Perdarahan Uterus Abnormal

dr.Bambang Widjanarko. SpOG Abnormal uterine bleeding is a common presenting symptom in the family practice setting. In women of reproductive age, a methodical history, physical examination, and laboratory evaluation may enable the physician to rule out causes such as pregnancy and pregnancyrelated disorders, medications, iatrogenic causes, systemic conditions, and obvious genital tract pathology. Dysfunctional uterine bleeding (anovulatory or ovulatory) is diagnosed by exclusion of these causes. In women of reproductive age who are at high risk for endometrial cancer, the initial evaluation includes endometrial biopsy; saline-infusion sonohysterography or diagnostic hysteroscopy is performed if initial studies are inconclusive or the bleeding continues. Women of reproductive age who are at low risk for endometrial cancer may be assessed initially by transvaginal ultrasonography. Postmenopausal women with abnormal uterine bleeding should be offered dilatation and curettage; if they are poor candidates for general anesthesia or decline dilatation and curettage, they may be offered transvaginal ultrasonography or saline-infusion sonohysterography with directed endometrial biopsy. Medical management of anovulatory dysfunctional uterine bleeding may include oral contraceptive pills or cyclic progestins. Menorrhagia is managed most effectively with nonsteroidal anti-inflammatory drugs or the levonorgestrel intrauterine contraceptive device. Surgical management may include hysterectomy or less invasive, uterus-sparing procedures.

Perdarahan uterus abnormal seringkali terjadi dengan gambaran kllinik yang bervariasi dan rumit. Angka kejadian mencapai 19.1 % dari semua kunjungan poliklinis untuk kasus ginekologi. abnormal.
2 1

Selain itu dilaporkan

bahwa sekitar 25% tindakan pembedahan ginekologi dilakukan berkaitan dengan perdarahan uterus

Perdarahan lucut yang terjadi pada bayi baru lahir perempuan merupakan keadaan yang fisiologis, namun perdarahan pervaginam sebelum menarche merupakan keadaan yang tidak normal.
3

Pada

masa reproduksi, yang dimaksud dengan perdarahan uterus abnormal adalah meliputi perubahanperubahan yang terjadi dalam hal frekuensi, durasi atau jumlah darah yang keluar dalam siklus haid serta kejadian perdarahan diluar siklus haid. Pada masa pasca menopause, yang dimaksud dengan perdarahan uterus abnormal adalah terjadinya perdarahan per vagina setelah wanita yang bersangkutan berhenti haid selama lebih dari 12 bulan atau terjadinya perdarahan uterus pada wanita masa pasca menopause yang mendapatkan terapi sulih hormonal selama lebih dari 12 bulan.
5 4

Pembahasan berikut menyangkut pendekatan praktis untuk menentukan etiologi perdarahan uterus abnormal dan penatalaksanaannya.

Etiologi dan Evaluasi Perdarahan Uterus Abnormal Sebelum menarche

Keganasan Trauma Kekerasan seksual

Pemeriksaan panggul (dengan anestesi ) harus dilakukan mengingat bahwa 54% kasus disebabkan oleh adanya lesi traktus genitalis dan 21% diantaranya bersifat ganas.
3

Tabel 1 Diagnosa Banding Perdarahan Uterus Abnormal. Kehamilan dan komplikasi kehamilan : Solusio plasenta Kehamilan ektopik Abortus Plasenta previa Penyakit trofoblas Medikasi & penyebab iatrogenik: Antikoagulan Antipsikotik Kortikosteroid Suplemen herbal Terapi sulih hormon AKDR Pil kontrasepsi Tamoxifen Penyakit sistemik : Hiperplasi adrenal dan penyakit Cushing

7,8

Patologi traktus genitalis : Infeksi (servisitis, miometritis, endometritis) Neoplasia Kelainan anatomi jinak: servik) Lesi pra-ganas (displasia servik, hiperplasia endometrium) Lesi ganas : (karsinoma servik sel skuamosa, adenokarsinoma endometrium, tumor ovarium penghasil estrogen, tumor ovarium penghasil testosteron, leiomiosarkom) (adenomiosis, mioma uteri, polip

Blood Dyscrasia (leukemia dan trombositopenia) Koagulopatia Penyakit hepar Supresi hipotalamik (stress, penurunan berat badan berlebihan, olah raga berlebihan) Sindroma ovaripolikistik Penyakit ginjal Penyakit tiroid

