Medicina, Ribeiro Preto, 29:181-192, abr./set.

1996

Simpsio: HIPERTENSO ARTERIAL Captulo I

FISIOPATOGENIA DA HIPERTENSO ARTERIAL

PATHOPHYSIOLOGY OF PRIMARY HYPERTENSION

Eduardo M. Krieger, Kleber G. Franchini, Jos Eduardo Krieger

Unidade de Hipertenso - Instituto do Corao da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo CORRESPONDNCIA: Eduardo M. Krieger; Coordenador da Unidade de Hipertenso do INCOR - Instituto do Corao da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo - Av. Enas Carvalho de Aguiar, 44 - CEP: 05403-000 - So Paulo - SP

KRIEGER EM; FRANCHINI KG & KRIEGER JE. Preto, 29: 181-192, abr./set. 1996.

Fisiopatogenia da hipertenso arterial. Medicina, Ribeiro

RESUMO: Na hipertenso primria, ou essencial, a elevao da resistncia perifrica a principal responsvel pelo aumento da presso arterial. Isso ocorre pela reduo do calibre das arterolas determinada pela combinao, em grau variado, de fatores funcionais e fatores estruturais. A vasoconstrio pode ser causada pela produo excessiva de fatores pressores (angiotensina, vasopressina, endotelina e sistema nervoso simptico etc), ou pela deficincia dos fatores depressores (xido ntrico, prostaciclina e peptdio natriurtico atrial). O componente estrutural , geralmente, representado pela hipertrofia da camada mdia que passa a ocupar parte do espao intravascular. Importante ressaltar que os fatores que, ativamente, contraem ou dilatam os vasos tm, tambm, efeitos trficos sobre a camada muscular, estimulando ou inibindo o seu espessamento. A reduo da luz das arterolas pode resultar, igualmente, de remodelagem, quando ocorre reduo tanto do dimetro interno como externo, sem modificaes da massa. O componente gentico responsvel pela produo dos complexos fatores pressores e depressores que regulam a presso arterial. Tambm, ele o responsvel pela susceptibilidade individual aos fatores ambientais (sal e estresse, por exemplo), que sobrecarregam o sistema e podem gerar o desequilbrio causador da hipertenso. UNITERMOS: Hipertenso. Resistncia Vascular. Vasoconstrio. Vasodilatao. Hipertrofia. Gentica.

1. INTRODUO

Para que a troca de materiais ao nvel dos capilares entre o sangue e as clulas do organismo se faa de forma eficiente, essencial, particularmente, em tecidos com o metabolismo muito sensvel, como no sistema nervoso central, que o aporte de oxignio pelo sangue arterial seja constante e no intermitente. Mas como conseguir um fluxo constante nos capilares se a bomba cardaca lana o sangue nas artrias, somente durante 1/3 do tempo, e gasta a maior parte do perodo no processo de enchimento, recebendo o sangue das veias?

Isso possvel graas existncia das arterolas que esto antes dos capilares e que pelo seu pequeno nmero e reduzido calibre, opem circulao do sangue uma elevada resistncia. essa resistncia que faz com que o ventrculo ao esvaziar o seu contedo nas artrias encontre maior facilidade em distend-las do que em drenar, instantaneamente, todo o sangue pelas arterolas. O volume de sangue armazenado durante o esvaziamento (sstole) ser enviado periferia no perodo em que o ventrculo estiver no processo de enchimento (distole). Portanto, o sistema arterial funciona como uma cmara elstica de alta presso que amortece as flutuaes de descarga da 181

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bomba cardaca, assegurando um fluxo permanente ao o calibre vascular de forma permanente. At mesmo nvel dos capilares. Durante a sstole ventricular, a presos fatores vasoconstritores, que ativamente contraem so se eleva at atingir um mximo, chamada, tamo vaso, exercem um efeito trfico, estimulando o esbm, de presso sistlica. Depois, medida que o sanpessamento da camada muscular (hipertrofia muscugue acumulado vai sendo transferido para os capilalar). res, a presso nas artrias vai caindo, lentamente, at Esquematicamente, a resistncia elevada, que atingir um valor mnimo (presso diastlica), imediataacarreta hipertenso em um determinado indivduo, pode mente antes de iniciar-se o ciclo seguinte. Graas resultar do aumento da produo de fatores vasoconscombinao entre a descarga intermitente da bomba tritores e/ou da diminuio de fatores vasodilatadores, cardaca e alta resistncia das arterolas, acoplada ou, ainda, da maior capacidade de reao da musculaelasticidade das artrias, o organismo consegue mantura das arterolas aos estmulos normais. A combinater um aporte constante de sangue para irrigar os tecio desses fatores poderia determinar uma diminuidos. O custo desse processo que as artrias so, o ativa, funcional, do calibre das arterolas e a conpermanentemente, submetidas a uma elevada presso seqente hipertenso. No entanto, resultado semelhante pulstil: cerca de 120 milmetros de mercrio de prespode ser produzido por uma alterao anatmica ou so mxima, ou sistlica, e cerca de 80 milmetros de estrutural do vaso, o espessamento da parede vascumercrio de presso mnima ou diastlica. lar que, como j foi mencionado, passa a ocupar parte Se a resistncia das arterolas, que j elevado espao intravascular, antes livre. Isso, tambm, vai da, aumentar mais ainda, deve haver uma elevao depender de caractersticas individuais que alteram o adicional de presso no sistema arterial para asseguequilbrio dos fatores que estimulam e os que inibem o rar um fluxo inalterado nos capilares. Elevando-se a crescimento da musculatura vascular. Mais recentepresso mnima no sistema (acima de 90 milmetros mente, especialmente pelos trabalhos do grupo de Mulvany (Figura 1), admite-se que a reduo da luz de mercrio), o corao obrigado a aumentar tamdas artrias possa ocorrer no s pela hipertrofia da bm a presso de descarga (a mxima tende a ficar parede, mas tambm, por uma remodelagem quanacima de 130-140 milmetros de mercrio). Como a do h reduo de todos os dimetros, externo e interresistncia das arterolas depende basicamente do seu calibre, sua reduo eleva a presso arterial, sendo geralmente responsvel pela hiperAUMENTO DA RESISTNCIA PERIFRICA tenso. A diminuio do calibre acontece pelo aumento da conESTRUTURAL x FUNCIONAL ESTRUTURAL trao da musculatura que regula a luz do vaso, pelo espessamento dessa musculatura que passa a ocupar parte da luz, ou pela combinao dos dois fatores. A hipertenso, portanto, pode ser causada pelo desiquilbrio entre a produo aumentada de fatores vasoconstritores (os nervos simpticos e as catecolaminas, a angiotensina, a endotelina etc) e/ou pela produo defiHIPERTROFIA VASOCONSTRICO HIPERTROFIA REMODELAO ciente de fatores vasodilatadores (xido ntrico, bradicinina, Figura 1: A reduo do calibre das arterolas pode ocorrer por processo ativo (funcional) etc.), com o conseqente aude vasoconstrio ou por hipertrofia da camada mdia muscular (estrutural). Mais mento do grau de contrao da recentemente, vem sendo demonstrado que o componente estrutural pode ser determinado no s por espessamento da parede, como tambm por remodelao, musculatura das arterolas. quando h reduo global dos dimetros externo e interno, sem modificao da massa. Mas fatores anatmicos, estruturais, tambm podem reduzir

