f e a r a n

Rostrum Bioterrorismo: Relevancia para la alergia e inmunologa en la prctica clnica

Stephen B. Fritz, MD, Andrew M. Singer, MD, Vidyashankar B. Revan, MD, and James R. Baker, Jr, MD Ann Arbor, Mich

Se ha hecho evidente en los ltimos meses que la amenaza del terrorismo Bioter-es muy real. Todos los mdicos deben ser conscientes de los signos pre-senta y sntomas de los agentes ms probables. Aller-gos y atencin en inmunologa para una nica poblacin de pacientes con diversas alteraciones de su sistema inmune que podra cambiar el curso esperado de las enfermedades de los agentes terroristas biolgicos. En esta revisin, se discuten determinados agentes bioterroristas, centrndose en su presentacin, la patognesis y la inmunologa. Adems, se describe cmo estas enfermedades pueden ser diferentes en la poblacin de pacientes seguidos por alerglogos e inmunlogos. (J Allergy Clin Immunol 2002;. 109:214-28) Key words: Bioterrorism, biowarfare, immunosuppressed, anthrax, smallpox, plague, tularemia, botulism, hemorrhagic fever viruses, immunodeficiency, atopic dermatitis

Abbreviations used AD: Atopic dermatitis CD Centers for Disease C: Control EF: Edema factor ET: Edema toxin HF: Hemorrhagic fever LF: Lethal factor LT: Lethal toxin LVS : Live vaccine strain PA: Protective antigen PM Phorbol myristate A: acetate VI Vaccinia immune G: globulin

pequea escala. Por tanto, es probable que en el mundo real las experiencias con el bioterrorismo podra ser muy diferente de nuestras expectativas actuales.

(HF) de virus, y el botulismo. Estos agentes se encuentran todos o la mayora de la mencionada criterios y se han informado de que en las diversas etapas de desarrollo global para fines de guerra biolgica.1

AGENTES BIOTERRORISTAS
Existen ciertas caractersticas necesarias para un agente de guerra biolgica eficaz. Estos agentes deben ser muy fiables en cuanto a su accin, debe ser capaz de ser objetivo, y deben ser administrables y fcilmente reproducible en favor de poco costo en comparacin con otras armas de destruccin en masa. Una vez preparados, los agentes deben tener una vida til larga, tienen una durabilidad aerosol, y tiene un alto grado de letalidad.1
Aunque hay muchas posibles agentes que podran utilizarse para el bioterrorismo (Tabla I), este artculo se centra en los ms propensos a utilizar: ntrax, la viruela, la peste, la tularemia, la fiebre hemorrgica

e l

La liberacin de un agente biolgico inicialmente ocurrir sin previo aviso y probablemente se presentara como unos pocos casos aislados, resultando en muertes inexplicables. Los pacientes podran haber sido sospechosos de padecer enfermedades comunes, pero no han respondido a la terapia o hubiese tenido un curso de la enfermedad ms grave de lo esperado. Otras pistas para un patgeno liberado intencionalmente incluyen la aparicin de enfermedades en los diferentes grupos de edad a partir de aqul en el que se ven normalmente, inusuales brotes estacionales y las enfermedades transmitidas por vectores en reas no endmicas de los vectores.1

D a A l

Fr o Re c Re p C o

214 Fritz et al 2 1 5 a n R a ev ie r w
s

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TABLE I. Lista de Agentes Biologicos grupo Australia

Viruses Rickettsiae

V C i h C o E a H a L y
M a

T i V e Y e T o B o C l C o R i S a S h S t T e V e M i L I V i

f e Kyasanur Forest virus Louping ill virus Murray Valley encephalitis virus Omsk hemorrhagic fever virus Oropouche virus Powassan virus Rocio virus St Louis encephalitis virus Toxinas Abrin Cholera toxin Tetanus toxin Trichothecene mycotoxins

Clostridium perfringens Clostridium tetani Enterohemorrhagic Escherichia coli, serotype 0157 and other verotoxin-producing serotypes Legionella pneumophila Yersinia pseudotuberculosis

From the Australia Group List of Biological Agents for Export Control Group List 18 August 1998.

Una vez enfermedades sospechosas se han identificado, local las autoridades de salud y los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) en Atlanta deben ser notificadas a coordinar el aislamiento esfuerzos de prevencin, tratamiento y contencin. Como se ha visto en los recientes brotes de ntrax, recomendaciones y criterios para el tratamiento de evolucionar a medida que se conozca ms informacin.

ntrax
Empezamos por ntrax direccionamiento, un agente ahora en uso por bioterroristas en los Estados Unidos. En los seres humanos, 3 tipos de infeccin por ntrax ocurren: cutnea por inhalacin, y gastrointestinal. La presentacin clnica de ntrax por inhalacin es

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f e R e a a n r

FIG 1. Manifestaciones cutneas ms prominentes de 5 agentes de guerra biolgica. A ntrax,. Tenga en cuenta que la lesin de lceras ATED con caractersticas de color negro escara y edema local amplia. B, la viruela. Tenga en cuenta la ronda caracterstico, tenso y pstulas profundamente incrustadas. C, La peste. Tenga en cuenta el bubn cervical causada por la infeccin ganglionar cervical y la

prpura, que probablemente dio lugar a la lnea de ttulo de la cancin de cuna de los nios "Anillo alrededor de la rosa." D, tularemia. Cabe destacar la presencia de una caracterstica amontonada lcera de cuta-nea tularemia. E, los virus de HF. Tenga en cuenta la caracterstica de petequias y prpura. Cada uno de estos agentes podran explotar puertas de entrada causados por abrasiones cutneas observadas en pacientes con dermatitis atpica.

caracter izada como una enferm edad de 2 etapas, sin embarg o, los datos pertine ntes han sido obtenid os en estudio s de otros primate s. Los pacient es que desarrol lan primero un espectr o de sntoma s inespec ficos, como fiebre, disnea, tos, dolor de cabeza,

vmitos , escalofr os, debilida d, dolor abdomi nal y dolor de pecho, que duran de horas a unos pocos das.2 En la segund a etapa, los pacient es desarrol lan fiebre repenti na , disnea, diafores is y shock. Hasta un 50% de los pacient es desarrol lan mening itis hemorr

gic a con men ingi smo , deli rio y obt und atio n.2 En este seg und o

etap a de la enfe rme dad, cian osis e hip oten sin pro gres o rpi domen te y la mue rte pue de ocu rrir en cue sti n de hor as. En los cas os mor tale s, el inte rval o entr e la apar ici n de los snt oma sy las med ias de mue rte 3 das ,y el des arro llo

de la enferm edad puede produci rse incluso despus de un perodo de latencia mientra s 58 das2 ntrax cutneo se produce despus de la deposic in del organis mo en

la piel a travs de una abrasi no laceraci n. No hay datos que sugiera n un perodo de latencia prolong ado en ntrax cutne o, y se sugiere que puede ser

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Fritz et al 217

and a r Reviews f e

FIG 2. ntrax patognesis. Las esporas de ntrax entrar a travs de los pulmones, los intestinos y la piel y son absorbidas por los macrfagos que facilitan el transporte a los ganglios linfticos regionales. Hay que las esporas germinan en bacilos que producen LT. LT acta exclusivamente en los macrfagos para aumentar la produccin de anin superxido. Inicialmente, los bajos niveles de plomo anin superxido para TNF- liberacin y IL-1 acumulacin en los macrfagos. Como los niveles de super-xido de subir, hay lisis repentina de los macrfagos y la liberacin de IL-1, que conduce al choque y la muerte. Los bacilos producen tambin ET, causando edema tisular. ET tambin inhibe la fagocitosis y explosin oxidativa y, a travs de un aumento de IL-6, regula a la baja el inmune del husped response.47 casos

inducid a por tan pocos como 100 esporas . En la versin 1979 acciden tal de ntrax en Sverdlo vsk, en lo que antes era la Unin Soviti ca, los

cutneo s se produjo slo en fecha tan tarda como 12 das despus de la original de aerosol release. 3 Un pacient e con ntrax cutneo se present

a inicialmente con una mcula o ppula pruriginosa que se agranda en una lcera en la segunda ronda da.2 Posteriorme nte, 1 - a 3 mm de vesculas que se descarga de fluido claro o serosanguin olento puedan aparecer. Esto es seguido por el desarrollo de un indoloro, deprimido, de color negro con una extensa escara locales edema.2 Los escara seca, suelta, y se cae en los prximos 1 a2 semanas, con mayor frecuencia sin dejar scar2 permanente (Fig 1 ). La linfangitis

y linfadenopat a dolorosa puede ocurrir con asociados symptoms.2 sistmica sin la terapia con antibiticos, la tasa de mortalidad se ha informado a ser tan alta como 20%; con antibiticos, la muerte debido a ntrax cutneo es rare.3El ntrax gastrointesti nal se produce despus de la deposicin y la germinacin de las esporas en la parte superior o inferior del tracto gastrointesti nal. Los sntomas se correlaciona n con la ubicacin de las lesiones de ntrax y puede estar asociado con linfadenopat a regional, edema, vmitos,

diarrea sanguin olenta, y sepsis.2 Las toxinas produci das por bacilos de ntrax son

general mente conconside rado como el factor ms importa nte que contrib uye a los

