Tema 11

ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIN

ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIN

1.

Introduccin

2.
3.

Finalidad de la farmacomodulacin
Tcnicas de farmacomodulacin

3.1. Aproximaciones disyuntivas

3.2. Aproximaciones modulativas 3.3. Aproximaciones conjuntivas 4. Ejemplo de aplicacin de la estrategia
2

1.

Introduccin

DESARROLLO DE NUEVOS FRMACOS

Uno de los mtodos ms utilizados Bsqueda de CABEZAS DE SERIE o

prototipos Molculas interesante Optimizacin del prototipo Modificacin qumica para mejorar un cabeza de serie
4

que

presentan

una

actividad

1) CABEZA DE SERIE

2) DISEO DE ANLOGOS
Exploracin sistemtica del cabeza de

serie
FARMACOMODULACIN (MODIFICACIN MOLECULAR)
5

FARMACOMODULACIN Modificaciones estructurales sobre un prototipo

Inconveniente

Mtodo emprico
Estrecha relacin estructural entre los compuestos
rutas sintticas comunes ahorro: tiempo y dinero

Ventajas Mayor probabilidad de mejorar las propiedades farmacolgicas

Compuestos ms simples Mismo mtodo de valoracin farmacolgica o bioqumica

Inters econmico y cientfico mejor comparacin de las actividades relaciones estructura-actividad ms fiables

ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIN

1.

Introduccin

2.
3.

Finalidad de la farmacomodulacin
Tcnicas de farmacomodulacin

3.1. Aproximaciones disyuntivas

3.2. Aproximaciones modulativas 3.3. Aproximaciones conjuntivas 4. Ejemplo de aplicacin de la estrategia
7

2.

Finalidad de la

farmacomodulacin

FARMACOMODULACIN
FINALIDAD

Explorar las propiedades de un cabeza de serie en relacin a los siguientes aspectos:

a) Estudio preliminar de las relaciones

estructura-actividad (REA)
b) Modificacin del espectro de accin c) Modificacin de la farmacocintica d) Aumento de la estabilidad qumica
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A) Estudio preliminar de las relaciones estructura-actividad (REA)

Modificaciones estructurales del prototipo

SERIES DE FRMACOS Gradacin de propiedades farmacolgicas

Caractersticas estructurales ms idneas

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Ejemplo Farmacomodulacin de antihistamnicos H1

11

FARMACOMODULACIN
FINALIDAD a) Estudio preliminar de las relaciones estructura-actividad (REA) b) Modificacin del espectro de accin c) Modificacin de la farmacocintica

d) Aumento de la estabilidad qumica

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B) Modificacin del espectro de accin

Espectro de accin Conjunto de acciones, con sus respectivas potencias, que presenta un determinado compuesto
Farmacomodulacin potenciar efectos secundarios enmascarar efectos secundarios bsqueda de propiedades antagonistas Histamina Agonista natural de receptores H2 Cimetidina anti H2

Antiulceroso

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FARMACOMODULACIN
FINALIDAD a) Estudio preliminar de las relaciones estructura-actividad (REA) b) Modificacin del espectro de accin c) Modificacin de la farmacocintica

d) Aumento de la estabilidad qumica

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Modificacin de la farmacocintica
Absorcin Modificacin del ADME
Distribucin Metabolismo Excrecin
Tolbutamida Clorpropamida

Ejemplo Modificacin de la concentracin plasmtica de un frmaco sin afectar su espectro de accin

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Modificacin de la Farmacocintica
Modulacin de la distribucin del frmaco entre los tejidos y rganos Ejemplo Atropina
Anticolinrgico central y perifrico
CH3 N O O Atropina (Alcaloide de las solanaceas)

Bromuro de ipratropio
Anticolinrgico exclusivamente perifrico
Br CH(CH3)2 H3C N H O O Bromuro de ipratropio Broncodilatador por inhalacin
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OH

OH

FARMACOMODULACIN
FINALIDAD a) Estudio preliminar de las relaciones estructura-actividad (REA) b) Modificacin del espectro de accin c) Modificacin de la farmacocintica

d) Aumento de la estabilidad qumica

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D) Aumento de la estabilidad qumica

Ejemplo: Penicilinas lbiles en medio cido
Ph O H H H N S O N H CH3 CH3 COOH
Apertura del anillo de -lactama Prdida de la actividad antibacteriana

O O Ph N HN S CH3 CH3 COOH

Modificaciones en la cadena lateral: grupos atrayentes de electrones

Grupo atrayente de electrones

estabilidad del sistema -lactama frente a los cidos

NH2 H H H N S CH3 H O N CH3 O COOH R = H Ampicilina R = OH Amoxicilina

nucleofilia del oxgeno del CO de la cadena lateral

Administracin oral
18

ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIN

1.
2.

