1

Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos BPFM

1. Conceitos

Ao corretiva ao adotada para eliminar a causa de uma no conformidade detectada ou outra situao indesejvel; Ao preventiva ao adotada para eliminar a causa de uma potencial no conformidade ou outra potencial situao indesejvel; Ajuste operao destinada a fazer com que um instrumento de medio tenha desempenho compatvel com o seu uso; Amostras de referncia amostras de matrias-primas e de produtos terminados mantidas pelo fabricante, devidamente identificadas, por um perodo definido. A quantidade de amostra deve ter pelo menos o dobro da quantidade necessria para efetuar todas as anlises previstas; Amostra representativa quantidade de amostra estatisticamente calculada, representativa do universo amostrado, tomada para fins de anlise para liberao do lote de material ou produto; Antecmara espao fechado com duas ou mais portas, interposto entre duas ou mais reas de classes de limpeza distintas, com o objetivo de controlar o fluxo de ar entre ambas, quando precisarem ser adentradas. A antecmara

2
projetada de forma a ser utilizada para pessoas, materiais ou

equipamentos; rea espao fsico delimitado, onde so realizadas operaes sobre condies ambientais especficas; rea limpa rea com controle ambiental definido em termos de contaminao por partculas viveis e no viveis, projetada, construda e utilizada de forma a reduzir a introduo, gerao e reteno de contaminantes em seu interior; rea segregada instalaes que oferecem separao completa e total de todos os aspectos de uma operao, incluindo movimentao de pessoal e equipamentos, com procedimentos, controles e monitoramento bem estabelecidos. Pode incluir barreiras fsicas bem como sistemas de ar separados, mas no necessariamente implica em prdios distintos; Calibrao conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, a relao entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medio ou valores representados por uma medida materializada ou um material de referncia, e os valores correspondentes das grandezas estabelecidos por padres; Contaminao a introduo no desejada de impurezas de natureza qumica ou microbiolgica, ou de matria estranha, em matria-prima, produto

intermedirio e/ou produto terminado durante as etapas de amostragem, produo, embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte; Contaminao cruzada contaminao de determinada matria-prima, produto intermedirio, produto a granel ou produto terminado por outra matria-prima, produto

3
intermedirio, produto a granel ou produto terminado, durante o processo de produo; Controle em processo verificaes realizadas durante a produo de forma a monitorar e, se necessrio, ajustar o processo para garantir que o produto se mantenha conforme suas especificaes. O controle do ambiente ou dos equipamentos tambm pode ser considerado como parte do controle em processo; Critrio de aceitao critrio que estabelece os limites de aceitao de especificaes de matrias-primas, produtos ou processos/ sistemas; Data de validade data estabelecida nas embalagens de medicamentos (usualmente em rtulos) at a qual se espera que o produto permanea dentro das especificaes, desde que armazenado corretamente. Essa data estabelecida por lote, somando-se o prazo de validade data de fabricao; Data de reteste data estabelecida pelo fabricante do insumo, baseada em estudos de estabilidade, aps a qual o material deve ser reanalisado para garantir que ainda est adequado para uso imediato, conforme testes indicativos de estabilidade definidos pelo fabricante do insumo e mantidas as condies de armazenamento pr-estabelecidas. A data de reteste somente aplicvel quando o prazo de validade no foi estabelecido pelo fabricante do insumo; Derivado de droga vegetal produtos de extrao da droga vegetal: extrato, tintura, leo, cera, exsudado e outros; Desvio de qualidade afastamento dos parmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo:

4
Documentao de lote todos os documentos associados fabricao de um lote de produto a granel ou produto terminado. Fornecem um histrico de cada lote de produto e de todas as circunstncias pertinentes qualidade do produto final; Droga vegetal planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substncias, ou classes de substncias, responsveis pela ao teraputica, aps processos de coleta, estabilizao e/ou secagem, podendo ser ntegra, rasurada, triturada ou pulverizada; Embalagem todas as operaes, incluindo o envase e a rotulagem, pelas quais o produto a granel deve passar, a fim de tornar-se produto terminado. Normalmente, o envase de produtos estreis no considerado parte do processo de embalagem, visto que esses em sua embalagem primria so considerados produtos a granel; Especificao documento que descreve em detalhes os requisitos que os materiais utilizados durante a fabricao, produtos intermedirios ou produtos terminados devem cumprir. As especificaes servem como base para a avaliao da qualidade; Fabricao todas as operaes envolvidas no preparo de determinado medicamento, incluindo a aquisio de materiais, produo, controle de qualidade, liberao, estocagem, expedio de produtos terminados e os controles relacionados; Fabricante detentor da Autorizao de Funcionamento para fabricao de medicamentos, expedida pelo rgo competente do Ministrio da Sade, conforme previsto na legislao sanitria vigente;

Frmula-mestra/frmula-padro documento ou grupo de documentos que especificam as matrias-primas e os materiais de embalagem com as suas respectivas quantidades, juntamente com a descrio dos procedimentos e precaues necessrias para a produo de determinada quantidade de produto terminado. Alm disso, fornece instrues sobre o processamento, inclusive sobre os controles em processo; Insumo farmacutico ativo qualquer substncia introduzida na formulao de uma forma farmacutica que, quando administrada em um paciente, atua como ingrediente ativo. Tais substncias podem exercer atividade farmacolgica ou outro efeito direto no diagnstico, cura, tratamento ou preveno de uma doena, podendo ainda afetar a estrutura e funcionamento do organismo humano; Instalao espao fsico delimitado acrescido das mquinas, aparelhos, equipamentos e sistemas auxiliares utilizados para executar os processos; Lote quantidade definida de matria-prima, material de embalagem ou produto processado em um ou mais processos, cuja caracterstica essencial a homogeneidade. s vezes pode ser necessrio dividir um lote em sub-lotes, que sero depois agrupados para formar um lote final homogneo. Em fabricao contnua, o lote deve corresponder a uma frao definida da produo, caracterizada pela homogeneidade; Marcador composto ou classe de compostos qumicos (ex: alcalides, flavonides, cidos graxos etc.) presentes na matria-prima vegetal, preferencialmente tendo correlao com o efeito teraputico, que utilizado como referncia no controle de qualidade da matria-prima vegetal e dos medicamentos fitoterpicos;

6
Material de embalagem qualquer material, incluindo material impresso, empregado na embalagem de um medicamento.Exclui-se dessa definio outra embalagem utilizada para transporte ou expedio. Os materiais de embalagem so classificados como primrios ou secundrios, de acordo com o grau de contato com o produto; Matria-prima qualquer substncia, seja ela ativa ou inativa, com especificao definida, utilizada na produo de medicamentos. Exclui-se dessa definio os materiais de embalagem; Matria-prima vegetal planta medicinal fresca, droga vegetal ou derivado de droga vegetal; Medicamento produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico; Medicamento fitoterpico medicamento obtido empregando-se exclusivamente matrias-primas ativas vegetais. caracterizado pelo conhecimento da eficcia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constncia de sua qualidade. Sua eficcia e segurana de so validadas por meio de levantamentos ou etnofarmacolgicos, utilizao, documentaes tecnocientficas

evidncias clnicas. No se considera medicamento fitoterpico aquele que, na sua composio, inclua substncias ativas isoladas, de qualquer origem, nem as associaes destas com extratos vegetais; Nomenclatura botnica gnero e espcie; Nomenclatura botnica oficial completa gnero, espcie, variedade, autor do binmio e famlia;

