1

ADAPTAO CELULAR A clula normal est confinada, pelos programas genticos de seu metabolismo, diferenciao e especializao, a uma variao muito limitada de funo e estrutura; pela represso das clulas vizinhas; e pela disponibilidade de substratos metablicos. Entretanto, ela capaz de lidar com exigncias fisiolgicas normais, mantendo um estado estvel, chamado homeostase. Estresses fisiolgicos mais severos e alguns estmulos patolgicos podem levar a um grande nmero de adaptaes celulares fisiolgicas e morfolgicas durante as quais so alcanados novos estados de estabilidade, porm alterados, preservando a viabilidade da clula e modulando sua funo conforme ela responde a tais estmulos. O controle da diviso e da diferenciao celular feito por um sistema integrado e complexo que mantm a populao celular dentro de limites fisiolgicos. Alteraes nesse sistema regulatrio resultam em distrbios ora de crescimento, ora de diferenciao, ora dos dois ao mesmo tempo. Alteraes de volume celular Quando uma clula sofre estmulos acima do normal, aumentando a sntese de seus constituintes bsicos e seu volume, tem-se a hipertrofia (do gr. hyper = excesso, alm; trophos = nutrio, metabolismo). O aumento de volume concomitante ao aumento das funes celulares.

Ao contrrio, se a clula sofre agresso que resulte em diminuio da nutrio, do metabolismo e da sntese necessria para a renovao de suas estruturas, a clula fica com o volume menor, fenmeno que recebe o nome de hipotrofia (do gr. hypo = pouco). Alteraes da taxa de diviso celular O aumento da taxa de diviso celular acompanhado de diferenciao normal recebe o nome de hiperplasia (do gr. plasis = formao). Ao contrrio, diminuio da taxa de proliferao celular chamada de hipoplasia. O termo aplasia ( do gr. a = ausncia) muito usado como sinnimo de hipoplasia, o que no totalmente correto. Assim, fala-se comumente em anemia aplsica quando, na maioria das vezes, trata-te de anemia hipoplsica. Alteraes da diferenciao celular Quando as clulas de um tecido modificam seu estado de diferenciao normal, tem-se a metaplasia (do gr. meta = variao, mudana). Alteraes do crescimento e da diferenciao celular Se h proliferao celular e reduo ou perda de diferenciao, fala-se em displasia (do gr. dys = imperfeito, irregular). A proliferao celular

autnoma, geralmente acompanhada de perda de diferenciao, chamada neoplasia (do gr. neo = novo). Outros distrbios A palavra agenesia (do gr. Genesis = formao) significa uma anomalia congnita na qual um rgo ou parte dele no se forma (p.ex., agenesia do septo interatrial do corao). O termo distrofia empregado para designar vrias doenas degenerativas sistmicas, genticas ou no, como, por exemplo, as distrofias musculares. Ectopia ou heteropia (do gr. ektos = fora; hetero = diferente) a presena de um tecido normal em localizao anormal (p. ex., parnquima pancretico na parede do estomago). As hamartias so crescimentos focais, excessivos, de determinado tecido de um rgo. Quando formam tumores, esses so conhecidos como hamartomas. Coristia consiste em erros locais do desenvolvimento, onde um tecido normal de um rgo cresce em locais onde normalmente no seria encontrado (p.ex., proliferao de cartilagem no pulmo, longe da parede brnquica).

Hipoplasia

a diminuio da populao celular de um tecido, de um rgo ou parte do corpo. Com isso a regio afetada menor e menos pesada que o normal, mas conserva o padro arquitetural bsico. Aps o nascimento, a hipoplasia aparece como resultado da diminuio do ritmo de renovao celular, aumento da taxa de destruio das clulas ou ambos os fenmenos ao mesmo tempo. A hipoplasia pode ser fisiolgica ou patolgica. As hipoplasias mais comuns so a involuo do timo a partir da puberdade e a das gnadas no climatrio. Entre as hipoplasias patolgicas, as de maior interesse prtico so as da medula ssea provocadas por agentes txicos ou por infeces. As hipoplasias patolgicas podem ser reversveis, salvo as decorrentes de anomalias congnitas.

Hiperplasia
A hiperplasia um aumento no nmero de clulas de um rgo ou tecido, geralmente resultando em um aumento do seu volume. Para que ocorra so necessrias condies como suprimento sanguneo suficiente, integridade morfofuncional das clulas e inervao adequada.

