Disponible en ligne sur www.sciencedirect.

com

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Article original

tamine a ` linduction et en entretien Apport de ladministration de ke sique dans la pre vention de la douleur postope ratoire anesthe Essai clinique en oncologie Administration of ketamine during induction and maintenance of anaesthesia in postoperative pain prevention Clinical trial in oncology
lissier b, J.-P. Ge kie ` re a, S. Colombani a,*, Y. Kabbani a, S. Mathoulin-Pe rias a, D. Monnin a, F. Lakdja a F. Dixme
a

partement danesthe sie-re animation, centre re gional de lutte contre le cancer, institut Bergonie , 229, cours de lArgonne, 33076 Bordeaux cedex, France De b partement de biostatistiques, centre re gional de lutte contre le cancer, institut Bergonie , 229, cours de lArgonne, 33076 Bordeaux cedex, France De le 4 novembre 2007 Rec u le 25 janvier 2007 ; accepte vrier 2008 Disponible sur Internet le 12 fe

sume Re ratoires de type interme diaire (classication de Introduction. La chirurgie carcinologique mammaire est responsable de douleurs postope cessite dans 30 % des cas de la morphine en supple ment du traitement antalgique habituel (parace tamol et AINS). Or Beaussier) et ne cennie, les publications sur leffet de pargne morphinique de ladministration de morphine engendre des effets secondaires. Depuis une de tamine (antagoniste des re cepteurs-N-me thyl-D-aspartate (R-NMDA)) administre en pe riode pe riope ratoire se multiplient mais restent tre `s ke contradictoires. tude est de valuer leffet de pargne morphinique de ke tamine en chirurgie carcinologique mammaire. Objectif. Le but de cette e tude randomise e de phase III en double insu a inclus 208 patientes ope re es de mastectomie avec ou sans curage ou thodes. Cette e Patients et me riode de 14 mois. Le groupe K a rec tamine a ` linduction de lanesthe sie (0,15 mg/kg) et pendant de tumorectomie avec curage sur une pe u de la ke e de lintervention (2g kg1 min1). Le groupe P (placebo) a rec rum physiologique. La consommation de morphine et les toute la dure u du se chelles nume riques (EN) ont e te mesure es pendant les 48 premie ` res heures postope ratoires. e te signicativement le me me dans les deux groupes et la quantite de morphine sultats. Le nombre de patientes consommant de la morphine a e Re e a e te la me me dans les deux groupes. Une analyse exploratoire comple mentaire en fonction des patientes ayant eu un curage ou pas na consomme aucune diffe rence signicative entre les groupes K et P. montre tamine a ` notre protocole analge sique na pas permis de pargne morphinique en chirurgie carcinologique Conclusion. Ladjonction de ke mammaire. par Elsevier Masson SAS. # 2008 Publie Abstract Introduction. Carcinologic breast surgery is responsible of intermediary postoperative pain and needs 30% additional morphine. Now, morphine administration generates adverse effects. Publications about morphine saving effect of ketalar as antagonist of R-NMDA, administrated in perioperative increase are discussed. Objective. To evaluate the morphine saving effect of ketalar in carcinologic breast surgery. Patients and method. This phase III randomized and double-blind study includes 208 patients during 14 months. Surgery consisted in mastectomy with or without axillary lymph node dissection or lumpectomy with axillary lymph node dissection. Group K received ketalar at

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : colombani@bergonie.org (S. Colombani). par Elsevier Masson SAS. 0750-7658/$ see front matter # 2008 Publie doi:10.1016/j.annfar.2007.11.025