7
Nmero de lote combinao definida de nmeros e/ ou letras que identifica de forma nica um lote em seus rtulos, documentao de lote, certificados de anlise correspondentes, entre outros; Operao crtica operao no processo de fabricao que pode afetar a qualidade do medicamento; Ordem de produo documento ou conjunto de documentos que servem como base para a documentao do lote. Devem ser preenchidos com os dados obtidos durante a produo e que contemple as informaes da frmula mestra/frmula padro; Pessoa designada profissional capacitado designado pela empresa para a execuo de uma determinada atividade; Pior caso uma ou mais condies que apresentem as maiores possibilidades de defeito do produto ou do processo, quando comparadas com as condies ideais. Tais condies no necessariamente implicam em desvios no produto ou processo; Plano Mestre de Validao (PMV) documento geral que estabelece as estratgias e diretrizes de validao adotadas pelo fabricante. Ele prov informao sobre o programa de trabalho de validao, define detalhes, responsabilidades e cronograma para o trabalho a ser realizado; Padro de referncia

8
so exemplares de frmacos, impurezas, produtos de degradao,

reagentes, dentre outros, altamente caracterizados e da mais elevada pureza, cujo valor aceito sem referncia a outros padres; Padro secundrio (padro de trabalho) Padro utilizado na rotina laboratorial, cujo valor estabelecido por comparao a um padro de referncia; Procedimento Operacional Padro (POP) procedimento escrito e autorizado que fornece instrues para a realizao de operaes no necessariamente especficas a um dado produto ou material, mas de natureza geral (por exemplo, operao, manuteno e limpeza de equipamentos; validao; limpeza de instalaes e controle ambiental; amostragem e inspeo). Certos procedimentos podem ser usados para suplementar a documentao mestre de produo de lote de um produto especfico; Produo todas as operaes envolvidas no preparo de determinado medicamento, desde o recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, at a obteno do produto terminado; Produto a granel qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produo, sem incluir o processo de embalagem. Os produtos estreis em sua embalagem primria so considerados produto a granel; Produto devolvido produto terminado, expedido e comercializado, devolvido ao fabricante; Produto intermedirio produto parcialmente processado que deve ser submetido a etapas subsequentes de fabricao antes de se tornar um produto a granel; Produto terminado

9
produto que tenha passado por todas as etapas de produo, incluindo rotulagem e embalagem final; Protocolo (ou Plano) de Validao (PV) documento que descreve as atividades a serem realizadas na validao de um projeto especfico, incluindo o cronograma, responsabilidades e os critrios de aceitao para a aprovao de um processo produtivo, procedimento de limpeza, mtodo analtico, sistema computadorizado ou parte destes para uso na rotina; Qualificao conjunto de aes realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalaes, sistemas e equipamentos esto propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados. A qualificao frequentemente uma parte da validao, mas as etapas individuais de qualificao no constituem, sozinhas, uma validao de processo; Qualificao de Desempenho (QD) verificao documentada que o equipamento ou sistema apresenta desempenho consistente e reprodutvel, de acordo com parmetros e especificaes definidas, por perodos prolongados. Em determinados casos, o termo "validao de processo" tambm pode ser utilizado; Qualificao de Instalao (QI) conjunto de operaes realizadas para assegurar que as instalaes (tais como equipamentos, infraestrutura, instrumentos de medio, utilidades e reas de fabricao) utilizadas nos processos produtivos e ou em sistemas computadorizados esto selecionados apropriadamente e corretamente instalados de acordo com as especificaes estabelecidas; Qualificao de Operao (QO) conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, que o sistema ou subsistema opera conforme previsto, em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execuo dos testes devem ser identificados e calibrados antes de serem usados;

10

Qualificao de Projeto (QP) evidncia documentada que as instalaes, sistemas de suporte, utilidades, equipamentos e processos foram desenhados de acordo com os requisitos de BPF; Quarentena reteno temporria de matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, a granel ou terminados. Esses devem ser mantidos isolados fisicamente ou por outros meios eficazes, enquanto aguardam uma deciso sobre sua liberao, rejeio ou reprocessamento; Reanlise anlise realizada em matria-prima, previamente analisada e aprovada, para confirmar a manuteno das especificaes estabelecidas pelo fabricante, dentro do seu prazo de validade; Reconciliao comparao entre a quantidade terica e real nas diferentes etapas de produo de um lote de produto; Recuperao incorporao total ou parcial de lotes anteriores de qualidade comprovada a outro lote, em uma etapa definida da produo; Relatrio de Validao (RV) documento no qual os registros, resultados e avaliao de um programa de validao so consolidados e sumarizados. Pode tambm conter propostas de melhorias; Remessa ou entrega a quantidade de um determinado material fornecida em resposta a uma ordem de compra. Uma nica remessa pode incluir um ou mais volumes e materiais pertencentes a mais de um lote;

11
Reprocesso repetio de uma ou mais etapas que j fazem parte do processo de fabricao estabelecido em um lote que no atende s especificaes; Responsvel tcnico a pessoa reconhecida pela autoridade regulatria nacional como tendo a responsabilidade de garantir que cada lote de produto terminado tenha sido fabricado, testado e aprovado para liberao em consonncia com as leis e normas em vigor no pas; Revalidao repetio parcial ou total das validaes de processo, de limpeza ou de mtodo analtico para assegurar que esses continuam cumprindo com os requisitos estabelecidos; Sistemas computadorizados ampla escala de sistemas incluindo, mas no limitados a equipamento de fabricao controle de automatizado, de processo, e equipamento processo de de laboratrio execuo de automatizado, de fabricao, e analtico,

gerenciamento das informaes de laboratrio, planejamento dos recursos fabricao sistemas gerenciamento documentos monitoramento. Um sistema computadorizado formado por hardware, software e componentes de rede, somados s funes controladas e documentao relacionada; Soluo Parenteral de Grande Volume (SPGV) soluo estril e apirognica, destinada aplicao parenteral em dose nica, cujo volume de 100mL ou superior. Esto includas nesta definio as solues para irrigao e solues para dilise peritoneal; Validao ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados esperados;

12
Validao concorrente validao realizada durante a rotina de produo de produtos destinados venda; Validao de limpeza evidncia documentada que demonstre que os procedimentos de limpeza removem resduos a nveis pr-determinados de aceitao, levando em considerao produto; Validao de processo (VP) evidncia documentada que atesta com um alto grau de segurana que um processo especfico produzir um produto de forma consistente, que cumpra com as especificaes pr-definidas e caractersticas de qualidade; Validao de sistemas computadorizados evidncia documentada que atesta com um alto grau de segurana que uma anlise de sistema computadorizado, controles e registros so realizados corretamente e que o processamento dos dados cumpre com especificaes pr-determinadas; Validao prospectiva validao realizada durante o estgio de desenvolvimento do produto, com base em uma anlise de risco do processo produtivo, o qual detalhado em passos individuais; estes por sua vez, so avaliados com base em experincias para determinar se podem ocasionar situaes crticas; e Validao retrospectiva envolve a avaliao da experincia passada de produo, sob a condio de que a composio, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados. fatores tais como tamanho do lote, dosagem, dados toxicolgicos, solubilidade e rea de contato do equipamento com o

13

2. Gerenciando a qualidade na indstria de medicamentos

Em uma organizao, a garantia da qualidade utilizada como ferramenta de gerenciamento. Em situaes contratuais serve tambm para gerar confiana em seus fornecedores. O gerenciamento da qualidade determina a implementao da "Poltica da Qualidade". O que a Poltica da Qualidade? So as intenes e diretrizes globais relativas qualidade, formalmente expressa e autorizada pela administrao superior da empresa. Quais os elementos bsicos que o gerenciamento da qualidade devem ter? I - infra-estrutura apropriada ou "sistema de qualidade", englobando: Instalaes; Procedimentos; Processos; e recursos organizacionais;

II - aes sistemticas necessrias para assegurar com confiana adequada que um produto (ou servio) cumpre seus requisitos de qualidade. A totalidade dessas aes chamada de "garantia da qualidade".

