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ARTCULO DE REVISIN

Es posible la retirada de los corticoides inhalados en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica?

ESTHER ANTN DAZ Servicio de Neumologa. Hospital Universitario de Mstoles. Madrid.

Introduccin
Los corticoides inhalados (CI) son ampliamente utilizados en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). Los beneficios teraputicos de los CI en el asma han sido demostrados en numerosos ensayos clnicos. Sin embargo, el patrn de inflamacin del asma vara respecto a la EPOC, caracterizado por un aumento de neutrfilos y macrfagos que son resistentes a los corticoides, lo que explicara las diferencias en los resultados obtenidos en los ensayos clnicos de ambas patologas1. De hecho, los estudios a largo plazo con CI no han demostrado modificar la cada de la funcin pulmonar a lo largo del tiempo ni la supervivencia de los pacientes con EPOC2-6. En cambio, los CI, tanto en monoterapia como asociados a un b -adrenrgico, s se han relacionado con una reduccin de alrededor del 25 % de las exacerbaciones y mejora de la calidad de vida7-9. De acuerdo con las guas de prctica clnica, hasta ahora los CI estaban indicados slo en pacientes con EPOC grave o muy grave y con exacerbaciones frecuentes. Sin embargo, son prescritos en ms del 70 % de los pacientes, aunque menos del 20 % de ellos pertenezcan a este grupo10,11. El hecho de

que se trate de un tratamiento no exento de eventos adversos hace que nos planteemos en qu tipo de pacientes deberamos usarlos, y la dosis ms adecuada para ellos.

Inflamacin en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

La resistencia al tratamiento con CI presente en la EPOC es consecuencia del patrn inflamatorio caracterstico de la enfermedad y tiene su origen a nivel celular y molecular10. La exposicin al humo del tabaco induce un dao en las clulas epiteliales de la va respiratoria que causa la liberacin de citocinas mediadoras de procesos inflamatorios y el reclutamiento de clulas inflamatorias, principalmente macrfagos, neutrfilos y linfocitos CD81. El estrs oxidativo y el desequilibrio proteasa-antiproteasa lesionan el tejido pulmonar y estn implicados en una respuesta inflamatoria que se perpeta durante aos, incluso despus de que el paciente haya abandonado el tabaco. A nivel molecular, el estrs oxidativo de la EPOC disminuye tanto la expresin como la actividad de la enzima nuclear histona desacetilasa 2 (HDAC2) que regula la expresin de genes inflamatorios12.

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La supresin de la expresin de estos genes llevada a cabo por los corticoides est mediada por la HDAC2, que al estar reducida en la EPOC condiciona la resistencia al tratamiento, que por tanto es independiente de la dosis administrada y de la va de administracin.

Pacientes respondedores a los corticoides inhalados

La EPOC es una enfermedad muy heterognea que engloba diversas formas de expresin clnica. Identificar a los pacientes con EPOC que respondan al tratamiento con CI es fundamental para evitar potenciales efectos secundarios en pacientes resistentes al tratamiento. Tradicionalmente, los CI han estado indicados en pacientes con una obstruccin grave al flujo areo y exacerbaciones de repeticin13, independientemente de su respuesta al tratamiento, por lo que se ha negado esta opcin teraputica a otros pacientes respondedores, que habran obtenido un beneficio, slo por presentar un grado de obstruccin ms leve. Sin embargo, los CI han demostrado reducir las exacerbaciones independientemente del grado de obstruccin al flujo areo, aunque existe mayor evidencia en aquellos pacientes ms graves14. Asimismo, las exacerbaciones frecuentes no siempre estn asociadas a una mayor gravedad de la obstruccin al flujo areo. En el estudio ECLIPSE (Evaluation of Chronic obstructive pulmonary disease [COPD] Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints), el 22 % de los pacientes con EPOC moderada presentaban frecuentes exacerbaciones15, con el consiguiente riesgo de una mayor prdida de funcin pulmonar, peor estado de salud y mayor mortalidad. El mejor predictor de una exacerbacin en el primer ao de seguimiento fue el haber tenido una exacerbacin que precisara tratamiento en el ao previo. Estos resultados confirman la existencia de un fenotipo de pacientes con EPOC, con exacerbaciones frecuentes independientemente de la gravedad de la enfermedad medida por la obstruccin al flujo areo.

