ANTIARRTMICOS

Antiarrtmicos
Antonio Jos Lapa

Distrbios da origem, ou da conduo dos potenciais de ao cardacos, so freqentes e devidos a causas variadas. As arritmias causadas por estes distrbios podem ser sintomticas ou no. Nos dois casos h a possibilidade preocupante dos batimentos irregulares virem a desenvolver uma insuficincia cardaca, ou de haver uma progresso para arritmias mais srias, com morte sbita. A cardioverso produzida com choques eltricos DC aplicados no precrdio e a ablao de focos ectpicos por radiofreqncia aplicada durante cateterismo cardaco so os mtodos fsicos utilizados no tratamento de arritmias, sempre que necessrio, no primeiro caso, ou quando possvel, no segundo. O tratamento farmacolgico das disritmias cardacas recorrentes usa medicamentos de vrias classes teraputicas: bloqueadores de canais de sdio, bloqueadores de receptores 1-adrenrgicos, bloqueadores de canais de potssio e bloqueadores de canais de clcio, alm de estimulantes vagais, como a digoxina, e ativadores de canais de potssio sensveis acetilcolina, como a adenosina. intuitivo depreender que drogas capazes de interferir com a origem e a propagao do estmulo eltrico cardaco so tambm potencialmente txicas. De fato, a experincia teraputica mostrou que todas as drogas utilizadas para corrigir anomalias do impulso cardaco tm efi-

ccia limitada e so arritmognicas, isto , interferem diretamente com a excitabilidade cardaca, podendo originar arritmias to preocupantes quanto aquelas a serem tratadas. Apesar do mecanismo de ao da maioria dos antiarrtmicos ter slida explicao experimental, o mais das vezes, frente variao dos quadros clnicos humanos, a terapia antiarrtmica emprica. Por outro lado, evidncias obtidas de testes clnicos especficos mostraram que o tratamento com antiarrtmicos aumenta a letalidade em pacientes assintomticos com arritmia ps-infarte. Por esta razo, o uso de uma droga antiarrtmica deve ser bem documentado e limitado s taquiarritmias supraventriculares sintomticas e s arritmias ventriculares com risco de vida. De acordo com o mecanismo de ao molecular, as drogas antiarrtmicas so divididas nas quatro classes teraputicas j mencionadas: Classe I compostos com a caracterstica farmacolgica comum de bloquear canais de sdio (anestsicos locais) e inibir a excitabilidade cardaca. Estes medicamentos so subdivididos em trs subgrupos com efeitos diferentes no potencial de ao das fibras de Purkinje: as drogas da subclasse IA, representadas pela quinidina, procainamida e diisopiramida, diminuem a

Cap.

27

301

VOL. 1 BASES MOLECULARES DA BIOLOGIA, DA GENTICA E DA FARMACOLOGIA

velocidade de propagao e tambm aumentam o perodo refratrio efetivo da fibra cardaca. Os compostos da Subclasse IB, representados pela lidocana e fenitona, reduzem a excitabilidade cardaca, mas diminuem o perodo refratrio do potencial de ao. Os da Subclasse IC representados pela flecainida e encainida so compostos semelhantes, porm mais potentes, que inibem a excitabilidade e prolongam o perodo refratrio. Classe II Agentes -bloqueadores como o propranolol, metoprolol, atenolol, sotalol e outros, que, inibindo as influncias da estimulao simptica, diminuem o automatismo e a velocidade de propagao atrioventricular. Classe III Drogas que bloqueiam os canais de potssio ativados durante a repolarizao do potencial de ao, como a amiodarona e o sotalol, que prolongam o perodo refratrio e diminuem o automatismo da fibra cardaca. Classe IV Bloqueadores de canais de clcio, como o verapamil, o diltiazen e outros, que diminuem o automatismo e a conduo atrioventricular. Os compostos das classes I, III e IV bloqueiam diretamente os canais inicos de sdio, potssio e clcio, inibindo a excitabilidade, aumentando o perodo refratrio e reduzindo o automatismo do miocrdio, respectivamente. Os compostos da classe II (bloqueadores ) foram apresentados no captulo correspondente. A ao desses medicamentos explicada por bloqueio dos receptores 1-adrenrgicos acoplados, via protena Gs, produo de AMPc. Os medicamentos antiarrtmicos das classes II e V tambm tm o mecanismo de ao molecular explicado experimentalmente. Os alvos da interao desses antiarrtmicos so os canais inicos, protenas integrais da membrana celular com vrios domnios transmembranas ligados atravs de cadeias de aminocidos extra e intracelulares. Na sua distribuio alostrica, as cadeias proticas do canal delimitam um poro cuja abertura controlada pela disposio das protenas transmembrana. Como estas so molculas carregadas eletricamente, os canais inicos adquirem conformao diferente conforme o campo eltrico que se estabelece dos dois lados da membrana. Na clula em repouso, com potencial de membrana ao redor daquele estabelecido pelo equilbrio eletroqumico do potssio, a disposio das protenas tal que a maioria dos poros est fe-

Cap.

