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LA OPININ DE BEATRIZ LARA GALLEGO

Registro Espaol de Pacientes con Dficit de alfa-1-antitripsina (REDAAT). Fundacin Espaola de Pulmn. Respira. SEPAR.

Cmo mejorar la deteccin del dficit de alfa-1-antitripsina

Introduccin
La alfa-1-antitripsina (AAT) es una protena, aislada en 1955 por Herman Schultze, que recibi esta denominacin por su localizacin en la banda 1 de las globulinas y su capacidad inhibitoria de la tripsina. Unos aos ms tarde, en 1963, el Dr. Eriksson, del Hospital Universitario de Malmoe, relacion la ausencia de la banda del proteinograma con la existencia de enfisema en cinco de sus pacientes, definiendo lo que desde entonces conocemos como dficit de AAT. En los aos siguientes, Eriksson y colaboradores, y otros investigadores europeos y estadounidenses, describieron el patrn hereditario mendeliano simple autosmico y codominante; la capacidad inhibitoria de la elastasa del neutrfilo como principal funcin biolgica de la AAT; la hiptesis del desequilibrio proteasa-antiproteasa como justificacin del desarrollo de enfisema en los individuos con esta

predisposicin gentica, y la asociacin del dficit con hepatopata en nios. Posteriormente, se ha relacionado el dficit con otras patologas (vasculitis, paniculitis, fibromialgia), aunque la asociacin no es tan clara como en el enfisema y la hepatopata. Se han descrito ms de 100 variantes de la AAT, que se denominan por orden alfabtico en funcin de su recorrido electrofortico, circunstancia que se ha convertido en el estndar para clasificar los diferentes fenotipos, aunque la mayora no tienen traduccin patolgica1. Los alelos normales, presentes en el 85-90 % de la poblacin, se denominan M y expresan el 100 % de la AAT, lo que est relacionado con unos valores sricos de AAT superiores a 100 mg/dl. Los alelos deficitarios ms frecuentes, S y Z, condicionan una expresin reducida de AAT, de manera que los heterocigotos SZ y los homocigotos Z presentan

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valores en sangre inferiores al 40 % y son considerados deficitarios graves y los que presentan las manifestaciones clnicas de la deficiencia. Por tanto, cuando hablamos de enfisema por dficit de AAT nos referimos a los individuos portadores de los alelos S y Z o dos alelos Z, que tendrn una concentracin srica de AAT inferior a 50 mg/dl. Segn indican los estudios epidemiolgicos, en el conjunto de Espaa se estima que puede haber alrededor de 12 000 portadores del genotipo ZZ y unos 400 000 del SZ2.

El diagnstico basado en el proteinograma srico est en desuso por su falta de especificidad y, en cualquier caso, la sospecha a partir de l debe ser confirmada mediante las tcnicas mencionadas anteriormente.

Situacin actual del diagnstico del dficit

El dficit de AAT constituye una predisposicin gentica para el desarrollo de patologa heptica por acumulacin de polmeros anormales, en los individuos portadores de alelos deficitarios, y patologa pulmonar, fundamentalmente enfisema, por ausencia de AAT. Sin embargo, existe una variabilidad importante en la expresin clnica de la enfermedad, de forma que se estima que aproximadamente el 15 % de los recin nacidos ZZ desarrolla una hepatitis neonatal, y de ellos un 5 % puede desarrollar cirrosis heptica en la edad peditrica4. En el caso de la patologa pulmonar, la edad de aparicin y la gravedad de la evolucin vienen determinadas principalmente por el consumo de tabaco y, en menor medida, por la presencia de hiperreactividad bronquial e infecciones respiratorias de repeticin, de manera que en ausencia de exposicin al tabaco los individuos ZZ tienen una esperanza de vida similar a la poblacin general, mientras que los fumadores ZZ generalmente desarrollan una enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) a edades ms precoces que los fumadores no deficitarios5. En lneas generales, se podra afirmar que el 2 % de los pacientes con EPOC podran asociar, adems, un dficit grave de AAT. Esta variabilidad en la expresin clnica, unida a la condicin de enfermedad de baja prevalencia, conlleva la existencia de un elevado infradiagnstico del dficit de AAT, de manera que se calcula que menos del 10 % de los individuos con dficit grave de AAT estn detectados.

Recomendaciones actuales sobre la deteccin del dficit de alfa-1-antitripsina

La determinacin srica de AAT mediante nefelometra es la base del diagnstico, y valores inferiores a 100 mg/dl deben hacer sospechar la existencia de algn alelo deficitario. Esta tcnica se realiza en la mayora de los centros, y la determinacin de AAT se puede solicitar en las analticas habituales. En los casos en los que se detecten concentraciones bajas, se debe proceder al estudio del fenotipo para confirmar el dficit que, generalmente, se realiza mediante isoelectroenfoque (IEF). Dado que existe una concordancia entre los valores de AAT y el fenotipo, con este procedimiento se pueden resolver ms del 80 % de los casos. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el IEF tiene limitaciones en la diferenciacin de algunas variantes poco frecuentes, con puntos isoelctricos similares a los alelos normales, y no detecta alelos nulos. Por esta razn, en los casos en los que no haya concordancia entre las cifras de AAT y el fenotipo se debe realizar la caracterizacin molecular del gen, mediante la determinacin del genotipo por secuenciacin3. Estas tcnicas no estn disponibles en todos los centros y suele ser necesario enviar las muestras de sangre o derivar al paciente al hospital de referencia.