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no, sem modificaes da massa. de se esperar que a diminuio do calibre dependa, em cada indivduo, da combinao em graus variados de fatores estruturais e fatores funcionais, ativos. Admite-se que uma arterola com a musculatura espessada reaja mais, isto , amplifique os estmulos vasoconstritores, mesmo aqueles considerados fisiolgicos, como os promovidos pelo sistema nervoso simptico. Em sntese, pode-se dizer que cada indivduo traz uma carga gentica que responsvel pela produo dos complexos fatores que regulam a sua presso arterial de momento-a-momento e no decorrer da vida. Mas no s a carga gentica responsvel pelo

equilbrio dos fatores que mantm a presso arterial, dentro das cifras normais. Solicitaes ambientais (sal e lcool em excesso, fumo e excitao psicoemocional, por exemplo) podero sobrecarregar os sistemas e deflagrar o desiquilbrio causador da hipertenso. Embora o dbito cardaco aumentado possa colaborar para a produo da hipertenso, especialmente na hipertenso lbil dos jovens, na maioria dos casos com hipertenso permanente fixa, a elevao da resistncia perifrica a responsvel pela hipertenso. Portanto, na presente reviso, os mecanismos que alteram o calibre das arterolas sero analisados (Figura 2).

FATORES PRESSORES

FATORES DEPRESSORES

HIPERTENSO

NORMOTENSO

1. Simptico 2. Sistema Renina/Angiotensina 3. Vasopressina 4. Endotelina

1. Fatores Endoteliais (NO) 2. Cininas - Prostaciclina 3. Peptideo Natriurtico Atrial

Figura 2: A presso arterial , continuamente, influenciada por complexos sistemas pressores e depressores. A hipertenso provocada pela ruptura no equilbrio entre os dois fatores.

2. VASOS DE RESISTNCIA A resistncia ao fluxo de sangue no sistema arterial importante a partir das pequenas artrias alimentadoras externas ao parnquima dos rgos (dimetro de 100 a 500 m) e se estende para a rvore arteriolar (dimetro de 10 a 100 m) no seu interior. As artrias alimentadoras e as arterolas proximais (dimetro de 60 a 100 m) controlam a magnitude do fluxo sanguneo para o rgo, enquanto as arterolas intermedirias (dimetro de 15 a 60 m) controlam a distribuio de fluxo, no interior do tecido, e as arterolas terminais controlam a perfuso capilar, i.e., a superficie para trocas entre as clulas parenquimatosas e o sistema cardiovascular. A parede dos vasos de resistncia consiste, primariamente, de clulas musculares lisas, separadas da luz por uma camada de clulas endoteliais. Subs-

tncias vasoativas so produzidas pelas clulas endoteliais, clulas musculares lisas, clulas parenquimatosas e, tambm, so liberadas pelas terminaes nervosas na intimidade das camadas de clulas musculares lisas. Alm disso, os vasos so, continuamente, expostos a substncias vasoativas circulantes (angiotensina, vasopressina, por exemplo) que podem atuar como agentes vasoativos, tanto por ao direta no musculo liso vascular como por intermedirios liberados das clulas da estrutura vascular. Os vasos so, tambm continuamente, expostos a foras como presso transmural e atrito do fluxo sanguneo na camada endotelial. Esses mltiplos estmulos interagem para controlar a atividade contrtil das clulas musculares lisas vasculares e, portanto, controlar o dimetro do vaso, controlando a resistncia perifrica e o fluxo sanguneo. 183

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3. RESPOSTA MIOGNICA E INFLUNCIA DO FLUXO

Resposta miognica. A resposta miognica refere-se propriedade dos vasos de responderem com vasoconstrio ou vasodilatao a variaes na presso transmural. As respostas miognicas ocorrem, independentemente, das clulas endoteliais ou clulas parenquimatosas. Aumento no estiramento (tenso radial) na parede dos vasos percebido pelas clulas musculares lisas, resultando em ativao de vrios mensageiros intracelulares que aumentam a concentrao de clcio intracelular. Por outro lado, diminuio no estiramento das clulas musculares lisas leva a relaxamento do vaso por diminuir a quantidade de clcio intracelular disponvel para o aparelho contrtil da clula. Os vasos de resistncia apresentam mxima reatividade miognica em presses fisiolgicas, a resposta relativa aumentando com a diminuio do tamanho do vaso. A resposta miognica est aumentada na hipertenso arterial, o que contribui para a reduo no dimetro e aumento na espessura da parede, observada em arterolas de indivduos ou animais de experimentao hipertensos. Os mecanismos responsveis por essa elevao na reatividade miognica em estados hipertensivos no esto esclarecidos. Liberao de substncias vasoativas (derivados do acido aracdnico, por exemplo) ou ativao de mecanismos de membrana levando ativao direta de mecanismos intracelulares, responsveis pela liberao de clcio intracelular e que foram apontados como responsveis pela resposta miognica em alguns estudos experimentais. Estes mecanismos podem estar alterados na hipertenso, justificando a hiperreatividade. Por outro lado, o aumento da massa muscular das arterolas, por si s, pode contribuir importantemente para o aumento na reatividade miognica na hipertenso arterial, amplificando as respostas. Influncia do fluxo. Evidncias de que o fluxo sanguneo pode regular o tono vascular remontam ao incio do sculo, no entanto, somente em anos recentes o papel do endotlio, como mediador desse fenmeno, foi definido. A vasodilatao endotlio-dependente foi confirmada em artrias de grande calibre e em vasos de resistncia. Existem evidncias experimentais de que o aumento de fluxo envolve a liberao de fatores endoteliais relaxadores cujo principal representante o xido ntrico e nitroderivados relacionados e que a diminuio de fluxo aumenta a liberao de endotelina. 184