La informacin sobre el tipo de pacientes con EPOC que pueden beneficiarse en mayor medida del tratamiento con CI la obtenemos de los ensayos clnicos aleatorizados. As, por ejemplo, en el estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) no se incluyeron pacientes con una prueba broncodilatadora positiva, y la reversibilidad media de los pacientes incluidos fue del 3,7%. En este estudio, la eficacia de los CI en general fue menor de lo que se esperaba6. Por el contrario, Kardos y cols.16 publicaron los resultados de un estudio en pacientes con EPOC grave que comparaba salmeterol con la combinacin fluticasona/salmeterol (FSC) y en el que la reversibilidad no fue un criterio de seleccin. La reversibilidad media de este estudio fue del 7 % y se observ una reduccin de la tasa de exacerbaciones con FSC del 35 % comparada con salmeterol en monoterapia. Adems de las exacerbaciones, la funcin pulmonar tambin mejora en pacientes seleccionados en tratamiento con CI. En un ensayo clnico aleatorizado, los pacientes con una prueba broncodilatadora positiva en tratamiento con FSC 250/50 g mejoraron su volumen espiratorio mximo en el primer segundo (FEV1) el doble que los pacientes sin reversibilidad con el mismo tratamiento, lo que confirma que los pacientes con EPOC con prueba broncodilatadora positiva responden mejor a los CI17,18. La reversibilidad se ha relacionado con un patrn de inflamacin de predominio eosinoflico y con una fraccin de xido ntrico en aire exhalado elevada, ambas caractersticas del fenotipo mixto EPOC-asma17. La existencia de un subgrupo de pacientes con EPOC que comparten caractersticas comunes al asma se ha observado en distintos estudios. En un estudio observacional realizado en atencin primaria, el 19,8 % de los pacientes incluidos compartan caractersticas de las dos enfermedades19. Estos pacientes presentan eosinofilia en el esputo y prueba broncodilatadora positiva20,21, y diferentes estudios han demostrado que el tratamiento con CI en pacientes con eosinofilia en el esputo reduce de manera

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significativa las exacerbaciones y mejora la funcin pulmonar20,22. Por ello, debido a la buena respuesta de la inflamacin eosinoflica a los corticoides, en estos pacientes el tratamiento con CI es la mejor estrategia preventiva de las exacerbaciones23. La identificacin de este fenotipo mixto EPOCasma tiene implicaciones en el tratamiento farmacolgico de la EPOC, y recientemente se ha publicado una propuesta de criterios diagnsticos que tendr que validarse en estudios posteriores (tabla 1)21. En estos pacientes con fenotipo mixto EPOC-asma, la gua espaola de la EPOC (GesEPOC), publicada recientemente, recomienda usar CI en combinacin con broncodilatadores de larga duracin incluso en estadios tempranos de la enfermedad24. Similares recomendaciones se pueden encontrar en otras guas clnicas como la canadiense25 y la japonesa26. La eficacia de la prescripcin de acuerdo con las caractersticas del paciente en lugar de los criterios de las normativas se ha demostrado en el pasado. En un ensayo clnico aleatorizado en pacientes con EPOC se compararon los resultados del tratamiento con CI indicados de acuerdo con las normativas, en concreto la gua BTS (British Thoracic Society), o de acuerdo con el perfil inflamatorio del esputo20. Es decir, los CI se prescriban en un

grupo si el paciente tena un FEV1 < 50 % y exacerbaciones de repeticin, y en el otro grupo si el paciente presentaba una concentracin elevada de eosinfilos en el esputo. Al cabo de un ao, los pacientes tratados segn su eosinofilia tuvieron menos exacerbaciones y hospitalizaciones de manera estadsticamente significativa que los tratados segn las normativas. Estos datos demuestran que la adecuacin del tratamiento por el tipo de paciente mejora los resultados obtenidos.

Otros fenotipos de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

Como hemos visto, la EPOC es una enfermedad heterognea que engloba diversos tipos de pacientes con necesidades teraputicas distintas. Adems del fenotipo mixto EPOC-asma ya comentado, la gua GesEPOC describe tres fenotipos ms con factores pronsticos y respuesta al tratamiento diferenciados: el fenotipo no agudizador y los fenotipos agudizadores de tipo enfisema y tipo bronquitis crnica24. Los pacientes con fenotipo no agudizador no precisan el uso de antiinflamatorios como los CI y su tratamiento de eleccin son los broncodilatadores de accin prolongada. El fenotipo agudizador, tan-

TABLA 1. Propuesta de criterios mayores y menores para establecer el diagnstico del fenotipo mixto EPOC-asma en la EPOC

Criterios mayores Prueba broncodilatadora muy positiva (incremento del FEV1 15 % y 400 ml) Eosinofilia en esputo Antecedentes personales de asma Criterios menores Cifras elevadas de IgE total Antecedentes personales de atopia Prueba broncodilatadora positiva en al menos dos ocasiones (incremento del FEV1 12 % y 200 ml)
Adaptada de Soler-Catalua et al.21. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; FEV1: volumen espiratorio mximo en el primer segundo; IgE: inmunoglobulina E.

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to enfisema como bronquitis crnica, tiene indicacin de tratamiento antiinflamatorio como segunda lnea, siendo los broncodilatadores el tratamiento de eleccin en estos pacientes. En los pacientes con enfisema que presenten exacerbaciones a lo largo de la evolucin se pueden asociar los CI, mientras que en los pacientes con bronquitis crnica se pueden asociar tanto CI como roflumilast24.