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induction until the end of surgery. Group P (placebo) received physiologic serum in the same condition. During the postoperative rst 48 h, morphines consumption and EN are measured. Results. No signicant difference between two groups was observed. The EN evaluation and morphine consumption remained the same in the two groups. Our results did not nd any benet with use of ketamine between axillary lymph node dissection and no axillary lymph node dissection group. Conclusion. Ketalar adjunction in our analgesic protocol did not induce signicant morphine saving in carcinologic breast surgery. par Elsevier Masson SAS. # 2008 Publie
pargne morphinique ; Douleur postope tamine ; E ratoire s : Chirurgie carcinologique mammaire ; Ke Mots cle Keywords: Carcinologic breast surgery; Ketamine; Morphines saving; Postoperative pain

1. Introduction ratoire (DPO) est une douleur aigue dont La douleur postope et la dure e sont fonction du patient, du type de lintensite chirurgie (classication de Beaussier)1, ainsi que du contexte morbide dans lequel elle sinscrit. quences ne fastes de la DPO sur la re cupe ration Les conse ratoire font de lanalge sie postope ratoire une postope depuis une quinzaine danne es. Lanalge sie pre priorite nition une analge sie administre e avant ventive est par de venir ou de lamorce du stimulus douloureux an de pre duire la douleur ulte rieure par pre vention ou re duction re morisation du processus douloureux dans le de la me ` me nerveux [1,2]. Cependant, ce type danalge sie reste syste ` s controverse et na toujours pas de montre son efcacite tre [3,4]. Les morphiniques en chirurgie carcinologique mammaire s dans la moitie des cas2 et saccompagnent sont utilise quemment deffets secondaires : nause es, vomissements, fre sie morphino-induite3 [5,6] par un somnolence et hyperalge ` s de nociception au niveau le sionnel. exce couverte de la physiopathologie de ces phe nome ` nes La de cente. La ke tamine [9] gra ce a ` ses propionoceptifs [7,8] est re te s antagonistes des re cepteurs-N-me thyl-D-aspartate proprie 4 (R-NMDA) [10,11] inhiberait les effets dhyperalgie rant un effet pre ventif morphinique [12,13], leur confe dhyperalgie [14,15], tout en preservant leffet anti-nociceptif s. des opiace tait de valuer leffet Le but de notre essai clinique e depargne morphinique peroperatoire de la ketamine par voie intraveineuse en chirurgie carcinologique mammaire.

thodes 2. Patients et me ma de tude et population e ligible 2.1. Sche tude de phase III randomise e, en double insu, Il sagit dune e ne ce individuel direct, concernant des patientes de plus avec be re es de chirurgie mammaire de 18 ans, ASA 1 ou 2, ope carcinologique : tumorectomie-curage ganglionnaire axillaire ou mastectomie avec ou sans curage. Les troubles psychia volue es, triques et/ou neurologiques majeurs, les cardiopathies e a ` la ke tamine, les glaucomes aigus, lhypersensibilite ope ratoire de morphine et le refus des patientes lutilisation pre te les crite ` res dexclusion ; 230 patientes e ligibles ont e te ont e parties suivant la Fig. 1. Le tude sest de roule e sur 14 mois. re ` le tude a e te propose e a ` toute patiente La participation a ` res dinclusion et ce au moment de la satisfaisant aux crite anesthe sique an de permettre un minimum de consultation pre exion. re ries individuelles de produits ont e te pre pare es par la Des se e tablie par pharmacie selon une liste (liste de randomisation pre ` quiconque jusqua ` le service de biostatistique), non accessible a sultats. En cas durgence, la leve e dinsu pour un analyse des re tre de cide e par linvestigateur principal. Les patient pouvait e s suivant larticle R.5123 CSP. lots de traitement ont ete etiquete Cet essai a rec u un avis favorable du CPP de Bordeaux avant le but des inclusions. de sique 2.2. Protocole anesthe tude, bras ke tamine (groupe K) et Dans les deux bras de le me protocole anesthe sique a bras placebo (groupe P), le me te pratique : une heure avant la chirurgie, les patientes ont e te pre me dique es par du midazolam a ` la posologie de 0,1 mg/ e te re alise e gra ce a ` lassociation du propofol kg, linduction a e ` 2,5 mg/kg) au sufentanil (0,25 a ` 0,50 mg/kg), (1,5 a sie a e te entretenue en ventilation contro le e avec lanesthe ale ou masque larynge , par un haloge ne intubation trache vorane1, CAM de 1,5 a ` 2,5) avec un me lange e quimolaire (Se ` ne et du sufentanil au pousse-seringue dair et doxyge lectrique a ` un de bit variant entre 0,25 et 0,50 mg/kg par e minute en fonction des temps chirurgicaux ; dans le groupe K, tamine a ` linduction (0,15 mg/ les patientes ont rec u de la ke ` la n de la kg) et en entretien (2g kg1 min1) jusqua rum physiologique suivant chirurgie, le groupe P a rec u du se me protocole. le me