A presso intra-arterial (tenso radial no vaso) exerce pouco ou nenhum efeito sobre o endotlio no controle do tono vascular, seu principal efeito ocorre, sobre a resposta contrtil das clula musculares lisas (ver resposta miognica). A principal fora hemodinmica reguladora do endotlio o atrito exercido pelo fluxo de sangue na superfcie luminal do vaso. Estimase que esse atrito seja de 20 a 40 dinas/cm2 em vasos de grande calibre. Apesar de as evidncias experimentais indicarem o atrito como a fora hemodinmica responsvel pela liberao de fatores relaxadores dos vasos, os mecanismos pelos quais essas foras so detectadas e convertidas em seqncias de respostas biolgicas so ainda pouco conhecidos. O atrito estimula a clula endotelial, atuando na sua superfcie. Alm disso, o atrito produz deformaes nas clulas endoteliais na direo do fluxo, desencadeando aumento de tenso na estrutura celular, em decorrncia da presena de filamentos de actina, miosina e tropomiosina que compem o citoesqueleto. Protenas de membrana ativadas, diretamente, pelo atrito ou pelo aumento da tenso, em decorrncia da deformao do citoesqueleto, so candidatas a serem os mecanotransdutores que geram os sinais intracelulares. O prottipo de sensor mecnico na superfcie pode ser uma molcula ou complexo molecular cuja funo esteja relacionada ao estado de tenso. O papel de mecanotransdutor poderia ser exercido tanto por canais ionicos, como por outras protenas ligadas membrana celular, como receptores de membrana ligados a protenas G, por exemplo. A identidade e a maneira pela qual esses transdutores levam seqncia de eventos intracelulares permanece desconhecida. No entanto, pelo menos trs substncias diferentes foram demonstradas quando tiveram a liberao e produo por clulas endoteliais, controlada pelo atrito, a) xido ntrico; b) prostaciclina e c) endotelina. Essas substncias exercem seus efeitos sobre clulas musculares lisas adjacentes ao local de sua liberao. 4. FATORES PRESSORES 4.1 Sistema Nervoso Autonmico Vasodilatao e vasoconstrio dos vasos de resistncia so fundamentais para os ajustes a aumentos e diminuies da demanda metablica dos tecidos. Durante os ajustes de fluxo regional, que ocorrem em situaes fisiolgicas como exerccio, mergulho, hemorragia, etc., o simptico domina e coordena o grau

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de vasoconstrio nas diversas regies da circulao sistmica. Essa resposta neural capacita a rpida redistribuio do fluxo sanguneo s reas funcionalmente importantes para atividades especficas. Essa redistribuio do fluxo sanguneo coordenada por uma combinao de atividade simptica gerada centralmente, e por sua modulao por receptores, localizados em posies estratgicas do aparelho cardiovascular (sensores de tenso na parede dos grandes vasos e corao), principalmente os pressorreceptores arteriais. Alm disso, a atividade tnica basal do simptico (tambm, modulada ciclo cardaco-ciclo cardaco pelos pressorreceptores) contribui de maneira importante para o tono basal dos vasos de resistncia. A importncia da contribuio do sistema nervoso simptico para o tono vascular normal aparente pela queda, em torno de 30 mmHg, na presso arterial mdia seguindo-se ao bloqueio farmacolgico -adrenrgico. Os vasos de resistncia so ricamente inervados pelo simptico. Os axnios dos neurnios simpticos ps-ganglionares ramificam-se em pequenos ramos formando um plexo primrio, localizado na adventcia. Os feixes do origem a fibras que formam um plexo localizado nas proximidades das clulas musculares lisas e exibem varicosidades onde as fibras so, parcial ou inteiramente, destitudas da camada de mielina. So nesses pontos que as fibras se aproximam da superfcie da clula muscular lisa e estabelecem o contato neuromuscular. Comparadas s sinapses centrais, cujas fendas sinpticas no ultrapassam 20 nm, as unidades neuroefetoras do simptico vascular apresentam fendas de cerca de 100 nm. A concentrao de norepinefrina nas arterolas da ordem de 10-100 g/g de tecido seco e seu turnover em torno de 3 horas. As varicosidades contm de 500 a 1500 vesculas sinpticas e a concentrao de norepinefrina, em cada sinapse, estimada em torno de 2.4 M. A concentrao de norepinefrina no espao extracelular difcil de ser estimada, em condio basal e durante ativao neural. Somente uma pequena frao das clulas musculares lisas diretamente inervada por nervos simpticos, o que indica que as clulas musculares lisas so, eltrica e mecanicamente, acopladas, transmitindo o sinal da ativao simptica entre si. A norepinefrina liberada na fenda liga-se a stios lipoproticos (receptores) na membrana das clula musculares lisas, onde a resposta vasoconstritora deflagrada. A norepinefrina removida da fenda por reabsoro ativa pela terminao neural e por difuso para os capilares. Aproximadamente, 80% da

norepinefrina liberada reincorporada ao terminal e reestocada. A quantidade que se difunde para os capilares distribuda por todo o organismo e serve como um ndice grosseiro da atividade do sistema nervoso simptico. Nos vasos, a norepinefrina liga-se, prevalentemente, a receptores -adrenrgicos causando aumento na permeabiliade ao clcio tanto na membrana celular como no retculo sarcoplasmtico. O aumento da quantidade de clcio intracelular inicia a contrao da clula muscular lisa. Em algumas regies, existem nas clulas musculares lisas receptores adrenrgicos que, quando ativados, causam vasodilatao. Quando a norepinefrina infundida em tecidos que contenham ambos, e receptores (msculo esqueltico), o efeito nos receptores predomina e as arterolas se contraem. Somente quando os receptores so bloqueados, o efeito dos receptores predomina e a dilatao arteriolar observada. interessante que, quando a norepinefrina liberada da terminao nervosa, observa-se pouco ou nenhum efeito -adrenrgico, mesmo quando os receptores esto bloqueados. Portanto, a norepinefrina liberada das terminaes nervosas age, predominantemente, nos receptores causando vasoconstrio. H variaes regionais significativas na responsividade das arterolas ativao simptica. Um grande nmero de fatores capacitam o sistema nervoso a influenciar o tono vascular diferencialmente nos diversos rgos: 1) um fator importante refere-se densidade de inervao das arteriolas, nos diversos rgos. A inervao das arterolas especialmente densa em vasos da pele, rgos esplncnicos, msculo esqueltico, rins e tecido adiposo; 2) a sensibilidade do msculo liso vascular norepinefrina varia de regio para regio, o que , em parte, dependente da densidade de receptores -adrengicos nos vasos; 3) h uma heterogeneidade de receptores -adrenrgicos entre rgos; 4) a reabsoro de norepinefrina pela terminao nervosa difere de regio para regio; 5) a estrutura e tamanho dos vasos varia de tecido para tecido e contribui para a heterogeneidade das respostas ativao simptica. Variaes regionais da responsividade das arterolas atividade do simptico, tambm, resultam de variaes nos nveis regionais do tono miognico basal. O nvel de tono miognico varivel de regio para regio, sendo maior no corao, crebro e msculo esqueltico e menor nos rins. A vasoconstrio produzida pela ativao simptica eleva a resistncia acima do tono basal por vasoconstrio ativa, 185