Trauma, benda asing, abrasi, kekerasan atau penyimpangan seksual

Perdarahan uterus disfungsi (diagnosa per eksklusionum)

Masa Reproduksi
Siklus haid memiliki 3 fase. Selama fase folikuler, terjadi peningkatan hormon FSH sehingga terjadi maturitas dari folikel yang dominan dan menghasilkan estrogen dalam sel granulosa. Dengan meningkatnya kadar estrogen, haid berhenti dan endometrium mengalami proliferasi dan selanjutnya mekanisme umpan balik positif terjadi pada hormon LH sehingga terjadilah fase luteal. Selama fase luteal, meningkatnya hormon progesteron akan menghentikan proses proliferasi endometrium. Selanjutnya penurunan produksi progesteron oleh corpus luteum menyebabkan pengelupasan endometrium dan terjadilah fase menstruasi . Disebut abnormal, bila siklus haid berlangsung dengan frekuensi kurang dari 21 hari atau melebihi 35 hari atau bila durasi haid berlangsung kurang dari 2 hari atau lebih dari 7 hari.
6

Peristiwa kehamilan merupakan keadaan yang harus dipikirkan pertama kali bila seorang wanita pada masa reproduksi datang dengan keluhan perdarahan uterus abnormal (lihat tabel 1).
7, 8

Harus

ditanyakan pada penderita tersebut mengenai pola siklus haid, penggunaan kontrasepsi dan aktivitas seksualnya. Harus dilakukan pemeriksaan bimanual (apakah terdapat pembesaran uterus), pemeriksaan -hCG serta ultrasonografi panggul untuk menyingkirkan kemungkinan adanya kehamilan atau kelainan yang terkait dengan kehamilan. Selanjutnya, harus diteliti lebih jauh penyebab perdarahan uterus abnormal yang bersifat iatrogenik.
9

Bila kehamilan atau penyebab iatrogenik sudah disingkirkan maka harus dilakukan evaluasi sistemik khususnya mengenai kelenjar tiroid, kelainan hematologi, kelainan hepar, kelainan adrenal dan hipotalamus (lihat tabel 2). Ketidakteraturan haid seringkali berhubungan baik dengan hipotiroid (23.4%) maupun dengan hipertiroid ( 21.5%). Pemeriksaan fungsi tiroid dapat membantu dokter untuk menegakkan diagnosa.

Tabel 2. Evaluasi Perdarahan Uterus Abnormal

Langkah diagnostik

Gejala, tanda dan tes Nyeri panggul

Kelainan Abortus, kehamilan ektopik, penyakit radang panggul (PID) , penyimpangan atau kekerasan seksual.

Anamnesa

Mual, berat badan bertambah, sering buang air kecil, lesu Berat badan bertambah, rasa dingin berlebihan, sembelit, lesu. Berat badan menurun, berkeringat banyak, palpitasi Gusi mudah berdarah Ikterus, riwayat hepatitis Hirsuitisme, jerawat, acathoisis nigricans, obesitas Perdarahan pasca sanggama Galaktorea, nyeri kepala, gangguan visual

Kehamilan

Hipotiroidisme

Hipertiroidisme

Koagulopatia Penyakit hepar PCOS

Displasia servik, polip endoservik Adenoma hipofise

Supresi hipotalamus Berat badan turun, stress, olah raga berlebihan Pemeriksaan Fisik Tiromegali, berat badan naik,edema Tiroid mengeras, takikardia, berat badan Hipotiroidisme Hipertiroid

turun, kelainan kulit Ikterus, hepatomegali Uterus membesar Penyakit hepar Kehamilan, mioma uteri, karsinoma uterus Uterus kaku dan melekat pada jaringan dasarnya. Tumor ovarium, kehamilan Masa adneksa ektopik, kista ovarium Radang panggul, endometritis Karsinoma uterus

Uterus tegang, gerakan servik terbatas

Pemeriksaan laboratorium

hCG Darah lengkap dan pemeriksaan faal pembekuan darah Tes fungsi hepar, prothrombine time Thyroid Stimulating Hormon-TSH Prolaktin Gula darah DHEA-s, testosteron bebas, 17 a hidroxyprogesteron (bila hiperandrogenik) Papaniculoau smear Tes pemeriksaan infeksi servik

