Dinmica Molecular

Dinmica Molecular

Dinmica Molecular es simulacin computacional movimiento fsicos de tomos y molculas

de

Dinmica Molecular

El gran propsito del enfoque Molecular para la BIOLOGA es describir sistemas livianos en trmino de la QUMICA y la FSICA

Profesor Paul Dirac. Proc. Royal Society, 123, (1929)

Dinmica Molecular

La Dinmica Molecular permite a priori simular cualquier sistema de impacto, an los no descrito estructuralmente e inabordable por cualquier otra tcnica (terica o experimental)

Dinmica Molecular

Aunque los iones de ADN de doble cadena se han observado desde hace siete aos, la naturaleza de la interaccin entre los filamentos en la fase de gas sigue siendo una pregunta importante sin respuesta S. A. Hofstadler and R. H. Griffey Chem. Rev. 101, 377 (2001)

Qu es la Dinmica Molecular

Tcnica para muestrear espacio conformacional en zonas delimitadas Tcnica para representar interacciones moleculares

Una caja negra Una tcnica que permite encontrar transiciones dramticas Una tcnica competitiva con NMR o X-Ray en resolucin de estructura Una herramienta de uso universal

Herramienta para seguir transiciones conformacionales. Tcnica que permite analizar el efecto de perturbaciones en el sistema

Utilidad de Dinmica Molecular

DM es frecuente usada para el estudio de protenas y biomolculas Sirve como un complemento para experimentos convencional, nos permite conocer algo nuevo, que no ha podido ser investigados con otros mtodos Nos permite entender las propiedades de ensamble de molculas en trmino de su estructura e interacciones microscpico entre ellos Acta como un puente entre longitud microscpico, escala de tiempo y el mundo macroscpico del laboratorio

Utilidad de Dinmica Molecular

Simulaciones como un puente entre (a) microscpico y macroscpico (b) teora y experimente

Dinmica Molecular

La mayora de los datos que se obtienen en genmica y protemica se realizan en medio muy diferentes de los fisiolgicos

Dinmica Molecular en grande sistema

Se estudian sistemas > 100000 tomos con condiciones de simulacin realistas. Tpicamente sistemas de alto impacto biolgico (bombas, canales, receptores,...) Trayectorias en el rango 2-10 ns Requieren recursos computacional enormes En algunos casos se utilizan perturbaciones o dinmicas sesgadas para simular procesos en escalas de tiempo ms.

Dinmica Molecular en grande sistema

Simulaciones de aquaporinas (PNAS, 99, 6731, 2002; Science, 296, 525, 2002) Estudian el mecanismo de paso de glicerol y agua por estos canales. Sistema proteico con membrana y solvente (106000 tomos). Trayectorias libres y forzadas de 712 ns

PROBLEMAS INTRNSECOS DE LA DINMICA MOLECULAR

El force-field clsico est limitado conformacionales e interacciones dbiles

estudiar

cambios

Tpicamente la informacin estructural de partida debe ser de alta calidad El sistema de simulacin se suele limitar a unos miles o decenas de miles de tomos. Escala de simulacin limitada (state of the art 10 ns, sistemas modelos hasta 1 ms). Ello conduce a problemas de muestreos insuficientes.

Cmo mejorar la velocidad de Clculo

Uno de los cambios mayores en la aplicacin til de la MD va a venir de la mejora en los ordenadores: - Procesadores ms rpidos Procesadores dirigidos nicamente a MD Mejora en los algoritmos de paralelizacin Aumento capacidad de almacenamiento

No olvidar !

Experimento mal resultado

No hay

Clculo MD mal Clculo MD mal incorrecto

Hay resultado! Resultado

Experimento correcto Resultado correcto

Clculo MD correcto

Apunte Histrico

Isaac Newton desarroll el esqueleto formal de la dinmica Molecular

Apunte Histrico
Simulacin de Dinmica Molecular consiste en la solucin de la ecuacin clsica de movimiento segn la segunda Ley de Newton, para sistema atmico puede ser escrita

Para este propsito necesitamos calcular la fuerza f actuando sobre los tomos y esto usualmente deriva de la Energa Potencial, donde rN represente el conjunto de coordenadas atmicas 3N

Dinmica Molecular
Su base es la dinmica de Newton en cualquiera de sus formulaciones

r E i fi = r r i r r f i = mi a i r r v = a dt

r r r = v dt
i i i i

Algoritmo de Optimizacin

Algoritmo de Optimizacin
{x}0 V{x} g= V{x} t/x
Convergido? NO

Algoritmo de bsqueda Nuevo conjunto {x}1

SI

Final

Precondicin del Clculo

Coordenadas iniciales de soluto y solvente. Dimensiones de la caja peridica Campo de fuerzas, incluidos restrains. Definicin de los constrains aplicados al sistema (en general evitar su uso en optimizacin).