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ligibles, randomise es, exclues et analyse es. Fig. 1. Diagramme des patientes e

sique postope ratoire e tait identique pour les deux Lanalge tamol 1 g intraveineux DL de bute troisgroupes : propace toutes quarts dheure avant la n de la chirurgie, renouvele a ` du ke toprofe ` ne 100 mg intraveineux les six heures, associe bute en n dintervention et renouvele toutes les 12 DL de heures et de la morphine en titration (2 mg/5 min par cinq chelle nume rique (EN) e tait supe rieure ou minutes) si le gale a ` 4. e es 2.3. Nombre de sujets et traitement des donne ` re principal, a ` savoir les besoins en morphinique Le crite e de morphine sur 48 heures) et le (consommation cumule ` re secondaire : les scores de douleur en pe riode crite ratoire ont e te e value s a ` 15 min, une heure, deux postope heures, 24 heures, 36 heures et 48 heures. ` la ke tamine ont e te Les effets secondaires imputables a s sur les 48 premie ` res heures. enregistre

te calcule en faisant lhypothe ` se dans Le nombre de sujets a e les suites de cette chirurgie, que la proportion de patientes re es de cancer du sein ne cessitant de la morphine e tait de ope tamine diminuera ce plus de 40 % et que lutilisation de la ke taux de patientes douloureuses de 50 % (soit une proportion attendue de 20 % de patientes recevant de la morphine ratoire). Avec un risque de premie ` re espe ` ce de 0,05 et postope ` ce de 0,10, le nombre de sujets par un risque de seconde espe e tait de 110 (pour un test bilate ral). bras estime te re alise e en intention de traiter, le crite ` re Lanalyse a e principal devaluation a ete compare selon le groupe, par le test valuation du crite ` re du Chi2 ou le test exact de Fischer. Le secondaire a ete comparee dans les deux groupes par une es ont e te analyse es avec SPSS analyse de variance. Les donne version 13.0. es recueillies via un cahier dobservation Les donne taient des donne es sociode mographiques, de electronique e chirurgie, danesthesie, quantite de morphine, douleur EN.

Tableau 1 tamine (208 patientes) Description des patientes incluses en fonction du bras de traitement, essai ke tamine (n = 106) Ke ge (ans) (ET) Moyenne a 57,6 (12,5) Type de chirurgie Tumorectomie et curage Mastectomie sans curage Mastectomie avec curage Score ASA 1 2 Poids (kg) (ET) e dintervention (h) (ET min) Dure 1 h 31 (27 min) de ke tamine ou placebo (mg) (ET) Quantite 23,6 (9) 22,7 (10) 1 h 29 (35 min) 47 28 31 60 46 66 (14,6) 44,3 % 26,4 % 29,2 % 56,6 % 43,4 % 59 (11,4) 55 21 26 56 46 64 (13,4) 53,9 % 20,6 % 25,5 % 54,9 % 45,1 % Placebo (n = 102)

 sie et de Re animation 27 (2008) 202207 S. Colombani et al. / Annales Franc aises dAnesthe Tableau 2 ` 48 heures Consommation de morphine a Bras K (n = 106) Pas de consommation de morphine dans les 48 h Consommation de morphine dans les 48 h 78 (73,6 %) 28 (26,4 %) Bras T (n = 102) 75 (73,5 %) 27 (26,5 %)

