TUGAS STEREOKIMIA STEREOCHEMISTRY IN DRUG ACTION

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Oleh : Linggar Aprida Eka Sari Dini Arista Putri Kurniawati Oktarina Ena Andriani Sumirah Sugandi

(08081003001) (08081003003) (08081003009) (08081003019) (08081003027) (08081003047)

JURUSAN KIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS SRIWIJAYA 2011

Tugas Stereokimia Kelompok 5 | 1

BAB I PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Obat adalah bahan atau zat yang berasal dari tumbuhan, hewan, mineral dan zat kimia tertentu yang dapat digunakan untuk mengurangi rasa sakit, memperlambat proses penyakit atau menyembuhkan penyakit. Pentingnya stereokimia dalam aksi obat adalah mendapatkan perhatian yang lebih besar dalam praktek medis, dan pengetahuan dasar tentang subjek akan diperlukan bagi dokter untuk membuat keputusan tentang penggunaan tunggal enantiomer dari obat-obatan. Banyak obat pada saat ini digunakan dalam praktek psikiatri yakni dalam campuran enantiomer. Untuk beberapa therapeutrics, satu enansiomer formulasi dapat memberikan selektivitas lebih besar untuk menentukan target biologis dan indeks terapi membaik dimana farmakokinetik lebih baik daripada campuran enantiomer. Dalam beberapa kasus, baik campuran enantiomer maupun formulasi tunggal enansiomer obat akan tersedia secara bersamaan. Hubungan stereokimia obat dan implikasi farmakologis akan membantu pihak medis dalam memberikan farmakoterapi yang optiml bagi pasiennya. 1.2. Rumusan Masalah Bagaimana keaktifan dari suatu enansiomer yang bersifat kiral dapat bermanfaat untuk tubuh sebagai obat-obatan serta perbedaan biologis dan farmakologis antara dua enantiomer. 1.3. Tujuan Untuk mengetahui perbedaan keaktifan antara kedua enansiomer dan penyebab keaktifan dari enansiomer tersebut.

Tugas Stereokimia Kelompok 5 | 2

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

APA itu kiral? Kata "kiral" berasal dari bahasa Yunani "cheir" yang artinya tangan. Coba bayangkan tangan kiri berada di depan cermin, tentu saja bayangannya adalah tangan kanan. Sekarang posisikan tangan kiri dan tangan kanan menghadap ke bawah atau ke arah lantai. Kemudian letakan tangan kiri di atas tangan kanan anda. Terlihat, tangan kanan tidak bisa diimpitkan dengan tangan kiri kita. Molekul kiral adalah molekul dengan pusat karbon tetrahedral yang memiliki substituen berbeda, berupa pasangan molekul berbayangan cermin, dan bayangan cermin itu secara nyata tidak bisa dihimpitkan secara sempurna, seperti mendempetkan sarung tanggan kanan dan sarung tangan kiri.
Contoh : atom N dan C tetrahedral : N H H3C N - simetris Akhiral sp3 H H H3C N - asimetris Khiral : N sp3 CH2CH3

COOH C H H sp3 OH H H3C

COOH C sp3 OH

C - simetris Akhiral

C - asimetris Khiral

Kiralitas adalah materi yang ditemukan dalam system boiologi dari dasar kehidupan seperti asam amino, karbohidrat dan lipid. Sintesis kiral (chiral

Tugas Stereokimia Kelompok 5 | 3

synthesis) adalah suatu proses sintesis organik yang menghasilkan suatu senyawa dengan elemen kiralitas yang diinginkan. Fenonema stereokimia penting dan menarik dari atom karbon molekul organic adalah kiralitas dari karbon tetrahedral yang keempat gugus atau elemennya berbeda. Dimana kiralitas sering digambarkan dengan tangan kiri dan kanan dimana tangan kiri dan tangan kanan merupakan bayangan cermin satu sama lain tetapi tidak superimbosible. Dimana gambar 2 cermin dari suatu molekul kiral disebut enantiomer.
H C F Br Cl Br Cl H C