218 Fritz et al

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f e R e a a n r

SINTOMAS (Fig. 2). Los 2 principales toxinas, la toxina edema (ET) y la toxina letal (LT), con 2 subunidades, el antgeno protector (PA) de molculas que son comunes a ambos. En ET, el factor de edema (FE) es una adenilato ciclasa cuya actividad es dependiente de la presencia de los eucariotas citoplsmica cofactor calmodulin.4 EF por lo tanto convierte anfitrin ATP a adenosina cclico monophos-phate, que se cree que causa el edema asociado con anthrax.4 ET tambin se cree que regular a la baja del cuerpo de la respuesta mediada por clulas a la infeccin. Tratamiento de neutrfilos con ET inhibe la fagocitosis y la capacidad oxidativa de estas cells.5 cultivadas monocitos tratados con ET pantalla inhibe el TNF- expresin en respuesta a lipopolysaccharide.6 La otra toxina, LT, produce hipotensin, shock y muerte en animales de laboratorio. Este efecto, que se asemeja mucho a los sntomas que se observan en las formas diseminadas de infeccin del ntrax, se considera que es mediado por la IL-1 (Fig. 2) .5 A diferencia de EF, el factor letal (LF) se ha mostrado que es activa slo en los macrfagos, matarlos en 1 a 2 horas.5 macrfagos cultivados tratados con concentraciones lticas de LT se muestra para liberar grandes cantidades de principio anin superxido en aproximadamente 1 hora, lo que correlaciona-ed con la aparicin de macrfagos cytolysis.7 Los niveles de anin superxido se observ a ser 2 a 3 veces mayor que los observados con macrfagos estimulados con el oxidativa acetato de rfaga estimulador de forbol miristato (PMA) .7 Debido a que el PMA solo no indujo la muerte celular, es posible que el xido de mayor intermedio reactivo carga impuesta por LT sobrecarga la capacidad de los macrfagos para protegerse de sus metabolitos peligrosos propios. Adems, las concentraciones de LF sublytic macrfagos inducidos para expresar IL1 por un factor de amplificacin de casi 1:100,000 por LF molecule.5 La presencia de antioxidantes inhibe significativamente LT inducida por TNF- y la IL-1 expresin en cultivos de monocytes.7 -ed tratar las clulas con el ratn anti-IL-1 sueros o un antagonista del receptor de IL-1 estn protegidos de LT desafo como well.5 comprensin de la patognesis de LT sugiere que los pacientes con defectos en la produccin de superxido o que toman drogas que inhiben el anin superxido puede ser relativamente protegidos de los efectos LT. De hecho, los estudios in vitro apoyan esta posibilidad. Un estudio utilizando cultivos de sangre macrfagos derivados de monocitos de un paciente con enfermedad autosomal recesiva granulomatosa crnica ha demostrado que estos macrfagos a ser resistentes a la LT, en contraste a la normalidad de los monocitos humanos controls.7

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La infeccin de ntrax puede sospecharse por su clnica sndrome de Down, y el diagnstico se puede confirmar mediante identifi-cacin de las grandes bacilos gram-positivo en el frotis de sangre sin hilar o por cultivo de sangre con la identificacin de las especies de Bacillus. El ntrax tambin puede identificarse por ELISA o prueba de PCR en referencia nacional laboratories.2 Un cofre radio-grfica ms a menudo muestra un mediastino ensanchado consistente con linfadenopata. Los pacientes con deficiencia inmunolgica trastornos o si est tomando esteroides puede ser ms difcil de diagnosticar debido a la supresin de los sntomas tempranos ni linfadenopatas disminuido. No se sabe si estos individuos-o las personas con asma para el caso, son ms susceptibles a la forma-cin inhalacin de la enfermedad. Los casos graves de ntrax podra dar lugar a complicaciones como alteraciones electrolticas, depresin respiratoria, shock, alcalosis respiratoria y acidosis terminales requiriendocin de cuidados intensivos therapy.2 ms natural cepas de ntrax son sensibles a la penicilina y la doxiciclina, que son aprobados por los EE.UU. Food and Drug Adminis-tracin para esta indicacin. Otros antibiticos eficaces contra Bacillus anthracis in vitro incluyen cloranfenicol, eritromicina, clindamicina, de amplio espectro peni-cillins, macrlidos, aminoglucsidos, vancomicina, cefa-Zolin y otros de primera generacin cephalosporins.8 modelos animales sugieren que la ciprofloxacina tiene una eficacia excelente , proteccin contra el ntrax por inhalacin si se toma despus de la exposicin a partculas de aerosol, pero antes de los sntomas desa-Op.8 Sera de esperar que otras fluoroquinolonas tambin sera eficaz. El tratamiento antibitico debe ser estn adaptados a las sensibilidades conocidas de organismos aislados. Debido a que el tratamiento temprano con antibiticos puede evitar una respuesta inmune al ntrax, se recomienda que la terapia con antibiticos se continu durante 60 das para evitar que las esporas latentes de causar enfermedad. Para el post-exposicin profilaxis, se recomienda que los pacientes tambin completar un curso de 60-das de antibiticos, aunque la eficacia exacta de este tratamiento en ausencia de administracin de la vacuna concomitante no est claro. En los pacientes peditricos, la ciprofloxacina se recomienda inicialmente debido a inquietudes de ntrax causado por una ingeniera antibiticos resistente strain.2 Sin embargo, una vez que la susceptibilidad es conocido, la penicilina debe ser inmediatamente substituted.2 mujeres embarazadas pueden recibir las fluoroquinolonas en el dosages.2 habituales para adultos Si las pruebas de sensibilidad permite, penicilina

intraven osa en la dosis habitual en adultos debe ser sustituid o por fluoroqu inolonas.

Como una tercera alternativa, intravenosa doxiciclina se puede utilizar para la terapia y profilaxis post-exposicin-laxis si las pruebas de sensibilidad antibitica, el agotamiento de los suministros de frmacos, o la sensibilidad alrgica impide el uso de la penicilina y la ciprofloxacina. El tratamiento con antibiticos o la profilaxis posterior a la exposicin para el ntrax entre los que estn inmunosuprimidos no se ha estudiado en modelos animales humanos o ani-. Por ello se recomienda que estos pacientes

reciban los mismos antibiticos que podran ser adminis-trado a pacientes inmunocompetentes como terapia inicial. Profilaxis pre-exposicin est disponible en la forma de una vacuna de ntrax, que no est disponible actualmente en los Estados Unidos (Tabla II). La vacuna se basa en un filtrado libre de clulas de una cepa no encapsulada, atenuada de anthracis B y no contiene

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Fritz et al 219

TABLE II. Bioterrorist agent vaccines

Preservatives/ Name Vaccine type adjuvants Side effects Contraindication s Schedule Availability

Anthra x

Cell-free filtrate of a nonencapsulated, attenuated strain of B anthracis contains PA, LF, and EF, adsorbed to aluminum hydroxide Live vaccinia virus obtained from NYCBOH strain raised from calf lymph

