MINISTRIO DA SADE Secretaria de Ateno Sade Departamento de Ateno Especializada

Manual de diagnstico e tratamento da

doena de von Willebrand

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Srie A. Normas e Manuais Tcnicos

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EDITORA MS Coordenao-Geral de Documentao e Informao/SAA/SE MINISTRIO DA SADE (Normalizao, reviso, editorao, impresso, acabamento e expedio) SIA, trecho 4, lotes 540/610 CEP: 71200-040 Telefone: (61) 3233-2020 Fax: (61) 3233-9558 E-mail: editora.ms@saude.gov.br Home page: http://www.saude.gov.br/editora Braslia DF, outubro de 2006 OS 1133/2006

Braslia DF 2006

 2006 Ministrio da Sade. Todos os direitos reservados. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que no seja para venda ou qualquer m comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra da rea tcnica. A coleo institucional do Ministrio da Sade pode ser acessada na ntegra na Biblioteca Virtual em Sade do Ministrio da Sade: http://www.saude.gov.br/bvs O contedo desta e de outras obras da Editora do Ministrio da Sade pode ser acessado na pgina: http://www.saude.gov.br/editora Srie A. Normas e Manuais Tcnicos Tiragem: 1. edio 2006 4.000 exemplares Elaborao, distribuio e informaes: MINISTRIO DA SADE Secretaria de Ateno Sade Departamento de Ateno Especializada Coordenao da Poltica Nacional de Sangue e Hemoderivados Esplanada dos Ministrios, Edifcio Sede, sala 746 CEP: 70058-900, Braslia DF Tel.: (61) 3315-3803 / 3315-2428 Fax: (61) 3315-2290 E-mail: sangue@saude.gov.br Home page: http://www.saude.gov.br Elaborao: lbio Antnio DAmico (mdico hematologista) Paula Ribeiro Villaa (mdica hematologista) Suely Meireles Rezende (mdica hematologista) Reviso: Paulo Jos Medeiros de Souza Costa (mdico hematologista) Marcelo Th Accioly Veiga (mdico pediatra) Impresso no Brasil / Printed in Brazil Ficha Catalogrca Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Sade. Departamento de Ateno Especializada. Manual de diagnstico e tratamento da doena de von Willebrand / Ministrio da Sade, Secretaria de Ateno Sade, Departamento de Ateno Especializada. Braslia : Editora do Ministrio da Sade, 2006. 44 p. : il. (Srie A. Normas e Manuais Tcnicos) ISBN 85-334-1179-0 1. Poltica Nacional de Sangue, Componentes e Hemoderivados. 2. Diagnstico. I. Ttulo. II. Srie. NLM WC 335 Catalogao na fonte Coordenao-Geral de Documentao e Informao Editora MS OS 2006/1133 Ttulos para indexao: Em ingls: Diagnosis and Treatment Manual for the von Willebrand Disease Em espanhol: Manual de Diagnstico y Tratamiento de la Enfermedad de von Willebrand EDITORA MS Documentao e Informao SIA trecho 4, lotes 540/610 CEP: 71200-040, Braslia DF Tels.: (61) 3233-1774 / 2020 Fax: (61) 3233-9558 E-mail: editora.ms@saude.gov.br Home page: www.saude.gov.br/editora

Anexo B Lista de produtos adquiridos pelo Ministrio da Sade para o tratamento das coagulopatias hereditrias*
Medicamento Concentrado de fator VIII Concentrado de fator IX Concentrado de F VIII/F VW* CCP CCPA Concentrado de rFVIIa Selante de fibrina* DDAVP* AE >100 UI/mg > 50 UI/mg > 1 UI/mg >0.6 UI/mg Apresentao Frascos de 250 UI e 500UI Frascos de 250 UI e 500 UI Frascos de 500 UI Frascos de 500 UI Frascos de 500 UI Frascos de 60 KUI, 120 KUI e 240 KUI Ampolas de 0,5 ml e/ou 1 ml Frasco-ampola de 4 mcg/ml

Referente ao ano de 2005. * produtos utilizados para o tratamento da doena de von Willebrand. Abreviaes: AE, atividade especfica; CCP, concentrado de complexo protrombnico; CCPA, concentrado de complexo protrombnico parcialmente ativado; rFVIIa, fator VII ativado recombinante; DDAVP, desmopressina

Equipe editorial: Normalizao: Vanessa Leito Reviso: Lilian Assuno e Vnia Lucas Capa e projeto grco: Carlos Frederico

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2) Lista de medicamentos contendo cido acetilsaliclico em associao Alicura (Catarinense) Antitermin (Quimioterpica) Cibalena-A (Novartis) Coristina D (Schering-Plough) Doloxene-A (Eli - Lilly) Doribel (Luper) Doril (DM) Engov (DM) Fontol (Altana Pharma) Hebrin (Unio Qumica) Melhoral Adulto (DM) Melhoral C (DM) Migrane (Sigma Pharma) Posdrink (Catarinense) Sonrisal Tradicional (Glaxo Smithkline Consumer Healthcare) Sonrisal Limo (Glaxo Smithkline Consumer Healthcare) Superhist (Eurofarma) Somalgin (Novaqumica-SigmaPharma) Vasclin (Libbs)

SUMRIO
APRESENTAO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 INTRODUO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 CARACTERSTICAS GENTICAS E AMBIENTAIS QUE INTERFEREM NA CONCENTRAO PLASMTICA DO FVW . . . 9 2.1 Fatores Genticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 2.2 Fatores Ambientais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 3 CLASSIFICAO DA DOENA DE VON WILLEBRAND . . . . . . . . 11 3.1 Tipo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 3.2 Tipo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 3.3 Tipo 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 4 DOENA DE VON WILLEBRAND: PREVALNCIA . . . . . . . . . . . . 14 5 DOENA DE VON WILLEBRAND: DIAGNSTICO CLNICO . . . 15 6 DOENA DE VON WILLEBRAND: DIAGNSTICO LABORATORIAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 6.1 Cofator Ristocetina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 6.2 Antgeno do Fator de von Willebrand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 6.3 Determinao da Relao entre FVW:RCo/FVW:Ag. . . . . . . . . . . 20 6.4 Agregao Plaquetria Induzida pela Ristocetina. . . . . . . . . . . . . . 20 6.5 Teste de Ligao do Fator de von Willebrand ao Colgeno . . . . . . 21 6.6 Teste de Ligao ao FVIII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 6.7 Anlise Multimrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 6.8 Outros Testes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 7 DOENA DE VON WILLEBRAND: TRATAMENTO. . . . . . . . . . . . . 26 7.1 Medidas Locais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 7.2 Desmopressina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 7.3 Tratamento de Reposio com Concentrado de Fator . . . . . . . . . . 31 7.4 Drogas Auxiliares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 7.5 Tratamento Durante Gravidez e Parto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 7.5 Outras Recomendaes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 8 PSEUDODOENA DE VON WILLEBRAND. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 9 WEBSITES DE INTERESSE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 ANEXOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Anexo A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Anexo B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