Retirada del tratamiento con corticoides inhalados

Una vez identificados los pacientes que responden al tratamiento con CI cabe preguntarse: es posible retirarlos en pacientes no respondedores? Sabemos que el tratamiento a largo plazo se asocia con eventos adversos, por no mencionar el elevado gasto sanitario que conlleva, por lo que cabra plantearse reducir la dosis hasta el mnimo posible e incluso retirarlos en pacientes seleccionados en los que el beneficio/riesgo sea menor. Los estudios realizados sugieren que la suspensin del tratamiento puede asociarse con un mayor riesgo de exacerbaciones, con un porcentaje variable de pacientes con exacerbacin que llega hasta el 39 % en atencin primaria27. Sin embargo, los datos no son concluyentes, y en el metaanlisis realizado por Nadeem y cols. se observ un ligero incremento del riesgo de padecer una exacerbacin al suspender el tratamiento que no fue estadsticamente significativo28. Esos mismos estudios sugieren que las exacerbaciones seran ms frecuentes en las primeras 7 semanas tras la retirada del tratamiento29,30, lo que indica la importancia de un estrecho seguimiento del paciente al suspender los CI. La funcin pulmonar y la calidad de vida tambin empeoraron en estos estudios, aunque no todos los resultados fueron significativos30,31. La probable heterogeneidad clnica de los distintos estudios realizados puede ser la causa de la diferencia en los resultados. Sin duda son necesarios ms estudios que incluyan distintos fenotipos de la EPOC y distin-

tas pautas de retirada del tratamiento que aporten luz en un tema en el que hasta ahora escasea la evidencia. Los datos disponibles sugieren que a la hora de suspender el tratamiento con CI es importante conocer qu pacientes presentan mayor riesgo de exacerbacin, as como realizar una estrecha monitorizacin al menos durante las primeras semanas. Los factores que se han asociado con un mayor riesgo de agudizacin tras la retirada de los CI son las exacerbaciones de repeticin, una mayor gravedad de la EPOC30, mayor duracin de la enfermedad, menor consumo acumulado de tabaco (ndice paquete-ao menor de 40), retirar los CI en invierno, presentar eosinofilia en el esputo y tener una prueba broncodilatadora positiva incluso durante el tratamiento con CI28. La retirada del tratamiento con CI est contemplada en la gua GesEPOC24. La recomendacin que se hace en la gua es que en pacientes leves o moderados, sin fenotipo mixto EPOC-asma y que sigan tratamiento con CI en dosis altas se debe reconsiderar la necesidad de proseguir con estos frmacos. La suspensin del tratamiento no debe considerarse en pacientes con prueba broncodilatadora positiva o eosinofilia en el esputo a pesar del tratamiento, pero s en pacientes estables, sin agudizaciones por lo menos durante un ao, fuera de las temporadas invernales, con reduccin progresiva de la dosis y siempre con un seguimiento clnico y espiromtrico estrecho24.

Adecuacin de la dosis de corticoides inhalados

Actualmente no existe una directriz clara sobre la dosis de CI que debe utilizarse en la EPOC, y las dosis recomendadas por la ficha tcnica de los productos, las aprobadas por las agencias reguladoras y las recomendadas por las guas de prctica clnica son diferentes. En ese sentido, la gua GesEPOC recomienda utilizar la menor dosis eficaz de CI en pacientes seleccionados respondedores24. Los estu-

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dios realizados con dosis altas y moderadas de fluticasona y budesonida reflejan que no existen diferencias en cuanto a eficacia. La Food and Drug Administration aprob para la EPOC la dosis de FSC de 250/50 g cada 12 horas basndose en los estudios realizados y considerando que una dosis de FSC de 500/50 g cada 12 horas no aportaba ninguna ventaja en estos pacientes32,33. En cambio, la dosis de FSC aprobada para la EPOC por la European Medicines Agency es de 500/50 g cada 12 horas porque es la dosis utilizada en los estudios de registro y la indicada en la ficha tcnica. La dosis aprobada de la combinacin de budesonida/ formoterol (BFC) por ambas agencias para la EPOC es de 320/9 g cada 12 horas34,35 a pesar de que existen estudios comparativos de ambas dosis, 320/9 g cada 12 horas y 160/9 g cada 12 horas, en los que no se han observado diferencias en cuanto a mejora del FEV1, reduccin de las exacerbaciones y mejora de la calidad de vida36,37. Por tanto, a la vista de estos resultados y teniendo en cuenta que los efectos adversos de los CI son dependientes de la dosis, lo ms adecuado en los pacientes con EPOC que mantengan el tratamiento con CI sera utilizar la menor dosis posible.

tante, se necesitan ms estudios para una mejor caracterizacin de los pacientes respondedores y no respondedores y para conocer las consecuencias de la retirada del tratamiento.

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Conclusin
Existen distintos fenotipos de pacientes con EPOC que responden de manera diferente a los tratamientos existentes actualmente. Los CI han demostrado reducir las exacerbaciones y mejorar los sntomas en los estudios realizados, aunque no todos los pacientes responden en igual medida. Los efectos secundarios asociados al tratamiento de larga duracin con CI hacen necesario seleccionar a aquellos pacientes que ms se beneficien de esta terapia. En ese sentido, han demostrado gran eficacia en los pacientes con fenotipo mixto EPOC-asma. Utilizar la menor dosis posible o suspender el tratamiento en pacientes seleccionados que no respondan a estos frmacos puede ser una estrategia adecuada. No obs-

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