Benzathaoniu m chloride, formaldehyde

Local: tenderness, induration, erythema, subcutaneous nodule

Anaphylactic reaction to prior dose of vaccine

0, 2, 4 wk with booster doses at 6, 12, 18 mo and then yearly

USAMRID Special Immunization Program, Fort Detrick, Md

Smallp ox

Polymyxin B sulfate, streptomycin sulfate, chlortetracycli ne, neomycin

Scar formation at inoculation site, fever, secondary spread of rash

Anaphylaxis to vaccine components, eczema, immunodeficie ncy Relative contraindication s: pregnancy Anaphylaxis to prior dose of vaccine, immunodeficie ncy

Once by scarification with boosters every 10 y

15 million doses stored at National Pharmaceutical stockpile to be released in the event of an outbreak or attack Investigational new drug available from US Army Regional Research & Material Command, Fort Detrick, Md USAMRID Special Immunization Program, Fort Detrick, Md

Tulare mia

Live-attenuated vaccine derived from the avirulent LVS Biovac-Palaeartica type B

No preservatives

Scar formation at inoculation site, fever, secondary spread of rash

Once by scarification

Botulis m

Toxoid protective against serotypes A through E

Alum, thimerosal formaldehyde

Local: tenderness, induration

Plague

Formalin-killed whole-cell

Phenol

Local: erythema, tenderness 11% Systemic: headache, malaise 4%. Rarely: sterile abscess, necrotic lesions,

Anaphylaxis to prior 0, 2, 12 wk with annual dose of vaccine, boosters sensitivity to alum, formaldehyde, and thimerosal 1 mL at 0, 0.2 Anaphylaxis to mL prior dose of vaccine at 1-3 mo, 0.2 mL at 5-6 mo, 0.2 mL boosters every 6 mo 3, then every 1-2 y

Not currently available in the United States

anaphylaxis Yellow fever Live attenuated 17D strain Egg protein, gelatin Fatal vaccine associated encephalitis in patients aged <4 mo Immunodeficienc y, egg allergy, gelatin allergy, age <4 mo Relative contraindications: pregnancy Single dose, then booster at 10 y Aventis-Pasteur, Swiftwater, Pa

References: 1, 9, 10, 12-14, 18, 22, 24, 26, and 28. USAMRID, US Army Medical Research Institute of Infectious diseases; NYCBOH, New York City Board of Health.

a n a r R e f e

bacterias enteras o en vivo. La vacuna es hidrxido de aluminio adsorbido y predomimente dirigido a la AP molecule9, sino que tambin contiene 0,0025% de cloruro de bencetonio (y 0,0037% de formaldehdo para la estabilizacin) .9 Las reacciones locales son ms comunes, inclu-yendo sensibilidad, eritema, induracin y subcutnea formacin de ndulos. Las reacciones sistmicas (fiebre, escalofros, dolor del cuerpo, nuseas) ocurren raramente (en menos del 0,06% de los vacunados) .10 Aunque estas reacciones son breves y duran de 1 a 3 das, desde el 1,9% hasta el 7,9% de los vacunados se han reportado limitaciones en su funcin de trabajo despus de recibir dosis de la vaccine.9 En la actualidad, la vacuna se administra a los 0, 2y4 n

semanas, con dosis de refuerzo a los 6, 12, 18 meses y posteriormente cada 12 meses. Los datos relativos a la vacuna con licencia mostrar el 83% de seroconversin despus de 2 semanas y 91% de seroconversin despus de la segunda dosis. Despus de la terminacin de la vacunacin completo, 95% de los sujetos muestran un aumento de 4 veces en el anticuerpo anti-PA titer.9 Se desconoce, sin embargo, qu tan bien el anti-PA ttulo de IgG pre-adictos proteccin contra enfermedad.11 Los estudios in vivo en monos macacos han demostrado que la vacuna es protectora contra la inhalacin de ntrax cuando un nmero limitado de esporas se utilizan; esta proteccin dura hasta 2 aos despus de vaccination.2 un estudio en seres humanos mostraro

220 Fritz et al

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f e R e a a n r

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FIG 3. Smallpox infection cycle.

8 15,1

se reco mie nda slo para aqu ello s que trab ajan con cult ivos de ntr

ax, aqu ello s exp uest os ruti nari ame nte a los pro duct os de

origen animal importa dos y los de los militare s. Debido a que el ntrax no se ha demostr ado que se transmi te de persona a persona , los contact os de las persona s infectad as no requier en vacuna cin o el tratami ento a menos que hayan estado directa mente expuest os al aerosol anthrax. 2 A la luz de los reciente s acontec imiento s, la poltica actual de la vacuna puede ser que necesite ser reevalu

ada para incluir a las persona s que trabajan como socorris tas de emerge ncia. Los esfuerz os para produci r la vacuna de manera aceptab le para la concesi n de licencia s en los Estados Unidos deben ser redobla dos.

Small pox
La viruela, causada por el virus de la viruela, es otro agente con potenci al de guerra biolgi ca. Antes de que la erradica cin de la viruela a mediad os de 1970, la vacuna

cin cont ra la viru ela se req uier e en los Esta dos Uni dos. Des de 197 2, la vac una no se ha dad o de man era ruti nari a, deja ndo una gra n pro por cin de la pob laci n susc epti ble. Los paci ente s que reci bier on slo una dosi s de la vac una pro

babl eme nte no tien e inm uni dad, y los estu dios con enfe rme dad natu ral sugi eren que la inm uni dad en los vac cina t-do ms de una vez pue de que no dur e ms de 30 ao s.15 Un ex dire ctor adju nto del pro gra ma civi l de la Uni n Sov itic

a inform armas biolgi cas que la Unin Soviti ca haba produci do con xito una gran cantida d de virus de la viruela que se entrega rn por medio de bombas en fecha tan reciente como el 1980s.1 6 Existen cada vez ms preocup aciones que la experie ncia y los equipos existent es podran caer en manos no rusas, ahora que el apoyo financie ro para los laborat orios en Rus-sia ha disminu ido en los

ltimos aos. La familia del virus orthopo x consiste en virus con un ADN de doble cadena genome .17 Despu s de la inocula cin, el virus se recoge mediant e pinocit osis, que luego se uncoats y comien za a replicar se en inclusio nes citopls micas. Como la infecci n proprogres a, las partcul as virales se fabrica ny prepara n para el lanzami ento. nico en el virus orthopo x es su segund

o sobr e. Co mo el viru s es libe rad o, la me mbr ana exte rna se eli min a, exp onie ndo ant gen os que no se exp resa n en la for ma intr acel ular de la viru s.18 Co mo con otra s infe ccio nes vira les, la resp uest a celu lar y hu mor al es

nec esar io para la defe nsa del hu spe d. Aun que no se sab e muc ho acer ca de la resp uest a inm une a la viru ela, se ha obte nid o info rma cin sobr e su inm uno log a de la exp erie ncia con el viru s vac cini a. Des pu s de la vac una cin

, CD4 + linfocit os T citotxi cos especfi cos para el virus son identifi ed.19 La respues ta de anticuer pos tiene especifi cidad para envoltu ra viral proteins .19 La viruela se propaga de persona a persona , princip almente a travs de gotitas respirat orias o por contact o directo contact. 15 contami nados ropa de vestir o de cama tambin pueden transmi tir el virus varilic o. Se ha teorizad o que un

ataque de viruela podra ser ms exitoso en inviern oy primav era tempra na, porque la duraci n y la supervi vencia de aerosol es de la viruela es inversa mente proporc ional a la tempera tura y humidit y.20 Los individ uos infectad os present es despus de 12 a 14das de incubac in perodo con fiebre alta, malesta r general, postraci n, dolor de cabeza y dolor de espalda. Dolor abdomi

nal sev ero y el deli rio a vec es est n pres ente s. Una eru pci n mac ulo pap ular cont inua cin , apar ece en la muc osa orof arn gea, la

cara y los ante braz os, con exte nde rse al tron co y las pier nas. Den tro de 1 a2 das , la eru pci n se vuel ve vesi cula ry pust ular ento nce s.