ANEXOS
Anexo A 1) Lista de medicamentos contendo cido acetilsaliclico (atualizada pelo DEF2004) A.A.S. - 500 mg e 100 mg (Sanofi-Synthelabo) Aasedatil (Vitapan) Aceticil (Cazi) Acetilsaliclico (EMS) cido Acetilsaliclico (Neovita) cido Acetilsaliclico (Green Pharma) Alidor (Aventis Pharma) Analgesin (Teuto Brasileiro) Antifebrin (Royton) As-Med (Medquimica) Aspirina Prevent (Bayer) Bufferin (Bristol-Myers Squibb) Bufferin Cardio 81 mg comprimidos (Bristol-Myers Squibb) Cimaas (Cimed) Dausmed (Usmed) Ecasil (Biolab/Sanus) EMS comprimidos de cido acetilsaliclico (EMS) Funed cido acetilsaliclico (Funede) Grip-stop (Ima) Hipotermal (Sanval) Lafepe cido acetilsaliclico (Lafepe) Melhoral infantil (DM) Salicetil (Brasterpica) Salicil (Ducto) Salicin (Green Pharma) Salitil (Cifarma) Somalgim (Sigma Pharma) Somalgin Cardio (Novaqumica-Sigma Pharma)

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PASI, K. J. et al. Management of von Willebrand disease: a guideline from the UK Haemophilia Centre Doctors Organization. Haemophilia, [S.l.], v. 10, p. 218-231, 2004. RODEGHIERO, F.; CASTAMAN, G. Treatment of von Willebrand disease. Semin Hematol, [S.l], v. 42, p. 29-35, 2005. SADLER, J. E.; GRALNICK, H. R. Commentary: a new classification for von Willebrand disease. Blood, [S.l.], v. 84, p. 676-679, 1994. SCHNEPPENHEIM, R.; BUDDE, U. Phenotypic and genotypic diagnosis of von Willebrand disease: a 2004 update. Semin Hematol., [S.l.], v. 42, p. 15-29, 2005. TOSETTO, A.; CASTAMAN, G; RODEGHIERO, F. Assessing bleeding in von Willebrand disease with bleeding score. Blood Rev., [S.l.], June 13, 2006. [Epub ahead of print]. ZINCONE, S. S. P. Doena de von Willebrand: incidncia dos diferentes tipos e sua correlao com as manifestaes hemorrgicas. Tese (Doutorado)Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, Universidade de So Paulo, So Paulo, 1999.

APRESENTAO
com grande prazer que apresento este Manual de Diagnstico e Tratamento da Doena de von Willebrand. Este Manual, em sua primeira verso, o produto de diversos meses de trabalho de profissionais brasileiros altamente qualificados na rea. A doena de von Willebrand , das doenas hemorrgicas hereditrias, a mais prevalente, chegando at a um caso para cada 100 habitantes. No obstante, ainda bastante sub-diagnosticada em nosso meio, devido a vrios fatores, tais como: desconhecimento da doena e das suas apresentaes clnicas pelos profissionais de sade, indisponibilidade de testes laboratoriais diagnsticos e dificuldades tcnicas para a realizao destes testes. No Brasil, de acordo com dados preliminares do Cadastro Nacional de Coagulopatias Hereditrias de 2006, existem 2.270 pacientes diagnosticados com a doena de von Willebrand. Este nmero representa um aumento de 61.9% no nmero de casos quando comparado ao cadastro anterior, relativo ao ano de 2000, que listava 866 pacientes. Este incremento representa um melhor diagnstico da doena em nosso meio, provvel reflexo de um melhor conhecimento sobre a doena, assim como de uma melhor capacitao dos laboratrios e de tcnicos para realizao dos testes. Os testes laboratoriais para o diagnstico da doena de von Willebrand foram recentemente includos na tabela SIA/SUS. A Coordenao da Poltica Nacional de Sangue e Hemoderivados/Departamento de Ateno Especializada/Secretaria de Ateno Sade/Ministrio da Sade o rgo responsvel pela conduo do Programa Nacional de Coagulopatias Hereditrias no Brasil. A produo deste manual resultou da preocupao desta coordenao com a assistncia prestada aos pacientes acometidos por esta doena no Brasil e com a necessidade de padronizao do seu diagnstico e tratamento.

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 desejo desta Coordenao que os profissionais dos centros de tratamento de coagulopatias encontrem nele um guia seguro para o desenvolvimento das atividades assistenciais junto aos pacientes acometidos por esta doena. Espera-se que a ampla divulgao deste Manual contribua para o aprimoramento do diagnstico e tratamento da doena no Brasil. Eliana Cardoso Vieira Coordenadora Coordenao da Poltica Nacional de Sangue e Hemoderivados

KASPER, C. K. Von Willebrand disease: an introductory discussion for young physicians. [S.l.: s.n.], 2004. LAFFAN, M. et al. The diagnosis of von Willebrand disease: a guideline from the UK Haemophilia Centre Doctors Organization. Haemophilia, [S.l.], v. 10, p. 199-217, 2004. LEE, C. A. Women and von Willebrand disease. Haemophilia, [S.l.], v. 5, p. 38-45, 1999. LILLICRAP, D. The basic science, diagnosis and clinical management of von Willebrand disease. Treatment of Hemophilia, [S.l.], n. 35, sept. 2004. MAKRIS, M; CONLON, C. P.; WATSON, H. G. Immunization of patients with bleeding disorders. Haemophilia, [S.l.], v. 9, p. 541546, 2003. MANNUCCI, P. M. How I treat von Willebrand disease. Blood, [S.l.], v. 97, p. 1915-1919, 2001. ______. Management of von Willebrand disease in developing countries. Semin Thromb Haemost, [S.l.], v. 31, p. 602-609, 2005. ______. Treatment of von Willebrands disease. New Engl J Med, [S.l.], v. 351, p. 683-694, 2004. MAZURIER, C.; RODEGHIERO, F. Recommended abbreviations for von Willebrand factor and its activities: on behalf of the von Willebrand Factor Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society of Thrombosis and Haemostasis. [S.l.: s.n.], 2001. MOHRI, H. Acquired von Willebrand syndrome: Features and management. Am J Hematol, [S.l.], v. 81, n. 8, p. 616-623, 2006.

