tridimensionales (3D-QSAR) son los medios computacionales ms prominentes para apoyar la qumica dentro de los proyectos de diseo de frmacos, donde la estructura tridimensional de la diana macromolecular est disponible. El objetivo principal de estas tcnicas es el de establecer una correlacin de las actividades biolgicas de una serie de compuestos estructural y biolgicamente caracterizados con las huellas dactilares espaciales de numerosas propiedades de campo de cada molcula, tales como la demanda estrica, lipofilicidad, y las interacciones electrostticas.3. El primer mtodo 3D-QSAR fue propuesto por Cramer et all en 1988. Su programa, CoMFA (anlisis comparativo molecular de campo), fue un gran avance en el campo del 3D-QSAR. Tpicamente, un anlisis 3D-QSAR permite la identificacin de la disposicin de las caractersticas moleculares en el espacio del grupo farmacofrico y proporciona directrices para el diseo de los compuestos de la prxima generacin con mayor bioactividad o selectividad. Los mtodos ms comnmente usados incluyen anlisis comparativo molecular campo (CoMFA), anlisis comparativo ndices de similitud molecular (CoMSIA) y el programa REJILLA / GOLPE (generando ptimos PLS estimaciones lineales). 4 Sin duda, el anlisis de campo molecular comparativo (CoMFA) es el mtodo ms popular y ampliamente utilizado de 3D-QSAR. CoMFA ha tenido una gran difusin gracias a la
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125115 125119 3 PUZYN. JERZY, Leszczyoski, MARK T. D. Cronin. Recent Advances in QSAR Studies: Methods and Applications. Springer. United Stated. 2010. Pg. 103 110. 4 PUZYN. JERZY, Leszczyoski, MARK T. D. Cronin. Op. Cit.

introduccin de un instrumento estadstico eficiente, de mnimos cuadrados parciales (PLS) de regresin, y el aumento de las oportunidades para manejar estructuras moleculares en los ordenadores. Ms de 20 aos despus de su creacin en 1988, CoMFA sigue siendo una referencia a la que se comparan los nuevos mtodos propuestos. La premisa bsica, comn a los modelos QSAR, es que la respuesta biolgica (en la mayora de los casos) refleja las interacciones no covalentes entre un receptor y el ligando que se unir a l. Se supone que todas las molculas interactan con el receptor en el mismo sitio de unin de la misma manera (o similar). Sin embargo, Lukov y Balaz considerando la posibilidad de mecanismos de unin competitiva, consideraron que las variaciones en estas interacciones estn relacionados con las variaciones observadas en la afinidad de ligando. CoMFA asume que las fuerzas no covalentes (electrnicas y estricas) dominan estas interacciones y pueden ser modeladas en los campos creados por el ligando en su vecindad. Estos campos sern evaluados en los nodos espaciados regularmente de una red 3D en el que se insertan molculas. As, diferencias en la actividad pueden estar correlacionadas con las diferencias en estos campos no covalentes. Esto contrasta con las QSAR "clsicos", donde descriptores estructurales, que codifican rasgos relevantes de las molculas objeto de escrutinio, por lo general corresponden a las caractersticas (local o global) conectados directamente a la estructura molecular, como el calor de la formacin, la superficie molecular o volumen, cargas atmicas.5

2. Describa como se hace Los pasos sucesivos en un anlisis CoMFA son: ALINEACIN: Las molculas se superponen a un modelo comn en una red 3D que rodea las molculas. CLCULO DE CAMPO: las energas de interaccin (estrica y electrosttica) se calculan con la localizacin de una "sonda atmica" en los nodos de la rejilla 3D. CORRELACIN CON LA ACTIVIDAD: energas de interaccin se correlacionan con los valores de la propiedad estudiada, usando el mtodo PLS. Las variantes y los mtodos no lineales tambin se utilizan.

DOUCET, Jean Pierre. PANAYE, Annick. Three Dimensional QSAR. Applications in Pharmacology and Toxicology. QSAR in Environmental and Health Sciences. CRC Press Taylor & Francis Group. Estados Unidos. 2010. Pg. 12 61.

 GRFICOS DE CONTORNO: A partir de los coeficientes de PLS, las reas pueden ser delineadas, en el espacio que rodea a todas las molculas, donde un aumento del potencial estrico (debido al aumento mayor en la vecindad), y un aumento del potencial electrosttico positivo, contribuye a aumentar (o disminuir) la afinidad de unin.6 3. Principales ventajas del 3D-QSAR comparado con el QSAR Una ventaja de 3D-QSAR sobre el mtodo tradicional 2D-QSAR que toma en cuenta las estructuras tridimensionales de ligandos y, adems, es aplicable a conjuntos de compuestos estructuralmente diversos. No se requiere la estructura del sitio de destino No requiere la entrada de cualquiera de los valores de parmetro experimentalmente desminadas o calculados Se da una imagen visual que es ms fcil de interpretar que la frmula matemtica o QSAR tradicional Que no se limita a un estudio de molculas con estructuras similares, sino que slo requiere farmacforos similares Permite a las actividades de las nuevas molculas para ser predichos sin sintetizarlos El mismo mtodo general de generar el modelo 3D-QSAR se sigue para todos los estudios.

4. Principales desventajas del 3D-QSAR comparado con el QSAR El principal inconveniente de 3D-QSAR es que no es aplicable a los enormes conjuntos de datos que contiene ms de varios miles de compuestos, que por lo general se consideran en la seleccin de alto rendimiento. Para este tipo de estudios, nuevos mtodos ms rpidos y ms simple se han desarrollado, que utilizan los descriptores 3D originales (es decir, campos de interaccin molecular o descriptores de la superficie) como entradas para la generacin de modelos de alineacinindependientes. Se limita a las predicciones en el espacio tridimensional cubierto por el conjunto de entrenamiento Un modelo no puede dar predicciones fiables para estructuras sustituyentes que no se encuentran en los lmites estructurales del modelo original. Por ejemplo, si se obtuvo el modelo usando un conjunto de entrenamiento, donde slo sustituyente metilo estaban presentes en una cierta posicin en la que no es posible conseguir una
DOUCET, Jean Pierre. PANAYE, Annick. Op. Cit.

prediccin fiable para los compuestos en los que metilo que est sustituido por, por ejemplo, un grupo propilo. Puede ser difcil alinear correctamente los miembros del grupo de entrenamiento, especialmente si contiene miembros con diversas estructuras. Los miembros del conjunto de entrenamiento deben interactuar con el objetivo de maneras similares. La exactitud de los anlisis depende del espaciado de la rejilla empleada.7

GARETH, Thomas. Medicinal Chemistry: An Introduction. Second Edition. 2011. Captulo 4.