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Fritz et al 221

Las pstulas son caractersticamente ronda, tenso y profundamente arraigado en la dermis; costras comienzan a formarse en o alrededor del octavo o noveno da de la erupcin (Figuras 1 y 3). Los pacientes son ms infecciosos desde el inicio de la erupcin a travs de los primeros 7 a 10 das y hasta que las lesiones tengan costra completamente y septiembre arated.15-La erupcin viruela es diferente de la de la varicela, la viruela, la erupcin aparece en sncronos clustros, mientras que la varicela se da en distintas etapas de la evolucin al mismo tiempo. La muerte generalmente se produce durante la segunda semana de la enfermedad, muy probablemente de la toxemia asociada con complejos inmunes circulantes y solu-ble varilico antigens.15 Las tasas de mortalidad de las infecciones de viruela viruela mayor en Asia result en tasas de letalidad de 30% o mayor en la unvaccinated.15 Una forma menos virulenta de la enfermedad, la viruela menor, se traduce en tasas de mortalidad de 1% o bien less.15 al menos 90% de los casos de viruela son vari-ola mayor o menor variola, 2 de otras formas de la viruela existentes que son difciles de reconocer. Casos hemorrgicos de la viruela son uniformemente fatal y tienen un menor perodo de incubacin. La fase prodrmica es similar, pero tiene una rpida progresin a eritema oscuro, progresiva petechiae, y hemorragia en la piel y las membranas mucosas. La muerte generalmente se produce por el quinto o sexto da despus de la aparicin de la erupcin. En la forma maligna con frecuencia mortal de la viruela, el inicio brusco y postrndose constitucional sntomas son similares. Las lesiones confluentes se desarrollan lentamente, pero siguen siendo suaves, planas y aterciopelado a la piel descamacin touch.15macin podra seguir. Si el paciente sobrevive, las lesiones desaparecen poco a poco sin formar scabs.15 Diagnstico de la viruela es facilitado por recogida de muestras de lquido vesicular o pustular, que a menudo requiere la apertura de lesiones con el borde romo de un escalpelo, y el envo de las muestras a una referencia laboratory.15 Laboratorios podra utilizar con microscopio electrnico de exa-men de muestras para identificar la viruela , pero el diagnstico definitivo es mediante el cultivo de virus, PCR, y la longitud de los fragmentos de restriccin polymorphism.15 El tratamiento de la viruela es mediante la vacunacin. La vacuna de la viruela es una cepa menos virulenta del virus de vaccinia obtenido de la Ciudad de Nueva York Junta de Health.21 Debido vaccinia y viruela son de la misma familia viral, no hay reaccin cruzada

inmunidad. Esta fue inicial-mente descubierto con la observacin de que a principios de Jenner cow-pox otorga inmunidad de smallpox.18 derivado de la vacuna de anticuerpos es de proteccin durante la fase de viremia y la mucosa de la enfermedad. Los que han sido infecta-do por la viruela y no estn protegidos por la vacuna dependen de la inmunidad celular para contener la infeccin. La importancia de la inmunidad celular en esta enfermedad se observ en los pacientes vacunados contra la viruela. Los pacientes con deterioro de la inmunidad celular de eczema pueden desarrollar extendida lesiones de los ms dbiles vaccinia virus.18 Reporte de un caso a partir de 1987 se describe un recluta militar con undidiagnosticada y subclnica VIH que desarrollaron vaccinia generalizada despus de recibir mltiples vacunas, incluyendo la viruela vaccine.22 Aunque no se sabe mucho acerca de la viruela en poblaciones inmunocomprometidos, por experiencia vacunacin se puede extrapolar que este poblacin tendra viruela generalizada y rpidamente progresiva. Adems, la vacunacin podra ser relativamente contraindicado en esta poblacin. Si se administra dentro de los 4 das de exposicin, se ha demostrado que ofrece cierta proteccin contra la infeccin por la adquisicin y proteccin significativa contra un fatal outcome.23 Para las personas que estn inmunocomprometidas o para quienes est contraindicada la vacunacin de lo contrario, la inmunoglobulina de vaccinia (IGV) debe ser proporcionada. Si VIG no est disponible, un juicio tendr que hacerse con respecto a los riesgos relativos de la adquisicin de la enfermedad en contraste con los riesgos asociados con la vacunacin. La vacunacin ha sido exitosa y segura administrada a personas de todas las edades, desde el nacimiento onward.24 Sin embargo, hay ciertos grupos para los que la vacunacin programada no ha sido recomendado por complicaciones como la encefalitis postvaccinial, vaccinia gangrenosa, eczema vacunacin Natum y generalizada vaccinia.24 Cinco grupos de personas son habitualmente considerados de riesgo especial de la viruela de vacunas complicaciones: (1) las personas con eczema u otras condiciones significativas de la piel exfoliativa, (2) pacientes sometidos a quimioterapia o terapia de radiacin para el cncer ;(3) los pacientes con infeccin por el VIH, (4) los individuos con trastornos hereditarios de inmunodeficiencia, y (5) embarazadas mujeres.24 Ms del 95% de los vacunados tienen anticuerpos protectores despus de una dosis nica. No se sabe, sin embargo, cmo baja el nivel de anticuerpos y puede ser an ser protectora. 21 El menor efecto

sec un dar io m s fre cu ent e de la va cu na ci n es la fie bre , el 70 % de los qu e rec ibe n la va cu na tie ne n un a te mp era tur a su per ior a 38, 5 C du ran te 4a 14 da s de sp

us de la vacunacin (Tabla II) .21 En el momento de escribir estas lneas, Estados Unidos tiene entre 7 y 15 millones de dosis de la vacuna available.15 Otros aspectos del tratamiento son ms limitadas que las de vacunacin. Estudios recientes en el cultivo de tejidos, ratones, y un pequeo nmero de monos han sugerido la posibilidad de que el cidofovir, un nuclesido anlogo de la polimerasa de ADN, podra resultar til en la prevencin de la infeccin por la viruela si se administra dentro de 1 o 2 das despus de la expo-sure.15 Hay hay evidencia de que el cidofovir es ms eficaz que la vacunacin en esta temprana perodo.15 Aparte de la vacunacin, cidofovir, apoyo teraputico y antibiticos para infecciones bacterianas secundarias ocasionales, no iluminado tle que se puede ofrecer a los pacientes con infeccin por viruela 0.15 En cuanto al diagnstico de la viruela se hace, cualquier

222 Fritz et al

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f e R e a a n r

FIG 4. Plague pathogenesis.

26 25,

Indi vid uo en el que la viru ela se sos pec ha deb e ser aisl aro n inm edia tam ente y tod os los cont acto s deb en ser vac una dos. Est o incl uye tod os

los trab ajad ores de la salu d inv oluc rad os, as com o cual quie r cont acto cara a cara . En el cas o de un brot e limi tado a uno s poc os cas os, los paci ente

s deben ser ingresa dos en el hospital y se limita a las habitaci ones que estn bajo presin negativ ay estn equipad as con aire particul ado de alta eficienc ia filtratio n.15 En las grandes epidemi as, el aislami ento hogar y el cuidado debe ser los objetiv os de la mayor a de los pacient es15 pacient es que mueren de viruela deben ser cremad os siempre que es posible, y los trabajad ores de funerari as deben

ser vaccina ted.15 Pues bien, de los acontec imiento s reciente s que la amenaz a del terroris mo Bioteres muy real, y es impresc indible para aument ar proveecapas de una vacuna para protege ra poblaci n altamen te suscepti ble. Sin embarg o, debido a las complic aciones con la vacuna, su uso debe estar restring ido y puede ser particul armente un proble ma para varios tipos de pacient es seguido s por

aler gl ogo s.