Objetivos de la Dinmica Molecular

Mejorar la geometra local evitando malos contactos. Obtener una primera evaluacin de la energa del sistema. Preparacin del sistema para el clculo de Dinmica Molecular.

Definicin matemtica de la optimizacin

Una funcin continua y diferenciable (de x), es posible expandirla como una serie de Taylor centrada en x0

V(X) =

f ( x) f ( x0 ) + ( x x0 ) f ' ( x0 ) + ( x x0 ) f ' ' ( x0 ) / 2 + 2 =

Donde significa derivada y O representa trminos orden superior Donde en nuestro caso x es un vector 3N dimensional

Mtodo de optimizacin: Newton Raphson

Encontrar la aproximacin al mnimo de la funcin ( es cuadrtica y derivable):

V ( x) = a + bx + cx 2 V ' ( x) = b +2cx V ' ' ( x) = 2c

Se deduce las races (o mnimo) de la funcin:

x* = x ( x) / ' ( V V x)

Newton-Raphson: Problemas anarmonicidad de la funcin, coste del Clculo de V(x) para macromolculas prohibitivo.

Aproximacin inicial X0 Tolerancia T Maximo de Iteraciones N i=1

i<=0 Si

No

Mtodo fall luego de N iteraciones

x = x 0 V ( x) / ' ( x) V

| x x0 |< T
No

Si

Imprimir x

i=i+

1 x = x0

Mtodo de optimizacin: Steepest Descent

Mtodo ms robusto para acercarse al mnimo, aunque le cuesta converger al mnimo de energa

xk = xk 1 + k 1sk 1
Xk: vector 3N-dimensional con la configuracin sistema iteracin k k: escalar: magnitud del salto en la direccin de bsqueda Sk: vector de busqueda: vector unitario direccin negativa del gradiente

g ( x k 1 ) sk = g (x k 1 )

S,X son vectores

Se busca siempre segn la direccin del gradiente (sk).

Inicialmente para x0 se escoge un valor pequeo de l, i.e. se es conservador con la progresin en la bsqueda. - Si la nueva geometra da energa menor - Si la nueva geometra da energa mayor

k = 1.2 * k 1 k = 0.5 * k 1

Mtodo de optimizacin: Gradiente Co n j u g a d a

Mtodo ms eficiente para converger en el mnimo, pero peor que SD cuando geometra inicial es muy mala

xk = xk 1 + k 1sk 1
En el primer paso se calcula el vector de bsqueda como en SD

g ( x0 ) s1 = g ( x0 )

En os siguientes pasos el vector de bsqueda se deriva del gradiente segn una funcin que es combinacin lineal del gradiente actual y el de la previa iteracin

g ( x k 1 ) bk 1 s k 2 sk = + g (x k 1 )
Direccin SD etapa k Direccin SD etapa k-1

Peso relativo:

bk 1 =

g k 1 g k 2

2 2

S,X son vectores

Aspecto Prctico

En general se combina SD al inicio de la optimizacin con Gradiente Conjugada al final. Mtodos como Newton-Raphson solo se emplean muy cerca del mnimo (ej clculo de frecuencias). Es conveniente partir de diferentes conformaciones iniciales. Es necesario verificar que es realmente un mnimo.

Criterio de Convergencia
Gradiente total muy pequeo. Diferencia energa entre etapa k y k+1 muy pequea. Diferencia de geometra prevista entre paso k y k+1 muy pequea.

En principio matriz de derivadas segundas con todos los valores propios positivos En clculos de minimizacin de geometra de macromolculas normalmente no se llega a la convergencia total. En clculos de minimizacin de geometra de macromolculas casi siempre el proceso se queda atrapado en un mnimo local.

Limitaciones de la Dinmica Molecular

Las propias del uso de un force-field clsico. No proporciona informacin dinmica sobre el sistema. No introduce efectos de temperatura.

Es fcil converger el clculo en mnimos locales en lugar de en el mnimo absoluto

Algoritmo general de Dinmica Molecular

Protocolo de Dinmica Molecular

Construir Soluto

Preparacin del sistema

Asignar Topologa

Minimizacin
Parmetro de Campo de Fuerza

Equilibrado

Dinmica Molecular

Preparacin del sistema

La calidad en la estructura del soluto no est siempre garantizada. La no-calidad en la representacin del solvente esta garantizada. El soluto se introduce en una caja infinita de solvente pre-equilibrado Se eliminan las molculas solvente demasiado prximas Se espera que en la optimizacin-equilibrado-termalizacin se equilibrar el solvente.