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mas somente pode diminuir a resistncia, abaixo do tono basal, por dilatao tambm ativa. Assim, em regies com elevada vasoconstrio simptica tnica uma vasodilatao considervel pode ser alcanada pela retirada do tono simptico basal. Em contraste, em regies com baixo tono simptico, vasodilatao mnima pode ser alcanada com a retirada do tono simptico. importante reconhecer que o fluxo sanguneo e a resistncia perifrica esto, intimamente, ligados taxa metablica em vrios territrios. Um aumento na atividade metablica nesses leitos, normalmente, resulta em vasodilatao, que suplanta a ao vasoconstritora do simptico. Finalmente, agentes humorais circulantes podem tanto impedir como potenciar a resposta vasoconstritora neurognica. Por exemplo, a angiotensina II potencia os efeitos da norepinefrina, enquanto substncias vasodilatadoras tais como, ANP atenuam a resposta vasoconstritora neurognica. Dessa forma, a influncia da atividade simptica na circulao regional pode, tambm, variar dependendo dos nveis circulantes, assim como de diferenas regionais na reatividade vascular a hormnios vasoativos. A contribuio do simptico para a patognese da hipertenso arterial , ainda, controvertida. Modelos experimentais utilizando manipulaes de aferentes neurais, bem como de ncleos do sistema nervoso central, que exercem inibio tnica sobre o simptico apresentam elevaes discretas da presso arterial, no sustentveis quando o tono simptico se normaliza. Tambm diferentes modalidades de estresses, somente, elevam a presso arterial enquanto durar o estmulo. Isso indica que alteraes isoladas do simptico, em animais sem outro fator predisponente hipertenso arterial, no so capazes de produzir alteraes estruturais permanentes, suficientes para a manuteno do estado de resistncia perifrica elevada, caracterstica da hipertenso estabelecida. H evidncias de que indivduos com hipertenso borderlineou leve apresentam hipertonia simptica demonstrveis em estudos farmacolgicos, com bloqueio seletivo de receptores adrenrgicos cardacos e vasculares, pela presena de nveis plasmticos de catecolaminas e, mais recentemente, por aumento na atividade do nervo simptico peroneiro. Durante o curso da hipertenso o tono simptico se normaliza. No entanto, o simptico continua sendo um fator importante para a manuteno de nveis elevados de resistncia perifrica e presso arterial. Em hipertenses estabelecidas, os vasos de resistncia apresen186

tam-se com hipertrofia da camada mdia. As respostas de vasos hipertrofiados tornam-se amplificadas a agentes vasoconstritores, e menor descarga neural simptica necessria para manter o mesmo grau de vasoconstrio. Outra indicao de que o simptico pode estar envolvido na manuteno de nveis elevados de presso arterial, em pacientes hipertensos, fornecida pela anlise da variabilidade da presso arterial, nas 24 horas. Pacientes hipertensos apresentam aumento significativo na variabilidade da presso arterial. Aumentos na amplitude das variaes de presso arterial durante situaes comportamentais especficas, dependente basicamente do componente neurognico, estariam envolvidos no aumento da variabilidade verificado em pacientes hipertensos, alm de contribuir para os nveis de presso arterial elevados, nas 24 horas. 4.2. Sistema renina-angiotensina O sistema renina-angiotensina, tradicionalmente, conhecido como um sitema endcrino cuja substncia ativa, a Angiotensina II (Ang II), formada por uma clivagem seqencial do angiotensinognio pela renina e a enzima conversora. A Ang II, agindo de forma multivariada, participa da manuteno da homeostasia cardiovascular, atravs do controle fino do metabolismo de fludos e eletrlitos. Recentemente, com a utilizao das ferramentas da biologia molecular demonstrou-se, inequivocamente, atravs da identificao de RNAs mensageiros que os componentes do SRA no se limitam queles rgos tradicionais, criando-se a possibilidade da existncia de SRAs teciduais funcionalmente distintos. A importncia relativa destes sistemas compartimentalizados em situaes fisiolgicas e fisiopatolgicas objeto de intensa investigao em diversos laboratrios. Apesar de a AngII ser responsvel pela grande maioria das respostas normalmente atribudas ao SRA, vrios metablitos do octapeptdeo como o AngIII, a A1-7 e a AngIV tm sido associados a respostas especficas. A Ang II influencia o tonus vascular, a liberao de aldosterona, a reabsoro de sdio no tbulo renal proximal, o mecanismo de sede e liberao de vasopressina, e mais recentemente outras funes, tambm, esto sendo atribudas ao peptdio, devidas a sua propriedade de influenciar a expresso de outros genes. A Ang II parece exercer efeito nos genes do SRA. Acredita-se que a Ang II participe da ala de retro-alimentao negativa sobre a produo da ECA e, ainda, sobre outros genes que esto envolvidos em alteraes

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fenotpicas estruturais e funcionais de vrias clulas. A modificao destes genes est relacionda s alteraes estruturais e funcionais, observadas em doenas cardiovasculares. Por isso a Ang II, hoje, considerada fator de crescimento. Neste novo paradigma, as substncias vasoconstritoras como a Ang II, a endotelina e as catecolaminas seriam substncias pr-crescimento, enquanto que os vasodilatadores como o NO, o ANP e a prostaglandina PGI2 teriam ao anticrescimento. Neste contexto, a hipertenso arterial considerada um distrbio dos sistemas de controle onde h predominncia de substncias vasoconstritoras, pr-crescimento, sobre as vasodilatadores, anticrescimento. A Ang II exerce a maior parte de suas funes conhecidas atravs da interao com o receptor do tipo AT1 (sensvel ao bloqueio pelas drogas do tipo Losartan). Este receptor faz parte da famlia dos receptores de sete domnios transmembranais, tipo rodopsina, ligados protena G. A ligao da Ang II ao receptor determina uma srie de eventos bioqumicos intracelulares que resultam nas variadas funes do peptdio. A Ang II, assim como outras substncias vasoconstritoras, tm como caracterstica principal a mobilizao de clcio intracelular. Neste processo, ocorre a ativao de dois importantes segundos mensageiros o inositol triposfato (IP3) e o diacilglicerol (DG), que resultam do metabolismo de fosfolipdeos da membrana celular, sob ao da fosfolipase C (PLC). A ativao de IP3 est associada mobilizao de clcio intracelular do retculo endoplasmtico, enquanto que o DG participa da ativao da fosfokinase C (PKC). O PKC, por sua vez, pode fosforilar inmeras protenas celulares que esto implicadas no s no mecanismo de contrao, mas tambm em modificao da taxa de transcrio de outros genes. A PKC fosforila protenas, que se constituem nos terceiros e quartos mensageiros, e agem na regio reguladora de diversos genes alterando sua taxa de transcrio. Estes eventos resultam nas alteraes fenotpicas relacionados a crescimento (hipertrofia e hiperplasia celular). Desta forma, a Ang II utiliza uma complexa rede de transduo de sinais e eventos bioqumicos intracelulares que resultam nas respostas de contrao e proliferao celular. A despeito do fato de o SRA estar sendo investigado h quase 100 anos, medida que novas tcnicas so incorporadas ao nosso arsenal, novas interaes e propriedades do sistema so apreciadas. Neste contexto, existem inmeras possibilidades para ocor-