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Sade. Departamento de Ateno Especializada. Manual de atendimento odontolgico a pacientes com coagulopatias hereditrias. Braslia, 2005a. ______. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Sade. Departamento de Ateno Especializada. Manual de tratamento das coagulopatias hereditrias. Braslia, 2005b. CASTAMAN, G. et al. Von Willebrands disease in the year 2003: towards the complete identification of gene defects for correct diagnosis and treatment. Haematologica, [S.l.], v. 88, p. 94-108, 2003. FEDERICI, A. B.; MANNUCCI, P. M. Diagnosis and management of von Willebrand disease. Haemophilia, [S.l.], v. 5, p. 28-37, 1999. Suplemento 2. GARCIA, A. A. Caracterizao clnica, laboratorial e molecular da doena de von Willebrand. 2005. Tese (Doutorado)Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo, 2005. HIGHAM, J. M.; OBRIEN, P. M. S.; SHAW, R. W. Assessment of visual blood loss using a pictorial chart. Br J Oabst Gynecol, [S.l.], v. 97, p. 734-739, 1990. JANSSEN, C. A. H.; SCHOLTEN, P. C.; HEINTZ APM. A simple visual assessment technique to discriminate between menorrhagia and normal menstrual blood loss. Obst Gynecol, [S.l.], v. 85, p. 977982, 1995. KADIR, R. et al. Assessment of menstrual blood loss and gynecological problems in patients with inherited bleeding disorders. Haemophilia, [S.l.], v. 5, p. 40-48, 1999.
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1 INTRODUO
A doena de von Willebrand (DVW) um distrbio hemorrgico resultante de defeito quantitativo e/ou qualitativo do fator von Willebrand (FVW). A DVW pode ser adquirida, sendo esta forma rara, secundria a doenas malignas (principalmente doenas linfo e mieloproliferativas) e doenas auto-imunes, entre outras. Mais comumente, a DVW uma doena gentica, congnita, transmitida como carter autossmico, resultante de mutaes no gene que codifica o FVW. Esta forma ser o tema a ser abordado neste manual. O gene que codifica o FVW est localizado no brao curto do cromossomo 12, poro 12p12. um gene extenso com aproximadamente 178 kb. O FVW uma glicoprotena multimrica de alto peso molecular, produzida pelas clulas endoteliais e megacaricitos, presente no plasma e nas plaquetas. armazenado nos grnulos alfa dos megacaricitos e das plaquetas, e nos corpos de Weibel-Palade das clulas endoteliais de onde secretado no plasma. No plasma, os multmeros do FVW so clivados por uma protease denominada ADAMTS13 (a disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motifs) que limita a formao do trombo plaquetrio. A deficincia desta protease leva doena conhecida como prpura trombocitopnica trombtica. O FVW tem duas funes principais: (1) ligar-se ao colgeno presente no subendotlio e nas plaquetas, promovendo a formao do tampo plaquetrio no local da leso endotelial; e (2) ligar e transportar o fator VIII (FVIII), protegendo-o da degradao proteoltica no plasma. O FVW liga-se s plaquetas por meio da glicoprotena plaquetria (Gp) Ib GpIb (adeso plaquetria). Os multmeros de alto peso molecular ligam-se a GpIb com maior afinidade que os de baixo
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peso molecular. Aps a ativao plaquetria, uma outra glicoprotena plaquetria, a GpIIb/IIIa, tambm se liga ao FVW permitindo a aderncia das plaquetas entre si (agregao plaquetria). A estrutura modular do FVW permite que ele tenha diferentes funes, em geral associadas aos seus diferentes domnios: a Gp Ib liga-se ao domnio A1; no domnio C1 encontra-se a seqncia RGD (Arg-Gly-Asp), responsvel pela ligao do FVW Gp IIb/IIIa; o fator VIII liga-se no domnio D e D3; os stios de ligao ao colgeno encontram-se nos domnios A1 e A3 (Figura 1). Figura 1 Representao esquemtica do fator de von Willebrand*, dos seus domnios funcionais e da sua correlao com os subtipos da doena

9 WEBSITES DE INTERESSE
- World Federation of Hemophilia (WFH): www.wfh.org - Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada (AHCDC): www. ahcdc.medical.org - International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH): www.isth.org - UK Haemophilia Centre Doctors Organization: http://www.medicine.ox.ac.uk/ohc/ukhcdo.htm - von Willebrand disease database: http://www.vwf.group.shef.ac.uk/ - Coordenao da Poltica Nacional de Sangue e Hemoderivados: http://dtr2001.saude.gov.br/sas/cpnsh/homecpnsh.htm - Guidelines for the management of bleeding: http://peir.path.uab. edu/coag/article_222shtml#g

* O fator de von Willebrand consiste de um peptdeo de sinal, um propeptdeo e de sua poro madura. O colgeno se liga a dois domnios: A1 e A3. A GpIb liga-se ao domnio A1, a GpIIb/IIIa liga-se ao domnio C1 e o FVIII liga-se ao domnio D e D3. Abreviaes: FVIII, fator VIII; Gp Ib, glicoprotena Ib; Gp IIb/IIIa, glicoprotena IIb/IIIa.

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8 PSEUDODOENA DE VON WILLEBRAND

Tambm conhecida como DVW tipo plaquetrio, a pseudodoena de von Willebrand NO um tipo de DVW, uma vez que no h defeito na molcula do FVW. Esta condio uma doena plaquetria, decorrente de mutao com ganho de funo na GPIB, que aumenta sua afinidade pelos multmeros de alto peso molecular do FVW. A herana, de carter autossmico dominante, tem alta penetrncia e bastante similar ao subtipo 2B da DVW. Os pacientes apresentam prolongamento do TS, nveis limtrofes de FVIII:C e FVW:Ag, baixos nveis de FVW:RCo, ausncia de multmeros de alto peso molecular, RIPA hiperagregante com baixas doses de ristocetina e plaquetopenia. As hemorragias devem ser tratadas com transfuso de plaquetas, sendo contra-indicado o uso de DDAVP ou dos concentrados de FVIII:C/FVW.

2 CARACTERSTICAS GENTICAS E AMBIENTAIS QUE INTERFEREM NA CONCENTRAO PLASMTICA DO FVW

A concentrao plasmtica do FVW influenciada por fatores genticos e ambientais, sendo provvel que a combinao deles possa no somente determinar a presena da DVW e sua gravidade, mas tambm tornar o diagnstico da DVW mais difcil em algumas situaes.

2.1 Fatores Genticos

Embora esteja bem demonstrado que a sntese do FVW seja determinada por um gene presente no brao curto do cromossomo 12, ainda no esto bem-esclarecidos quais os mecanismos que regulam este locus. J se sabe que poliformismos na regio promotora do gene do FVW podem alterar os nveis de expresso gnica. Porm, considerando o grande nmero de fatores modificadores, provvel que alguns casos de DVW sejam segregados com outros loci genticos. Os nveis plasmticos do FVW variam de acordo com o grupo sangneo ABO, sendo que indivduos do grupo O apresentam valores inferiores em relao aos dos grupos no-O. Porm ainda no se sabe se o grupo ABO tem efeito sobre a atividade especfica do FVW. Com relao s variaes das concentraes do FVW, segundo os grupos tnicos, elas poderiam decorrer dos grupos sangneos ABO, todavia existem trabalhos mostrando que mulheres negras apresentam valores mais elevados do antgeno do FVW, quando comparado s mulheres caucasianas.

2.2 Fatores Ambientais

As concentraes plasmticas do FVW variam de acordo com a idade. Os recm-nascidos apresentam nveis mais elevados, e so36 9

mente atingem os valores observados nos adultos ao redor dos 6 meses de idade. Por esse motivo, nessa faixa etria difcil o diagnstico ou a excluso da DVW. Vrios trabalhos mostram que as concentraes do FVW aumentam lentamente durante a idade adulta, numa taxa de 10UI/dL por dcada. Quanto influncia do ciclo menstrual sobre as concentraes do FVW, os resultados so conflitantes e insuficientes, de modo a no permitir a recomendao da avaliao laboratorial para DVW durante um determinado perodo do ciclo menstrual. Por outro lado, os contraceptivos orais combinados ocasionam pequeno aumento das concentraes do FVW em mulheres normais e aumento de trs a cinco vezes durante a gestao. Por sua vez, a terapia de reposio hormonal, por via oral ou transdrmica, no tem efeito sobre o FVW em mulheres normais, no havendo dados quanto a mulheres com DVW. Os trabalhos relacionados com o estresse e exerccios fsicos mostraram que o primeiro produz aumento significante do FVW, enquanto que os exerccios provocam incremento das concentraes do FVW somente quando quase atingem a capacidade mxima, com retorno da FVW aos valores basais aps cerca de dez horas da atividade fsica. A puno venosa realizada sob condies de estresse e o garroteamento prolongado so tambm situaes associadas elevao das concentraes do FVW. Como o FVW reagente de fase aguda, seus nveis plasmticos esto aumentados em condies inflamatrias, infecciosas e neoplsicas. Por fim, distrbios tireoideanos tambm interferem nas concentraes do FVW (antignica e funcional), de modo a aument-las no hipertireoidismo e reduzi-las no hipotireoidismo.