Bromo(kloro)fluorometana

CH3 C CH3CH2 OH H HO H

CH3 C CH3CH2

Butan-2-ol

Seperti tangan, enantiomer datang berpasangan. Kedua molekul sepasang enantiomer memiliki komposisi kimia yang sama dan dapat ditarik dengan cara yang sama dalam 2 dimensi (misalnya, struktur obat pada memasukkan paket), tetapi dalam lingkungan kiral seperti reseptor dan enzim dalam tubuh, mereka dapat berperilaku berbeda. Sebuah racemate (sering disebut campuran rasemat) adalah campuran dari jumlah yang sama dari kedua enantiomer obat kiral. Kiralitas dalam obat yang paling sering muncul dari atom karbon yang melekat pada 4 kelompok yang berbeda, tapi bisa ada sumber lain kiralitas juga. Karena keaktifan optik dari sepasang enansiomer adalah sebanding tetapi berlawanan, maka suatu sampel yang mengandung dua enansiomer dengan proporsi yang sama akan inactive secara optik, tidak ada rotasi bidang polarisasi yang teramati. Hal ini dikarenakan rotasi yang semestinya teramati bagi suatu

Tugas Stereokimia Kelompok 5 | 4

enansiomer ditiadakan oleh enansiomer yang lain. Campuran seperti demikian disebut rasemat, dengan kata lain adalah pembentukan suatu senyawa yang mengandung satu pusat stereogenik dari bahan baku non-kiral dengan regensia akan menghasilkan suatu rasemat. Contohnya, reduksi butan-2-on dengan natrium borohidrida menghasilkan suatu campuran 50:50 dari dua enansiomer butan-2-ol, dinyatakan sebagai (+-)-butan-2-ol.

(a) NaBH4 (b)

CH3 CH2CH3

(a) = Serangan atas bidang sp2

(b) = Serangan bawah bidang sp2 (a) (b)

CH3 H HO C HO C2H5 H

CH3 C C2H5

Dua enantiomer obat kiral yang terbaik diidentifikasi berdasarkan konfigurasi absolut atau rotasi optik. Sebutan lain seperti D dan L (perhatikan huruf besar) digunakan untuk gula dan asam amino tetapi khusus untuk molekulmolekul dan umumnya tidak berlaku untuk senyawa lain. D (dextro) dan L (levo), dianggap usang dan harus dihindari. Sebaliknya, sistem R / S untuk konfigurasi mutlak dan tombol + / - sistem rotasi optik harus digunakan. Konfigurasi absolut pada pusat kiral yang ditunjuk sebagai R atau S untuk tegas menggambarkan struktur 3-dimensi dari molekul. s

Tugas Stereokimia Kelompok 5 | 5

Ada aturan yang tepat berdasarkan nomor atom dan massa untuk menentukan apakah suatu pusat kiral tertentu memiliki konfigurasi R atau S. Rotasi optik sering digunakan karena lebih mudah untuk menentukan eksperimental dari konfigurasi mutlak, tetapi tidak menyediakan informasi tentang konfigurasi absolut suatu enantiomer. Untuk pasangan enansiomer diberikan, salah satu enantiomer dapat ditunjuk (+) dan yang lain sebagai (-) berdasarkan arah mereka memutar cahaya terpolarisasi. Rotasi optik juga telah digambarkan sebagai dextrorotatory untuk (+) dan levorotatory untuk (-). Rasemat dapat ditunjuk sebagai (R, S) atau (). Obat Kiral Dalam Sistem Biologi Enantiomer obat kiral memiliki sifat fisik dan kimia identik dalam lingkungan akiral. Dalam lingkungan kiral, salah satu enansiomer mungkin menampilkan kimia yang berbeda dan perilaku farmakologis dibandingkan enansiomer lain. Karena sistem kehidupan itu sendiri kiral, masing-masing enansiomer obat kiral dapat berperilaku sangat berbeda dalam vivo. Dengan kata lain, R-enansiomer obat tidak akan selalu berperilaku dengan cara yang sama seperti S-enansiomer dari obat yang sama ketika diambil oleh pasien. Untuk obat kiral yang diberikan, adalah tepat untuk mempertimbangkan 2 enantiomer sebagai