2.1. Garantia da qualidade

14

A Garantia da Qualidade conforme a RDC n 17, de 16 de abril de 2010, est relacionada a todos os fatores que podem influenciar na qualidade de um produto e deve assegurar que os medicamentos fabricados atendam aos padres de qualidade exigidos pela legislao, sendo um conceito muito amplo, devendo cobrir todos os aspectos que influenciam individual ou coletivamente a qualidade de um produto. O sistema de garantia da qualidade apropriado fabricao de

medicamentos deve assegurar que: I - os medicamentos sejam planejados e desenvolvidos de forma que sejam consideradas as exigncias de BPF e outros requisitos, tais como os de boas prticas de laboratrio (BPL) e boas prticas clnicas (BPC); II - as operaes de produo e controle sejam claramente especificadas em documento formalmente aprovado e as exigncias de BPF cumpridas; III - as responsabilidades de gesto sejam claramente especificadas nas descries dos cargos; IV - sejam tomadas providncias para a fabricao, distribuio e uso correto de matrias-primas e materiais de embalagem; V - sejam realizados todos os controles necessrios nas matrias- primas, produtos intermedirios e produtos a granel, bem como outros controles em processo, calibraes e validaes; VI - o produto terminado seja corretamente processado e conferido em consonncia com os procedimentos definidos; VII - os medicamentos no sejam comercializados ou distribudos antes que os responsveis tenham se certificado de que cada lote de produo tenha sido produzido e controlado de acordo com os requisitos do registro e

15
quaisquer outras normas relevantes produo, ao controle e liberao de medicamentos; VIII - sejam fornecidas instrues e tomadas as providncias necessrias para garantir que os medicamentos sejam armazenados pelo fabricante, distribudos e subsequentemente manuseados, de forma que a qualidade seja mantida por todo o prazo de validade; IX - haja um procedimento de auto-inspeo e/ ou auditoria interna de qualidade que avalie regularmente a efetividade e aplicabilidade do sistema de garantia da qualidade; X - os desvios sejam relatados, investigados e registrados; XI - haja um sistema de controle de mudanas; e XII - sejam conduzidas avaliaes regulares da qualidade de medicamentos, com o objetivo de verificar a consistncia do processo e assegurar sua melhoria contnua. Quem o responsvel pela qualidade do medicamento fabricado? O fabricante responsvel pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados, assegurando que: sejam adequados aos fins a que se destinam; cumpram com os requisitos estabelecidos em seu registro; e no coloquem os pacientes em risco por apresentarem segurana, qualidade ou eficcia inadequada.

O cumprimento deste objetivo responsabilidade da administrao superior da empresa e exige a participao e o compromisso dos funcionrios em todos os nveis da organizao, das empresas fornecedoras e dos distribuidores.

16

Ainda sobre o sistema de garantia da qualidade: Deve ser totalmente estruturado e corretamente implementado, incorporando as BPF; Deve estar totalmente documentado e ter sua efetividade monitorada; Contar com pessoal competente e habilitado; Possuir espao, equipamentos e instalaes suficientes e adequadas.

2.2. Boas Prticas e Fabricao de Medicamentos BPFM

O que so as BPFM? a parte da Garantia da Qualidade que assegura que os produtos so consistentemente produzidos e controlados, com padres de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. Os principais riscos que as BPF pretendem diminuir so: Principais riscos Contaminao cruzada Contaminao por partculas Mistura ou troca de produtos Determinao das BPFM: I - todos os processos de fabricao devam ser claramente definidos e sistematicamente revisados em funo da experincia adquirida. II - sejam realizadas as qualificaes e validaes necessrias; III - sejam fornecidos todos os recursos necessrios, incluindo: a) pessoal qualificado e devidamente treinado; b) instalaes e espao adequados e identificados; c) equipamentos, sistemas computadorizados e servios adequados; d) materiais, recipientes e rtulos apropriados;

17
e) procedimentos e instrues aprovados e vigentes; f) armazenamento e transporte adequados; e g) instalaes, equipamentos e pessoal qualificado para controle em processo. IV - as instrues e os procedimentos devam ser escritos em linguagem clara, inequvoca e serem aplicveis de forma especfica s instalaes utilizadas; V - os funcionrios devam ser treinados para desempenharem corretamente os procedimentos; VI devam ser feitos registros (manualmente e/ou por meio de

instrumentos de registro) durante a produo para demonstrar que todas as etapas constantes nos procedimentos e instrues foram seguidas e que a quantidade e a qualidade do produto obtido estejam em conformidade com o esperado. Quaisquer desvios significativos devem ser registrados e investigados; VII - os registros referentes fabricao e distribuio, que possibilitam o rastreamento completo de um lote, sejam arquivados de maneira organizada e de fcil acesso; VIII - o armazenamento seja adequado e a distribuio dos produtos minimize qualquer risco sua qualidade; IX - esteja implantado um sistema capaz de recolher qualquer lote, aps sua comercializao ou distribuio; e X - as reclamaes sobre produtos comercializados devam ser examinadas, registradas e as causas dos desvios da qualidade, investigadas e documentadas. Devem ser tomadas medidas com relao aos produtos com desvio da qualidade e adotadas as providncias no sentido de prevenir reincidncias.

18

2.3 Sanitizao e Higiene

A sanitizao e higiene devem fazer parte de todas as etapas do processo de fabricao de medicamentos, ou seja deve abranger: Pessoal

Instalaes

Equipamentos

Utenslios

Materiais de produo

Recipientes

Produtos de limpeza e desinfeco

Qualquer outra fonte de contaminao para o produto

2.4. Qualificao e validao

19

Quais as duas abordagens bsicas para a validao? Validao concorrente e prospectiva - baseada em evidncias obtidas por meio de testes Validao retrospectiva - e uma baseada na anlise de dados histricos. Qual a prefervel? Sempre que possvel, a validao prospectiva, sendo que a retrospectiva no a mais interessante e no aplicvel fabricao de produtos estreis. As validaes podem incluir: I - testes exaustivos do produto, o qual pode envolver amostragem abrangente (com a estimativa dos limites de confiana para os resultados individuais) e a demonstrao da homogeneidade intra e entre lotes; II - simulao das condies do processo; III - testes de desafio/pior caso, os quais determinam a robustez do processo; e IV - controle dos parmetros do processo monitorados durante as corridas normais de produo para se obter informaes adicionais sobre a confiabilidade do processo. preciso haver a comprovao de que todos os aspectos crticos de operao esto sob controle e a empresa deve identificar quais trabalhos so feitos para cumprir este requisito de forma clara e objetiva em um Plano Mestre de Validao dentro de um programa de qualificao e validao. O que o Plano Mestre de Validao (PMV)? Documento geral que estabelece as estratgias e diretrizes de validao adotadas pelo fabricante. Ele prov informao sobre o programa de

20
trabalho de validao, define detalhes, responsabilidades e cronograma para o trabalho a ser realizado. Contedo mnimo de um PMV Uma poltica de validao; Estrutura organizacional das atividades de validao; Sumrio/relao das instalaes, sistemas, equipamentos e processos que se encontram validados e dos que ainda devero ser validados (situao atual e programao); Modelos de documentos (ex: modelo de protocolo e de relatrio) ou referncia a eles; Planejamento e cronograma; Controle de mudanas; e Referncias a outros documentos existentes.