Introduccin
Finalidad de la farmacomodulacin

3.

Tcnicas de farmacomodulacin
3.1. Aproximaciones disyuntivas

3.2. Aproximaciones modulativas

3.3. Aproximaciones conjuntivas

4. Ejemplo de aplicacin de la estrategia

19

3. Tcnicas de Farmacomodulacin

20

Las tcnicas de farmacomodulacin dependen de:

Tamao Complejidad estructural CABEZA DE SERIE

Simplificacin: aproximacin disyuntiva Complejidad semejante: aproximacin modulativa Introduccin de elementos estructurales adicionales: aproximacin conjuntiva
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3.Tcnicas de farmacomodulacin 3.1. Aproximaciones disyuntivas 3.2. Aproximaciones modulativas 3.3. Aproximaciones conjuntivas

22

3.1. APROXIMACIN DISYUNTIVA

Reduccin de la estructura del modelo conservacin

del

fragmento

esencial

para

la

actividad

farmacforo Utilizada en modelos de estructura compleja

(productos naturales de ncleo policclico)

R H

Ejemplo de aproximacin disyuntiva

ANTIPALDICO DE SNTESIS

HO CH3O

H S N
R

HN N Quinina

Cl

Cloroquina

Alcaloide de la quina

23

Otro ejemplo de aproximacin disyuntiva

Farmacforo para la accin anestsica local

Cocana: efectos estimulantes centrales

H3C N

COOCH3 O H Cocana O C O Procana O C O Tetracana CH3 CH3

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H3C H3C O

O O

H2N

CH3 CH3

H3C

HN

3.Tcnicas de farmacomodulacin 3.1. Aproximaciones disyuntivas 3.2. Aproximaciones modulativas 3.3. Aproximaciones conjuntivas

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3.2. APROXIMACIONES MODULATIVAS

Modificaciones moleculares
Se caracterizan por Ser transformaciones limitadas Conservar aspectos esenciales del modelo Pueden incidir en propiedades fsicoqumicas de la molcula

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Apertura de anillos Formacin de anillos

APROXIMACIONES MODULATIVAS RECURSOS MS EMPLEADOS

ANILLOS

Variacin del tamao de anillo

Reorganizacin de anillos
Homologa Viniloga Isomerizacin Ramificacin, alquilacin desalquilacin

Saturacin de dobles enlaces

Bioisostera
27

A) Apertura de anillos Mayora de los ejemplos descritos menos potentes que el prototipo Excepcin: Dietilestilbestrol y otros anlogos de elevada

potencia estrognica

28

B) Formacin de anillos
Formacin de anillos a partir de estructuras lineales Fusin de anillos Inverso a la apertura de anillos (en cierto modo)
CH3 N CH3 N H CH3 N N CH3 Ondansetron N N Cilansetron N CH3 CH3

H3C

HN

O S O

O S O

N H O N CH3 N

Sumatriptn O

Almotriptn

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Ejemplo

de

compuestos

con

diferente

perfil

farmacolgico por formacin de ciclos Difenhidramina ( Antihistamnico H1)

ciclacin

Nefopam (relajante muscular a nivel central)

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C) Variacin del tamao de anillo

Una de las tcnicas ms utilizadas Pocas alteraciones teraputicas Ejemplo Metilfenobarbital y mefenitona (frmacos antiepilpticos)

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D) Reorganizacin de anillos
Lipofilia semejante a la del prototipo
Guanetidina: antihipertensivo, graves efectos 2s

Espiros

Sistemas con puente

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E) Homologa
Homlogo
Anlogo que resulta de la adicin o sustraccin de un grupo metileno
Derivados monoalquilados R X R CH2 X R CH2 CH2 X etc

Derivados cclicos

(CH2)n

(CH2)n+1

Derivados difuncionales X (CH2)n Y X (CH2)n+1 Y

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Ejemplo Cloruro de tubocurarina Antagonista de los receptores nicotnicos Aproximacin disyuntiva Homologa

Antihipertensivos (desuso) Herramientas farmacolgicas

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 Comportamientos frecuentes en series homlogas

a) Actividad del compuesto ligada a la lipofilia (funcin del coeficiente de reparto)

Introduccin de grupos metileno

Aumenta la actividad hasta un mximo, a partir del

cual comienza a decrecer

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b) Frmacos que se unen a una diana especfica: la

homologacin no afecta si la distancia entre grupos esenciales para la unin con el receptor no se ve afectada
Ph CO2Et Ph CO2Et N CH3 Etoheptazina (hipnoanalgsico)

N CH3 Meperidina (hipnoanalgsico)

c) Nueva actividad resultado de la homologacin

S N S N

N(CH3)2 Dietazina (antihistamnico H1)