Pla gu e
La terc era arm a pote ncia l biol gic oa disc utir es la pest e, cau sad a por la bact eria Yer sini a pest is. Des pu s de la Seg und a Gue rra Mu ndia l, los pro gra mas de arm as biol gic as de los Esta dos

Uni dos y la Uni n Sov itic a las tcn icas des arro llad as para aero liza n plag a dire ctly. 1 Un info rme pub lica do por cien tfic os ruso s cita dos resi sten te a qui nol ona sY pest is.2 5 Ta mbi n ha habi do afir mac ione s de que los cien tfic os

rusos han disead o mul -tidrug cepas resisten tes de Y pestis.2 5 intencio nal difusin de la peste sera ms probabl e que se produzc aa travs de un aerosol de Y pestis, un mecani smo que se ha demostr ado que produce n enferm edades en los no humano s primate s.25 Una plaga neumn ica primari a se present an de 1 a 6 das despus de la inhalaci n. Los pacient es que se present an con fiebre, tos y

disnea, a veces con la producc in de sangre, llorosos ,o (menos comn mente) purulen tas sputum. 25 sntoma s promin entes gastroin testinal es, como nuseas , vmitos , dolor abdomi nal y diarrea, pueden estar present es (Fig 4 ). El tiempo transcur rido desde la exposic in respirat oria a la muerte de seres humano s se informa que han sido de entre 2 a 6 das en epidemi as durante el preanti bitica era.25 En los primate s, tan

poc os com o1 a 10 Y pest is org anis mos son sufi cien te para cau sar una infe cci n por las vas oral , intr ave nos ay sub cut nea. Par a la va resp irat oria ,a 100 a 20. 000 org anis mos se sien ten com o req uire d.2 6 Cua ndo se intr odu

jo en el hu spe d ma mf ero, la pest e es susc epti ble a la fag ocit osis por los neut rfil os y la mue rte. Alg una s bact eria s crec en y prol ifer an dent ro de los mac rfa gos med iant e la adq uisi cin de ulen ce virfact ores que las hac en resi sten

tes a la fagocit osis. Seales del medio ambient e en el huspe d humano , tales como una tempera tura elevada en compar acin con el ambient e de tempera tura, el contact o con las clulas eucariot as, y un pH bajo, se cree que inducen la sntesis y activida d de una multitu d de virulen cia factors. 26 La virulen cia factores incluye n la fracci n antifag octica 1 cpsula, antgen o pH 6, antipha go-

cytic proten as Yersini a exterior es (Yops) H y E, el antgen o V, M Yop, y plasmin geno activato r.26 Tras la adquisi cin de estos factores de virulen cia, las bacteria s son resisten tes a la fagocit osis y la volunta d prolifer an sin impedi mentos extracel ularme nte. Divulga cin de la buba se cree que est relacion ada con la accin del activad or del plasmin geno y Yop M.26 La endotox ina de Y pestis contrib uye al

des arro llo de sho ck spt ico, as com oa la resi sten cia de la org anis m.2 6 coa gula sa acti vida d del plas min ge no acti vad or pro voc a la cian osis y necr osis acra

l sis. 26 pest e neu m nica pri mar ia es ms rpi dam ente fata l que plag a sec und aria por que las gota s inha lada s ya con tain fag ocit osis baci los resi sten tes.

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Fritz et al 223

La peste se debe sospechar si varios individuos pre-sente con neumona severa y sepsis. Pecho radiogrfica resultados son variables, pero infiltrados bilaterales o consolidaciones son common.25 estudios de laboratorio pueden revelar leucocitosis, alteraciones de la coagulacin, la elevacin de amino-transferasa, azotemia, y otras pruebas de fracaso multiorgnico. No hay amplia disponibilidad de pruebas rpidas para el diagnstico de la peste. Inmunoensayo enzimtico, la inmunotincin, y PCR estn disponibles slo en algunos departamentos de salud estatales, de los CDC, y en la tincin militar laboratorio oratories.25 Gram del esputo o sangre podra revelar bacilos gram-negativos o cocobacilos. Una mancha de Wright, Giemsa o Wayson bipolar a menudo se muestran las manchas ing.25 En el caso improbable de que un bubn cervical est presente en la peste neumnica, una aspiracin puede ser cultivada y se tien de manera similar (Figura 1) .25 Las bacterias pueden ser cultivadas de los sitios afectados y por lo general crecen dentro de las 48 hours.25 Los antibiticos son el tratamiento de la peste pulmonar primaria. La administracin precoz podra reducir la mortalidad de 5% a 15% .25 Sobre la base de la evidencia de estudios in vitro, ani-mal, y no controlados datos en humanos, los aminoglucsidos se recomiendan como primera lnea de tratamiento antibitico parenteral. En un entorno de gran cantidad de vctimas, en los que la administracin aminoglucsidos pueden no estar disponibles, la doxiciclina es el segundo choice.25 pacientes infectados tambin necesitan cuidados mdicos de apoyo para las complicaciones como sepsis, insuficiencia respiratoria aguda, coagulacin intravascular diseminada, shock y fallo multiorgnico del sistema. En una comunidad expe-ferencias una epidemia de peste neumnica, cada persona desarrolle una temperatura 38,5 C o una nueva tos empricamente deben iniciar el tratamiento antibitico parenteral. Los antibiticos orales se puede utilizar si los antibiticos parenterales no estn disponibles. Todos los individuos asintomticos que tienen contacto cercano con alguien que no tratadas peste neumnica deben recibir profilaxis postexposicin con antibiticos durante 7 das y observacin estrecha para symptoms.25 En las grandes epidemias de peste neumnica, la transmisin era evitar-ed en contacto estrecho con el uso de masks.25 Por lo tanto, las personas que viven o trabajan en estrecho contacto con pacientes con peste neumnica confirmados que han tenido menos de 48 horas de tratamiento antimicrobiano debe seguir las precauciones respiratorias gotas. Estas formas de protec-cin puede no ser adecuado para personas asmticas o

inmuno-defi ciente, y la peste neumnica puede ser potencialmente mortal en estos individuos, incluso si se trata adecuadamente. A formalina clulas enteras muertas vacuna contra la peste no est disponible actualmente en los Estados Unidos debido a problemas de produccin (Tabla II) .26 En el pasado, era m-ed para el personal militar que trabajan en zonas endmicas de peste, personal de laboratorio Y trabajar con pestis, y las personas que residen en reas enzoticas de peste o epidemia. La vacuna se administra con 1 ml inicialmente, 0,2 ml en 1 a 3 meses, y 0,2 ml a los 5 a 6 meses; Impulsores de 0,2 ml Posteriormente, se realizan a intervalos de 6 meses para 1,5 aos. Si el riesgo de la exposicin contina, boosters se administra cada 1 a 2 aos. Despus de 3 dosis, el 92% y el 93% de los vacunados se producen anticuerpos titers.26 La vacuna protege principalmente contra la peste bubnica y no contra la peste neumnica. Los efectos locales secundarios de eritema-ma, la ternura y la induracin se producen en el 11% de las personas vacunadas, dolor de cabeza, malestar general, mialgias y se han producido en el 4%. Rara vez, abscesos estriles, lesiones necrticas, y anafilaxia se ven con vaccination.26 Una vacuna recombinante nuevo est siendo estudiado que ha sido demostrado proteger a los animales contra la exposicin por inhalacin con la peste bacilli.26 No hay evidencia para sugerir que los bacilos de la peste residual plantear una amenaza ambiental a la poblacin despus de la disolucin de la primaria aerosol.15 se forma ninguna espora durante el ciclo de vida Y pestis, por lo que el organismo es muy sensible a la accin de la luz solar y calefaccin y no sobrevivi mucho tiempo fuera de la host.25 En la peste naturales, el depsito de mamferos (ratas que las pulgas puerto) mueren primero, la gente en las proximidades de estos animales despus de contraer la enfermedad. Bacilos de la peste del aerosol es el mtodo ms plausible de bioterrorismo. En este esce-nario, rpida de humano a humano propagacin de la enfermedad neumnica fulminante que se ve. Si la liberacin intencional de asolados por la peste pulgas ocurre, las tropas u otros expuestos los seres humanos adquieren la enfermedad en primer lugar, y esto es seguido por la muerte en los reservorios animales.