Tugas Stereokimia Kelompok 5 | 6

2 obat terpisah dengan sifat yang berbeda kecuali jika terbukti sebaliknya. Perbedaan antara 2 enantiomer obat diilustrasikan pada Gambar 1 diatas menggunakan interaksi hipotetis antara obat kiral dan situs kiral ikatannya. Dalam hal ini, salah satu enansiomer secara biologis aktif saat enansiomer lain tidak. Bagian-bagian dari obat berlabel A, B, dan C harus berinteraksi dengan daerah yang sesuai dari situs pengikatan berlabel a, b, dan c untuk obat memiliki efek farmakologis yang. Enansiomer aktif obat memiliki struktur 3-dimensi yang dapat disejajarkan dengan situs pengikatan untuk memungkinkan A untuk berinteraksi dengan a, B untuk berinteraksi dengan b, dan C untuk berinteraksi dengan c. Sebaliknya, enansiomer tidak aktif tidak dapat berikatan dengan cara yang sama tidak peduli bagaimana diputar dalam ruang. Meskipun enansiomer tidak aktif memiliki semua kelompok yang sama A, B, C, dan D sebagai enansiomer aktif. Perbedaan dalam 3-dimensi struktur dalam mencegah enansiomer aktif memiliki efek biologis pada saat mengikat. Dalam beberapa kasus, bagian dari sebuah molekul yang mengandung pusat kiral (s) dapat berada dalam wilayah yang tidak memainkan peran dalam kemampuan molekul untuk berinteraksi dengan target. Dalam hal ini tampilan enansiomer sangat mirip atau bahkan farmakologi setara di situs target mereka. Bahkan dalam kasus ini, enantiomer mungkin berbeda dalam profil metabolisme serta kedekatan untuk reseptor lain, transporter, atau enzim. Pentingnya Kiralitas Dalam Sebuah Obat Sekitar 50% dari obat yang dipasarkan adalah kiral, dan dari jumlah ini sekitar 50% adalah campuran enantiomer daripada enansiomer tunggal. Pada bagian ini, potensi keuntungan dari menggunakan enansiomer tunggal obat kiral dibahas dan beberapa contoh spesifik dari obat single-enantiomer saat ini di pasar diberikan. Single-enansiomer obat akan menjadi semakin lebih tersedia untuk dokter berlatih, dan keduanya membentuk single-enantiomer dan campuran enantiomer dari obat yang diberikan mungkin tersedia pada waktu yang sama.

Tugas Stereokimia Kelompok 5 | 7

Dalam kasus ini, sangat penting untuk membedakan enansiomer tunggal dari bentuk rasemat karena mereka mungkin berbeda dalam dosis mereka, khasiat, profil efek samping, atau menggunakan bahkan ditunjukkan. Hal ini juga penting untuk menyadari bahwa data keamanan dan khasiat untuk obat dievaluasi sebagai campuran enantiomer yang masih berlaku. Pengenalan persiapan enansiomer tunggal obat yang sebelumnya disetujui sebagai campuran enantiomer tidak mengharuskan bahwa enansiomer tunggal harus menjadi standar perawatan.

Keputusan untuk menggunakan enansiomer tunggal versus campuran enantiomer obat tertentu harus dibuat berdasarkan data dari uji klinis dan pengalaman klinis. 2 enantiomer obat kiral mungkin berbeda secara signifikan dalam bioavailabilitas mereka, laju metabolisme, metabolit, ekskresi, potensi dan selektivitas untuk reseptor, pengangkut dan enzim, dan toksisitas. Penggunaan obat tunggal-enantiomer berpotensi dapat menyebabkan profil farmakologis sederhana dan lebih selektif, indeks terapi ditingkatkan, farmakokinetik sederhana karena tingkat yang berbeda dari metabolisme enantiomer yang berbeda, dan penurunan interaksi obat. Misalnya, satu enansiomer mungkin bertanggung jawab untuk efek terapi obat sedangkan enansiomer lainnya tidak aktif atau memberikan kontribusi terhadap efek yang tidak diinginkan. Dalam kasus seperti itu, penggunaan enansiomer tunggal akan memberikan obat superior dan mungkin lebih disukai daripada bentuk rasemat obat. Single-enansiomer formulasi (S)-albuterol, sebuah 2 agonis reseptor adrenergik-untuk pengobatan asma, dan (S)-omeprazol, pompa proton inhibitor

Tugas Stereokimia Kelompok 5 | 8

untuk pengobatan refluks gastroesophageal, telah terbukti unggul untuk formulasi rasemat mereka di uji klinis. Contoh:

(R)-Salbutamol (atas) dan (S)-salbutamol Salbutamol Biasanya digunakan untuk mengobati bronkospasme, serta penyakit baru obstruktif kronis. Efek samping yang paling umum adalah rasa gelisah, kram otot, mulut kering dan sakit kepala Salbutamol lebih dikenal sebagai Doping yang sering dikonsumsi para atlet. Ini salah satu produk salbutamol yang beredar dipasaran:

Salbutamol merupakan salah satu bronkodilator yang paling aman dan paling efektif. Tidak salah jika obat ini banyak digunakan untuk pengobatan asma. Selain untuk membuka saluran pernafasan yang menyempit, obat ini juga efektif untuk mencegah timbulnya exercise-induced broncospasm (penyempitan saluran pernafasan akibat

Tugas Stereokimia Kelompok 5 | 9

olahraga). Saat ini, salbutamol telah banyak beredar di pasaran dengan berbagai merk dagang, antara lain: Asmacare, Bronchosal, Buventol Easyhaler, Glisend, Ventolin, Venasma, Volmax, dll. Selain itu, salbutamol juga telah tersedia dalam berbagai bentuk sediaan mulai dari sediaan oral (tablet, sirup, kapsul), inhalasi aerosol, inhalasi cair sampai injeksi. Adapun efek samping yang mungkin timbul karena pamakaian salbutamol, antara lain: gangguan sistem saraf (gelisah, gemetar, pusing, sakit kepala, kejang, insomnia); nyeri dada; mual, muntah; diare; anorexia; mulut kering; iritasi tenggorokan; batuk; gatal; dan ruam pada kulit (skin rush). Untuk penderita asma yang disertai dengan penyakit lainnya seperti: hipertiroidisme, diabetes mellitus, gangguan jantung termasuk insufisiensi miokard maupun hipertensi, perlu adanya pengawasan yang lebih ketat karena penggunaan salbutamol bisa memperparah keadaan dan meningkatkan resiko efek samping. Pengawasan juga perlu dilakukan pada penderita asma yang sedang hamil dan menyusui karena salbutamol dapat menembus sawar plasenta. Untuk meminimalkan efek samping maka untuk wanita hamil, sediaan inhalasi aeorosol bisa dijadikan pilihan pertama. Penggunaan salbutamol dalam bentuk sediaan oral pada usia lanjut sebaiknya dihindari mengingat efek samping yang mungkin muncul.

Sintesis salbutamol:

Dalam kasus lain, baik enantiomer obat kiral dapat berkontribusi pada efek terapi, dan penggunaan enansiomer tunggal mungkin kurang efektif bahkan kurang aman daripada bentuk rasemat. Sebagai contoh, (-)-enansiomer dari sotalol telah baik -blocker dan aktivitas antiaritmia, sedangkan (+)-enansiomer memiliki sifat antiaritmia tetapi tidak memiliki -adrenergik antagonism.3, 4 Selain itu, Renantiomer dari fluoxetine, di perusahaan diberikan dosis tertinggi,