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p 0,99

rieur ou e gal a ` 4 dans les groupes K et T a ` 15 minutes, une Fig. 2. Nombre de patientes consommant de la morphine et pourcentage des patientes avec un EVA supe heure, deux heures, 12 heures, 24 heures, 36 heures, 48 heures.

sultats 3. Re ristiques ge ne rales de la population analyse e Les caracte (102 patientes dans le bras placebo versus 106 patientes dans le tamine) e taient comparables dans les deux groupes bras ke (Tableau 1). de la morphine Moins de 30 % de patientes ont consomme sur les 48 heures et aucune difference signicative de te constate e entre les deux consommation de morphine na e groupes K et P (26,4 % versus 26,5 %) (Tableau 2). de la morphine, la Parmi ces patientes ayant consomme ` ` me proportion a augmente progressivement a partir de la quinzie ` ` ` la minute jusqua la douzieme heure, pour se stabiliser jusqua ` quarante-huitieme heure ; cette augmentation etait identique dans les deux groupes. me fac De la me on, la proportion de patientes avec une EN rieure ou e gale a `4e tait identique dans les deux groupes supe (K : 28,3 % versus P : 30,4 %). Le pourcentage de patientes rieure ou e gale a ` 4 a augmente ayant une EN supe ` deux heures, puis diminue progressivement de 15 minutes a ` la vingt-quatrie ` me heure pour se stabiliser jusqua ` la jusqua ` me heure. De la me me fac ce demquarante-huitie on que pre
Tableau 3 partition des patientes en fonction du nombre deffets inde sirables (EI) Re tamine (n = 106) Ke Sans EI Avec 1 EI Avec 2 EI Avec 3 EI Total 89 12 8 0 (81,7 %) (11 %) (7,3 %) (0 %) moin (n = 102) Te 90 7 5 2 (86,6 %) (6,7 %) (4,8 %) (1,9 %) Total 179 19 13 2 213 (84,1 %) (8,9 %) (6,1 %) (0,9 %)

rence signicative entre les ment, il nexistait aucune diffe groupes K et P (Fig. 2). Dans le sous-groupe des patientes consommant de la vidence de morphine, une analyse exploratoire na pas mis en e rence signicative entre les deux bras en stratiant sur un diffe seuil de consommation de morphine (plus ou moins 5 mg de consommation). tude de tole rance a montre 51 e ve ` nements inde sirables Le (34 sur 230 patientes soit 25 % (Tableau 3), ce qui represente un tudie e ; parmi ces effets, les plus quart de la population e ` frequents (76 %), a savoir les troubles gastro-intestinaux es, vomissements) ont e te sans rapport direct avec (nause ladministration de ketamine et sont des effets de grade 1 ; tre imputables avec une forte certains autres effets ont pu e a ` ladministration de ke tamine : une pousse e probabilite ment re solutive en unite de soins hypertensive spontane continus, des cauchemars les nuits qui ont suivi lacte ratoire, une photophobie, parmi ces trois patientes, les ope ` res patientes ont demande la leve e dinsu, les deux deux dernie ` res ont rec tamine (Fig. 3). premie u de la ke 4. Discussion nome ` nes de tole rance a ` la morphine et a ` ses de rive s Les phe sont mieux connus depuis moins de dix ans5 ; ils concernent rance aigue que chronique et font intervenir les aussi bien la tole mes me canismes daction, a ` savoir la stimulation des Rme
larier E. Processus opposants : de la tole rance a ` la sensibilisation. Ce siques des substances opiace es (the ` se). UniverApplications aux effets analge Victor-SegalenBordeaux-II, 2000. site
5

109 (100 %)

104 (100 %)