Minimizacin

Siempre es parcial, combina ciclos de Steeped Descent y de Gradiente Conjugada (tpicamente 5- 10000 ciclos) Se suele optimizar por etapas. - 1 solvente - 2 soluto - 3 todo junto.

til revisar componentes mximos gradiente

tomo atrapado

Equilibrado

Es una parte de la trayectoria fuertemente supervisada, pero que no se usa para los promediados de propiedades. Tpicamente son procesos multi-etapa con el soluto inicialmente rgido, luego cada vez ms mvil hasta laV{txra} yectoria libre. Si una trayectoria parece artefactual en el equilibrado ignorarla.

Si en el periodo de explotacin aparecen comportamientos extraos considerar el fragmento como equilibrado.

Dinmica Molecular
V {xi} Fi= - V/ xi ai= Fi/mi vi (t+dt)=v(t)i+ai dt

xi (t+dt)=x(t)i+vi dt

Objetivo de Dinmica Molecular

Obtener visiones promediadas de un sistema (Boltzmans sampling). Obtener muestreo de transiciones temporales. Estudiar cambios en un sistema inducido por perturbaciones externas Mejorar geometra de un sistema. Obtener la termodinmica de un sistema y sus interacciones. Ayudar en el refinado de estructuras a partir de restricciones X-Ray o NM R.

Ensamble usuales en Dinmica Molecular

Ensamble Microcannico Ensamble Cannico

V constante

N, E , V

T constante

N ,T , V P constante N, P , H N , P,T

Ensamble Isobrico-Isoentlpico Ensamble Isotrmico-Isobrico

T, P constantes

Modificacin al algoritmo DM

Introduccin de trminos stochasticos (Stochastic Molecular Dynamics)

Introduccin de fuerzas externas (steered Molecular Dynamics)

Perturbacin de Energa Libre (Free Energy Perturbation o FEP)

Dinmica Molecular Estocstica

Se introduce una fuerza externa f ext debida a grados de libertad no considerados explcitamente en la simulacin

f i ext (t ) =

f i mean (t ) +

stoch i

(t ) f i

fric

(t )

Fuerza promedio externa

Friccin

Fluctuaciones en el tiempo V,v, f, R, r son vectores

En lugar de las ecuaciones de Newton se resuelven las ecuaciones de Langevin

dvi (t ) 1 stoch mean int f f = (t ) i (t ) i vi (t ) i + fi mi dt +

Fuerza interna (FF)

Friccin Trmino random

Fuerza promedio externa

Condiciones iniciales de la Dinmica Molecular

Coordenadas: Experimentales, Modelado, Optimizacin,... Velocidades: Al azar, pero que en conjunto cumplan:

1 T= 3Nk B

mv
i =1

2 i i

Ser necesario equilibrar el sistema

Modificacin al algoritmo DM

Introduccin de trminos stochasticos (Stochastic Molecular Dynamics)

Introduccin de fuerzas externas (steered Molecular Dynamics)

Perturbacin de Energa Libre (Free Energy Perturbation o FEP)

Steered Molecular Dynamics

SMD es aplicar una fuerza externa a uno o ms tomos, la cul nos referimos tomos SMD. Adems, puedes mantener otro grupo de tomos fijos y estudiar el comportamiento de tu protena bajo varias condiciones tomos SMD tomos dummy

Steered Molecular Dynamics

Modificacin al algoritmo DM

Introduccin de trminos stocsticos (Stochastic Molecular Dynamics)

Introduccin de fuerzas externas (steered Molecular Dynamics)

Perturbacin de Energa Libre (Free Energy Perturbation o FEP)

Perturbacin de Energa Libre o FEP

Teora de Perturbacin de Energa Libre es un mtodo basado en la Mecnica Estadstica , es usado por la Qumica Computacional para clculo de diferencias energa libre. La diferencias energa libre que va desde el estado A a estado B es obtenida de la siguiente ecuacin, conocida como la ecuacin de Zwazing:

Donde T es la temperatura, Kb es la constante de Boltzman

Utilidad del FEP

Para estudiar la energa de interaccin entre husped hospedero Prediccin de pKa Efecto Solventes en reacciones Reacciones Emzimticas