Plano mestre de validao Devem estabelecer e fornecer evidncias documentadas: Qualificao de projeto ou QP - as instalaes, utilidades, sistemas computadorizados, equipamentos e processos projetados em consonncia com as exigncias de BPF. Qualificao de instalao ou QI - as instalaes, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos foram construdos e instalados de acordo com as especificaes de projeto. Qualificao de operao ou QO - as instalaes, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos operam de acordo com as especificaes planejadas. Validao de processo ou VP - o processo especfico produzir consistentemente um produto que atenda suas especificaes e atributos de qualidade. Validao dos procedimentos de limpeza, dos mtodos analticos e dos sistemas computadorizados. Ponto a serem observados

21
Qualquer aspecto da operao, incluindo mudanas significativas nas instalaes, local, sistemas computadorizados, equipamentos ou processos, que possa afetar a qualidade do produto, direta ou indiretamente, deve ser qualificado e/ou validado. Monitoramento contnuo: Somente a validao e qualificao no so suficientes, a empresa deve implementar procedimentos de monitoramento contnuo. Responsabilidade: deve ser definido claramente a responsabilidade pela validao. Relatrios de qualificao e validao: os resultados e concluses devem ser preparados e arquivados. Qualificao O processo de qualificao deve constituir- se em processo sistemtico e lgico, bem como ser iniciado pelas fases de projeto das instalaes, equipamentos e utilidades. Estgios da qualificao I - qualificao de projeto (QP); II - qualificao de instalao (QI); III - qualificao de operao (QO); e IV - qualificao de desempenho (QD). Dependendo da funo e operao do equipamento, utilidade ou sistema, em determinadas situaes, somente se fazem necessrias a qualificao de instalao (QI) e a qualificao de operao (QO), assim como a operao correta do equipamento, utilidades ou sistemas pode ser considerada um indicador suficiente de seu desempenho (QD). Devem existir protocolos de qualificao e validao que descrevam os estudos a serem conduzidos. Devem ser elaborados relatrios das qualificaes e validaes realizadas.

22
Tambm mudanas. est previsto na RDC n 17, procedimentos de

requalificao, revalidao, revalidao peridica, revalidao aps

2.5. Reclamaes sobre desvios de qualidade

As reclamaes e informaes sobre desvios da qualidade precisam ser investigadas e registradas. Importante: devem ser tomadas aes preventivas e corretivas, quando o desvio de qualidade for comprovado. Procedimentos a serem adotados quando o desvio for comprovado segundo a Resoluo RDC n 17/2010: Designar pessoa responsvel para o recebimento das reclamaes; Designar pessoa responsvel para as medidas a serem adotadas; Lembrando que no somente essa pessoa que far tudo sozinha, ela dever contar com pessoal de apoio suficiente para auxili-la na sua funo. Deve haver procedimentos escritos que descrevam as aes a serem adotadas em caso de reclamao relacionada a possveis desvios de qualidade de um produto, incluindo a necessidade de realizar um possvel recolhimento. A reclamao deve ser registrada, conter os detalhes originais fornecidos pelo reclamante e ser completamente investigada. Registrar e referenciar nos registros do lote, no qual foi realizada a reclamao, as decises e medidas adotadas. Revisar frequentemente os registros de reclamaes, visando a busca por indcios de problemas especficos ou contnuos, que possam exigir maior ateno ou justificar o recolhimento dos produtos. As autoridades sanitrias competentes devem ser informadas pelo fabricante ou detentor do registro.

23

A pessoal responsvel dever ser o Responsvel Tcnico? No necessariamente a pessoa designada ser o responsvel tcnico, porm este deve estar informado e ciente de qualquer reclamao, investigao ou recolhimento. Importante: ateno especial a reclamaes decorrentes de possveis falsificaes ou cargas roubadas, incluindo procedimentos escritos que descrevam as aes a serem adotadas, inclusive a comunicao s autoridades sanitrias competentes.

2.6. Recolhimento de produtos Recall

O que Recall? um sistema cuja finalidade seja a retirada imediata e efetiva do mercado dos produtos que apresentem desvios da qualidade ou que estejam sob suspeita, de acordo com legislao sanitria especfica vigente. Caractersticas do sistema de recolhimento, segundo a RDC n 17/2010: Designar uma pessoa responsvel (com pessoal de apoio) para as medidas a serem adotadas e pela coordenao do recolhimento do produto no mercado. Procedimentos escritos para o recolhimento imediato do mercado dos produtos que apresentem desvios de qualidade ou sob suspeita. Determinao escrita sobre onde e como ser feito o armazenamento seguro e separado do produtos recolhido, at seu destino final. Informar as autoridades sanitrias de todos os pases para onde o produto tenha sido enviado. Possuir todas as informaes registradas sobre o produto como: distribuidores e clientes diretos, incluindo os produtos exportados, as

24
amostras para ensaios clnicos e as amostras mdicas, de forma a permitir um recolhimento efetivo. Todo o processo de recolhimento, assim como o relatrio final, deve ser registrado. A efetividade das providncias de recolhimento deve ser testada e avaliada periodicamente. Simulao de recolhimento de produto Dever ser simulado o recolhimento at o distribuidor, ou seja, dever ser avaliada a capacidade do sistema de gesto da empresa em rastrear 100% das unidades produzidas, e o processo de comunicao interna da empresa e a comunicao com seus distribuidores. Os fabricantes devem enviar correspondncia aos seus distribuidores, conforme procedimento interno de recolhimento. Essa simulao pode ser executada apenas virtualmente, ou seja, no h a necessidade de movimentao (recolhimento fsico) de nenhum material.(ANVISA, 2010a)

2.7. Autoinspeo e auditoria de qualidade

Auto-inspeo Deve avaliar o cumprimento das BPF por parte do fabricante em todos os seus aspectos, devendo ser documentada e planejada para detectar qualquer desvio na implementao das BPF e para recomendar as aes corretivas necessrias. Destaca-se a importncia da inspeo na construo, instalao e

manuteno dos prdios e equipamentos, nas rotinas de processo e treinamento de funcionrios, manuseio de equipamentos, acessrios e instrumentos, nas metodologias analticas, documentao, procedimentos operacionais entre outros. Aspectos mnimos a serem includos na autoinspeo:

25
I - pessoal; II - instalaes, incluindo vestirios; III - manuteno de prdios e equipamentos; IV armazenamento de matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios e produtos terminados; V - equipamentos; VI - produo e controles em processo; VII - controle de qualidade; VIII - documentao; IX - sanitizao e higiene; X - programas de validao e revalidao; XI - calibrao de instrumentos ou sistemas de medio; XII - procedimentos de recolhimento; XIII - gerenciamento de reclamaes; XIV - controle de rtulos; XV - resultados de autoinspees anteriores e quaisquer medidas corretivas tomadas; XVI sistemas computadorizados relevantes s Boas Prticas de Fabricao; XVII - transporte de medicamentos e intermedirios; e XVIII - gerenciamento de resduos. Os procedimentos de autoinspeo devem prever: Equipe responsvel Frequncia da realizao Relatrio Aes de acompanhamento

Auditorias da qualidade A auditoria consiste no exame e na avaliao de todo ou parte de determinado sistema de qualidade com o objetivo especfico de aperfeiolo e complementa a autoinspeo. realizada geralmente por especialistas externos, independentes, ou por equipe designada pela gerncia para tal finalidade, podendo ser estendida aos fornecedores e aos contratados.