Tugas Stereokimia Kelompok 5 | 10

menyebabkan perpanjangan statistik signifikan repolarisasi jantung. Meskipun kedua rasemat dan enansiomer tunggal obat akan terus dikembangkan, proporsi yang lebih tinggi enantiomer tunggal yang diajukan untuk persetujuan obat baru. Meskipun banyak obat-obatan psikotropika yang baik akiral (misalnya, fluvoxamine, nefazodone) atau sudah dipasarkan sebagai enantiomer tunggal (misalnya, sertraline, paroxetine, escitalopram), sejumlah antidepresan saat ini dipasarkan sebagai rasemat, termasuk bupropion, citalopram, fluoxetine, tranylcypromine, trimipramine, dan venlafaxine. Obat lain yang sering digunakan dalam praktek psikiatri termasuk zopiclone, methylphenidate, dan beberapa fenotiazin juga tersedia sebagai rasemat. Dari jumlah tersebut satu-enansiomer formulasi sedang dikembangkan untuk bupropion dan zopiclone. Dexmethylphenidate (d-methylphenidate) juga telah diperkenalkan baru-baru ini. Obat rasemat terpilih digunakan dalam praktek psikiatri tercantum dalam Tabel 1. Suatu perbandingan instruktif dapat dibuat antara pengembangan dari single-enansiomer formulasi citalopram dan fluoxetine. Dalam kedua kasus, satu enansiomer tampaknya telah unggul dalam sifat vivo, dan uji klinis dilakukan untuk menentukan keamanan dan kemanjuran (S)citalopram dan (R)-fluoxetine. Dimana rasemat terjadi akibat keaktifan optik dari sepasang enansiomer adalah sebanding tetapi berlawanan, maka suatu sampel yang mengandung dua enansiomer dengan proporsi yang sama akan inactive secara optik, tidak ada rotasi bidang polarisasi yang teramati. Hal ini dikarenakan rotasi yang semestinya teramati bagi suatu enansiomer ditiadakan oleh enansiomer yang lain. Campuran seperti demikian disebut rasemat, dengan kata lain adalah pembentukan suatu senyawa yang mengandung satu pusat stereogenik dari bahan baku non-kiral dengan regensia akan menghasilkan suatu rasemat. Contohnya, reduksi butan-2-on dengan natrium borohidrida menghasilkan suatu campuran 50:50 dari dua enansiomer butan-2-ol, dinyatakan sebagai (+-)-butan-2-ol. Dalam kasus citalopram, S-enansiomer terutama bertanggung jawab untuk antagonisme serotonin reuptake sedangkan R-enansiomer adalah 30-kali lipat kurang potent.7 Dalam uji klinis, baik rasemat (R, S)-citalopram (Celexa dipasarkan sebagai) dan (S)-citalopram (dipasarkan sebagai Lexapro) secara

Tugas Stereokimia Kelompok 5 | 11

signifikan lebih baik daripada plasebo untuk meningkatkan depression.8-11 Data awal menunjukkan bahwa (S)-citalopram memiliki khasiat lebih besar dari (R, S)citalopram pada dosis diperkirakan setara serta khasiat yang sama (R, S)citalopram pada dosis yang menghasilkan effects.12 samping yang lebih sedikit, 13 Secara keseluruhan, (S)-citalopram tampaknya memiliki keunggulan lebih dari citalopram rasemat dan merupakan contoh yang baik dari manfaat potensial dari tunggal-enansiomer obat. Namun, ada saat ini bukti bahwa pasien dengan depresi berat yang merespon baik terhadap terapi dengan manfaat R, S-citalopram dari beralih ke S-citalopram. Sebaliknya, upaya untuk mengembangkan formulasi enansiomer tunggal Fluoxetine untuk pengobatan depresi tidak berhasil. Sementara (R)-fluoxetine dan (S)-Fluoxetine yang sama efektif memblokir reuptake serotonin, mereka dimetabolisme differently.5 Penggunaan R-enansiomer diharapkan untuk menghasilkan tingkat plasma kurang variabel fluoxetine dan metabolit aktif dari diamati dengan fluoxetine rasemat. Meskipun fluoxetine rasemat telah ditunjukkan menjadi antidepresan yang aman dan efektif selama lebih dari 15 tahun, formulasi (R)-enansiomer tidak layak karena masalah keamanan. Pengalaman dengan (S)citalopram dan (R)-fluoxetine menyoroti perbedaan potensial antara enantiomer obat kiral tertentu dan kebutuhan untuk mempertimbangkan formulasi enansiomer tunggal obat yang sebelumnya rasemat berdasarkan kasus per kasus. Meningkatnya ketersediaan obat enantiomer tunggal janji untuk menyediakan dokter dengan lebih aman, lebih baik ditoleransi, dan obat-obat lebih mujarab untuk mengobati pasien. Ini adalah kewajiban dokter berlatih menjadi akrab dengan karakteristik dasar farmasi kiral dibahas dalam artikel ini. Secara khusus, masing-masing enansiomer obat kiral yang diberikan dapat memiliki profil sendiri khusus nya farmakologis, dan formulasi tunggal enansiomer obat mungkin memiliki sifat yang berbeda dari perumusan rasemat dari obat yang sama. Ketika kedua singleenantiomer dan formulasi rasemat obat yang tersedia, informasi dari uji klinis dan pengalaman klinis harus digunakan untuk menentukan formulasi yang paling tepat.

Tugas Stereokimia Kelompok 5 | 12

Tugas Stereokimia Kelompok 5 | 13