N(CH3)2 Clorpromazina (neurolptico)

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F) Viniloga
Dos sustituyentes X e Y unidos por una cadena
vinlica o polivinlica se comportan como si estuvieran unidos directamente El grupo vinilo se comporta como conductor de propiedades electrnicas (resonancia)

X Y

X CH=CH Y

X (CH=CH)n Y

La actividad del prototipo puede mantenerse en los

vinlogos si la densidad electrnica en una determinada zona de la molcula es importante en la unin con el

receptor

37

 Descubrimiento: Claisen (1926)

Formilacetona
Propiedades cidas semejantes al cido actico

Extensin del principio de viniloga

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 Inconvenientes de la viniloga - Posibles metabolitos txicos - Cambios geomtricos Ejemplos

Analgsico Antiinflamatorio Antipirtico Uricosrico

Bloqueante de los receptores adrenrgicos

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G) Isomerizacin
Isomera de doble enlace (Z y E )
Antidepresivo

Isomera de posicin
Mantenimiento en adictos a opiceos

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G) Isomerizacin
Isomera de funcin

Analgsicos opiceos

Ms activo

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H) Ramificacin, alquilacin y desalquilacin

Alquilacin y desalquilacin

Cambios en la polaridad de la molcula

Importante en grupos hidroxilo o amino Ramificacin

Disminucin de la lipofilia
Cambios conformacionales o estreos

Alteracin sustancial de la actividad del modelo

42

Ejemplo de Farmacomodulacin por Ramificacin

HS O N COOH

Ramificacin H3C H HS O Captopril Inhibidor de la ECA N COOH

Mercaptoalcanoilprolina

Ejemplo de un cambio de la actividad por ramificacin

Profrmaco de la dopamina Antiparkinsoniano

Antihipertensivo
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i) Saturacin de dobles enlaces

Puede modificar la conformacin del frmaco Alteracin de la capacidad para formar enlaces con la biofase

Oxitcico potente Alcaloide aislado del Claviceps purpurea hongo parsito del cornezuelo del centeno

Carece de accin sobre la musculatura lisa uterina Uso: migraas y arterioesclerosis cerebral leve
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J) Bioisostera
Uno de los mtodos ms frecuentes de farmacomodulacin Equivalencia entre tomos o grupos de tomos

Tamao
Criterios

Distribucin electrnica Propiedades fsico-qumicas de la molcula

Origen: Isostera qumica (Langmuir, 1919)

ISSTEROS: molculas con mismo nmero de tomos y distribucin electrnica
C O N N O C O O N O N N N N C O45

Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm, 1925) Extiende el concepto a especies con distinto nmero de tomos
La adicin de un tomo de hidrgeno a un tomo de nmero
atmico n proporciona una especie con las propiedades del tomo de nmero atmico superior n+1

Ejemplo: Isostera F y OH

N CH

O NH CH2

F OH NH2 CH3

Ne FH OH2 NH3 CH4

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Erlenmeyer Issteros:

Ampliaciones posteriores

- tomos idnticos en su capa electrnica externa

Ejemplo: N, P y As; O, S, y Se, etc -Grupos diferentes con propiedades semejantes Ejemplo: pseudohalgenos (Cl, CN, SCN) -Grupo CH=CH y S -Equivalencias de anillo
Isosterismo CH-N y N O Isosterismo O-N y S O Isosterismo O-NH y N H Isosterismo vinilo-S y S
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BIOISSTEROS Principios 1950 (Friedman) Grupos o molculas similares en algunas de sus propiedades fsicas o qumicas y con el mismo tipo de actividad biolgica Compuestos bioissteros (o bioequivalentes) Mxima analoga en cuanto a las caractersticas fsicas y qumicas

Interaccin frmaco-receptor accin biolgica

Agonistas y Antagonistas interaccin con el mismo tipo de receptor pueden ser bioissteros
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Parmetros a) Tamao o volumen de los grupos: Br/iso-propilo y I/terc-butilo b) ngulos de hibridacin: RCH=R /RN=R c) Distribucin electrnica, polarizabilidad, efectos inductivos, cargas, dipolos efectos electrnicos

d) Solubilidad en lpidos (lipofilia): grupos CH2- y Se) Acidez

CH3 y Cl - benceno/ tiofeno

f) Capacidad de formar enlaces de hidrgeno:

OH (fenol) CH3SO2NHRNHCONH-

49

Bioisosterismo Clsico
Distribucin electrnica Geometra (hibridacin, ngulos de enlace, tamao molecular) Solubilidad Acidez Capacidad para formar puentes de hidrgeno Polaridad
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No clsico