26

2.8. BPFM - Pessoal

A empresa deve apresentar um organograma, com funes e responsabilidades documentadas. O nmero de funcionrios deve ser suficiente, adequado e qualificado para as funes. Todos devem ser treinados e conhecer os princpios das BPFMs. No deve ser permitido o acesso de pessoas no autorizadas rea de produo, armazenamento e controle de qualidade.

2.8.1 Pessoal chave O pessoal chave inclui os responsveis por produo, garantia da qualidade, controle de qualidade e o responsvel tcnico e devem ser ocupados por pessoas que trabalham em tempo integral. Deve possuir nvel de instruo, experincia e conhecimentos nos seguintes campos: qumica (analtica ou orgnica) ou bioqumica; microbiologia; tecnologia e cincias farmacuticas; farmacologia e toxicologia; fisiologia; e outras cincias afins.

2.8.2 Sade e Higiene pessoal Todo o pessoal deve ser submetido a exames peridicos de sade, incluindo os de admisso e de demisso. Todo o pessoal deve ser treinado nas prticas de higiene pessoal.

27
Devem ser afixados e observados sinais instrutivos para a lavagem de mos. As pessoas com suspeita ou confirmao de enfermidade ou leso exposta no devem fazer parte do processo de produo. Deve ser evitado o contato direto entre as mos do operador e as matrias-primas, proibido materiais comer, de embalagem mascar primria, ou manter produtos plantas, intermedirios ou a granel. fumar, beber, alimentos, bebidas, fumo e medicamentos pessoais no laboratrio de controle de qualidade, nas reas de produo e armazenamento, ou em quaisquer outras reas em que tais aes possam influir adversamente na qualidade do produto. 2.8.2.1 Uniformes Os funcionrios devem usar uniformes limpos e apropriados a cada rea de produo. Caso sejam reutilizveis, devem ser guardados em ambientes fechados at que sejam lavados e quando for o caso, desinfetados ou esterilizados. Devem ser fornecidos pelo fabricante. A lavagem dos uniformes de responsabilidade da empresa. Deve ser disponibilizado Equipamento de Proteo Coletiva (EPC) e Equipamento de Proteo Individual (EPI) de acordo com as atividades desenvolvidas 2.8.3 Pessoal (rea esterilizao) Somente o nmero mnimo requerido de pessoas deve estar presente nas reas limpas, isto particularmente importante durante os processos asspticos. Se possvel, as inspees e os controles devem ser realizados do lado de fora dessas reas. As roupas de uso pessoal no devem ser trazidas para dentro das reas limpas.

28
Os relgios de pulso e as joias no devem ser usados nas reas limpas, bem como produtos cosmticos que possam desprender partculas. As roupas utilizadas devem ser apropriadas ao processo e classificao da rea limpa onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado: o I - grau D: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usadas vestimentas protetoras e sapatos fechados prprios para a rea ou protetores de calados. o II - grau C: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usadas vestimentas apropriadas, amarradas no pulso e com gola alta. A roupa no pode soltar fibras ou partculas. Alm disso, devem ser usados sapatos fechados prprios para a rea ou protetores de calados; e o III - graus A/B: deve ser utilizado capuz que cubra totalmente o cabelo, a barba e o bigode; sua borda inferior deve ser colocada para dentro da vestimenta. Deve ser utilizada mscara de rosto, a fim de evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas de borracha, sem p, alm de botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da cala devem ser colocadas para dentro das botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas.

2.9. BPMF - Instalaes

Devem

ser

localizadas,

planejadas,

construdas,

adaptadas

mantidas de forma que sejam adequadas s operaes a serem realizadas. As instalaes fsicas devem estar dispostas, segundo o fluxo operacional contnuo, de forma a permitir que a produo

29
corresponda seqncia das operaes de produo e aos nveis exigidos de limpeza. O projeto deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza e manuteno adequada e de modo a evitar a contaminao cruzada, o acmulo de poeira e sujeira ou qualquer efeito adverso que possa afetar a qualidade dos produtos. Devem ser mantidas em bom estado de conservao, higiene e limpeza. O fornecimento de energia eltrica, a iluminao, a temperatura, a umidade e a ventilao das instalaes devem ser apropriados, de modo a no afetar direta ou indiretamente a qualidade dos medicamentos durante os processos de fabricao ou o funcionamento adequado dos equipamentos. Deve haver um plano para controle de pragas e roedores. As salas de descanso e refeitrios devem ser separados das reas de fabricao e controle. As instalaes dos vestirios e sanitrios devem ser facilmente acessveis e apropriadas para o nmero de usurios. Os sanitrios no devem ter comunicao direta com as reas de produo ou armazenamento. As reas de manuteno devem estar situadas em locais separados das reas de produo. Se as ferramentas e peas de reposio forem mantidas nas reas de produo, essas devem estar em salas ou armrios reservados para este fim. O biotrio deve ser isolado das demais reas, possuir entrada separada e sistema de ventilao exclusivo. As reas de armazenamento devem suficientes, e que assegurem as condies ideais de estocagem; devem ser limpas, secas, organizadas e mantidas dentro de limites de temperatura compatveis com os materiais armazenados. As reas de recebimento e expedio devem ser separadas, caso no seja possvel, procedimentos apropriados devem ser adotados para evitar misturas.

30
Deve haver uma rea especfica para amostragem de matriasprimas. Para a rea de produo devem ser utilizadas instalaes segregadas e dedicadas para a produo de determinados medicamentos, tais como certas preparaes biolgicas (ex. microorganismos vivos) e os materiais altamente sensibilizantes (ex. penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos e demais derivados beta-lactmicos), de forma a minimizar o risco de danos graves sade devido contaminao cruzada. Os laboratrios de controle de qualidade devem ser separados das reas de produo. 2.9.1 Instalaes (rea esterilizao) As reas de grau B devem ser projetadas de forma tal que todas as operaes possam ser observadas do lado de fora. As pias e os ralos, sempre que possvel, devem ser evitados e no devem existir nas reas A/B onde estiverem sendo realizadas operaes asspticas, e nestas as instalaes destinadas higienizao das mos devem ser localizadas somente nos vestirios, Os vestirios das reas limpas devem ser projetados sob a forma de antecmaras fechadas e utilizados de modo a permitir a separao de diferentes estgios de troca de roupa. As reas limpas devem ter um sistema de ventilao que insufle ar filtrado e que mantenha uma presso positiva das reas em relao s zonas circundantes. Um sistema de alarme deve ser instalado para indicar a ocorrncia de falhas no sistema de ventilao.