rncias de alteraes na regulao do sistema ou nas propriedades de um de seus componentes que podem estar associados ao desenvolvimento e manuteno da hipertenso arterial. 4.3. Vasopressina A vasopressina um peptdio produzido por neurnios dos ncleos supra-pticos e paraventricular do hipotlamo e armazenado e liberado pela neuro-hipfise. Os estmulos para sua liberao so aumento na osmolalidade plasmtica (por ao direta, em neurnios osmorreceptores), hipovolemia (mediado pela ativao de receptores neurais de volume, localizados nas cmaras atriais cardacas) e estresses como dor. Nveis sricos normais situam-se entre 2 e 4 pg/ml, podendo atingir 30 pg/ml, durante situaes como desidratao severa, por exemplo. As aes da vasopressina no sistema cardiovascular so complexas e mediadas no apenas por efeito vasoconstritor direto (um dos mais potentes vasoconstritores que se conhece), mas tambm por efeito sobre a funo cardaca e por efeito sobre o sistema nervoso autonmico (aumenta o ganho do reflexo pressorreceptor). A ao vasoconstritora da vasopressina mediada, atravs de receptores V1 das clulas musculares lisas dos vasos. Existem indicaes experimentais que a vasopressina, por ao em receptores V2-like (clulas endoteliais ou clulas musculares lisas?), poderia produzir vasodilatao. Outras evidncias indicam que essa vasodilatao pode ser mediada pela liberao do xido ntrico pela vasopressina. A ligao da vasopressina a receptores vasculares V1 desencadeia aumento de clcio intracelular, atravs da ativao de fosfoinositdios. A ao vasoconstritora da vasopressina varivel, dependendo do territrio. Vasos da musculatura esqueltica e pele so os mais sensveis ao vasoconstritora da vasopressina, enquanto vasos renais so pouco sensveis. Apesar de ser um potente vasoconstritor, a contribuio da vasopressina para o tono vascular normal discutvel. Os leitos vasculares mais sensveis ao vasoconstritora da vasopressina respondem com algum grau de vasoconstrio, quando os nveis hormonais atingem valores em torno de 10 pg/ml que, como discutido anteriormente, encontramse bem acima dos nveis basais. Infuses crnicas de vasopressina, mesmo em doses bastante elevadas, no produzem grandes alteraes na presso arterial. No entanto, outros fatores contribuem para a ausncia de elevaes sustentadas da presso arterial durante infuses de AVP. Assim, ao mesmo tempo que age como 187

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potente vasoconstritor, a vasopressina faz o dbito cardiaco diminuir. Isso associado ao escape da reteno de volume de fluido extracelular, durante infuses crnicas do hormnio, explicam a ausncia de elevao sustentada da presso arterial. Apesar do grande nmero de evidncias, em contrrio, h indicaes de que esse hormnio possa contribuir no controle tnico da circulao, seno direto, ao menos por mecanismos indiretos. Administrao de antagonistas especficos dos receptores V1 da vasopressina, produz queda discreta, mas consistente da presso arterial. 4.4 Endotelinas As endotelinas so uma famlia de peptdios vasopressores (ET-1, ET-2,e ET-3) potentes consistindo de 21 aminocidos e duas pontes dissulfeto produzidos pelas clulas endoteliais. O peptdio de 21 amino-cidos derivado de precursor de 39 aminocidos que, por sua vez, produto da preproendotelina de 202 amino-cidos. Das vrias isoformas da endotelina apenas a isoforma ET1 sintetizada no endotlio. A liberao da ET1 em preparaes de anis de aorta inibida pelo xido ntrico. Sua ao biolgica mediada por receptores de membrana que influenciam diferentes mecanismos de mensageiros intracelularmente, dependendo do tipo celular em que est localizado. Foram clonadas duas isoformas de receptores da endotelina ETA e ETB. O receptor ETA distribudo em tecidos como msculo vascular liso, corao, pulmes e intestinos, enquanto o receptor ETB encontrado em clulas endoteliais, crebro, pulmes e rins. Nos tecidos vasculares, os receptores ETA das clulas musculares lisas so mediadores de vasoconstrio parcrina, enquanto os receptores ETB so mediadores, nas clulas endoteliais, de funes autcrina da endotelina que resulta em liberao de xido ntrico. Recentemente, o receptor ETB foi encontrado em clulas musculares lisas e tem demonstrado contribuir para a vasoconstrio mediada, predominantemente, pelos receptores ETA. ETA e ETB (so receptores da mesma classe), constitudos de sete domnios transmembrana e conectados a protenas G intracelulares. As aes primrias em concentraes nanomolares so ativao da fosfolipase C, atravs de ativao de protena Gq, induzindo formao de inositol trifosfato e aumento de clcio intracelular transitrio e conseqente contrao muscular. Esse estgio seguido por uma contrao sustentada, bem como por elevao sustentada do clcio intracelular. Os receptores ETA e ETB exercem efeitos opostos na 188