7.5 Outras Recomendaes

O AAS pode duplicar o TS, precipitar e/ou exarcebar uma hemorragia, NO devendo ser utilizado por pacientes com DVW. Assim como o AAS, a maioria dos antiinflamatrios no-hormonais tambm deve ser evitada, salvo raras excees. Entre as medicaes de uso comum que PODEM ser utilizadas por pacientes com DVW, destacam-se: Antitrmicos derivados da dipirona, acetaminofen ou paracetamol. Exemplos: Magnopyrol, Novalgina, Tylenol, Eraldor Drico). Analgsicos derivados do cido mefenmico (Ponstan); derivados de morfina (Dimorf, MST Continus); Oxicodona; e derivados da codena (Tylex). Anti-inflamatrios Ibuprofeno (Motrin, Advil, Dalcy, Alyvium); e propoxifeno, cloridrato de benzidamina (Benflogin, Benzitrat, etc.). Anti-histamnicos dicloridrato de cetirizina (Zyrtec); e dextroclorofeniramina (Polaramine). Vrias formulaes nas farmcias contm o AAS como princpio ativo em sua composio. O anexo A lista os principais nomes comerciais que contm AAS em sua frmula. Com relao s imunizaes, elas devem ser realizadas na ocasio preconizada, considerando-se que a via subcutnea prefervel em relao intramuscular. Todos os pacientes devem ser vacinados contra hepatite A e hepatite B. Porm, aqueles que j foram anteriormente tratados com crioprecipitado, plasma ou concentrados de fator sem inativao viral devem ser previamente avaliados quanto sua condio sorolgica para hepatite A e hepatite B.
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Combinaes com doses mais altas podem ser utilizadas quando no h controle com as doses mais baixas. As plulas podem ser administradas continuamente durante vrios meses para reduzir a freqncia das menstruaes. O uso de estrgeno intravenoso, tal como Premarin 25mg a cada quatro horas por at seis doses, pode ser administrado para suspender uma menorragia grave. Anis vaginais ou DIU com liberao de estrgeno e progesterona, ou progesterona somente, so bem tolerados em mulheres mais maduras. Histerectomia pode ser indicada para mulheres com menorragia persistente e que completaram seu planejamento familiar.

3 CLASSIFICAO DA DOENA DE VON WILLEBRAND

A classificao atualmente utilizada, proposta por Evan Sadler, consiste em trs diferentes tipos (tipos 1, 2 e 3), sendo que o tipo 2 tem quatro diferentes subtipos (2A, 2B, 2M e 2N). Os tipos 1 e 3 so defeitos antignicos ou quantitativos (reduo da produo de um FVW normal) e o tipo 2 funcional ou qualitativo (sntese de FVW anormal). O tipo 1 apresenta um defeito quantitativo parcial e o tipo 3 um defeito quantitativo total (deficincia grave).

7.5 Tratamento Durante Gravidez e Parto

A partir da dcima semana de gravidez, os nveis de FVIII e FVW aumentam espontaneamente na DVW tipos 1 e 2, podendo atingir nveis normais. Pacientes grvidas com DVW tipos 1 e 2 devem, ento, ser monitoradas por meio da dosagem de FVIII:C nos dias que antecedem o parto e at duas semanas aps, devido rpida queda dos nveis de FVIII e FVW neste perodo com risco de hemorragias. O risco de sangramento pequeno se os nveis de FVIII:C so superiores a 40UI/dl. Quando os nveis so inferiores a 20 UI/dl e a paciente responsiva desmopressina, esta medicao pode ser administrada no momento do parto e at dois dias aps, principalmente se o parto for via cesariana. A desmopressina pode ser utilizada com segurana em mulheres grvidas com DVW e portadoras de hemofilia, em qualquer perodo da gestao e como preparo para procedimentos invasivos. Uma boa hemostasia cirrgica fundamental. Em pacientes com DVW tipo 3, recomenda-se a infuso de concentrado de fator durante e aps o parto na dose de 40UI/kg, com a finalidade de se manter o FVIII:C acima de 50% por 3-4 dias. Durante a gravidez, em pacientes com DVW subtipo 2B, a plaquetopenia pode se agravar.
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3.1 Tipo 1
No tipo 1, a deficincia do FVW (FVW:Ag) de leve a moderada, com reduo de todos os multmeros, que apresentam, entretanto, funo preservada. Os tipos de mutao so variveis, encontrando-se espalhadas por todo o gene. Tanto o FVW:Ag como o FVIII:C encontram-se proporcionalmente reduzidos, apresentando valores plasmticos que oscilam entre 530 UI/dL. O tipo 1 corresponde a 60-80% dos casos da DVW, sendo transmitido como trao autossmico dominante, com penetrncia varivel.

3.2 Tipo 2
transmitido como trao autossmico dominante ou recessivo e, de acordo com o stio funcional onde se encontra a anormalidade, subdividido nos subtipos 2A, 2B, 2M e 2N (Figura 1). O tipo 2 corresponde a 10-30% dos casos de DVW. O subtipo 2A associa-se principalmente a mutaes do tipo sem sentido ou nonsense nos domnios A2 e ocasionalmente no domnio A1, com alta penetrncia. Os multmeros de alto peso molecular ora no so formados ou so formados, mas sofrem protelise precoce no plasma. A reduo/ausncia dos multmeros

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de alto peso molecular levam menor ligao do FVW GpIb, refletida nos baixos nveis de sua atividade funcional FVW:RCo e FVW: CB baixos, RIPA (ristocetin induced platelet aggregation) reduzida. O FVW:Ag discretamente reduzido, assim como o FVIII:C. O subtipo 2B encontra-se associado a mutaes com ganho de funo, isto , o gene mutante tem afinidade aumentada pela GpIb, o que ocasiona remoo constante dos multmeros de alto peso molecular da circulao. As mutaes so geralmente do tipo sem sentido, localizadas no domnio A1 do gene. A penetrncia alta e pode ocorrer plaquetopenia. Os achados laboratoriais so semelhantes aos do subtipo 2A, com exceo resposta exagerada da agregao plaquetria com baixas doses de ristocetina. Dessa forma, o diagnstico diferencial entre subtipos 2A e 2B requer o teste RIPA. O subtipo 2M associa-se a mutaes no domnio A1, cujo produto apresenta ligao reduzida GpIb, embora os multmeros de todos os tamanhos encontrem-se presentes. O FVW:RCo particularmente baixo. O subtipo 2N, de transmisso recessiva, associa-se a mutaes nos domnios D a D3, que impedem a ligao do FVIII ao FVW. Pacientes homozigotos ou heterozigotos compostos apresentam baixos nveis de FVIII e nveis normais ou limtrofes de FVW:Ag e FVW:RCo, o que, no raramente, leva a um falso diagnstico de hemofilia A leve ou moderada. O teste de ligao do FVW ao FVIII diagnstico.

No Brasil, o uso de plasma fresco congelado e crioprecipitado para terapia de reposio em pacientes com hemofilia e DVW foram proibidos pela RDC n. 23, de 24 de janeiro de 2002. Dessa forma, estes produtos NO devem ser utilizados para o tratamento da DVW, exceto em situao de ausncia ou inexistncia de concentrados de fator.