Freqentemente a hiperplasia ocorre junto com o fenmeno da hipertrofia sendo que os fenmenos externos que as desencadeiam so os mesmos. A hiperplasia pode ser fisiolgica ou patolgica.

Hiperplasia fisiolgica pode ser dividida em hiperplasia hormonal, a qual aumenta a capacidade funcional de um tecido quando necessrio, o hormnio nesse caso pode atuar como fator de crescimento e levar transcrio de vrios genes, e hiperplasia compensatria, na qual ocorre aumento da massa tecidual aps dano ou resseco parcial. Como exemplos que ilustrem a hiperplasia hormonal podem ser destacadas a proliferao do epitlio glandular da mama na puberdade, a multiplicao e hipertrofia das clulas musculares lisas no tero grvido, assim como a hiperplasia da tireide devido ao aumento da produo de TSH. A hiperplasia compensatria, como foi dito anteriormente ocorre aps dano ou resseco parcial de rgo. Entretanto, as fontes dos fatores de crescimento e/ou agente estimulador no esto bem definidas, podendo ocorrer a partir de clulas remanescentes ou de clulas tronco. Ela bem observada em casos de regenerao heptica quando feita uma hepatectomia parcial, ou, ainda, na remoo de um rim em que o outro sofre hiperplasia. A hiperplasia geralmente causada pela produo local de fatores de crescimento, aumento dos receptores de fatores de crescimento nas clulas envolvidas ou a ativao de determinadas vias de sinalizao intracelular. Todas essas alteraes levam produo de fatores de transcrio que

ativam muitos genes celulares, incluindo os genes que codificam os fatores de crescimento, receptores para os fatores de crescimento e reguladores do ciclo celular, resultando na proliferao celular. A hiperplasia patolgica, por sua vez, causada por estimulao excessiva das clulas alvo por hormnios ou por fatores de crescimento. A hiperplasia endometrial um exemplo de hiperplasia hormonal anormal. Aps um ciclo menstrual normal h um aumento acentuado da proliferao que estimulada pelos hormnios da hipfise e pelo estrognio ovariano. Essa atividade interrompida pelos nveis crescentes de progesterona, geralmente entre o dcimo quarto e o dcimo oitavo dia do ciclo menstrual. Entretanto, em alguns casos o equilbrio entre o estrognio e a progesterona est alterado. Isso leva a aumentos absolutos ou relativos na quantidade de estrognio, com o conseqente desenvolvimento de hiperplasia das glndulas endometriais. Essa forma de hiperplasia e uma causa comum de sangramento menstrual anormal.

Hipotrofia e Hipertrofia
Alteraes do volume celular: Segundo Brasileiro Filho a hipertrofia ocorre quando uma clula sofre estmulo acima do normal sendo obrigada a aumentar a sntese de seus constituintes bsicos dessa forma aumentando de volume. Esse aumento de volume acompanhado e aumento das funes celulares. J ao contrrio quando a reduo da nutrio ocorre,

principalmente por trauma, obrigando a uma reduo do metabolismo o tecido entra em processo de hipotrofia tendo dificuldade de sntese das estruturas que precisam se repostas diminuindo o tecido de seu volume normal.

Hipotrofia
a reduo no volume de uma clula pela perda de alguns de seus componentes estruturais o que conseqentemente vai diminuir sua funo e o tamanho do rgo como um todo. Existem dois tipos de hipotrofia: a fisiolgica e a patolgica. 1. Hipotrofia fisiolgica: ocorre, por exemplo, na hipotrofia do ducto tireoglosso e da notocorda no perodo embrionrio ou hipotrofia do tero ps-parto, pode ser considerada tambm no caso de senilidade j que com o avano da idade existe uma reduo da atividade metablica. Esse tipo de distrbio celular por ser programado pelo organismo, ou generalizado no caso da senilidade e no afeta a funo dos tecidos. 2. Hipotrofia patolgica: depende da causa e pode ser localizada ou generalizada. I. Diminuio da carga / hipotrofia por desuso: rpida diminuio do tamanho das clulas musculares quando um membro imobilizado, o que volta ao normal com o fim da imobilizao.