adenilciclase. O receptor ETA estimula a adenilciclase, via protena Gs, e o receptor ETB acoplado negativamente adenilciclase, presumidamente via protena Gi. Portanto, o aumento na concentrao intracelular de AMPcclico, produzido pela estimulao de ETA, pode atenuar contrao induzida por ativao da fosfolipase C. A estimulao autcrina de ETB nas clulas endoteliais resulta em liberao de xido ntrico e pode induzir relaxamento vascular. Assim, a ao vasoconstritora da endotelina pode ser atenuada pela liberao de xido ntrico pela clulas endoteliais, induzida pela estimulao de receptores ETB. Ao nvel sistmico, a ao vasoconstritora das endotelinas pode ser modulada por interferncia direta ou indireta das endotelinas na secreo e/ou ao de fatores como renina, fator natriurtico atrial, vasopressina e bomba de sdio/potssio. As endotelinas so secretadas por via constitutiva, indicando que a sntese de endotelinas , predominantemente, regulada em um passo transcricional, mais que por processos de secreo. A expresso gnica do gen das endotelinas estimulada por numerosos fatores que incluem, angiotensina II, vasopressina, forbol ster, trombina, epinefrina e insulina. O mecanismo exato, pelo qual alteraes no fluxo ou presso arterial afetam a regulao da produo e secreo de endotelinas pelo endotlio, permanece desconhecido. Apesar de alguns resultados controvertidos, obtidos por alguns autores em diferentes modelos experimentais, em geral, demonstrou-se que o atrito em faixas fisiolgicas diminui a produo de endotelinas por clulas endoteliais. Apesar de ser tentador especular que um potente agente vasoconstritor como a endotelina possa estar envolvido na patognese de afeces cardiovasculares, o detalhe dessa participao pouco conhecido. Nveis plasmticos elevados de endotelina foram encontrados em grupos de pacientes com hipertenso essencial e hipertenso induzida por ciclosporina. No entanto, a elevao do nvel plasmtico de endotelina no, necessariamente, leva a aumento sustentado da presso arterial. Infuso crnica de endotelina em ratos no produz hipertenso sustentada, o mesmo ocorrendo com ratos transgnicos, produzidos pela adio de cpia do gen ET-2 humano da endotelina. Isso indica que a elevao dos nveis plasmticos de endotelinas na hipertenso arterial essencial e na hipertenso induzida por ciclosporina exercem apenas papel coadjuvante na patognese ou se elevam, secundariamente, durante o estabelecimento do processo hipertensivo.

Fisiopatogenia da hipertenso arterial.

5. FATORES DEPRESSORES

5.1 xido ntrico O xido ntrico uma substncia simples (tambm um radical livre), ativador endgeno da forma solvel da guanilato ciclase, produzido na reao de converso do aminocido L-Arginina em Citrulina, catalizada pela enzima xido ntrico sintetase na presena de O2 e NADPH. H pouca informao experimental sobre o mecanismo, pelo qual o aumento de fluxo leva ativao da via metablica de sntese de xido ntrico. Sabe-se, por exemplo, que aumentos agudos e crnicos de fluxo aumentam a expresso gnica do xido ntrico sintetase em clulas endoteliais, obtidas da aorta. Deve-se salientar que o xido ntrico, alm de exercer efeito vasodilatador direto, atravs do aumento da concentrao intracelular de GMP cclico, exerce outras funes, direta ou indiretamente, ligadas ao controle cardiovascular. Assim, h evidncias de que o xido ntrico 1) seja um neurotransmissor em diversos nveis do sistema nervoso, especialmente em vias responsveis pela atividade simptica; 2) atue como antiagregante plaquetrio, e 3) seja mediador da secreo de renina pelas clulas justaglomerulares. A contribuio relativa dessa substncia para o controle do tono vascular permanece desconhecida. possvel que sua importncia seja heterognea nos diferentes leitos vasculares. Parte da dificuldade em se conhecer a contribuio do xido ntrico, para o tono basal, deve-se dificuldade de deteco da substncia circulante, principalmente, porque sua vida mdia na circulao pequena (~ 1 segundo). As dosagens de nitratos e nitritos, derivados que so produzidos na metabolizao do xido ntrico, no plasma e na urina, sofrem de inespecificidade, pois outras fontes do metabolismo intermedirio contribuem para seus nveis circulantes. As principais evidncias, indicando contribuio significativa desse sistema, para o controle basal da resistncia perifrica provm de estudos utilizando inibidores da atividade da enzima xido ntrico sintetase (L-NAME, por exemplo). A veracidade dessa comprovao experimental, tambm, apresenta diversas crticas, dentre elas 1) o bloqueio produzido pelo L-NAME no especfico para a NOS, podendo bloquear vrias enzimas, que contm grupamento heme em sua estrutura. Algumas enzimas com essas caractersticas catalizam a sntese de produtos vasoativos, como a P-450 envolvida no metabolismo do cido aracdnico na produo de eicosanides; 2) A administraao de L-NAME produz ativao de sis-

temas pressores como o simptico e o sistema reninaangiotensina, provavelmente dependente da inibio da sntese de xido ntrico no sistema nervoso autonmico; 3) a administrao de L-NAME produz agregao plaquetria que no rim pode produzir glomerulopatia e ativar o sistema renina-angiotensina por isquemia renal. H interesse substancial no possvel papel do xido ntrico na patognese da hipertenso. As investigaes tm sido focalizadas na deficincia do xido ntrico como causa de hipertenso e na possibilidade de estimular a produo vascular de xido ntrico como um mtodo de correo da hipertenso. Em diversos modelos de hipertenso arterial, bem como em indivduos hipertensos, a vasodilatao produzida por acetilcolina (endotlio dependente) foi demonstrada estar atenuada. H dvidas se estas alteraes so primrias ou secundrias s alteraes da presso arterial. De qualquer forma, a atenuao da ao vasodilatadora do endotlio deve potenciar a ao vasoconstritora de agentes pressores, contribuindo para o aumento de resistncia perifrica na hipertenso arterial. Recentemente, experimentos em camundongos, obtidos com tcnica de knock out de manipulao gnica, revelou que animais deficientes da isoenzima xido ntrico sintase endotelial apresentam elevaes discretas, mas sustentadas da presso arterial, sugerindo que alteraes desse sistema podem estar envolvidas na patognese da hipertenso arterial. 5.2 Prostaciclina (Prostaglandina I2) A PGI2 um dos produtos da metabolizao do cido aracdnico pela ciclooxigenase. Seus nveis circulantes e locais so determinados, basicamente, pela liberao do cido arcdnico pela ao de uma fosfolipase nos triglicerdios da membrana celular. Sua meia vida maior que a do xido ntrico (~3 minutos em pH fisiolgico in vitro), mas sua potncia como vasodilatador menor. Alm de vasodilatador, a prostaciclina um potente agente antiagregante plaquetrio. Como no caso do xido ntrico, seu efeito vasodilatador e antiagregante plaquetrio so mediados pelo aumento da disponibilidade de GMP cclico intracelular, por ativao da guanilato ciclase solvel (citoplasmtica). Sua sntese e liberao pelas clulas endoteliais ocorrem no somente em resposta a agonistas (ativadores da fosfolipase), mas tambm na presena de aumento de fluxo. Como no caso do xido ntrico, o mecanismo pelo qual o aumento de fluxo faz aumentar sua secreo desconhecido. Sua importncia como modulador do tonus vascular , tambm, desconhecida. 189