Kehamilan Koagulopatia

Penyakit hepar Hipo / hipertiroid Adenoma hipofise DM Tumor ovarium / adrenal

Displasia servik Servisitis, PID Hiperplasia, atipia atau adenokarsinoma

Pencitraan dan pengambilan sediaan jaringan

Biopsi endometrium atau D & C

USG transvaginal

Kehamilan, tumor ovarium / uterus Lesi intra uterus, polip

Sonohisterografi (saline infusion)

endometrium, mioma submukosa Lesi intra uterus, polip endometrium, mioma submukosa

Histeroskopi

Masa pasca menopause

Evaluasi penderita perdarahan uterus pasca menopause meliputi pemeriksaan bimanual dan hapusan papaniculoau untuk melihat adanya lesi vulva, vagina , tanda trauma, polip atau displasia servik. Displasia servik jarang mengakibatkan perdarahan uterus abnormal namun sering berkaitan dengan perdarahan pasca sanggama.
14

Biakan servik perlu dikerjakan pada penderita dengan resiko tinggi

infeksi atau bila memperlihatkan gejala infeksi. Perdarahan uterus disfungsional baik yang bersifat anovulasi maupun yang ovulasi (jarang) dapat terjadi pada masa reproduksi. Ini merupakan diagnosa per eklusionum yang dibuat bilamana penyebab lain 2, 16 sudah dapat disingkirkan. Perdarahan uterus disfungsional yang anovulatoir adalah gangguan pada poros hipotalamus-hipofiseovarium yang mengakibatkan terjadinya perdarahan uterus yang tidak teratur, ber kepanjangan dan dengan jumlah darah haid yang banyak. Dapat terjadi segera setelah menarche bila poros hipotalamushipofisis-ovarium belum matang atau dapat terjadi pada masa perimenopause dimana menurunnya kadar estrogen menyebabkan tidak adanya rangsangan terjadinya LH surge agar dapat terjadi ovulasi. Stimulasi estrogen yang tidak diimbangi oleh progesteron dapat menyebabkan terjadinya proliferasi endometrium dan hiperplasia. Dengan tidak adanya progesteron yang diperlukan untuk stabilisasi dan diferensiasi endometrium maka selaput mukosa akan rapuh dan luruh secara tidak teratur. Perdarahan uterus disfungsional yang ovulatoir dapat berupa polimenorea, oligomenorea, bercak 6 perdarahan pada pertengahan siklus dan menoragia (tabel 3). Polimenorea diperkirakan terjadi akibat disfungsi fase luteal sehingga siklus berlangsung lebih pendek (kurang dari 21 hari) , sementara itu oligomenroea adalah disfungsi fase folikuler yang memanjang sehingga siklus berlangsung lebih panjang (lebih dari 35 hari). Bercak perdarahan pada pertengahan 6 siklus haid terjadi sebelum ovulasi disebabkan oleh kadar estrogen yang menurun. Menoragia adalah perdarahan haid yang berlebihan (lebih dari 80 ml per siklus) dan hal ini dapat disebabkan oleh gangguan hemostasis endometrium.

Tabel 3. Batasan Perdarahan Uterus Abnormal

BATASAN Oligomenorea Polimenorea Menoragia Menometroragia

POLA ABNORMALITAS PERDARAHAN Perdarahan uterus yang terjadi dengan interval > 35 hari dan disebabkan oleh fase folikuler yang memanjang. Perdarahan uterus yang terjadi dengan interval < 21 hari dan disebabkan oleh defek fase luteal. Perdarahan uterus yang terjadi dengan interval normal ( 21 35 hari) namun jumlah darah haid > 80 ml atau > 7 hari. Perdarahan uterus yang tidak teratur, interval non-siklik dan dengan darah yang berlebihan (>80 ml) dan atau dengan durasi yang panjang ( > 7 hari). Tidak terjadi haid selama 6 bulan berturut-turut pada wanita yang belum masuk usia menopause. Perdarahan uterus yang tidak teratur diantara siklus ovulatoir dengan penyebab a.l penyakit servik, AKDR, endometritis, polip, mioma

Amenorea Metroragia atau perdarahan antara haid

Bercak intermenstrual Perdarahan pasca menopause Perdarahan uterus abnormal akut Perdarahan uterus disfungsi

submukosa, hiperplasia endometrium, dan keganasan. Bercak perdarahan yang terjadi sesaat sebelum ovulasi yang umumnya disebabkan oleh penurunan kadar estrogen. Perdarahan uterus yang terjadi pada wanita menopause yang sekurangkurangnya sudah tidak mendapatkan haid selama 12 bulan. Perdarahan uterus yang ditandai dengan hilangnya darah yang sangat banyak dan menyebabkan gangguan hemostasisis (hipotensi , takikardia atau renjatan). Perdarahan uterus yang bersifat ovulatoir atau anovulatoir yang tidak berkaitan dengan kehamilan, pengobatan, penyebab iatrogenik, patologi traktus genitalis yang nyata dan atau gangguan kondisi sistemik.