II. Perda da inervao: hipotrofia das fibras musculares inervadas por um conjunto de nervos que perderam sua funo como, por exemplo, na poliomielite. III. Diminuio do suprimento sanguneo (isquemia): em idosos pela formao de placas de ateroma nos vasos sanguneos da base do encfalo ocorre reduo do suprimento sanguneo para o crebro resultando em hipotrofia de suas clulas. IV. Nutrio inadequada, inanio: no marasmo (desnutrio protico-calrica acentuada) ocorre uso das protenas musculares como fonte de energia j que as demais reservas foram esgotadas causando hipotrofia muscular (caquexia) e na anorexia nervosa. V. Perda da estimulao endcrina: perda estimulao estrognica na menopausa resulta em hipotrofia fisiolgica do endomtrio, epitlio vaginal e seios. VI. Envelhecimento/hipotrofia senil: bem visvel em tecidos com clulas permanentes como crebro e corao, porm quando no causa prejuzo pode ser considerada uma hipotrofia fisiolgica. VII. Hipotrofia por compresso: um tumor benigno ao crescer pode causar hipotrofia dos tecidos circundantes devido isquemia induzida por essa massa em expanso nesses tecidos.

VIII. Inflamao crnica: como a que ocorre na mucosa gstrica em pacientes com gastrite crnica. IX. Substncias txicas: algumas substncias txicas para o tecido podem causar o bloqueio do sistema enzimtico ou a produo de energia para a clula. Mecanismo: aumento na degradao de protenas pela via ubiquitinaproteossoma, as protenas so conjugadas com a ubiquitina e depois degradas no proteossoma, ou pelo aumento acentuado de vacolos autofgicos, que degradam componentes celulares atravs de enzimas lisossomais, mas os fragmentos celulares que resistem digesto permanecem como vacolos residuais dentro da clula como os grnulos de lipofuscina que do ao tecido uma colorao acastanhada e so indicativos de hipotrofia. A hipotrofia um processo completamente reversvel, assim que a celular, tecido ou rgo no sofrer mais o estmulo voltar s suas dimenses normais. Hipertrofia o aumento do volume das clulas sem que ocorra diviso celular devido ao aumento da sntese protica, se deve a um aumento na demanda funcional ou por estmulos hormonais e que conseqentemente vai

10

aumentar o tamanho do rgo tambm. Para que ocorra a hipertrofia so necessrios que sejam atendidas algumas exigncias: o aumento da demanda de O2 e de nutrientes para o rgo afetado; as clulas necessitam estar ntegras, com suas organelas preservadas; as hipertrofias dependentes de inervao necessitam da integridade da inervao tambm. A hipertrofia uma forma de adaptao a maiores exigncias de trabalho. A hipertrofia assim como a hipotrofia pode ser dividida em fisiolgica e patolgica. 1. Hipertrofia fisiolgica: Ex1: fisiculturismo - hipertrofia muscular onde ocorre aumento no tamanho de cada fibra de forma que a carga seja distribuda por um nmero maior de componentes celulares e assim no ocorra o risco de ser lesada. Ex2: aumento do tero e seios na gravidez - o hormnio estrgeno estimula aumento da sntese protica e leva ao aumento das clulas do tero na gravidez enquanto que a prolactina combinada com o estrgeno causam o mesmo nos seios na amamentao. 2. Hipertrofia patolgica: Ex1: msculo cardaco se hipertrofia devido a uma sobrecarga hemodinmica crnica causada pela hipertenso arterial, ou ainda por vlvulas defeituosas que causam obstculos ao fluxo sanguneo ou no volume sanguneo.

11

Ex2: hipertrofia da musculatura lisa da parede de rgos ocos, ocorre devido a obstruo da via de eliminao como o que ocorre nas clulas da bexiga. Ex3: hipertrofia de neurnios, por aumento da necessidade de estmulos nervosos para os msculos, normalmente acompanha a hipertrofia muscular, ou est associada a uma compensao motora com na regio no afetada por uma hemiplegia. Ex4: hipertrofia de hepatcitos, por estimulao dos barbitricos. Os rgos mudam de volume e de peso. A forma do rgo fica inalterada, porm a rede vascular que envolve o tecido aumenta para suprir as maiores necessidades dos tecidos. Aps a passagem de certo nvel de estmulo as clulas passam a ser estimuladas para dividir. Clulas perenes podem aumentar o nmero de ncleos sem se dividir, o que chamado de poliploidia. Cada tipo de clula tem uma resposta diferente para os estmulos pelo aumento de trabalho. A hipertrofia um processo reversvel que quando termina o estmulo o rgo lentamente volta a seu tamanho e volume normal. J se o estmulo se perpetua pode causar apoptose das clulas atrofiadas. Mecanismo