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A ello se une el retraso en el diagnstico del dficit de AAT, que se ha estimado entre 5 y 10 aos despus del diagnstico de la EPOC6. Esta situacin de infradiagnstico no se ha modificado significativamente en los ltimos aos, a pesar de las recomendaciones publicadas por diferentes sociedades cientficas, segn las cuales todo paciente con EPOC debe tener determinadas sus concentraciones plasmticas de AAT para descartar esta deficiencia3,7. Los pacientes con enfisema por dficit de AAT tienen un deterioro acelerado de la funcin pulmonar, especialmente si continan fumando, lo que conlleva un peor pronstico. Por este motivo, una deteccin precoz y un abandono tambin precoz del tabaco permiten instaurar el tratamiento adecuado, tanto de la EPOC como del dficit, y ralentizar la progresin del enfisema y asesorar al afectado y sus familiares sobre la transmisin de los alelos deficitarios a su descendencia.

Estrategias y recursos para la deteccin del dficit de alfa-1-antitripsina

La percepcin de que al ser una enfermedad rara difcilmente nos encontraremos con un caso en nuestra consulta, junto al hecho de que no existe un tratamiento curativo para el dficit y que el tratamiento principal es el mismo que el de los pacientes con EPOC, condicionan una escasa predisposicin a buscarlo. Sin embargo, cualquier mdico de Atencin Primaria y cualquier neumlogo tiene muy presente la importancia de un diagnstico, tratamiento y seguimiento de calidad de la EPOC por la elevada repercusin en tiempo, dedicacin y consumo de recursos sanitarios que representan los pacientes con esta enfermedad. Desde este objetivo de excelencia, en la atencin a la poblacin de pacientes con EPOC, el cribado de AAT se convierte en un estndar ms de calidad, como ha que-

dado reflejado en la gua GesEPOC recientemente publicada8. Desde esta perspectiva, la determinacin de las cifras de AAT en una analtica ordinaria, una nica vez en la vida del paciente con EPOC, es una medida fcil y poco costosa que aporta calidad asistencial ya que, ms que buscar una enfermedad rara, el objetivo es asegurarnos de que nuestro paciente no suma un factor de mal pronstico, como el dficit de AAT, a su condicin de EPOC, y en ese 2 % de casos en los que se detecta el dficit grave se pueden aadir al plan teraputico general las recomendaciones especficas de su condicin gentica, como el tratamiento sustitutivo cuando est indicado. Adems del estudio del fenotipo mediante IEF y del genotipo mediante reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) en los centros hospitalarios que dispongan de estas tcnicas, la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica, a travs del Registro Espaol del Dficit de Alfa-1-antitripsina (REDAAT), pone a disposicin de los profesionales sanitarios que tengan dificultades de acceso al diagnstico gentico, un circuito de diagnstico mediante muestras de sangre en papel secante que se pueden solicitar a travs de la web (www.redaat.es) para el estudio del fenotipo, y tambin puede facilitar el estudio del genotipo en sangre total en su laboratorio de referencia as como asesoramiento clnico sobre la patologa9-10.

Conclusiones
Aunque el dficit de AAT es una enfermedad minoritaria y como tal la mayora de los mdicos no se encontrarn con ningn caso en su consulta, su cribado sistemtico en la poblacin de pacientes con EPOC, que s son una constante en nuestra prctica clnica diaria, constituye un indicador de calidad asistencial dada la facilidad de su realizacin mediante la determinacin de los valores de AAT en sangre.

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La deteccin precoz de ese 2 %, que ana el diagnstico de EPOC y dficit grave de AAT, contribuir a mejorar su pronstico, por la temprana instauracin de medidas preventivas (abandono del tabaco) y teraputicas generales y especficas, y la posibilidad de asesoramiento gentico. Por tanto, la principal va de mejora en la deteccin del dficit pasa por incluirlo como indicador de calidad asistencial en el seguimiento del paciente con EPOC ms que por su condicin de enfermedad de baja prevalencia.

4. Hussain M, Mieli-Vergani G, Mowat AP. Alpha-1 antitrypsin deficiency and liver disease: clinical presentation, diagnosis and treatment. J Inherit Met Dis. 1991;14(4):497-511. 5. Seersholm N, Kok-Jensen A, Dirken A. Survival of patients with severe AATD with special reference to non-index cases. Thorax. 1994;49:695-8. 6. Stoller JK. Clinical features and natural history of severe alpha-1-antitrypsin deficiency. Roger S. Mitchell lecture. Chest. 1997;111:123S-8s. 7. American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168 (7):818-900. 8. Grupo de trabajo de GESEPOC. Gua prctica para el diagnstico y tratamiento de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) Gua Espaola de la EPOC (GESEPOC). Arch Bronconeumol. 2012; 48(Supl 1):2-58. 9. Rodrguez F, Jard R, Costa X, Cortina M, Galimany R, Vidal R, et al. Rapid screening for alpha-1-antitrypsin deficiency in patients with chronic obstructive pulmonary disease using dried blood specimens. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166 (6):814-7. 10. Lara B, Morales P, Blanco I, Vendrell M, de Gracia X, Monreal M, et al. Registros de enfermedades respiratorias en Espaa: fundamentos y organizacin. Arch Bronconeumol. 2011;47(8):389-96.

Bibliografa
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