Evaluasi lanjutan atas dasar faktor resiko terjadinya karsinoma endometrium Evaluasi lanjutan dari perdarahan uterus abnormal tergantung pada usia penderita dan adanya faktor resiko untuk terjadinya karsinoma endometrium antara lain: Perdarahan pervagina dengan siklus anovulatoir Obesitas Nulipara Usia > 35 tahun
17

Diabetes melitus merupakan faktor resiko terjadinya karsinoma endometrium. Penderita dengan siklus haid tidak teratur dan berkepanjangan memiliki resiko mengalami DM tipe 2 dan diharuskan menjalani 19 pemeriksaan skrining diabetes. Karsinoma endometrium jarang terjadi pada wanita muda ( 15 18 tahun). Dengan demikian maka wanita dewasa yang menderita perdarahan uterus disfungsi boleh diterapi dengan terapi hormon dan 20 observasi saja tyanpa pemeriksaan diagnostik lain. Resiko terjadinya karsinoma endometrium meningkat dengan semakin bertambahnya usia. Angka kejadian karsinoma endometrium adalah 10.2 kasus per 100.000 wanita usia 19 39 tahun. Angka kejadian karsinoma endometrium pada usia 40 49 tahun adalah 36.5 per 100.000. . American College of Obstetrician and Gynecology merekomendasikan untuk melakukan evaluasi dengan baik pada 21 penderita perdarahan uterus abnormal yang berusia diatas 35 tahun. Evaluasi endometrium (meliputi pencitraan dan pengambilan jaringan) disarankan untuk dilakukan pada penderita resiko tinggi menderita karsinoma endometrium dan penderita resiko rendah yang tidak 21 memberikan respon bermakna dengan terapi medikamentosa.
18 18

Pencitraan dan Pengambilan Jaringan Sediaan Sensitivitas biopsi endometrium untuk deteksi dari abnormalitas endometrium mencapai 96%. Akan 23 tetapi 18% dari lesi fokal akan terlewatkan melalui tindakan ini, antara lain polip endometrium dan mioma uteri submukosa oleh karena hanya sebagian kecil dari endometrium yang dapat diangkat sebagai sediaan. Meskipun biopsi endometrium memiliki sensitivitas yang tinggi dalam menegakkan 24,25 diagnosa karsinoma endometrium, namun sensitivitas dalam mendeteksi hiperplasia endometrium atipikal hanya sekitar 81%. Pemeriksaan ultrasonografi transvaginal dapat memperlihatkan adanya mioma uteri, penebalan endometrium atau tumor intra uterin. Meskipun kemampuan pemeriksaan tersebut dalam mendeteksi
22

polip endometrium atau mioma submukosa terbatas, akan tetapi memiliki sensitifitas yang sangat tinggi 25 dalam mendeteksi adanya karsinoma endometrium (96%) dan kelainan endometrium (92%). Bila dibandingkan dengan pemeriksaan D & C, evaluasi endometrium dengan ultrasonografi transvaginal 26,27 hanya berselisih sekitar 4% saja, Sonohisterografi dengan menggunakan cairan garam faali intrauterin memperkuat kemampuan pemeriksaan ultrasonografi transvaginal dalam menagkkan diagnosa. Dengan pemeriksaan ini, dilakukan pemeriksaan ultrasonografi transvaginal setelah dimasukkan 5 10 ml garam faali kedalam ringga uterus. Sensitivitas dan spesifisitas untuk menegakkan diaghnosa karsinoma endometrium sebanding 29 dengan pemeriksaan histeroskopi. Sonohisterografi lebih akurat dalam menegakkan diagnosa kelainan 30,31 intrakaviter dibanding dengan ultrasonografi transvaginal saja. dan lebih akurat dibandingkan 32 histeroskopi dalam menegakkan diagnosa hiperplasia endometrium. Kombinasi antara pemeriksaan biopsi endometrium dan sonohisterografi untuk identifikasi abnormalitas endometrium mencapai 33,34 sensitivitas 95 97% dan spesifisitas 70 98%. Meskipun D & C merupakan gold standard dalam menegakkan diagnosa karsinoma endometrium, akan tetapi tindakan ini tidak lagi dianggap sebagai tindakan kuratif mengingat adanya keterbatasan 36 dalam mencapai cornu uterus. Histeroskopi yang disertai dengan biopsi lebih informatif dibanding 37 tindakan D & C saja.
35