Tularemia
Francisella tularensis, el agente causante de la tularemia, es otra arma biolgica potencial. La Unin Sovitica, en fecha tan reciente como la dcada de 1990, desarrollado armas de grado cepas genticamente para ser resistentes a los antibiticos y vaccines.16 F tularensis puede

inf ect ar a los ser es hu ma no sa tra v s de la pie l, me mb ran as mu co sas , tra cto ga str oin tes tin al, y lun gs. 27 El ma yo r r ga no s dia na so n los ga ngl ios lin ft ico s, los pul mo

nes, el bazo, el hgado y kidney.27 Se cree que las bacterias en aerosol sera ms probable en un ataque. Despus de la inoculacin, F tularensis es ingerido por y se multiplica dentro de los macrfagos. En respuesta a la infeccin con F tularensis, el host utiliza la inmunidad celular como su protectora principal mecanismo. La inmunidad celular se logra principalmente por clulas T de mecanismos independientes, que aparecen menos de 3 das despus de la infeccin. Inicialmente, los macrfagos que han ingerido bacterias secretan TNF-.28 TNF- Estimula a las clulas asesinas naturales para producir IFN-, que a su vez se retroalimenta a los macrfagos y estimula a las clulas para matar las bacterias intracelulares a travs de la produccin de xido ntrico. 28 clulas T dependen de mecanismos se producen ms de 3 das despus de la

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f e R e a a n r

infeccin, tambin como parte de la clula mediada por inmunidad. En la respuesta del husped dependiente de clulas T, macrfagos presentes antgeno bacteriano en el contexto de la MHC II a CD4 + T lymphocytes.29 Estas clulas responden prolifera-namiento y secretar TNF-, IL-2, y IFN-, que stim -mular los macrfagos para matar intracelular bacteria.29 El papel de la inmunidad humoral y neutrfilos en la defensa del husped contra tularensis F no est claro. La IgG especfica de inmunoglobulinas, IgA, IgM y aparecer dentro de 1 semana de la infeccin, y la transferencia pasiva de suero inmune protege a ratones sin tratamiento previo contra el desafo con la vacuna atenuada strains.30 Esta proteccin, sin embargo, no es evidente cuando los ratones son desafiados con virulenta de tipo salvaje strains.29 Aunque algunos de los anticuerpos producidos son opsnicos y facilitan la fagocitosis por los neutrfilos, los neutrfilos no son eficientes en matar ingeridos bacteria.29 Los estudios que utilizan animales agotados de los neutrfilos sugieren que los neutrfilos son importantes en la resistencia a la infeccin con cepas atenuadas, pero la relevancia de estas investigaciones a virulenta de tipo salvaje tularemia es unknown.28 En general, los datos sugieren que la respuesta inmune humoral juega un papel limitado en la defensa del husped frente a la infeccin adquirida naturalmente. Los pacientes expuestos a la tularemia por inhalacin se pre-sente un plazo de 2 a 5 das con una fiebre repentina (38 a 40 C), dolor de cabeza, escalofros, mialgias, artralgias y dolor throat.27 una disociacin pulso-temperatura se ha observado en la mayor cantidad ya que el 42% de patients.27 Algunos pacientes desarrollan una neumona ful-minante, mientras que otros tienen un curso ms indolente. Al principio, slo el 25% y el 50% de los pacientes tienen radio-lgica evidencia de pneumonia.27 Cualquier forma de tularemia puede ser complicado por la diseminacin hematgena, dando como resultado secundario pleuroneumona, sepsis y meningitis (rara vez). Antes del advenimiento de los antibiticos, la mortalidad global fue de hasta el 30% y el 60% . 27 tularemia orofarngea se adquiere por el consumo de agua contaminada, al ingerir alimentos contaminados, ya veces por la inhalacin de gotitas contaminadas o las personas afectadas podran aerosols.27 desarrollo -op estomatitis, pero ms comnmente se desarrollan exudativa y posiblemente ulcerosa pharyngotonsillitis.27 linfadenopata cervical pronunciada o retrofarngeo puede ocurrir. El diagnstico puede hacerse por examen directo de las secreciones, exudados, o muestras de biopsia a travs del uso de

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inmunofluorescencia directa o tinciones inmunohistoqumicas. El crecimiento de F tularensis en la cultura es el medio definitivo para confirmar el diagnstico de la tularemia. Ensayos de deteccin de antgeno, PCR, inmunoensayos ligados a enzimas, inmunotransferencia, electroforesis de campo pulsado en gel, y otras tcnicas especializadas tambin puede ser utilizado para identificar y caracterizar F tularensis strains.27 En los Estados Unidos, una vacuna viva atenuada (derivado de una cepa no virulenta) denominado cepa de vacuna viva (LVS) se ha utilizado para proteger a los trabajadores de laboratorio a partir de F tularensis (Tabla II). Extensas evaluaciones han demostraron que la vacuna protege LVS voluntarios humanos en contra de un ataque de aerosoles con F tularensis virulenta, sin embargo, la inmunidad no era complete.31 pruebas basadas en un anlisis de laboratorio de las infecciones adquiridas indica que la inmunizacin con la vacuna viva atenuada LVS evita que la forma de tularemia tifoidea y mejora la ulceroglandular form.29 La vacuna LVS est actualmente disponible como un nuevo medicamento de investigacin del Centro de Investigacin Mdica del Ejrcito de EE.UU. y el Comando de Material en Fort Detrick en Frederick, Md.29 Dado el corto perodo de incubacin de tularemia y la proteccin incompleta proporcionada por las vacunas actuales, la vacunacin no se recomienda para la profilaxis post-exposicin. El tratamiento de pacientes adultos, peditricos, y embarazada es por va intravenosa Ciprofloxacino gentamycin.27 tambin ha demostrado ser effective.27 tetraciclinas y cloranfenicol se usan tambin, pero las recadas y fracasos de tratamiento primario se producen a una tasa ms alta que con los aminoglucsidos. Dado que se desconoce si los organismos resistentes a drogas puede ser usado en un evento de bioterrorismo, las pruebas de susceptibilidad de los aislados deben llevarse a cabo de forma rpida y alterado tratamien-tos de acuerdo con los resultados de pruebas y respuestas clnicas. Hay poca experiencia con el tratamiento de la tularemia en asmtico o inmunocomprometidos pacientes, pero deben ser tratados con las mismas med-CACIONES como pacientes inmunocompetentes. Posterior a la exposicin el tratamiento antibitico profilctico de los contactos cercanos de pacientes con tularemia no es recomendable, ya que de humano a humano de transmisin F tularensis no se sabe que ocurre. Estndar precauciones universales deben ser observed.1 personas que tienen exposicin directa a los aerosoles de polvo o liq uid que contienen F tularensis debe lavar la superficie del cuerpo y la ropa con jabn y agua.1

Virus de la fiebre hemorrgica

El sig uie nte gr up o de po

sibles agentes de guerra biolgica se discute colectivamente. Viral HF est causada por varias fa-milias de los virus ARN y conduce a enfermedades como la fiebre amarilla, el bola, hantavirus y. Los japoneses grupo terrorista Aum Shinrikyo, ya en 1992, recoga virus Ebola en Zaire para armas development.32 Como grupo, estos virus son muy contagiosos, la transmisin es por varios medios, incluyendo aerosoles, contacto con los fluidos corporales, y de los animales o insectos vectores. En general,

las personas con estas enfermedades se presentan con fiebre, mialgias y postracin. Inicialmente, puede haber hipotensin leve, enrojecimiento y petequias (Fig. 1). Progresin de la enfermedad conduce a la shock y hemorragia mucosa generalizada y puede implicar compromiso neurolgico y cardiovascular. La tasa de mortalidad es tan alto como 90% para el bola virus.1 diagnstico se sospecha a menudo sobre la base de la presentacin clnica con el

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apoyo de estudios de laboratorio. A menudo, hay trombocitopenia, leucopenia, proteinuria y / o hematuria, ictericia y elevacin de enzimas hepticascin. El diagnstico definitivo se puede hacer por inmunoensayos enzimticos rpidos para la fiebre de Lassa, la fiebre del Valle del Rift, la fiebre de CrimeaCongo, y amarillo fever.1 Lassa virus e IgM hanrotavirus tambin podra ser detectable.1 El tratamiento es principalmente de apoyo. Reanimacin con lquidos agresivos y el uso de vasopresores deben ser juzgados con el reconocimiento de que estas enfermedades suelen producir fuga capilar profundo. La ribavirina comenzado el plazo de 4 das del inicio de la fiebre podra ser til para Lassa, la fiebre del Valle del Rift y la fiebre de Crimea-Congo. Argentina HF puede ser tratada con plasma de convalecencia durante los primeros 8 das de la enfermedad. En la actualidad, slo la fiebre amarilla tiene un aprobado vaccine.1 Hay vacunas en investigacin para la fiebre del Valle del Rift y hantavirus.1 La vacuna contra la fiebre amarilla, un vivo attenuat-ed virus, es protectora en el 95% de los receptores (Tabla II). En general se acepta que una nica dosis podra dar permanente protection.33 Una complicacin significativa de la vacuna es fatal asociada a la vacuna encefalitis, que es ms comn en nios menores de 4 meses. La vacuna est contraindicada en menores de 4 meses de edad y se debe administrar con precaucin en las personas de 4 a 9 meses. Dado que los virus de HF son ms frecuentes, que han sido ms ampliamente estudiado y se conoce ms acerca de la respuesta inmune. La investigacin ha indicado que la respuesta del husped a la fiebre del bola y amarillo que aumenta considerablemente el IFN-, IFN-, IL-2, IL-10 y TNF-.33 suero convaleciente no protege contra la infeccin del bola, y El virus del bola parece regular a la baja la respuesta celular a interferons.33 Los virus hemorrgicos causar sus efectos patolgicos de la respuesta inmune generalizada a las partculas del virus y el virus, lo que provoca una respuesta celular y la apoptosis de las clulas afectadas. Prevencin de la transmisin por el aislamiento y la prevencin del contacto con sangre, secreciones y excreciones es de suma importancia para aislar los brotes de enfermedades. La ribavirina oral podra ser considerada en personas con alto riesgo de exposure.1 Botulismo