12

1. Ativao de genes que codificam fatores de transcrio (c-fos e cjun), fatores de crescimento (TGF-) a agentes vasoativos (agonistas adrenrgicos, endotelina-1 e angiotensina II). 2. Mudana das protenas contrteis da forma adulta para a forma fetal ou neonatal levando a uma contrao mais lenta e que economiza energia. 3. Alguns genes que s se expressam durante as fases iniciais do desenvolvimento voltam a se expressar nas clulas hipertrficas e seus produtos participam da resposta celular ao estresse como, por exemplo, o gene para o FNA que se expressa nos trios e ventrculos do feto, com o nascimento ele passa a expressar apenas nos trios, mas na hipertrofia ele volta a se expressar nos ventrculos reduzindo a carga hemodinmica.

Desencadeadores da hipertrofia 1. Desencadeadores mecnicos: estiramento. 2. Desencadeadores trficos: fatores de crescimento e agentes vasoativos que estimulam a expresso de vrios genes levando a hipertrofia celular.

13

Fatores limitantes da perpetuao da hipertrofia *suprimento vascular limitado para as clulas hipertrofiadas. *diminuio da capacidade oxidativa da mitocndria. *alteraes na sntese e degradao de protenas. *alteraes do citoesqueleto. Metaplasia A metaplasia uma alterao reversvel na qual um tipo de clula adulta (epitelial ou mesenquimal) substituda por outro tipo de clula adulta da mesma linhagem. Na metaplasia um tipo de epitlio se transforma em outro tipo de epitlio; um epitlio, porm, no se modifica para um tecido mesenquimal. Isso pode representar uma substituio de adaptao de clulas que so sensveis ao estresse por tipos celulares mais capazes de sobreviver ao ambiente adverso. Em termos genticos, a metaplasia resulta da inativao de alguns genes (cuja expresso condiciona a diferenciao do tecido que sofre metaplasia) e desrepresso de outros (que vo condicionar o novo tipo de diferenciao). Em alguns processos de reparo e regenerao, clulas epiteliais podem se diferenciar em fibroblastos, processo esse chamado transdiferenciao; este termo se justifica pelo fato de que uma clula de uma linhagem origina outra clula de outra linhagem.

14

Os tipos mais freqentes de metaplasia so: (1) transformao de epitlio estratificado pavimentoso no-ceratinizado em epitlio

ceratinizado. o que ocorre no epitlio da boca ou do esfago em conseqncia de irritao prolongada; (2) epitlio pseudo-estratificado ciliado em epitlio estratificado pavimentoso, ceratinizado ou no. O exemplo clssico o da metaplasia brnquica secundria agresso persistente, cujo prottipo o tabagismo; (3) epitlio mucossecretor em epitlio estratificado pavimentoso, com ou sem ceratinizao. Aparece tipicamente no epitlio endocervical (mucparo), que se transforma em epitlio escamoso do tipo ectocervical; (4) epitlio glandular seroso em epitlio mucparo, como acontece na metaplasia intestinal da mucosa gstrica; (5) tecido conjuntivo em tecido cartilaginoso ou sseo; (6) tecido cartilaginoso em tecido sseo. A metaplasia tambm um processo adaptativo que surge em resposta a vrias agresses e, como regra geral, o tecido metaplsico mais resistente s agresses. Em princpio, a metaplasia o resultado de irritaes persistentes que acabam levando ao surgimento de um tecido mais resistente. Os exemplos mais conhecidos so: (1) agresses mecnicas repetidas, como as provocadas por prteses dentrias mal-ajustadas no epitlio da gengiva ou da bochecha; (2) irritao por calor prolongado, como a causada no epitlio oral e do esfago por alimentos quentes, ou a provocada no lbio pela haste de cachimbo; (3) irritao qumica persistente, cujo exemplo clssico a