Kepada penderita pasca menopause dengan perdarahan uterus abnormal, termasuk mereka yang mendapatkan terapi sulih hormon lebih dari 12 bulan harus ditawarkan tindakan D & C untuk evaluasi endometrium (sensitivitas untuk mendeteksi karsinoma endometrium mencapai 96% dengan angka 26 negatif palsu mencapai 2 6% ) Wanita pasca menopause yang beresiko tinggi bila memperoleh anestesia umum dan tindakan D & C diberikan alternatif untuk dilakukan pemeriksaan ultrasonografi transvaginal atau histerosonografi dan biopsi endometrium. Diperlukan penelitian lanjutan untuk menentukan metode terbaik dalam melakukan evaluasi endometrium penderita perdarahan uterus abnormal. Berdasarkan bukti yang ada, sonohisterografi disertai dengan 33,34 biopsi endometrium merupakan tindakan diagnostik terbaik dengan resiko yang minimal saat ini.

Penatalaksanaan Medis PERDARAHAN UTERUS DISFUNGSI YANG ANOVULATOIR Pil kontrasepsi oral digunakan untuk mengatur siklus haid dan kontrasepsi. Pada penderita dengan siklus haid tidak teratur akibat anovulasi kronik (oligo ovulasi), pemberian pil kontrasepsi mencegah resiko yang berkaitan dengan stimulasi estrogen berkepanjangan terhadap endometrium yang tidak diimbangi dengan progesteron (unopposed estrogen stimulation of the endometrium). Pil kontrasepsi secara efektif dapat mengendalikan perdarahan anovulatoir pada penderita pre dan perimenopause. Bila terdapat kontraindikasi pemberian pil kontrasepsi ( perokok berat atau resiko tromboflebitis) maka dapat 16,39,40 diberikan terapi dengan progestin secara siklis selama 5 12 hari setiap bulan sebagai alternatif.

PERDARAHAN UTERUS DISFUNGSI OVULATOIR Terapi medikamentosa untuk kasus menoragia terutama adalah NSAID (asam mefenamat) dan AKDRlevonorgesterel (Mirena) Efektivitas asam mefenamat, pil kontrasepsi, naproxen, danazol terhadap menoragia adalah setara.
43

Efek samping dan harga dari androgen (Danazol atau GnRH agonis) membatasi penggunaannya bagi kasus menoragia, namun obat-obat ini dapat digunakan dalam jangka pendek untuk menipiskan 44 endometrium sebelum dikerjakan tindakan ablasi endometrium.

Obat antifibrinolitik secara bermakna mengurangi jumlah perdarahan, namun obat ini jarang digunakan 45 dengan alasan yang menyangkut keamanan ( potensi menyebabkan tromboemboli).

Tabel 4 . Penatalaksanaan Medikamentosa PUD anovulatoir

Obat Pil kontrasepsi

Dosis Etinil estradiol 20 35 mcg + progestin monofasik tiap hari

Maksud Mengatur siklus haid Kontrasepsi Mencegah hiperplasia endometrium

Pil 35 mcg 2 4 kali sehari selama 5 7 hari sampai perdarahan berhenti dan diikuti dengan penurunan secara bertahap sampai 1 pil 1 kali perhari dan dilanjutkan dengan pemberian pil kontrasepsi selama 3 siklus Progestin : Medroxyprogesteron asetat (Provera, Prothyra) 5 10 mg / hari selama 5 10 hari setiap bulan

Penatalaksanaan perdarahan yang banyak namum tidak bersifat gawat darurat

Mengatur siklus haid Mencegah hiperplasia endometrium

Pembedahan Bila terapi medis gagal atau terdapat kontraindikasi maka dilakukan intervensi pembedahan. Terapi pilhan pada kasus adenokarsionoma adalah histerektomi, tindakan ini juga dipertimbangkan bila hasil 13 biopsi menunjukan atipia.