Un agente de final para su consideracin es el botulismo. El sndrome clnico es causado por 7 relacionada botulnica neurotox-ins producida por Clostridium botulinum y 2 especies de clostridios otros. Las esporas de estos bacilos son ubicua y producen las neurotoxinas durante anaerbico de incubacin. Las toxinas botulnicas se pueden entregar por aerosol o se utiliza para contaminar los alimentos y el agua supplies.1 Las toxinas han sido convertidos en armas por muchos pases, inclu-yendo Irak, as como por los cultos, como el grupo Aum Shinrikyo en La toxina botulnica se Japan.32 considerada una de las sustancias ms txicas conocidas, el LD-50 (dosis letal
Fritz et al 225

TABLE III. Corticosteroid-induced changes to the immune system Lymphocytopenia Increased PMNs in circulation Decreased inflammatory response due to:

1. 2. 3. 4.

Inhibited macrophage interleukin production Inhibited arachidonic acid metabolites Decreased acute-phase reactants adhesion molecule

Diminished endothelial cell expression 5. Decreased TNF- production

Reference 35.

para matar 50% de los animales expuestos) siendo 0,001 g por kg de cuerpo weight.1 Las toxinas son protenas que pueden ser fcilmente desnaturalizada por la luz solar, el calor, y chlorine.1 siete toxinas, designados A a G, se han descrito (siendo A el ms potente); todo el trabajo por la inhibicin presinptica de la liberacin de acetilcolina, causando parlisis mediante el bloqueo neuromuscular transmission.1 A diferencia de otras amenazas toxina, el botulismo es nico en el sentido que produce la misma enfermedad despus de la inhalacin, ingestin oral, o injection.34 Adems, debido a la rapidez de la muerte y la pequea cantidad de protena toxina requerida para matar, la toxina botulnica tpicamente no induce una respuesta inmune response.34 Los sntomas de la parlisis de los nervios craneales y parlisis flcida descendente ocurrir dentro de 12 a 36 horas de exposicin sure.1 Puede ocurrir la muerte por parlisis respiratoria de mus-culos, y esto podra ser un problema particular para los asmticos ic pacientes. Los sntomas y signos anticolinrgicos, como sequedad de boca, leo, estreimiento, retencin urinaria, dilatacin de las pupilas, y se pueden ver. El tratamiento con atropina puede empeorar los sntomas. El diagnstico se hace sobre todo en trminos clnicos, pero el botulismo deben ser diferenciadas de intoxicacin por agentes nerviosos. Las pruebas de laboratorio no es crtica para diagnstico, sin embargo, ELISA y PCR puede ser utilizada para identificar fuentes ambientales. El tratamiento consiste en la administracin de la antitoxina temprana, especialmente cuando los sntomas estn progresando, aunque esto es ms til en aquellos casos transmitidos por los alimentos en los que continuaron la absorcin gastrointestinal es posible.1 tres preparaciones diferentes de antitoxina disponible,

un triv alen te (tip o A, B, , E) antit oxin a equi na, un tipo de un anti suer o mon oval ente ,y una antit oxin a equi na hept aval ente . Exis te un ries go de anaf ilaxi ay enfe rme dad del suer o con la antit oxin a equi na, com o con cual quie r otro cab allo suer o pro duct o.1

pruebas de la piel antes de su uso se recomienda, y la desensibilizacin es una opcin para una piel positivo al ensayo del paciente que necesita absolutamente la antitoxina. Profilaxis pre-exposicin es posible mediante el uso de una vacuna de toxoide pentavalente disponible como una Nueva Investiga-cional Drug1, 34 (Tabla II). La vacunacin incluye una serie primaria a los 0, 2, y 12 semanas, lo que es seguido por refuerzos anuales. Severas reacciones locales y sistmicas se han observado con la vacuna. El ochenta por ciento de los ttulos de anticuerpos protectores vacunados muestran a las 14 semanas despus de la serie primaria de vaccination.34 Despus de 1 ao, los ttulos son casi

a n a r R e f e

226 Fritz et al

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ausente y una dosis de refuerzo se recomienda mended.34 contraindicaciones incluyen sensibilidad a la alumbre, el formaldehdo, el timerosal, o dosis de la vacuna. La vacuna se recomienda slo para determinados individuos y grupos que consideren de alto riesgo de exposicin a la toxina botulnica aerosols.1 Toda la accin de esta vacuna se llevan a cabo por el Ejrcito de los EE.UU., y la licencia para la vacuna est en manos de los CDC. 34 La antitoxina heptavalente utilizado como tratamiento no se recomienda para la profilaxis posterior a la exposicin, ya que se ha demostrado ser eficaz slo en ani-males; no hay datos disponibles en humanos beings.1
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CONSIDERACIONES GENERALES Muchos de los pacientes atendidos por alerglogos son intro-genically inmunosuprimidos por corticoides para controlar sus condiciones inflamatorias. Esta clase de medicamentos tiene sus efectos a travs de un receptor de glucocorticoides que cuando se une a los esteroides se transloca al ncleo de las clulas. Despus de translocacin, el receptor interacta con secuencias especficas de ADN reguladoras para inducir la transcripcin de genes. La administracin sistmica de esteroides provoca SEV-rales cambios significativos en el sistema inmune, los cuales pueden alterar la presentacin de enfermedades causadas por agentes que podran ser utilizados para bioterrorism35 (Tabla III). En general, existe una experiencia limitada en pacientes inmunosuprimidos y los agentes bioterroristas esperados. Sin embargo, las generalizaciones de otras enfermedades puede ser aplicado a las diferentes clases de agentes de bioterrorismo sospechosos. ntrax por inhalacin, que se basa en la migracin de esporas a los ganglios linfticos para la germinacin de ms y la produccin de toxinas, tiene un prdromo parecido a la influenza. Esto es proba-blemente secundaria a la activacin temprana del sistema inmune, cuando los ganglios linfticos son invadidas por germinacin de esporas. Los pacientes tratados con esteroides no puede experimentar la fase de pro-dromal y rpidamente puede progresar a presentar y durante la fase txica de la enfermedad. Debido a que los esteroides se suprime la respuesta mediada por citoquinas a los productos bacterianos tales como endotoxina, los pacientes en estas medica-mentos podra haber disminuido mediadas por citoquinas inflamatorias sistmicas responses.36 Experiencias con infeccin viral en pacientes tratados con corticosteroides sugieren que una enfermedad como la viruela tendran un curso mucho ms acelerada y ms lesiones cutneas generalizadas. Tambin hay una mayor