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5.3 Peptidio natriurtico atrial O peptdio natriurtico atrial (ANP) secretado, primariamente, por micitos atriais em resposta ao estiramento local dos trios. As aes combinadas do ANP nos vasos, rins e adrenais reduzem, tanto aguda como cronicamente, a presso arterial, assim como o volume intravascular. A reduo da presso arterial conseqncia da reduo da resistncia vascular (em parte mediada por relaxamento direto do msculo vascular liso), diminuio do dbito cardaco e diminuio do volume intravascular. Nos rins, o ANP age em receptores especficos dos microvasos renais e epitlio tubular, induzindo hiperfiltrao, inibio do transporte de sdio e supresso da secreo de renina, todos responsveis por produzir diurese e natriurese. O ANP, tambm, diminui a presso arterial e o volume intravascular por inibir a sntese de aldosterona tanto, indiretamente, por inibir a secreo de renina como, diretamente, por ao nas clulas da camada glomerulosa da adrenal. Finalmente, o ANP facilita a transudao de lquido para o interstcio, o que contribui para a reduo do volume intravascular. Experimentos in vitro e in vivo sobre o efeito vasodilatador do ANP so conflitantes. Apesar de produzir relaxamento vascular em preparaes de vasos de condutncia em preparaes in vitro, no existem estudos conclusivos demonstrando que o ANP induz vasodilatao em vasos que regulam a resistncia perifrica. Em ratos no anestesiados, dependendo do tono basal e da atividade de sistemas pressores, infuses de ANP aumentam o fluxo sanguneo nos pulmes, corao, bao, leito mesentrico e rins, sem alteraes significativas no fluxo cerebral, pele e msculos esquelticos. No entanto, a resistncia perifrica total aumenta, durante infuses de ANP, seu efeito hipotensor devendo-se mais queda no dbito cardaco. Em ratos com bloqueio farmacolgico do simptico, infuses de ANP levam diminuio da resistncia vascular, indicando que as aes do ANP dependem do nvel basal da atividade autonmica dos animais. Como outros peptdios, o ANP liga-se a stios estereoespecficos da superfcie celular para evocar respostas fisiolgicas nas clulas alvo. Essa interao hormnio-receptor, por sua vez, ativa a guanilato ciclase associada membrana celular, convertendo o MgGMP em GMP cclico. O GMP cclico por sua vez, estimula protenas kinases dependentes de GMP cclico, que so as responsveis pela fosforilao de um grande nmero de protenas intracelulares, evento bioqumico que essencial para a expresso das aes fisiolgi190

cas do ANP. Alm disso, o ANP tambm inibe a atividade da adenilato ciclase em alguns tecidos, o que indica a possibilidade que alguns efeitos fisiolgicos do ANP sejam devidos interao com agonistas estimuladores de AMP cclico.
6. O COMPONENTE GENTICO E O COMPONENTE AMBIENTAL

Nosso cdigo gentico est armazenado em 23 pares de cromossomos que contm cerca de 100 mil genes, responsveis pela produo de cerca de 100 mil protenas utilizadas no s para a constituio do organismo como, muito especialmente, nos comandos que iro regular as diferentes funes, inclusive os mltiplos componentes de regulao da presso arterial. Uma alterao gentica transmitida aos descendentes poder ser responsvel pela hipertenso? Essa pergunta fundamental foi respondida de forma brilhante pelos pesquisadores japoneses Okamoto e Aoki que, na dcada de 60, desenvolveram por acasalamento uma linhagem de ratos (SHR de spontaneous hipertensive rats ou rato com hipertenso espontnea) que, sistematicamente, tornam-se hipertensos aos trs ou quatro meses de vida. Os ratos no nascem hipertensos, mas assim como ocorre no homem, desenvolvem hipertenso quando atingem certo grau de maturidade. Interessante, tambm, que a patologia da hipertenso nesses animais muito semelhante hipertenso humana, isto , a sobrecarga de presso, com o tempo, compromete o corao, os rins e o crebro. Como identificar os genes responsveis pela hipertenso no rato SHR? Estudos recentes, utilizando de modernas metodologias de biologia molecular, procuram identificar nos netos de ratos nascidos de um av normotenso e de outro hipertenso puros, quais os genes associados hipertenso que so transmitidos. A tarefa difcil porque deve-se dispor de marcadores, distribudos em todos os cromossomos para identificar os fragmentos originados do ancestral hipertenso ou normotenso e que contm os genes responsveis pela hipertenso. Cinco segmentos, distribudos nos 21 pares de cromossomos do rato, mostraram-se significantes na determinao da hipertenso associada sobrecarga de sal. Isso significa que, em cada uma das regies, deve existir pelo menos um gen ligado ao complexo sistema de regulao da presso arterial contribuindo para a hipertenso. Essa abordagem vem permitindo elucidar a base molecular dos defeitos que promovem a hipertenso no rato, e tem

Fisiopatogenia da hipertenso arterial.

fornecido informaes vitais para identificarmos se esses mesmos fatores so importantes na hipertenso humana. A utilizao do rato, como modelo de hipertenso gentica, muito importante, uma vez que o seu ciclo de vida e o tempo para reproduo so muitssimos menores que os do homem. Alm disso, no rato, podemos obter linhagens geneticamente idnticas, fixando-se assim o componente gentico dos estudos. A partir da, pode-se controlar no laboratrio as variveis ambientais (como o sal e o estresse) e fazer estudos sistematizados, impossveis de serem realizados no homem. Essa espcie, assim como o camundongo, tambm vem sendo usado para o desenvolvimento de animais transgnicos, onde um gen especfico tem sua produo aumentada, atravs da incorporao de uma ou mais cpias no genoma animal. Vrias tcnicas podem ser utilizadas, mas a mais freqente injetarse o segmento de DNA contendo o gen de interesse em um vulo fertilizado que, posteriormente, reintroduzido em uma rata pseudogrvida que levar a gestao a termo. A incorporao do DNA ao genoma um processo aleatrio e no se tem controle sobre o nmero de cpias ou do local onde este material foi introduzido no genoma (pode ocorrer em qualquer dos 21 pares de cromossomos do rato ou camundongo). Existem, no entanto, tcnicas para identificar os animais em que a incorporao ocorre. No caso de hipertenso arterial, o uso de animais transgnicos tem sido muito til para demonstrar, no animal inteiro, as repercusses do aumento da expresso de um determinado gen sobre os diversos sistemas que controlam a presso arterial. Notadamente, o exemplo mais bem conhecido o do rato transgnico, contendo cpias extras do gen da renina de camundongo desenvolvido por Mullins e Ganten. Estes animais apresentam um quadro hipertensivo que responde ao tratamento com inibidores da enzima de converso. Surpreendentemente, os nveis plasmticos e renais de renina so baixos, enquanto que a renina na adrenal est aumentada. Estes resultados indicam dois aspectos muito importantes. Primeiro, a disfuno de um nico gen, o gen da renina, resulta no desenvolvimento de um quadro hipertensivo importante. Segundo, a disfuno do sistema renina/angiotensina limitou-se adrenal e, talvez, a alguns centros de sistema nervoso, sugerindo um papel importante dos sitema renina/angiotensina teciduais para o desenvolvimento da hipertenso. Um outro modelo de animal, geneticamente, manipulado que vem sendo utilizado o dos camun-