Tabel 5. Penatalaksanaan pembedahan pada perdarahan uterus abnormal

Tindakan

Alasan

Histeroskopi operatif Mimektomi (abdominal, laparoskopik,histeroskopik) Reseksi endometrial transervikal Ablasi endometrium (thermal balloon/roller ball)

Embolisasi arteri uterina Histerektomi

Abnormalitas struktur intra uteri. Mioma uteri. Terapi menoragia atau menometroragia resisten. Terapi menoragia atau menometroragia resisten dalam rangka penatalaksanaan perdarahan uterus akut yang resisten Mioma uteri. Hiperplasia atipikal, karsinoma endometrium.

Rujukan :

1. Nicholson WK, Ellison SA, Grason H, Powe NR. Patterns of ambulatory care use for gynecologic conditions: a national study. Am J Obstet Gynecol 2001;184:523-30. 2. Goodman A. Abnormal genital tract bleeding. Clin Cornerstone 2000;3:25-35. 3. Hill NC, Oppenheimer LW, Morton KE. The aetiology of vaginal bleeding in children. A 20-year review. Br J Obstet Gynaecol 1989;96:467-70. 4. Livingstone M, Fraser IS. Mechanisms of abnormal uterine bleeding. Hum Reprod Update 2002;8: 60-7. 5. Lethaby A, Farquhar C, Sarkis A, Roberts H, Jepson R, Barlow D. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2003;(4):CD000402. 6. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 6th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 1999:201-38,499,575-9. 7. Shwayder JM. Pathophysiology of abnormal uterine bleeding. Obstet Gynecol Clin North Am 2000; 27:219-34. 8. Oriel KA, Schrager S. Abnormal uterine bleeding. Am Fam Physician 1999;60:1371-80. 9. ACOG practice bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. Use of botanicals for management of menopausal symptoms. Obstet Gynecol 2001;96(6 suppl):1-11. 10. Krassas GE. Thyroid disease and female reproduction. Fertil Steril 2000;74:1063-70. 11. Dilley A, Drews C, Miller C, Lally C, Austin H, Ramaswamy D, et al. Von Willebrand disease and other inherited bleeding disorders in women with diagnosed menorrhagia. Obstet Gynecol 2001;97: 630-6. 12. Franks S. Polycystic ovary syndrome [published correction appears in N Engl J Med 1995;333:1435]. N Engl J Med 1995;333:853-61. 13. Ferenczy A, Gelfand MM. Hyperplasia versus neoplasia: two tracks for the endometrium. Contemp OB/GYN 1986;28:79-96. 14. Rosenthal AN, Panoskaltsis T, Smith T, Soutter WP. The frequency of significant pathology in women attending a general gynaecological service for postcoital bleeding. BJOG 2001;108:103-6. 15. Chhieng DC, Elgert P, Cohen JM, Cangiarella JF. Clinical implications of atypical glandular cells of undetermined significance, favor endometrial origin. Cancer 2001;93:351-6. 16. Apgar BS. Dysmenorrhea and dysfunctional uterine bleeding. Prim Care 1997;24:161-78. 17. Brinton LA, Berman ML, Mortel R, Twiggs LB, Barrett RJ, Wilbanks GD, et al. Reproductive, menstrual, and medical risk factors for endometrial cancer: results from a case-control study. Am J Obstet Gynecol 1992;167:1317-25. 18. Ries LA, Eisner MP, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L, et al., eds. SEER cancer statistics review, 1975-2000. Bethesda, Md.: National Cancer Institute, 2003. Accessed March 23, 2004, at http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000. 19. Solomon CG, Hu FB, Dunaif A, Rich-Edwards J, Willett WC, Hunter DJ, et al. Long or highly irregular menstrual cycles as a marker for risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001;286:2421-6. 20. Elford KJ, Spence JE. The forgotten female: pediatric and adolescent gynecological concerns and their reproductive consequences. J Pediatr Adolesc Gynecol 2002;15:65-77. 21. ACOG practice bulletin. Management of anovulatory bleeding. Int J Gynaecol Obstet 2001;73: 263-71. 22. Stovall TG, Ling FW, Morgan PL. A prospective, randomized comparison of the Pipelle endometrial sampling device with the Novak curette. Am J Obstet Gynecol 1991;165(5 pt 1):1287-90. 23. Goldstein SR, Zeltser I, Horan CK, Snyder JR, Schwartz LB. Ultrasonography-based triage for perimenopausal patients with abnormal uterine bleeding. Am J Obstet Gynecol 1997;177:102-8. 24. Clark TJ, Mann CH, Shah N, Khan KS, Song F, Gupta JK. Accuracy of outpatient endometrial biopsy in the diagnosis of endometrial cancer: a systematic quantitative review. BJOG 2002;109:313-21. 25. Dijkhuizen FP, Mol BW, Brolmann HA, Heintz AP. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta-analysis. Cancer 2000;8:1765-72.