27

chada. Os canais de sdio e os canais de clcio tipo L tm a caracterstica comum de serem ativados e inativados por voltagem, isto , uma vez despolarizada a membrana celular a valores limiares ou de ativao, as protenas que constituem os canais sofrem uma mudana na sua conformao alostrica, abrindo-se passagem dos ons a favor do gradiente de concentrao e do gradiente eltrico, isto , para o interior da clula (canais ativados ou abertos). Com a despolarizao superposta na clula pelo influxo dessas cargas positivas, os canais sofrem nova disposio espacial, fechando a passagem dos ons apesar da membrana continuar despolarizada (canais inativados). Algumas diferenas entre os canais de sdio e clcio tipo L merecem ateno: 1) Os potenciais de ativao dos canais so diferentes. Os canais de sdio so ativados em potenciais de repouso (-85 a -95 mV) e inativados em sua quase totalidade de 75 a -55 mV. Os canais de clcio do tipo L so ativados em potenciais de membrana mais despolarizados, de -60 mV a -50 mV, sendo inativados em potenciais positivos, isto , j durante o plat do potencial de ao. 2) Como o gradiente de sdio transmembrana (~135 mM) bem maior que o de clcio (~5 mM), a velocidade de influxo de ons sdio, uma vez abertos os canais, muito maior que a do clcio. As correntes que se instalam so, portanto, rpidas para o sdio e lentas para o clcio. 3) A reorganizao dos canais de sdio de volta sua conformao de repouso dependente do tempo para restabelecimento do potencial de membrana, enquanto os canais de clcio so mais influenciados pelo tempo uma vez que se abrem em potenciais de membrana despolarizados. Assim, clulas com maior freqncia de potenciais de ao, ou clulas que sofreram um processo de anxia e despolarizaram, apresentam maior nmero de canais de sdio abertos ou inativados. A utilidade teraputica das drogas antiarrtmicas est baseada na elevada afinidade que apresentam para canais ativados ou inativados e relativamente pequena afinidade para canais em repouso. Assim, a automaticidade de focos ectpicos suprimida mais do que a ritmicidade dos marca-passos, e a excitabilidade e a velocidade de conduo nas clulas despolarizadas so mais inibidas que nas clulas normais. Este efeito, conhecido como bloqueio dependente do uso, ou da ativao, ou do estado de transio do canal, no o mesmo

302

ANTIARRTMICOS

para todos os agentes conhecidos. A lidocana, por exemplo, tem alta afinidade para canais ativos e inativados; a amiodarona tem alta afinidade para canais inativados e a quinidina afinidade por canais ativados. Alm disso, importante considerar no mecanismo de ao molecular destes compostos, a velocidade de dissociao da droga do seu stio de interao no canal. De modo geral, porque a velocidade de recuperao inversa ao grau de despolarizao da clula, a reverso do bloqueio do canal muito rpida (0,1 a 0,4s) com os compostos do grupo IB, intermediria (1,8 a 3s) com os compostos do grupo IA e III, mas muito prolongada (>10s) para as drogas do grupo IC. Finalmente, a considerar na seleo de um antiarrtmico, so as interaes com outros canais, com receptores autonmicos ou enzimas. O aumento do perodo refratrio produzido pelos compostos do grupo IA explicado por bloqueio simultneo dos canais de potssio e prolongamento do tempo de repolarizao celular, efeito este talvez mais importante que a inibio dos canais de sdio na preveno dos ritmos de reentrada. Atividade inversa teriam os compostos do grupo III, prioritariamente bloqueadores de canais de potssio com ao tambm em canais de sdio. A considerar nos efeitos colaterais seriam os efeitos produzidos por bloqueio de receptores muscarnicos (quinidina), receptores adrenrgicos (quinidina e amiodarona) e efeitos indesejveis no relaci-

onados diretamente aos efeitos cardacos, como a hipersensibilidade induzida pela quinidina, o quadro de lpus induzido pela procainamida, as aes no SNC produzidas pela lidocana, a toxicidade pulmonar e mltiplos outros efeitos produzidos pela amiodarona. Conclui-se dessas consideraes que o fato de drogas de um mesmo grupo de antiarrtmicos terem mecanismos moleculares e efeitos eletrofisiolgicos semelhantes, no garantia da mesma ao clnica e indicao teraputica. A seleo dever sempre ser indicada pelo quadro clnico e pelo comprometimento cardaco, considerando-se as caractersticas farmacocinticas da droga e a possibilidade de interao com outros medicamentos, inclusive outros antiarrtmicos, que precipitem uma arritmia fatal.

BIBLIOGRAFIA
1. DiFrancesco D. Pacemaker mechanism in cardiac tissue. Annu. Rev. Physiol. 55: 455-472, 1993. 2. Roden DM. Risks and benefits of antiarrhythmic therapy. N. Engl. J. Med. 331: 785: 791, 1994. 3. Roden DM. Antiarrhythmic drugs. In: Hardman JG, Molinoff PB, Ruddon RW, Limbird LE, Goodman Gilman A. Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 th Ed. McGraw-Hill Co. Inc., International Edition, 1996, pp. 839-874. 4. Vaughan Williams EM. Classifying antiarrhythmic actions: by facts or speculation. J. Clin. Pharmacol. 32:964-977, 1992.
Cap.

27

303