7.4 Drogas Auxiliares

As drogas antifibrinolticas retardam a lise dos cogulos por saturar os stios ligantes de fibrina presentes no plasminognio. Dessa maneira, impedem a ligao do plasminognio fibrina, tornando-o no-disponvel no cogulo formado. O cido Epsilon Amino CAprico (EACA, 50mg/kg/dose, quatro vezes ao dia, V.O.) e o cido tranexmico (15-20mg/kg/dose, trs vezes ao dia., V.O.) so os antifibrinolticos mais freqentemente empregados. Os antifibrinolticos so bastante eficazes para controlar sangramento na mucosa oral, epistaxes, menorragias e aps extrao dentria. Podem ser utilizados como tratamento nico, em sangramentos de menor gravidade nestes locais, ou associados desmopressina ou ao concentrado de fator, para sangramentos mais graves em pr e ps-operatrio. Embora sejam utilizados mais freqentemente por via oral, os antifibrinolticos podem tambm ser administrados pelas vias intravenosa e tpica. So contra-indicados nos casos de hematria e apresentam o risco de precipitar eventos vasoclusivos nos pacientes em estado pr-trombtico. As associaes estrgeno-progesterona elevam os nveis plasmticos de FVW, mas com padro de resposta varivel e no-previsvel, no sendo empregados com finalidade teraputica. Porm, so teis ao reduzir a intensidade das menorragias em mulheres com DVW. At mesmo em baixas doses, as plulas combinadas de estrgeno-progesterona diminuem a proliferao endometrial e podem ser suficientes para controlar hemorragias leves.
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3.3 Tipo 3
O tipo 3 a forma menos freqente da DVW, correspondendo a 1-5% dos casos da doena. Sua transmisso autossmica recessiva, decorrente de mutao em estado homozigtico ou heterozigtico composto. caracterizado por nveis muito reduzidos ou indetect12

Tabela 4 Doses recomendadas de concentrados de FVIII/FVW em pacientes no responsivos desmopressina e/ou em caso de procedimentos cirrgicos
Tipo de sangramento Dose (UI/kg) Freqncia Cirurgia de grande porte* Cirurgia de pequeno porte** Exodontia Sangramento espontneo Parto e puerprio 40-50 Diria Diria ou em dias alternados Objetivos Pico de FVIII:C de 100%, com nveis mnimos de >50%, por 5-10 dias de acordo com o tipo e gravidade de cada caso. Pico de FVIII:C de 60%, com nveis mnimos de >30%, por 2-4 dias.

veis do FVW (inferior a 1%) e valores reduzidos de FVIII:C (1-10%) no plasma. Deve-se considerar, contudo, que no Brasil a distribuio percentual dos tipos de DVW no corresponde ao descrito, uma vez que relatada maior freqncia de pacientes com DVW tipo 3 em comparao com os outros tipos da doena. Isto se deve, provavelmente, ao subdiagnstico das formas mais leves da doena em nosso meio. Cerca de 10-15% dos pacientes com DVW tipo 3 desenvolvem aloanticorpos contra o FVW aps mltiplas infuses de concentrado de fator. O paciente torna-se, ento, no responsivo infuso de concentrados, alm de poder apresentar reaes alrgicas ao mesmo, muitas vezes com risco de vida (reaes anafilticas).

30 20 25 40

Dose nica Pico de FVIII:C de 40%. Diria Diria Pico de FVIII:C >50%, at cessar o sangramento (2-4 dias). Pico de FVIII:C >80%, com nveis mnimos de >30%, por 3-4 dias.

Adaptado de: MANNUCCI, 2001. * cirurgias abdominais, torcicas, neurolgicas ou ortopdicas que necessitem anestesia geral por mais de 30 minutos. ** cirurgias envolvendo rgos no-vitais, com dissecao limitada, de curta durao.

A Tabela 5 resume as medidas teraputicas possveis nos diversos tipos de DVW. Tabela 5 Opes teraputicas nos diferentes tipos e subtipos da doena de von Willebrand
Doena de von Tratamento de escolha Tratamento alternativo Willebrand Tipo 1 Desmopressina* Antifibrinolticos, estrgenos. Subtipo 2A Concentrado de FVIII/FVW Antifibrinolticos, estrgenos. Subtipo 2B Concentrado de FVIII/FVW Antifibrinolticos, estrgenos. Concentrado de FVIII/FVW, Subtipo 2M Desmopressina* antifibrinolticos, estrgenos. Concentrado de FVIII/FVW, Subtipo 2N Desmopressina* antifibrinolticos, estrgenos. Desmopressina, concentrados Tipo 3 Concentrado de FVIII/FVW plaquetrios, antifibrinolticos, estrgenos. * Com evidncias de resposta desmopressina no paciente ou em um membro da famlia.

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4 DOENA DE VON WILLEBRAND: PREVALNCIA

A prevalncia da DVW varia de acordo com o enfoque que dado para a sua avaliao. Baseando-se em estudos de triagem populacional, a prevalncia oscila entre 0,8 e 2%. Contudo, quando so investigados pacientes com sintomas hemorrgicos, a prevalncia encontrada de 30 a 100 casos/1.000.000, que semelhante prevalncia da hemofilia A. No Brasil, esta doena parece ser subdiagnosticada, pois o nmero de casos reportados bastante inferior ao de pacientes com hemofilia.

o mesmo tenha meia-vida curta. Os pacientes com tipo 3, em geral, no respondem desmopressina.

7.3 Tratamento de Reposio com Concentrado de Fator

A terapia de reposio est indicada aos pacientes que NO respondem desmopressina ou quando as concentraes alcanadas aps o uso dessa droga so inadequadas para a situao em questo. O emprego de concentrados comerciais contendo grandes concentraes de FVIII e de FVW permite a obteno de nveis plasmticos elevados desses fatores aps sua administrao. Alm disso, observa-se um incremento mantido do FVIII, maior do que o calculado pelas doses infundidas, em decorrncia do efeito estabilizador do FVW exgeno sobre o FVIII endgeno. Alguns estudos epidemiolgicos mostram que esses altos nveis do FVIII apresentam risco para trombose venosa profunda no perodo ps-operatrio. Em cirurgias, recomenda-se monitorar o FVIII:C a cada 12 horas, no dia da cirurgia e diariamente a partir do primeiro dia de ps-operatrio, visando mant-lo em valores inferiores a 100UI/dL (100%), uma vez que o aumento dos nveis plasmticos do FVIII:C, superior ao calculado e em valores acima do normal, pode se associar ocorrncia de eventos tromboemblicos. Nos casos de sangramento no controlado, apesar do uso adequado do concentrado de fator, especialmente quando tambm h TS aumentado, pode-se tentar a transfuso de plaquetas, aps a administrao do concentrado de fator. Geralmente necessrio em pacientes com DVW tipo 3, que apresentam baixos nveis de FVW intraplaquetrio. Isso enfatiza o importante papel do FVW plaquetrio no estabelecimento e na manuteno da hemostasia primria. A Tabela 4 apresenta as doses de concentrados comerciais de FVIII/FVW recomendadas para o tratamento de episdios hemorrgicos.