2.10. BPMF - Equipamentos

Os equipamentos devem ser projetados e instalados para diminuir os riscos de erros, de forma que facilite a limpeza e a manuteno,

31
evitando contaminao cruzada e acmulo de sujeira, que podem alterar a qualidade dos produtos, sendo que os desenhos de equipamentos e sistemas de suporte crticos devem passar por constante atualizao. Os equipamentos fechados so mais recomendados, porm, no caso do uso de equipamentos abertos ou quando so abertos durante qualquer operao, medidas devem ser realizadas visando minimizar a contaminao, sendo necessria a elaborao de procedimento padronizado e pessoal treinado. Para equipamentos dedicados e no dedicados a limpeza deve ser realizada de acordo com procedimentos padronizados validados. Na limpeza de equipamentos dedicados deve-se tambm considerar quando pertinente os resduos de agentes de limpeza, contaminao microbiolgica e produtos de degradao. A tubulao fixa deve ser claramente identificada, conforme legislao vigente, para indicar o contedo e, quando aplicvel, a direo do fluxo. Os equipamentos de medio devem ser calibrados periodicamente. Equipamentos em desuso no devem ficar na rea de produo, quando no for possvel, devem estar devidamente identificados. 2.10.1. Calibrao e Verificao A calibrao e verificao de equipamentos, instrumentos e outros aparelhos, utilizados na produo e controle de qualidade, devem ser realizadas em intervalos regulares. O pessoal responsvel pela realizao da calibrao e manuteno preventiva deve possuir treinamento e qualificao apropriados. Um programa de calibrao deve estar disponvel e deve fornecer informaes tais como padres de calibrao e limites, pessoas designadas, intervalos de calibrao, registros e aes a serem adotadas quando forem identificados problemas. Os equipamentos, instrumentos e outros aparelhos calibrados devem ser etiquetados, codificados ou de alguma forma identificados para indicar o status de calibrao e a data da prxima recalibrao.

32
Quando o equipamento, o instrumento ou outro aparelho no for utilizado por certo perodo de tempo, seu estado de funcionamento e calibrao devem ser verificados antes do uso.

2.11. BPMF - Materiais

Esto includos no conceito de materiais as matrias- primas, os materiais de embalagem, os gases, os solventes, os materiais auxiliares ao processo, os reagentes e os materiais de rotulagem. Material utilizado em operaes tais como limpeza, lubrificao de equipamentos e controle de pragas no devem entrar em contato direto com o produto. Os materiais de entrada e os produtos terminados devem ser colocados em quarentena. As matrias-primas devem ser adquiridas somente de fornecedores aprovados. As matrias-primas devem estar de acordo com as especificaes e devem estar adequadamente identificadas. As matrias-primas pesadas ou medidas, assim como seus respectivos pesos ou volumes, devem ser conferidas por outro funcionrio ou sistema automatizado de conferncia, devendo ser mantidos os registros e para cada lote de produo devem ser mantidas juntas e visivelmente identificadas como tal. Os materiais de embalagem impressos devem ser transportados, armazenados em condies seguras de modo a excluir a possibilidade de acesso no autorizado ou desvios. Todos os procedimentos devem ser registrados.

2.11.1 Padres de referncia

33
Sempre que existam, deve ser utilizado padres de referncia oficiais, e na ausncia utilizar padres de referncia devidamente caracterizados. Um padro de referncia no adquirido de uma farmacopia reconhecida deve ser do mais elevado grau de pureza possvel e cuidadosamente caracterizado. Devem ser armazenados de forma segura e eficaz de modo a garantir sua qualidade.

2.12. BPMF Documentao e Registros

Todos os aspectos das BPFs devem ser documentados, sendo que a documentao tem como objetivo definir as especificaes de todos os materiais e os mtodos de fabricao e controle, a fim de assegurar que todo pessoal envolvido na fabricao saiba decidir o que fazer e quando faz-lo. 2.12.1 - Especificaes da documentao Os documentos devem: ser aprovados, redigido, revisado, assinados e datados pela pessoa designada. atender a todas as etapas de fabricao autorizadas pelo registro; ser claro, preciso e correto,legveis e indelveis, apresentando um ttulo, a natureza e objetivo; ser recolhido documentos obsoletos, ou aqueles que apresentam verso anterior, aps atualizao; garantir que toda alterao efetuada deve ser assinada, datada e possibilitar a leitura da informao original. 2.12.2 - Prazo de reteno dos registros Pelo menos, um ano aps o vencimento do prazo de validade do produto terminado.

34
Observaes: Os dados podem ser registrados por meio de sistema eletrnico, fotogrficos ou outros meios confiveis. O acesso sistema eletrnico deve ser restrito por senhas ou outros meios e protegidos por meio de cpias em fita magntica, microfilme, impresso em papel ou outros meios. 2.12.2 Deve haver especificaes quanto a (ao): Rtulos Ensaios de Controle de Qualidade Matrias-Primas e Materiais de Embalagem Produtos Intermedirios e a Granel Produtos Terminados Frmula Mestra/Padro Instrues de Embalagem Registros de Produo de Lotes Registros de Embalagem de Lotes

2.12. 3 POP Procedimento Operacional Padro

O que um POP? Procedimento escrito e autorizado que fornece instrues para a realizao de operaes no necessariamente especficas a um dado produto ou material, mas de natureza geral (por exemplo, operao, manuteno e limpeza de equipamentos; validao; limpeza de instalaes e controle ambiental; amostragem e inspeo). Devem estar disponveis quanto a: montagem e qualificao de equipamentos; aparato analtico e calibrao; manuteno, limpeza e sanitizao;

35
pessoal, incluindo qualificao, treinamento, uniformes e higiene; monitoramento ambiental; controle de pragas; reclamaes; recolhimentos; e devolues recebimento de matria-prima e de materiais de embalagem primrio e material impresso; para a identificao interna dos produtos armazenados em quarentena e liberados (matrias-primas, materiais de embalagem e outros materiais); para amostragem e ser definida a rea responsvel e as pessoas designadas pela coleta de amostras; descrio dos detalhes do sistema de numerao dos lotes para assegurar a rastreabilidade durante todas as etapas de produo, incluindo embalagem; aos ensaios de controle realizados nos materiais e nos produtos; aprovao ou reprovao de materiais e produtos e, particularmente, quanto liberao para venda do produto terminado; limpeza e pela sanitizao.

3. Boas Prticas de Produo

Em relao s Boas Prticas de Produo e Embalagem se destacam os seguintes pontos determinados pela RDC 17/2010: As operaes de produo devem seguir Procedimentos Operacionais Padro escritos, claramente definidos, aprovados e em conformidade com o registro aprovado; Preveno de Contaminao Cruzada e Contaminao Microbiana durante a Produo; Identificao de todos os utenslios, recipientes e salas envolvidos nas operaes de produo;

36
Tcnicas de insuflamento de ar, sistema de exausto e uniformes protetores nas reas de manipulao de produtos e materiais devem ser utilizados para preveno de contaminao cruzada; Instalaes e equipamentos de produo limpos, e estes devem ser armazenados em local limpo e seco; Na operao de embalagem deve ser realizado registro da verificao da limpeza da linha de embalagem na interface entre dois processos; Antes do incio de qualquer operao de produo devem ser adotadas as providncias necessrias para que as reas detrabalho e os equipamentos estejam limpos e livres de qualquer matria- prima, produtos, resduos de produtos, rtulos ou documentos que no sejam necessrios para a nova operao a ser iniciada; Na programao das operaes de embalagem devem existir procedimentos que minimizem a ocorrncia de risco de contaminao cruzada, de misturas ou de substituies; As boas prticas no controle de qualidade devem abranger minimamente: o Controle de Matrias-Primas e Produtos Intermedirios, a Granel e Terminados o Ensaios Necessrios Matrias-Primas e Materiais de Embalagem o o o o Controle em Processo Produtos Terminados Amostras de Referncia Estudos de Estabilidade

4. Produtos estreis

4.1 . Produo Deve ser realizada em reas limpas, cuja entrada de pessoal e de materiais deve ser feita atravs de antecmaras, com sistemas de ventilao que utilizem filtros de eficincia comprovada.