dongos Knock out onde um determinado gen suprimido, atravs de troca do gen normal por um modificado e sem funo. Isto obtido pelo processo de recombinao homloga. Este procedimento ocorre com freqncia ainda menor do que a incorporao do transgene, mas sua principal diferena que a retirada e a incorporao do fragmento de DNA, contendo o gen modificado, ocorrem no local de origem daquele gen. Este procedimento, tambm, pode ser feito por microinjeo, mas, ao invs de se utilizar um vulo fertilizado, usa-se uma clula multipotente (stem cell). Os animais so selecionados e cruzados para obteno de homozigotos onde as duas cpias do gen so nocauteadas. Utilizam-se estes animais para estudar a funo de um gen, atravs da sua supresso. importante considerar, entretanto, que se este gen for fundamental para a fase de desenvolvimento dos animais eles no sobrevivero, e o experimento no poder ser realizado. Recentemente, foi observado que a eliminao do gen da endotelina no era compatvel com o desenvolvimento dos animais, pois segmentos cranio faciais parecem ser dependentes da integridade deste gen para o completo desenvolvimento. Um outro aspecto importante que existe redundncia entre os sistemas que controlam as diferentes funes no organismo e portanto, o efeito da remoo isolada de um gen pode ser mascarado por mecanismos compensatrios que procuram manter a funo. Os camundongos knock out tm produzido resultados interessantes para a compreenso dos diversos sistemas de controle de presso arterial. Por exemplo, a eliminao de uma das cpias do gen do peptdio atrial natriurtrico faz com que os animais respondam com aumento de presso arterial sobrecarga salina, demonstrando de forma inequvoca a importncia do sistema para a homeostasia do metabolismo de sal e gua. Os animais com eliminao do gen da ECA e da NO sintetase endotelial tm diminuio significativa dos nveis pressrios basais. Recentemente, Oliver Smithies e colaboradores modificaram esta tcnica para permitir no s a eliminao de um gen mas, tambm, a incorporao de uma cpia normal de um determinado gene no seu local original, resultando na sua duplicao. importante enfatizar que, neste procedimento, h incorporao do gen completo, incluindo tanto a regio codificadora quanto a regulatria, resultando na sua duplicao. Desta forma, pode-se obter animais com 0, 1, 2, 3 e 4 cpias do mesmo gen na sua localizao correta, permitindo estudos de dosagem gnica. A motivao para este estudo se originou da observao do grupo de Corvol 191

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e colaboradores, de que variaes no gen do angiotensinognio, associadas ao aumento dos nveis sricos do angiotesinognio, cossegregam com a hipertenso em duas populaes de hipertensos, uma na Frana e outra nos EUA. Smithies e colaboradores testaram esta hipteses no laboratrio com animais contendo nmero diferente do gen do angiotensinognio. Elegantemente, eles demonstraram que os nveis de angiotensiangnio aumentavam com o nmero de cpias do gene e isto resultou em um aumento progressivo dos nveis de presso arterial. Estes resultados ilustram a potencialidade das tcnicas de Biologia e Gentica moleculares para a compreenso das bases

moleculares da hipertenso arterial. fundamental salientar que a utilizao destas tcnicas est permitindo que, conhecimentos iniciados no laboratrio possam ser testados em populaes de pacientes e viceversa, de tal forma que as limitaes e dificuldades de uma ou outra abordagem sejam mininizadas. Em sntese, a hipertenso arterial uma doena multifatorial, em que o substrato gentico alterado predispe o indivduo ao de fatores ambientais, como sal e lcool em excesso, estresse, etc que desencadeiam o desequilbrio dos complexos sistemas (hipertensores e hipotensores) que regulam a presso arterial, provocando a hipertenso.

KRIEGER EM; FRANCHINI KG & KRIEGER JE. ro Preto, 29: 181-192, apr./sept. 1996.

Pathophysiologyof primary hypertension. Medicina, Ribei-

ABSTRACT: The increased peripheral resistance is considered the major cause of primary hypertension. The functional and structural factors responsible for the resistance vascular changes in hypertension are reviewed. The most important functional mechanisms acting on the resistance vessels are represented by pressor (neurogenic, angiotensin, vasopressin, endotelin, etc) and depressor. (NO, prostacyclin, atrial natriuretic peptide etc) factors. The increased activity of the vascular effector cells depends on complex influences ascribed to an imbalance of production between the pressor and depressor factors. The structural mechanism is represented by an increase in the media/lumen ration of the resistance vessels. The reduction in lumen can be produced by growth of the wall into the lumen (hypertrophy) or by a rearrangement of the amount of material around the smaller lumen (remodeling). Finally, the importance of genetic predisposition in hypertension and of genetic defects, presently analysed by powefull molecular biology methods were reviewed. UNITERMS:

Hypertension. Vascular Resistence. Vasoconstriction. Vasodilatation. Hypertrophy.

Genetics.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA:
1 - DAVIES PF. Flow-mediated endothelial mechanotransduction. Physiol Rev 75: 519-560, 1995 2 - FRANCHINI KG & KRIEGER EM. Neurogenic hypertension in the rat. In: GANTEN D & JONG W de, eds. Experimental and genetic models of hypertension, Elsevier Science BV, Amsterdam, p. 482-500, 1994. (Handbook of Hypertension, 16). 3 - FURCHGOT RF & ZAWADSKI JV. The obligatory role of the endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle cells by acetylcholine. Nature 288: 373-376, 1981. 4 - INAGAMI T; NARUSE M & HOOVER R. Endothelium as an endocrine organ. Annu Rev Physiol 57: 171-189, 1995. 5 - JULIUS S. Sympathetic hyperactivity and coronary risk in hypertension. Hypertension 21: 886-893,1992. 6 - KAMIYA A & TOGAWA A. Adaptive regulation of wall shear stress to flow change in the canine carotid artery. Am J Physiol 239 (Heart Circ Physiol 8): H14-H21, 1980.

7 - KIM H-S et al. Genetic control of blood pressure and the angiotensinogen locus. Proc Natl Acad Sci USA 92:27352739, 1995. 8 - KRIEGER EM. Arterial baroreceptor resetting in hypertension (The JW McCubbin Memorial Lecture). Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl 15:3-17, 1989. 9 - KRIEGER JE & DZAU VJ. Molecular biology of hypertension. Hypertension 18 (suppl I): I-3-I-17; 1991. 10 - MILLER VM & VANHOUTTE PM. Enhanced release of endothelium-derived relaxing factor by chronic increase in blood flow. Am J Physiol 255 (Heart Circ Physiol 24): H446H451, 1988. Recebido para publicao em 16/01/96 Aprovado para publicao em 25/04/96

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