15

ao do fumo sobre a mucosa respiratria; (4) inflamaes crnicas, como no colo uterino ou nas mucosas brnquica e gstrica. A metaplasia mais comum a do epitlio colunar para escamoso que ocorre no trato respiratrio em resposta irritao crnica. Na pessoa que fuma, as clulas epiteliais colunares ciliadas normais da traquia e do s brnquios so geralmente substitudas, focalmente ou extensamente, pelo epitlio escamoso estratificado. Clculos nos ductos excretores das glndulas salivares, pncreas ou ductos biliares podem levar substituio do epitlio colunar secretrio normal pelo epitlio escamoso estratificado no-secretor. Uma deficincia de vitamina A (cido retinico) induz a metaplasia escamosa no epitlio respiratrio, enquanto o excesso de vitamina A suprime a queratinizao. Em todos esses casos, o epitlio escamoso estratificado, mais resistente, capaz de sobreviver em circunstncias nas quais o epitlio colunar especializado, mais frgil, provavelmente teria sido destrudo. Apesar de as clulas escamosas metaplsicas no trato respiratrio, por exemplo, serem capazes de sobreviver, um mecanismo protetor importante a secreo de muco desaparece. Assim, a metaplasia epitelial representa uma espada de dois gumes e, na maioria das vezes, representa uma mudana indesejvel. Entretanto, se as influncias que predispem metaplasia persistirem, elas podem induzir transformaes malignas no epitlio metaplsico.

Conseqentemente, a forma comum de cncer no trato respiratrio

16

composta de clulas escamosas que se desenvolvem em reas em que ocorre metaplasia do epitlio colunar normal no epitlio escamoso. Tambm pode ocorrer metaplasia do tipo escamoso para o colunar, como no caso do esfago de Barret, no qual o epitlio escamoso esofgico substitudo por clulas colunares semelhantes a clulas intestinais sob a influncia de rfluxo de cido gstrico. Tumores cancerosos podem surgir nessas reas e so, tipicamente, (adeno)carcinomas glandulares. A metaplasia do tecido conjuntivo se d pela formao de cartilagem, osso ou tecido adiposo (tecidos mesenquimatosos) em tecidos que normalmente no contm esses elementos. Por exemplo, a formao de osso no msculo, denominada de miosite ossificante, ocasionalmente ocorre aps fratura de um osso. Esse tipo de metaplasia no considerada uma resposta adaptativa. Um tipo particular de metaplasia a leucoplasia (do gr. leukos = branco). Este um termo de significado predominantemente clnicfo e usado para indicar leses que se apresentam como placas ou mjanchas brancacentas localizadas em mucosas (colo uterino, oral, esofgica etc.). A leucoplasia corresponde metaplasia de um epitlio escamoso no ceratinizado em ceratinizado cotendo vrias camadas de ceratina. Mecanismos de Metaplasia A metaplasia no resulta de uma alterao do fentipo de uma clula diferenciada; ao contrrio, o resultado de uma reprogramao de clulas-

17

tronco que sabemos existir nos tecidos normais ou de clulas mesenquimatosas indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. Em uma alterao metaplsica, esses precursores celulares seguem uma nova via de diferenciao. A diferenciao de clulas-tronco em uma linhagem em particular ocorre por meio de sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes de matriz extracelular no ambiente que cerca a clula. Genes especficos do tecido e de diferenciao esto envolvidos no processo e um nmero crescente desses genes tem sido identificado. Por exemplo, protenas sseas morfogenticas, membros da superfamlia do TGF- , induzem a expresso condrognica ou osteognica das clulastronco, enquanto ao mesmo temposuprimem a diferenciao em tecido muscular ou adiposo. Esses fatores de crescimento, agindo como estmulos externos, induzem fatores de transcrio especficos que direcionam a cascata de genes especficos para determinado fentipo para formar uma clula totalmente diferenciada. Na maioria dos casos no sabemos como essas vias normais se descontrolam e causam metaplasia. No caso da deficincia ou excesso de vitamina A, sabemos que o cido retinico regula o crescimento celular, a diferenciao e a padronizao tissular podendo, assim, influenciar as vias de diferenciao das clulas-tronco. Certas drogas citostticas causam uma alterao nos padres de metilao do DNA e podem transformar clulas mesenquimatosas de um tipo (fibroblasto) em outro (msculo, cartilagem).