Bioissteros propiedades comparables Ejemplo:OH y Cl Bioissteros: volumen No biossteros: lipofilia Mayor nmero de propiedades equivalentes entre bioissteros mayores probabilidades de que se conserven las propiedades esenciales de la molcula original

S
benceno tiofeno Tamao, forma, lipofilia y propiedades electrnica semejantes

Intercambiables en prcticamente en todos los tipos de frmacos sustitucin bioisstera frecuente CH3 y OH: muy pocas propiedades en comn

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Aplicacin del concepto de bioisostera Ejemplos

Niketamida y la dietilamida del cido meta-nitrobenzoico Distribucin electrnica anloga en los anillos aromticos propiedades analpticas similares
O N Et Et O N Et NO2 Niketamida N,N-dietil-meta-nitrobenzamida Et

Oxofenarsina y su anlogo piridnico Semejanza en el carcter bsico actividad tripanocida

As O HO NH2 Oxofenarsina HO N
52

As O

53

3.Tcnicas de farmacomodulacin 3.1. Aproximaciones disyuntivas 3.2. Aproximaciones modulativas 3.3. Aproximaciones conjuntivas

54

3.3 Aproximaciones conjuntivas

Reunin de elementos estructurales de varios modelos Nuevo compuesto: propiedades farmacolgicas comunes Enlaces covalentes Ventajas galnicas o farmacocinticas

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 Duplicacin molecular
Combinacin de dos molculas idnticas
HO O O O cido acetilsaliclico CH3 + H3C O HO O O HO O O O Diaspirina O O HO O

Combinacin o hibridacin molecular Combinacin dos molculas diferentes

HO O OH + HO N H Paracetamol O CH3 Benorilato
56

O HO

O N H

O CH3

cido saliclico

HBRIDO BIORREVERSIBLE
Componentes precursores: regeneracin mediante un proceso metablico
HO O OH + HO N H cido saliclico Paracetamol O CH3 Benorilato HO N H CH3

profrmacos
O O O

Perfil teraputico comparable al cido saliclico Menos efectos gastrointestinales que el AAS Administracin cada 8-12 horas
57

HBRIDO NO REVERSIBLE METABLICAMENTE Unin en una misma molcula dos fragmentos cuyas acciones sean complementarias Ventaja respecto a la administracin por separado: farmacocintica propia Hbridos del pindolol diseo de nuevos antihipertensivos

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ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIN

1.

Introduccin

2.
3.

Finalidad de la farmacomodulacin
Tcnicas de farmacomodulacin

3.1. Aproximaciones disyuntivas

3.2. Aproximaciones modulativas

3.3. Aproximaciones conjuntivas

4. Ejemplo de aplicacin de la estrategia 59

4. Ejemplo de

aplicacin de la estrategia
60

Diseo racional para el descubrimiento de nuevos frmacos

Farmacomodulacin de la histamina Antihistamnicos H2 de 2 generacin

Antagonistas selectivos H2
NH2 HN N

Frmacos Antiulcerosos
H3C HN N S H N N H N CH 3 CN

histamina

Agonista H1 y H2

cimetidina (primer anti H2 con utilidad teraputica)

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Diseo racional para el descubrimiento de nuevos frmacos

tiourea
NH2 HN N

H N HN N

Bioisostera
NH2 NH
HN N S NH2 NH

histamina

Guanilhistamina

Ensayo de ms de 200 compuestos

agonista parcial mayor carcter antagonista

Primer agonista parcial

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Farmacomodulacin de la guanilhistamina: anlogos A, B y C

Estudio de los anlogos A, B y C Modelo de interaccin de la guanilhistamina y el anlogo de tiourea sobre el receptor H2 Grupo guanidina y tiourea interaccionan con el carboxilato de una zona accesoria del receptor mediante un enlace inico Cambio conformacional del receptor H2 a un estado inactivo
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Farmacomodulacin de la guanilhistamina

Necesidad de dos grupos amino

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Bsqueda de grupos funcionales capaces de bloquear el receptor H2

H N HN N NH2 NH
N NH SFK 91581 N H S NH2
N NH burimamida H N S H N CH 3

guanilhistamina

Primer antagonista Antagonista puro

Introduccin de elementos en la cadena lateral para aproximar el pH al de la histamina

H3C HN N S H N N H N CH 3 CN
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H3C HN N metiamida S

H N S

H N CH 3

agranulocitosis y dao renal agudo

cimetidina (primer anti H2 con utilidad teraputica)

Antihistamnicos H2 de segunda generacin: naturaleza no imidazlica

H N N

H3C

CH3 N

NO2 O Ranitidina S N H N H CH3 H2N N

N S NH2

NH2 SO2NH2

Famotidina

S S N

H N N

H N CH 3 NO2

Nizatidina N CH3 CH3

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