37
As diversas operaes envolvidas no preparo dos materiais (por ex.: recipientes e tampas), no preparo do produto, no envase e na esterilizao devem ser realizadas em reas separadas dentro da rea limpa. As operaes de fabricao so divididas em duas categorias, onde: a. os produtos so esterilizados terminalmente; b. parte ou todas as etapas do processo so conduzidas assepticamente. A esterilidade dos produtos terminados assegurada por validao do ciclo de esterilizao, no caso de produtos esterilizados terminalmente e por meio de simulao com meios de cultura para produtos fabricados assepticamente. 4.2. Sanitizao A sanitizao das reas limpas um aspecto particularmente importante na fabricao de produtos estreis, que deve ser regularmente monitorada, para a deteco. 4.2.1. Desinfetantes e detergentes: devem ser monitorados para detectar possvel contaminao

microbiana; sua eficcia deve ser comprovada; as diluies devem ser mantidas em recipientes previamente limpos; e no devem ser guardadas por longos perodos de tempo, a menos que sejam esterilizadas; para reas de grau A e B os detergentes e desinfetantes devem ser esterilizados, bem como a comprovao desta esterilidade. Deve ser realizado um controle microbiolgico das diferentes classes das reas limpas durante a operao:

38
Quando forem realizadas operaes asspticas, o monitoramento deve ser freqente e os mtodos, tais como placas de sedimentao, amostragem volumtrica de ar e de superfcies (ex. swab e placas de contato) devem ser utilizados. Os resultados de monitoramento devem ser revisados para fins de liberao do produto terminado. Superfcies e pessoal devem ser monitorados aps a realizao de operaes crticas. Deve-se estabelecer limites de alerta e de ao para contaminao microbiolgica, como tambm a monitorao da qualidade do ar nas instalaes. Abaixo tabelas da RDC n 17/2010 estabelecendo os limites de

contaminao microbiolgica (Tabela1) e Comparao entre os diferentes sistemas de classificao para reas limpas em repouso (Tabela 3).

39

4.3 . Fabricao de preparaes estreis As salas limpas so utilizadas para fabricao de preparaes estreis, pois so reas de trabalho altamente especializadas, usadas para proteger produtos, processos, assim como pessoal, de serem contaminados. As reas limpas para a fabricao de produtos estreis so classificadas de acordo com as suas condies ambientais e cada etapa requer uma condio ambiental apropriada em operao, devendo portanto ser desenhadas para atingir certos nveis especificados de pureza do ar na condio "em repouso". O que condio em repouso e em operao aquela onde a instalao est finalizada, os equipamentos de produo instalados e em funcionamento, mas no existem pessoas presentes. A condio "em operao" aquela em que a rea est em funcionamento para uma operao definida e com um nmero especificado de pessoas presentes. 4.3.1 Classificao das reas limpas utilizadas na fabricao de produtos estreis: I - grau A: zona de alto risco operacional, por exemplo, envase e conexes asspticas. II - grau B: em reas circundantes s de grau A para preparaes e envase asspticos; e III - grau C e D: reas limpas onde so realizadas etapas menos crticas na fabricao de produtos estreis. 4.3.1.1 Sistema de classificao de partculas Os diferentes sistemas de classificao de partculas para reas limpas esto apresentados na Tabela 3 apresentada acima.

40
Devem ser estabelecidos limites de alerta e de ao para o monitoramento microbiolgico e de partculas e caso estes limites sejam excedidos, devem ser adotadas aes corretivas. 4.3.2. Produtos Esterilizados Terminalmente Os materiais e a maioria dos produtos devem ser preparados em um ambiente no mnimo grau D; Quando o produto est sujeito a um alto risco de contaminao microbiana a preparao deve ser feita em ambiente grau C; O envase deve ser feito em um ambiente, no mnimo, grau C; Quando o produto est sujeito a um risco de contaminao pelo ambiente o envase deve ser realizado em ambiente grau A, circundado por uma rea, no mnimo, grau C; O preparo de outros produtos estreis, isto , pomadas, cremes, suspenses e emulses, assim como os enchimentos dos respectivos recipientes devem ser conduzidos, em geral, em ambiente de grau C, antes da esterilizao final. 4.3.3. Preparao Assptica Os materiais devem ser manuseados em um ambiente no mnimo grau D aps a lavagem; O manuseio de matrias-primas estreis e materiais, a no ser que sujeitos a esterilizao ou filtrao esterilizante, deve ser realizado em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B. A preparao de solues que so esterilizadas por filtrao durante o processo deve ser realizada em uma rea no mnimo grau C, caso as solues no forem esterilizadas por filtrao, a preparao dos materiais e produtos deve ser feita em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B. O manuseio e envase de produtos preparados assepticamente, assim como o manuseio de equipamentos previamente esterilizados deve ser feito em um ambiente grau A, circundado por um ambiente grau B.

41
A preparao e envase de pomadas, cremes, suspenses e emulses estreis deve ser feita em ambiente grau A, circundado por ambiente grau B, quando o produto exposto e no posteriormente filtrado.

5. Esterelizao

Os produtos devem preferencialmente ser esterilizados por calor em seu recipiente final, caso no seja possvel, um mtodo alternativo deve ser utilizado precedido de filtrao e/ou processo assptico. Mtodos de esterelizao Por calor seco Por calor mido Por radiao Adequada a lquidos no aquosos ou produtos em p. indicada somente no caso de materiais permeveis ao vapor e de solues aquosas. Utilizada produtos principalmente sensveis ao em calor. materiais e Importante

ressaltar que muitos medicamentos e alguns materiais de embalagem so sensveis radiao e que esse mtodo somente deve ser aplicado quando no h efeitos nocivos ao produto, comprovados experimentalmente. Nota: Por gases e fumigantes A radiao devem nenhum ultravioleta no um no

mtodo aceitvel de esterilizao. Somente houver para que ser usados quando outro (ex. mtodo xido disponvel. de etileno,

Vrios gases e fumigantes podem ser usados esterilizao vapores de perxido de hidrognio), sendo

42
Processo Assptico e Esterilizao por Filtrao Mantm a esterilidade de um produto

preparados a partir de componentes, os quais foram esterilizados por um dos mtodos (calor seco, mido, radiao, gases e fumigantes).