26. Tabor A, Watt HC, Wald NJ. Endometrial thickness as a test for endometrial cancer in women with postmenopausal vaginal bleeding. Obstet Gynecol 2002;99:663-70. 27. Smith-Bindman R, Kerlikowske K, Feldstein VA, Subak L, Scheidler J, Segal M, et al. Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities. JAMA 1998;280: 1510-7. 28. Medverd JR, Dubinsky TJ. Cost analysis model: US versus endometrial biopsy in evaluation of peri- and postmenopausal abnormal vaginal bleeding. Radiology 2002;222:619-27. 29. Clark TJ, Voit D, Gupta JK, Hyde C, Song F, Khan KS. Accuracy of hysteroscopy in the diagnosis of endometrial cancer and hyperplasia: a systematic quantitative review. JAMA 2002;288:1610-21. 30. De Vries LD, Dijkhuizen FP, Mol BW, Brolmann HA, Moret E, Heintz AP. Comparison of transvaginal sonography, saline infusion sonography, and hysteroscopy in premenopausal women with abnormal uterine bleeding. J Clin Ultrasound 2000;28: 217-23. 31. Krampl E, Bourne T, Hurlen-Solbakken H, Istre O. Transvaginal ultrasonography, sonohysterography and operative hysteroscopy for the evaluation of abnormal uterine bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80:616-22. 32. Widrich T, Bradley LD, Mitchinson AR, Collins RL. Comparison of saline infusion sonography with office hysteroscopy for the evaluation of the endometrium. Am J Obstet Gynecol 1996;174: 1327-34. 33. O'Connell LP, Fries MH, Zeringue E, Brehm W. Triage of abnormal postmenopausal bleeding: a comparison of endometrial biopsy and transvaginal sonohysterography versus fractional curettage with hysteroscopy. Am J Obstet Gynecol 1998;178:956-61. 34. Mihm LM, Quick VA, Brumfield JA, Connors AF Jr, Finnerty JJ. The accuracy of endometrial biopsy and saline sonohysterography in the determination of the cause of abnormal uterine bleeding. Am J Obstet Gynecol 2002;186:858-60. 35. Ben-Yehuda OM, Kim YB, Leuchter RS. Does hysteroscopy improve upon the sensitivity of dilatation and curettage in the diagnosis of endometrial hyperplasia or carcinoma? Gynecol Oncol 1998; 68:4-7. 36. Bettocchi S, Ceci O, Vicino M, Marello F, Impedovo L, Selvaggi L. Diagnostic inadequacy of dilatation and curettage. Fertil Steril 2001;75:803-5. 37. Gimpelson RJ. Panoramic hysteroscopy with directed biopsies vs. dilatation and curettage for accurate diagnosis. J Reprod Med 1984;29:575-8. 38. Fleischer AC, Wheeler LE, Lindsay I, Hendrix SI, Grabill S, Kravitz B, et al. An assessment of the value of ultrasonographic screening for endometrial disease in postmenopausal women without symptoms. Am J Obstet Gynecol 2001;184:70-5. 39. Apgar BS, Greenberg G. Using progestins in clinical practice. Am Fam Physician 2000;62:1839-46, 1849-50. 40. DeVore GR, Owens O, Kase N. Use of intravenous Premarin in the treatment of dysfunctional uterine bleeding--a doubleblind randomized control study. Obstet Gynecol 1982;59:285-91. 41. Lethaby A, Augood C, Duckitt K. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2003;(4):CD000400. 42. Lethaby AE, Cooke I, Rees M. Progesterone/ progestogen releasing intrauterine systems versus either placebo or any other medication for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2003;(4):CD002126. 43. Fraser IS, McCarron G. Randomized trial of 2 hormonal and 2 prostaglandin-inhibiting agents in women with a complaint of menorrhagia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1991;31:66-70. 44. Sowter MC, Lethaby A, Singla AA. Pre-operative endometrial thinning agents before endometrial destruction for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2003;(4):CD001124. 45. Lethaby A, Farquhar C, Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2003;(4):CD000249.