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Uma vez que o incremento das concentraes plasmticas dos fatores tem durao de oito a dez horas, quando necessrio, a desmopressina deveria ser administrada a cada 12 e 24 horas. Embora alguns pacientes desenvolvam taquifilaxia, as administraes da desmopressina podem ser repetidas de duas a quatro vezes, mas o ideal controlar os nveis plasmticos do FVIII para adequar as administraes subseqentes. De modo geral, os efeitos colaterais da desmopressina so comuns e leves, correspondendo taquicardia, cefalia e ao rubor facial. A ocorrncia de hiponatremia rara, desde que seja evitada a ingesto de grandes quantidades de lquidos. Porm, podem ocorrer crises convulsivas secundrias intoxicao hdrica, o que torna necessrio e importante o controle de peso, particularmente em crianas pequenas que recebem tratamentos repetitivos. Por isso, a administrao de desmopressina em crianas menores de 3 anos deve ser realizada com cautela. Embora no existam casos relatados de eventos trombticos em pacientes com DVW que tenham utilizado desmopressina, esta deve ser evitada em pacientes com doena coronariana instvel e/ou nos indivduos idosos com doena aterosclertica, devido a relatos de infarto agudo do miocrdio e acidente vascular cerebral em indivduos com hemofilia e uremia. A desmopressina contra-indicada em pacientes com hipertenso e com histria de convulses. A desmopressina mais efetiva nos pacientes com DVW tipo 1. Nos outros subtipos, a resposta varivel. No subtipo 2A h incremento do FVIII, sem, contudo, haver alterao do TS. No subtipo 2B e na DVW tipo plaquetrio ou pseudodoena de von Willebrand, a desmopressina contra-indicada devido ao risco de ocorrncia de plaquetopenia transitria. Entretanto, existem relatos de uso de desmopressina em pacientes com subtipo 2B sem a ocorrncia de sangramentos ou fenmenos vasoclusivos. No subtipo 2M, o padro de resposta varivel e a deciso do emprego da desmopressina depender do tipo de resposta infuso-teste. A desmopressina no subtipo 2N resulta em altas concentraes do FVIII, embora
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5 DOENA DE VON WILLEBRAND: DIAGNSTICO CLNICO

O diagnstico da DVW baseia-se na presena de trs condies: a) histria pessoal de sangramentos cutneos e mucosos; b) histria familiar de manifestaes hemorrgicas; e c) exames laboratoriais que demonstrem um defeito quantitativo e/ou qualitativo do FVW. As manifestaes hemorrgicas tpicas da DVW so equimoses aos menores traumatismos, epistaxe, gengivorragia e, no sexo feminino, menorragia (Tabela 1). Este ltimo pode ser o nico sintoma nas mulheres, iniciando mais comumente na menarca e podendo ser incapacitante. Este fato justifica a coleta de uma histria detalhada do perodo menstrual, uma vez que a menorragia pode estar presente em at 93% das mulheres com DVW, segundo alguns autores. De acordo com alguns relatos, aproximadamente 13% de mulheres com menorragia apresentam DVW. Embora a aferio do excesso de volume menstrual (superior a 80ml) no seja fcil, alguns autores tm proposto a adoo de questionrios e figuras para esta finalidade Em crianas, os sintomas mais comuns so equimoses e epistaxe, sendo que a freqncia das epistaxes diminui na vida adulta. Sangramentos aumentados aps trauma e cirurgias, especialmente aps extrao dentria ou outros procedimentos na boca e nariz, podem ocorrer em qualquer idade e podem ser a apresentao inicial. A prevalncia de sangramento gastrointestinal aumenta com a idade e reflete o aumento da prevalncia de angiodisplasia intestinal com o envelhecimento. So raros os sangramentos em tecidos moles, hematomas musculares e hemartroses, embora estes achados possam ser encontrados na DVW tipo 3.

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Tosetto, Castaman e Rodeghiero (2006) vm utilizando escores para quantificar a hemorragia, tentando tornar o diagnstico mais objetivo. Apesar de ter encontrado alta especificidade (99,1%) e uma sensibilidade de 64,2% para o diagnstico da DVW tipo I, em um estudo multicntrico retrospectivo, h ainda necessidade de uma validao destes critrios, de preferncia de maneira prospectiva. De acordo com a literatura, as manifestaes hemorrgicas apresentam freqncias diferentes conforme o tipo de DVW (Tabela 1). Tabela 1 Incidncia de manifestaes hemorrgicas em pacientes italianos com doena de von Willebrand e em controles normais
Sintoma hemorrgico Epistaxe Menorragia Sangramento ps-exodontia Hematomas Sangramento em ferimentos Gengivorragia Sangramento ps-operatrio Sangramento ps-parto Sangramento GI Petquias Hemartrose Hematria Sangramento SNC DVW tipo 1 DVW tipo 2 DVW tipo 3 (n=944) (n=268) (n=74) 56,3 62,6 74,3 30,7 31,8 32,4 31,1 38,9 52,7 14,4 18,6 31,1 35,9 39,7 50,0 30,2 36,7 48,4 20,3 23,5 40,6 16,6 18,5 26,1 5,1 10,9 17,6 NR NR NR 2,4 4,7 41,9 2,1 3,9 10,9 0,5 2,3 8,1 Controles normais (n=500) 4,6 25,3 4,8 11,8 0,2 7,4 1,4 19,5 0,6 1,2 0 0,6 -

A desmopressina pode ser administrada por vias subcutnea, intravenosa ou intranasal. A dose recomendada para uso intravenoso, em infuso lenta de 30 minutos, de 0,3g/kg, diluda em 50-100ml de soluo salina. A dose recomendada para uso subcutneo a mesma (0,3g/kg), porm empregando-se a apresentao da desmopressina de alta concentrao (15-20mcg/ampola). Para aplicao intranasal, a dose recomendada de 300g para adultos e de 150g para crianas. A utilizao das vias subcutnea e intranasal so convenientes para o tratamento de hemorragias de gravidade leve a moderada em nvel domiciliar, embora no sejam, ainda, disponibilizadas pelo Ministrio da Sade (anexo B). Aps 30 a 60 minutos da administrao da desmopressina (intravenosa, subcutnea ou intranasal), as concentraes plasmticas do FVIII e do FVW aumentam de trs a cinco vezes em relao aos valores basais. Em geral, o padro de resposta ao teste da desmopressina semelhante numa mesma famlia, o que pode servir de orientao quanto ao tipo de resposta que apresentaro outros familiares, sem a necessidade de submet-los ao teste teraputico. Como nem todos os pacientes apresentam resposta infuso da desmopressina, recomenda-se que uma dose-teste desse frmaco seja administrada no momento do diagnstico ou quando se planeja um tratamento eletivo, visando estabelecer o padro de resposta e prever a eficcia clnica. Previamente infuso da desmopressina e uma hora aps, devem ser colhidas amostras de sangue para a quantificao do FVIII:C, do FVW:Ag e FVW:RCo, visando mensurar o pico ps-infuso. Recentemente, foi preconizada tambm uma coleta tardia (quarta hora ps-infuso), com a finalidade de se avaliar a taxa de depurao do FVW. Diante de possveis dificuldades da realizao dos testes antes da infuso e em uma e quatro horas aps, recomenda-se a realizao dos mesmos apenas antes e uma hora aps a infuso. A presso arterial e o pulso devem ser aferidos durante a dose-teste e at duas horas aps a infuso.
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Adaptado de: FEDERICI; MANNUCCI, 1999. Abreviaes: DVW = doena de von Willebrand; SNC = sistema nervoso central; GI = gastrointestinal; NR = no realizado.

Na anamnese importante a avaliao da presena de manifestaes hemorrgicas aps procedimentos invasivos, tais como cirurgias, traumas, procedimentos dentrios e sangramento psparto. Alm disso, o tempo de aparecimento do quadro hemorrgico de importncia fundamental, devido possibilidade de

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As opes teraputicas para o tratamento da DVW incluem o uso de medidas locais, a desmopressina (DDAVP), o emprego de concentrados comerciais que contenham FVIII/FVW e as medidas auxiliares.