Observao: No processo assptico e esterilizao por filtrao prev a validao dos filtros para comprovao efetiva da esterilizao nas condies reais de processo, sem causar alteraes prejudiciais na composio do produto. Recomenda a utilizao de filtros esterilizantes redundantes e a realizao do teste de integridade do filtro antes do uso e imediatamente aps o uso. Tambm o mesmo filtro no deve ser utilizado por mais que um dia de trabalho, a menos que tal uso tenha sido validado.

6. Tecnologia de Isoladores

Os isoladores so equipamentos de ambiente fechado, estril que elimina o contato da principal fonte de contaminao que o fator humano. A utilizao desta tecnologia para minimizar as intervenes humanas pode resultar um significativo decrscimo do risco de contaminao microbiolgica. O isolador deve ser desenhado, projetado e instalado de forma que o ar em seu interior possua a qualidade requerida para o processo. As principais fontes de contaminao neste caso a entrada e a retirada de materiais do isolador, portanto, devem existir procedimentos para a realizao dessas operaes. O ambiente circundante deve ser controlado e para processos asspticos deve haver uma classificao de no mnimo grau D.

43

7. Tecnologia de Sopro/Envase/Selagem (Blow/fill/seal technology)

Os equipamentos de sopro/envase/selagem (blow/fill/seal) so destinados para operao contnua e formar recipientes a partir de granulados termoplsticos, alm de envasar e selar. Equipamentos de sopro/envase/selagem usados para operaes asspticas, os quais sejam dotados de um sistema de insuflamento de ar grau A, podem ser instalados em ambiente no mnimo grau C, desde que sejam utilizadas vestimentas para grau A/B. O ambiente deve cumprir com os limites de partculas viveis e no viveis. Os equipamentos usados na produo de produtos esterilizados

terminalmente devem ser instalados em ambiente no mnimo grau D.

Principais exigncias da RDC n 17/2010 para os equipamentos de sopro/envase/selagem: I - desenho e qualificao de equipamentos; II - validao e reprodutibilidade da limpeza no local, bem como sua esterilizao no local; III - classificao de limpeza da rea onde o equipamento est instalado; IV - treinamento e vestimenta dos operadores; e V - intervenes nas zonas crticas do equipamento, incluindo qualquer montagem assptica anterior ao incio do envase.

44

8. gua para uso farmacutico

8.1 Sistema de gua A produo, armazenamento e distribuio de gua para uso farmacutico devem ser planejados, instalados, validados e mantidos de forma a garantir a produo de gua de qualidade apropriada e de forma a evitar contaminao microbiolgica, qumica ou fsica. As fontes de gua, a gua tratada, os sistemas de purificao, armazenamento e distribuio devem ser monitorados regularmente e os resultados devem ser registrados. O grau de tratamento da gua deve considerar a natureza e o uso pretendido do intermedirio ou produto terminado, bem como a etapa no processo de produo na qual a gua utilizada. O sistema de armazenamento e distribuio deve ser configurado para evitar a recontaminao da gua aps o tratamento e deve ser submetido a uma combinao de monitoramento online e offline para garantir que a especificao apropriada da gua seja mantida. 8.2. Especificaes de qualidade 8.2.1. gua potvel Deve ser fornecida sob presso positiva contnua em um sistema de encanamento sem quaisquer defeitos que possam levar contaminao de qualquer produto. Realizar testes periodicamente para os padres exigidos para gua potvel. 8.2.2. gua Purificada Deve cumprir com as especificaes das farmacopias aceitas pela ANVISA.

45
O sistema de purificao deve ser projetado de forma a evitar a contaminao e proliferao microbiolgicas. A distribuio de gua purificada e de gua para injetveis deve ser realizada contnua. 8.2.3. gua para Injetveis Deve cumprir com as especificaes das farmacopias aceitas pela ANVISA. Deve ser utilizada em preparaes de produtos estreis e no enxge final aps limpeza de equipamentos e componentes que entram em contato com produtos estreis. 8.2.4. Vapor O vapor, quando entrar em contato com um produto estril em seu recipiente final ou em equipamentos para preparao de produtos estreis, deve atender s especificaes para gua para injetveis, quando condensado. 8.3 Mtodos de purificao da gua 8.3.1. Itens a serem considerados na seleo do mtodo: I - a especificao da qualidade da gua; II - o rendimento ou eficincia do sistema de purificao; III - a qualidade da gua de alimentao e as alteraes sazonais; e IV - a confiabilidade e a robustez dos equipamentos de tratamento de gua em funcionamento. 8.3.2 Especificaes dos equipamentos Para os equipamentos de purificao da gua, sistemas de armazenamento e distribuio devem considerar os seguintes itens: utilizando preferencialmente um anel de circulao

46
I - risco de contaminao a partir de lixvias de materiais de contato; II - impacto adverso de materiais de contato adsorvveis; III - projeto que permita a sanitizao do sistema, quando exigido; IV - resistncia corroso; V - ser livre de vazamentos; VI - configurao para evitar a proliferao microbiolgica; VII - tolerncia a agentes de limpeza e sanitizao (trmicos e/ou qumicos); VIII - capacidade do sistema e exigncias de produo; e IX instalao de todos os instrumentos, pontos de amostragem

necessrios para permitir que todos os parmetros crticos dosistema sejam monitorados. 8.4. Materiais Os materiais que entram em contato com a gua para uso farmacutico, incluindo a tubulao, vlvulas e armaes, lacres, diafragmas e instrumentos devem ser selecionados e atender as especificaes de compatibilidade, preveno de vazamentos, resistncia a corroso, acabamento interno liso, de soldagem, desenho de flanges ou juntas, documentao. Quando trocadores de calor so empregados para aquecer ou resfriar gua para uso farmacutico dentro de um sistema, devem ser tomadas precaues para evitar que equipamento de aquecimento ou resfriamento contamine a gua. 8.5. Consideraes gerais

47
Todos os sistemas de gua para uso farmacutico so considerados sistemas crticos de qualidade e de impacto direto, portanto devem ser qualificados. Aps a concluso da qualificao do sistema de gua, deve ser realizada reviso dos dados obtidos, adotadas aes corretivas e adequao dos procedimentos operacionais, caso necessrio. Aps a reviso, deve ser estabelecido um plano de monitoramento de rotina. Deve ser estabelecido um programa de manuteno do sistema de gua. A introduo de um sistema de informao computadorizado na cadeia produtiva, incluindo armazenagem, distribuio e controle de qualidade no exime a necessidade de atender a outros itens da norma. Os dados devem ser protegidos por meio da realizao de cpias de segurana (backup) e armazenados por um tempo definido e em local separado e seguro.

Referncias ADISSI, K.H. Isoladores na indstria farmacutica. So Jos dos Campos, 2009. Disponvel em: <http://www.sbcc.com.br/revistas_pdfs/ed%2009/09Atualidade_Isoladores IndustriaFarmaceutica.pdf>. AQUINO, V. A tecnologia dos filtros para salas limpas. Revista Meio Filtrante, Santo Andr, n. 41, nov./dez., 2009. Disponvel em: <http://www.meiofiltrante.com.br/materias_ver.asp?action=detalhe&id=53 9&revista=n41>. ANVISA. Guia da Validao de Sistemas Computadorizados. Braslia, 2010. BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo da Diretoria Colegiada RDC n 17, de 16 de abril de 2010, dispe sobre Boas Prticas de fabricao de Medicamentos. Braslia, DF, 2010 KRIPPNER, E. Contagem de partculas em reas limpas. Revista SBCC, So Jos dos Campos, n.44, 2010.

48