18

Fig. Fumantes de longa data: o epitlio pseudo-estratificado cilndrico ciliado das vias respiratrias (E) (imagem esquerda) substitudo por epitlio estratificado pavimentoso (P) ( direita), mais resistente ao irritante do calor e das substncias qumicas presentes na fumaa do cigarro. Displasia A palavra displasia utilizada para denominar condies patolgicas s vezes muito diferentes, e, por isso mesmo, um termo muito confuso. Dentro do contexto da adaptao celular, displasia uma condio adquirida caracterizada por alteraes do crescimento e da diferenciao celular acompanhadas de reduo ou perda da diferenciao das clulas afetadas. Os exemplos mais conhecidos so as displasias epiteliais, nas quais ocorrem, em graus variados, aumento da proliferao celular e reduo na maturao das clulas, que podem apresentar algumas atipias celulares e arquiteturais.

19

Comumente as displasias esto associadas a tecidos metaplsicos, ou se originam deles. As displasias mais importantes so as displasias de mucosa, como a do colo uterino, a dos brnquios e a gstrica, pois muitas vezes precedem os cnceres que se forma nesses locais. No entanto, nem sempre uma displasia progride para o cncer, j que pode estacionar ou at mesmo regredir. As displasias so processos complexos, nos quais h alteraes na expresso dos genes que regulam a proliferao e a diferenciao das clulas de modo muito mais acentuado do que nas metaplasias, razo pela qual, muitas delas so consideradas leses pr-cancerosas. Muitas vezes difcil distingui-las das neoplasias, inclusive pelas alteraes genmicas que apresentam. Quanto mais grave a displasia, maior o risco de sua evoluo para um cncer. O termo displasia empregado tambm, para indicar outros processos patolgicos, cuja patognese variada e pouco conhecida. o caso de certos defeitos malformativos (como a displasia renal) ou de doenas proliferativas acompanhadas de desordens arquiteturais, como a displasia ssea. Leses e condies pr-cancerosas

20

fato conhecido que certas leses morfolgicas ou algumas condies patolgicas associam-se a maior risco de aparecimento de um cncer; so, por isso, conhecidas como leses ou condies pr-cancerosas. No entanto, esses termos devem ser entendidos e aplicados criteriosamente, pois do contrrio podem ter conotao imprecisa e incorreta. Antes de qualquer coisa, preciso ficar claro que a idia de leso pr-cancerosa probabilstica e estatstica. Nesse sentido, chama-se de pr-cancerosa uma leso que tem maior probabilidade de evoluir para o cncer do que o tecido normal onde ela se desenvolve. Subentende-se com isso, que nem toda leso pr-cancerosa caminha inexoravelmente para um tumor maligno. Por essa razo, deveriam ser chamadas mais apropriadamente de leses potencialmente cancerosas. Alm disso, no se sabe ao certo quanto tempo (meses ou anos) transcorre entre o achado dessas leses e o aparecimento do cncer. As principais leses potencialmente cancerosas conhecidas, so as displasias e, entre estas, as do colo uterino, da mucosa gstrica, do epitlio brnquico, epitlio glandular da prstata e epitlio vulvar. Quanto mais desenvolvida a leso, maior a probabilidade de evoluir para um cncer. As displasias so de grande interesse na patologia experimental, uma vez que precedem muitos dos cnceres induzidos em animais.

21

Certas hiperplasias ou neoplasias benignas so tambm consideradas leses potencialmente cancerosas, uma vez que podem transformar-se em neoplasia maligna. Bons exemplos so a hiperplasia do endomtrio e os plipos adenomatosos do intestino grosso. A regenerao hiperplsica que ocorre no fgado tambm um elemento importante no surgimento do carcinoma hepatocelular. Outras vezes, o indivduo tem determinadas doenas, algumas de natureza gentica, que o tornam mais predisposto a desenvolver certos tipos de cncer. Trata-se de defeitos hereditrios em oncogenes, em genes supressores de tumores ou em genes reguladores do reparo do DNA que predispem ao cncer. Nessas doenas, no se encontram, pelo menos durante certo tempo, alteraes morfolgicas dos rgos ou setores onde se forma os tumores. So, por isso, chamadas condies pr-cancerosas.

22

BIBLIOGRAFIA

BRASILEIRO FILHO, G. et al. Bogliolo patologia. 7 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.

KUMAR, V. et al. Robbins, Patologia bsica. 8 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.