DVW adquirida, na maioria das vezes secundria a doenas autoimunes e malignas (principalmente linfo ou mieloproliferativas). De acordo com a Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH), os eventos hemorrgicos que podem sugerir a presena da DVW so: epistaxe prolongada sem histria de trauma prvio, que no cessa aps 20 minutos com compresso local ou que leva anemia ou que requer transfuso sangnea. Devem-se considerar, ainda, as epistaxes que necessitam de interveno mdica ou que recorrem aps cauterizao; sangramentos cutneos ou equimoses que surgem aps traumatismo mnimo ou mesmo sem trauma aparente, ou que necessitam de tratamento mdico; sangramento prolongado em ferimentos cortantes, com durao igual ou superior a 15 minutos, que necessitam de interveno mdica para cessar ou que recorrem espontaneamente dentro de sete dias; sangramento oral, como gengivorragia, ou aps erupo dentria ou ferimentos cortantes em lbios ou lngua, que necessitam de tratamento mdico ou que recorre nos sete dias subseqentes; hemorragia gastrointestinal, que requer avaliao mdica ou que causa anemia, aguda ou crnica, no explicada por leso local; sangramento prolongado ou recorrente aps exodontia ou cirurgia, como amigdalectomia e adenoidectomia, necessitando de avaliao mdica;

7.1 Medidas Locais

Na DVW, assim como em qualquer doena hemorrgica, a compresso local prolongada (5-10 minutos) de leses menores pode ser til e ter poder hemosttico. A cauterizao no recomendada. O selante de fibrina pode ser utilizado em procedimentos cirrgicos, principalmente na cavidade oral. Bochechos com agentes antifibrinolticos podem ser tambm utilizados em procedimentos odontolgicos.

7.2 Desmopressina
A desmopressina (1-deamino-8-D-arginina vasopressina ou DDAVP) um anlogo sinttico da vasopressina (hormnio antidiurtico), que produz aumento das concentraes plasmticas do FVIII e FVW autlogos, geralmente sem provocar importantes efeitos colaterais quando empregada em indivduos normais ou pacientes com hemofilia A leve ou DVW. Por no atuar sobre os receptores V1 da vasopressina, a desmopressina no provoca vasoconstrio, hipertenso arterial, contraes uterinas e clicas abdominais. Contudo, por ser agonista seletivo dos receptores V2 da vasopressina, a desmopressina tem efeito antidiurtico. Admite-se que a desmopressina eleve os nveis do FVW plasmtico por meio da induo da secreo do contedo dos grnulos de estoque da clula endotelial (corpos de Weibel-Palade). Embora o mecanismo de incremento do FVIII seja menos claro, aceito que esteja relacionado com a funo de transporte realizada pelo FVW secretado.

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 menorragia no associada a problemas uterinos; este sintoma mais significativo quando a menorragia teve incio desde a menarca, ou produz anemia, ou necessita de tratamento mdico; sangramento prolongado de outras superfcies cutneas ou mucosas, que requeira tratamento mdico. Uma histria familiar positiva compatvel com uma herana de carter dominante da DVW requer que um familiar de primeiro grau ou dois familiares de segundo grau apresentem histria evidente de sangramento cutneo-mucoso ou exames laboratoriais compatveis com DVW. Porm, devido penetrncia incompleta da DVW, o carter autossmico dominante completo nem sempre encontrado. Por outro lado, na DVW tipo 3 e no subtipo 2N, com padro de transmisso autossmico recessivo, os pais usualmente so assintomticos. Figura 3 Fluxograma proposto para o diagnstico da doena de von Willebrand

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Abreviaes: FVW:Ag, antgeno do fator de von Willebrand; FVW:RCo, co-fator ristocetina; FVIII:C, atividade coagulante do fator VIII; FVW: RCo/FVW:Ag, relao entre co-fator ristocetina e antgeno do fator de von Willebrand; FVW:FVIII, teste de ligao do FVW ao fator VIII; FVW: CB, teste de ligao do FVW ao colgeno; RIPA ristocetin-induced platelet aggregation (agregao plaquetria induzida pela ristocetina); MAPM, multmeros de alto peso molecular; N, normal.

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7 DOENA DE VON WILLEBRAND: TRATAMENTO

O tratamento da DVW tem por objetivo elevar as concentraes plasmticas da protena deficiente quando da ocorrncia de manifestaes hemorrgicas ou antes da realizao de procedimentos invasivos. Com isso, procura-se corrigir as duas anormalidades hemostticas: (1) a adeso e a agregao plaquetrias, que necessitam dos multmeros de peso molecular mais elevado, e (2) os baixos nveis do FVIII, que requerem o FVW como protena transportadora. Em geral, o nvel do FVIII o melhor preditor em caso de hemorragias relacionadas a procedimentos cirrgicos e em tecidos moles, enquanto que a normalizao do TS um indicador de tratamento adequado para os sangramentos mucosos.

6 DOENA DE VON WILLEBRAND: DIAGNSTICO LABORATORIAL

Devido sua complexidade, o diagnstico da DVW freqentemente difcil e trabalhoso, exigindo pacincia e persistncia do mdico e, principalmente, do paciente. Dependendo do stio funcional que se apresentar alterado, somente alguns testes podem estar anormais, fazendo com que a investigao laboratorial exija um conjunto de determinaes que avaliem quantitativa e funcionalmente o FVW e o FVIII. Esses exames podem ser subdivididos em testes de triagem, testes confirmatrios e testes especiais (Tabela 2). Os exames com maior utilidade para o diagnstico da DVW so: o estudo funcional do FVW por meio da sua atividade de co-fator de ristocetina (FVW:RCo), o teste imunolgico para o FVW (FVW: Ag) e o teste que avalia a funo do FVIII (FVIII:C). Considerando-se a variabilidade temporal do FVW e do FVIII, alguns autores recomendam que esses testes sejam repetidos duas vezes visando confirmar ou excluir o diagnstico de DVW.

6.1 Cofator Ristocetina

A determinao do FVW:RCo requer o emprego de plasma diludo em diferentes concentraes, alm de quantidade padronizada de ristocetina e plaquetas. A quantidade de ristocetina deve ser elevada em relao ao FVW para propiciar alta estimulao. Uma curva padro, feita com plasma de referncia, relaciona a diluio com a amplitude de agregao, permitindo a comparao com os resultados do paciente para quantificar a atividade do FVW, ou seja, o FVW:RCo. O FVW:RCo baixo em todos os tipos de DVW. O teste pode ser realizado em plasma que tenha sido congelado e descongelado, e as plaquetas normais podem ser frescas ou fixadas com formalina.

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6.2 Antgeno do Fator de von Willebrand

O teste ideal para determinao do FVW:Ag por meio da tcnica de ELISA, que emprega anticorpos contra a protena para medir sua quantidade total no plasma. Os nveis de FVW:Ag sero baixos nos tipos de DVW quantitativos (tipos 1 e 3) e normais ou limtrofes no tipo qualitativo de DVW (tipo 2). A determinao do FVW: Ag NO mede a funo do FVW, que deve ser realizada por intermdio da determinao do FVW:RCo.

Os achados laboratoriais da DVW, de acordo com o subtipo, esto descritos na Tabela 3. Tabela 3 Resultados dos testes laboratoriais em vrios tipos de DVW
Teste FVW:Ag FVW:RCo FVIII:C FVW:RCo/ FVW:Ag FVW:CB RIPA Multmeros Tipo 1 > 0,7 N N Subtipo 2A ou N < 0,7 ausncia dos MAPM Subtipo 2B ou N < 0,7 ausncia dos MAPM Subtipo 2M ou N < 0,7 ou N Subtipo 2N N N 5-30 UI/dL > 0,7 N N N Tipo 3 0,05- 0,1 UI/dL ausentes

6.3 Determinao da Relao entre FVW:RCo/FVW:Ag

A determinao da relao FVW:RCo/FVW:Ag orienta quanto presena de uma anormalidade quantitativa ou qualitativa (funcional). Quando esta relao igual ou superior a 0,7, significa que h proporcionalidade entre funo e quantidade do FVW, sugerindo o diagnstico de DVW tipo 1. Quando esta relao inferior a 0,7, existe desproporcionalidade entre a quantidade do FVW e a sua funo, o que sugere o diagnstico de DVW tipo 2.