probabilidad de las formas ms graves de enfermedad en esta poblacin. Adems, estos pacientes tiene dificultad para tolerar la vacuna y se espera que tenga lesiones ms extensas de la vacunacin, ms, ms, podran no estar completamente protegido por la vacuna. Ellos deben ser vacunados con cautela y de acuerdo con la administracin de la renta de VIG. Los alerglogos tambin siguen con frecuencia los pacientes con dermatitis atpica (DA), una enfermedad inflamatoria crnica de la piel. Los pacientes con esta condicin podra estar particularmente en riesgo de bioterrorismo tanto por la naturaleza de su enfermedad y la naturaleza de su tratamiento. Frecuente cerocin podra conducir a abrasiones de la piel pequeas y mltiples pitales porcin de entrada para el ntrax o la viruela transmitida por va cutnea. Parte de las anormalidades inmunolgicas inherentes en la EA es una disminucin del nmero y la funcin de las clulas CD8 + T sup-pressor/cytotoxic. Esto se traduce en deterioro disminucin de la capacidad para prevenir o contener infecciones virales cutneas, que son particularmente relevantes para la viruela. Los tratamientos para el TDA, incluyendo los esteroides tpicos, podra fur-ther afectar la respuesta del husped y dejar a los pacientes vulnerables a las infecciones por retraso en la cicatrizacin. Un medicamento ms nuevo, tacrolimus tpico, no estaba disponibles cuando la viruela era endmica o muy vacunados contra. Tacrolimus ejerce sus efectos antiinflamatorios a travs de varios mecanismos. Se inhibe la liberacin de IL-2, IL-4, IL-5, y TNF- por immunophyllins de unin e interfiriendo con la calcineurina mediada por la liberacin de estas citoquinas. Tiene efectos similares downregulatory mediada a travs de receptores de esteroides tambin. A partir de la experiencia clnica, se espera que estos pacientes pueden desarrollar infecciones por el virus del herpes generalizados y probablemente tendra dificultades similares si estn expuestos a la viruela. Del mismo modo, la inmunidad celular downregulated alterara la respuesta al ntrax cutneo, dejando a los pacientes ms susceptibles de adquirir la enfermedad, la alteracin de la respuesta a la bacteria, y que puede causar ms local daar a la toxina de lo que se ve en inmunocomprometidos pacientes competentes. Comn a los pacientes sobre antiinflamatorios tpicos (as como sistmica) medicamentos sera una apariencia atpica a cualquiera de los hallazgos de piel. Con una respuesta inflamatoria alterada, probablemente sera ms dao a los tejidos de los efectos de la toxina locales de las enfermedades. Otras enfermedades de inhalacin, como la peste y la tularemia, se espera que tenga una ms rpida progresin con menos sntomas

pr od r mi co s en pa cie nte s in mu no co mp ro me tid os. Lo s hal laz go s rad iol gi co s pu ed en ser po co fia ble s de bid oca pa z de loc ali za ci n alt era da de cl ula s inf la ma

torias en el tejido pulmonar afectado. Al igual que en otros pacientes que toman esteroides sistmicos, las respuestas tpicas de acogida se alterara y enfermedades ms fulminante. Esta modificacin de presentacin de la enfermedad requiere un alto grado de sospecha por parte del mdico para llevar a cabo una exacta y oportuna diagnstico, y es especialmente importante cuando la identificacin rpida de la enfermedad y la contencin es de la esencia. OTRAS CONSIDERACIONES Los efectos inmediatos de un mdico o biolgico chem ical-ataque a menudo dan lugar a estrs psicolgico a nivel individual y de grupo. Los directamente expuestos o heridos por el agente biolgico tienen larga duracin psico-lgicos efectos. Despus del ataque en el metro

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japons con gas nervioso, el 29% de las vctimas tena dificultades para dormir y el 16% report sntomas de depression.37 Otras personas que podran no haber estado directamente expuestos a la toxina podra sufrir de reacciones somticas relacionadas con el estrs de la situacin y activado por estmulos inocuos, como la histeria de masas odors.37 incluso de la amenaza de un ataque, el cual es a menudo un objetivo de los terroristas, debe ser contrarrestada con informacin oportuna y las medidas de sanidad pblica. Las acciones de los medios de comunicacin estn particularmente desconcertante en este sentido, ya que tienden al sensacionalismo eventos, que pueden ser perjudiciales para la prevencin de pnico. INVESTIGACIN FUTURA Los esfuerzos de investigacin destinados a la lucha contra futuros ataques bioterroristas tendrn que centrarse no slo en los agentes bioterroristas s mismos, sino tambin en la mejora de la atencin mdica y la salud pblica en general. Es slo a travs del desarrollo de estas tecnologas de doble uso que podemos esperar una prevencin eficaz y sostenible contra el bioterrorismo y el tratamiento. Una de las reas en las que debe centrarse la atencin es el desarrollo de mejores sistemas de vigilancia de las infecciones y las enfermedades

tra ns mi sib les . M ejo res for ma s de car act eri zar los br ote s inf ec cio sos ser a en or me me nte ti l par a ma nte ner y me jor ar la sal ud p bli ca, as co mo par a la det ec ci n de ata qu

es bioterroristas. Esta mejora podra venir de la mejora de la coordinacin de los sistemas de informacin de la adquisicin y anlisis de los epi-demiologic informes de los mdicos de atencin primaria, escuelas, hospitales, laboratorios clnicos, veterinarios, y las estaciones de monitoreo de calidad del aire. Otro foco de investigacin preventiva podra ser el desarrollo de nuevas tcnicas de diagnstico para la identificacin rpida y precisa de agentes infecciosos especficos. Al proporcionar un mayor acceso a modalidades de diagnstico, se puede aumentar el tiempo de respuesta al tratamiento y la contencin de las infecciones. Un tercer foco potencial de la investigacin futura podra ser el desarrollo de vacunas ms eficientes que podran pro-vide de amplio espectro de inmunidad y la proteccin completa de la primera inoculacin (en contraste con el requisito de inmunizaciones de va-rias durante un perodo de meses). A falta de nuevas vacunas, nuevos, inmunes inespecficas STIM-ulants que podran proteger contra una infeccin con multiples organismos sera valiosa. Tales terapias podran tambin estimular la inmunidad para prevenir el desarrollo del cncer, que ilustra adems el enfoque de doble uso para las contramedidas. Adems de los esfuerzos encaminados a la prevencin de ataques rorist Bioter-, los nuevos tratamientos se deben optimizar para mejorar las posibilidades de supervivencia en caso de
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Alerglogos e inmunlogos estn en una posicin nica para participar en muchos aspectos de la emergente amenaza bioterroristaismo. En su da a da la atencin de los pacientes, pueden cumplir una funcin de vigilancia, en busca de casos ndice. A menudo, los primeros casos de la enfermedad de una exposicin masiva a un agente biolgico se producen en las personas con sistemas inmunes comprometidos, los pacientes en los que nos interesan van desde aquellos con inmunodeficiencia congnita a los que estn inmunocomprometidos iatrognica. Los alerglogos tambin tienen el lujo de una interaccin frecuente con los pacientes que estn en la inmunoterapia, lo que nos sita en una importante posicin para controlar a los pacientes de los efectos secundarios psicolgicos del terrorismo. En virtud de nuestra comprensin del sistema inmunolgico, que son capaces de trabajar con nuestros colegas de otras especialidades en el tratamiento de los pacientes directa-mente afectados por agentes de bioterrorismo. Debemos ser un recurso de objetivo y hasta a informacin actualizada respecto-cin de los riesgos, beneficios y efectos secundarios de la vacuna contra la administracin. Por ltimo, los mdicos pueden alentar a nuestros lderes polticos a prestar ms atencin a la prevencin primaria del bioterrorismo. Es a travs de nuestros esfuerzos en la mejora de la infraestructura de salud pblica que hoy seremos ms capaces de responder a las amenazas de bioterrorismo maana.

ataques. Los nuevos tipos de antibiticos y antivirales medicaciones son especialmente necesarios, especialmente aquellos con mecanismos o acciones diferentes de las de los medicamentos actuales. Las prcticas mdicas y veterinarias que reducen el uso indiscriminado de antibiticos deben ponerse en prctica para prevenir el desarrollo posterior de la resistencia a los antibiticos en los organismos que nos encontramos todos los das. Tambin debe haber una mejor gestin de los riesgos para la salud humana de los animales. Dado que los animales sirven como reservorios potenciales de agentes bioterroristas o podran ellos mismos ser objeto de ataques, las terapias antivirales o antibacterianos debe ser utilizado con precaucin en animales para prevenir el desarrollo de resistencia a estos tratamientos. Adems, las vacunas y la modificacin gentica de los cultivos y el ganado debe ser ms ampliamente utilizados para proteger el ganado y los cultivos sobre una base continua. RESUMEN

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Sources of additional information

CDC Web site: www.cdc.gov CDC telephone contact: 1-800-311-3435 Training courses in bioterrorism recognition, prevention, and treatment are offered through the following agencies: 1. United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID). Telephone: 410-436-2230.

US Public Health Service Noble Training Center. Telephone: 256-820-9135.