Abreviaes: FVW:Ag, antgeno do fator de von Willebrand; FVW:RCo, co-fator ristocetina; FVIII:C, atividade coagulante do fator VIII; FVW:RCo/FVW:Ag, relao entre co-fator ristocetina e antgeno do fator de von Willebrand; RIPA ristocetin-induced platelet aggregation; MAPM, multmeros de alto peso molecular; N, normal.

6.4 Agregao Plaquetria Induzida pela Ristocetina

No teste da agregao plaquetria induzida pela ristocetina (Ristocetin Induced Platelet Agregation RIPA), a ristocetina adicionada ao plasma rico em plaquetas do paciente, visando avaliar a afinidade do FVW pelas plaquetas. Existem duas modalidades deste teste. Numa delas, adicionam-se concentraes progressivamente maiores de ristocetina, com a finalidade de ser determinada a menor concentrao que produz agregao plaquetria. Na outra, a ristocetina empregada nas concentraes de 1,2 e 0,6mg/dl: a concentrao mais alta sempre estimula a agregao plaquetria do plasma normal rico em plaquetas e a menor concentrao nunca estimula a agregao plaquetria do plasma normal rico em plaquetas. O uso da menor concentrao tem a finalidade de observar A Figura 3 representa o fluxograma proposto para o diagnstico da DVW.

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O TS NO deve ser usado rotineiramente para o diagnstico da DVW, visto que este teste pouco sensvel e inespecfico. O resultado pode ser normal ou prolongado na DVW, uma vez que o TS dependente do FVW intra-plaquetrio. Recentemente, um equipamento conhecido como Platelet Function Analyser (PFA-100) passou a ser utilizado como uma alternativa ao TS, na investigao inicial de pacientes com suspeita de doena hemorrgica. Assim como o TS, o PFA no especfico para DVW e pode se mostrar alterado em outros defeitos da hemostasia primria. A contagem plaquetria geralmente normal nos pacientes com DVW, exceto no subtipo 2B, que pode apresentar plaquetopenia leve. O TTPA pode ser normal ou prolongado, na dependncia dos valores do FVIII:C. A Tabela 2 resume os testes laboratoriais para diagnstico da DVW. Tabela 2 Procedimentos laboratoriais para o diagnstico da DVW
Testes de triagem: Tempo de sangramento (TS)* Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)* Contagem plaquetria* Testes confirmatrios: Atividade do fator VIII (FVIII:C)* Antgeno do fator von Willebrand (FVW:Ag)* Atividade de co-fator de ristocetina (FVW:RCo)* Capacidade de ligao do FVW ao colgeno (FVW:CB) Testes especiais: Aglutinao plaquetria induzida pela ristocetina (RIPA)* Padro multimrico do FVW Capacidade de ligao ao FVIII (FVW:FVIIIB) Aglutinao plaquetria induzida pela botrocetina FVW intraplaquetrio Propeptdeo do FVW (FVW:AgII) Subunidades do FVW *testes contemplados na tabela SIA/SUS.

a tendncia de resposta exagerada a este agregante, que ocorre na DVW subtipo 2B. A RIPA normal ou discretamente reduzida no tipo 1. No subtipo 2A a RIPA est diminuda (hipoagregante), ou seja, h necessidade de maiores concentraes de ristocetina para induzir a agregao plaquetria. J no subtipo 2B, assim como na pseudo-DVW (ou DVW tipo plaquetrio), a RIPA est aumentada, de modo que menores concentraes de ristocetina levam agregao plaquetria (hiperagregao). Testes de mistura de plasma/plaquetas so necessrios para a distino entre DVW subtipo 2B e pseudo-DVW. Na DVW subtipo 2B, a adio de plaquetas normais ao plasma de um paciente resulta em RIPA hiperagregante, o que no se observa na pseudo-DVW. Outra possibilidade para diferenciar a pseudo-DVW do subtipo 2B a adio de crioprecipitado que, por conter elevadas concentraes de FVW, leva agregao plaquetria espontnea do plasma rico em plaquetas dos pacientes com pseudo-DVW, mas no nos pacientes com DVW subtipo 2B.

6.5 Teste de Ligao do Fator de von Willebrand ao Colgeno

O teste de ligao do FVW ao colgeno (FVW:CB) reflete tambm a funo do FVW. Este teste bastante utilizado na Austrlia e parte da Europa, no tendo se difundido muito nos Estados Unidos nem no Brasil. Em princpio, o FVW:CB reduzido em todos os tipos de DVW (defeitos quantitativos e qualitativos). Porm, so descritos casos de DVW subtipo 2M com FVW:CB normal, de modo que a disparidade entre os resultados do FVW:RCo e do FVW:CB poderia ser utilizada para subtipagem diagnstica, especialmente quando a anlise multimrica no puder ser realizada.

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6.6 Teste de Ligao ao FVIII

O teste de ligao ao FVIII (FVW:FVIIIB) determinado por meio do mtodo ELISA, sendo importante para o diagnstico de DVW subtipo 2N. Neste subtipo de DVW, a ligao praticamente ausente. Pacientes heterozigotos apresentam nveis intermedirios. Pacientes com tipo 1 e 2 (que no subtipo 2N) apresentam valores normais.

Figura 2 Anlise multimrica do fator de von Willebrand

6.7 Anlise Multimrica

A anlise da estrutura do FVW, por intermdio de eletroforese em gel, permite a demonstrao da migrao diferencial dos diversos multmeros do fator, que possuem diferentes tamanhos. Esta avaliao auxilia a diferenciao entre os diversos tipos/subtipos da doena: a) Tipo 1 todos os multmeros esto presentes, porm em quantidades reduzidas. b) Tipo 2 os grandes multmeros encontram-se ausentes, exceto no subtipo 2M, que apresenta padro multimrico semelhante ao tipo 1. c) Tipo 3 apresenta reduo importante ou ausncia dos multmeros do FVW. A Figura 2 ilustra a anlise multimrica do FVW em diversos subtipos da doena.
Normal Tipo 1 Tipo 2 Tipo 2 Normal Normal

Os multmeros de alto peso molecular podem ser visualizados na parte superior do gel (setas largas). Esses multmeros encontram-se ausentes nos dois casos de DVW tipo 2 representados (setas finas). No tipo 1 existe uma reduo de todos os multmeros.

6.8 Outros Testes

O tempo de sangramento (TS) avalia a integridade da funo plaquetria e da parede vascular. A tcnica recomendada a de Ivy (valor de referncia entre 1-9 minutos, em adultos), que mede o tempo de cessao do sangramento aps uma pequena inciso realizada na face anterior do antebrao. Para tal, utiliza-se um dispositivo prprio descartvel, que produz uma inciso de comprimento e profundidade padronizados. O TS pela tcnica de Duke, que mede o TS aps puno do lbulo da orelha ou da ponta do dedo da mo por agulha, no tem valor clnico e no deve ser utilizado. O TS pode estar prolongado em doenas vasculares primrias (p. ex.: vasculites), doenas plaquetrias quantitativas (plaquetopenias) e qualitativas, alm de condies que interferem na interao entre plaquetas e a parede dos vasos (adeso plaquetria), como a DVW. O TS pode prolongar-se, ainda, aps o uso de cido acetilsaliclico (AAS) e antiinflamatrios no-hormonais, devendo-se adiar a realizao do exame por, pelo menos, dez dias aps o uso destes medicamentos.

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