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chantillonganglionnaire ; cependant, du fait dun faible e sultats de cette analyse nage, aucune conclusion quant aux re tre faite. ne peut e de ces re sultats pourrait aussi e tre La non-signicativite e au temps dadministration de la ke tamine utilise e dans impute tude. En effet, les temps dinjection varient dune e tude a ` le t de fac ponde rante que linjection de lautre ; il appara on pre tamine a ` linduction et jusqua ` la n de la chirurgie [19] ke comme dans ce protocole, ou une seule injection en n de but de chirurgie, est plus efcace quune seule injection en de sultats sexpliquent par la pharmacocine tique chirurgie, ces re tamine (demi-vie a ` trois heures). Paralle ` lement au de la ke tamine utilise es dans ce temps dinjection, les doses de ke cente de la protocole sont faibles ; cependant, une revue re rature de montre que leffet de pargne morphinique litte tamine croissantes jusqua ` saccentue pour des doses de ke ` de laquelle leffet de pargne une valeur seuil de 30 mg/j au-dela reste constant. tudes pourraient e valuer leffet danalge Ainsi, de futures e ventive de la ke tamine, en outre chez les patientes sie pre re es de chirurgie carcinologique mammaire avec curage ope ` fort potentiel douloureux ganglionnaire, ou de chirurgies a (niveau 3 de la classication de Beaussier : chirurgies carcinologiques abdominopelviennes et thoraciques), sur une e postope ratoire prolonge e. On peut se demander si la dure tamine a encore des indications dans la strate gie the rapeuke sie postope ratoire pour les chirurgies peu a ` tique danalge moyennement douloureuses [23,26,27] ? 5. Conclusion tamine, le nombre de patientes consommant de la Sous ke ratoire est identique a ` celui du groupe P et morphine postope de la morphine, la quantite parmi les patientes ayant consomme totale est identique dans les deux groupes K et P. Ladjonction tamine a ` notre protocole analge sique na pas permis de ke pargne morphinique en chirurgie carcinologique mammaire. de fe rences Re
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tamine ; T : placebo) Fig. 3. Consommation de morphine selon le groupe (K : ke partition des patients (groupe consommant 5 mg ou moins ; groupe et selon la re consommant plus de 5 mg).

nome ` nes apparaissent dans les NMDA. Chez le rat, ces phe ` re exposition aux morphiniques et minutes qui suivent la premie rive s utilise s, ce ce quel que soit le morphinique ou un de ses de suppose une efcacite the rapeutique des antagonistes qui pre des R-NMDA chez le rat. sultats des diffe rentes e tudes sont plus Chez lhomme, les re s et sont pour la plupart dentre eux critiquables controverse thodologie : la plupart, sont des e tudes de dans leur me (moins de 50 patients) [1619] ; certaines utilisent faisabilite sique un autre antagoniste des Rdans leur protocole anesthe ` re et masque les effets de NMDA (protoxyde dazote) qui interfe tamine [18,2022] ; de me me, les posologies de ke tamine la ke es dans les essais de Dahl et al. et de Suzuki et al. sont employe rieures aux no tres [21,24]. deux fois supe es sont parfois tre `s Les types de chirurgies pratique ` heterogenes au sein dune meme etude, cest le cas de plusieurs tudes, dans lesquelles des chirurgies de types 2 et 3 e es et teste es (classication de Beaussier) sont associe [18,19,25]. tude, une faible posologie de ke tamine na pas Dans cette e entraine deffets depargne morphinique ; les justications de gatifs sont varie es : ces effets ne  la chirurgie carcinologique mammaire est une chirurgie peu sultats rejoignent ceux ou moyennement douloureuse, nos re de Adam et al. [20] ; ` ne, puisquelle comporte a `  la population choisie est inhomoge la fois des mastectomies simples et des tumorectomies, mastectomies avec curage ganglionnaire. Or un curage tre un e le ment ge ne rateur de ganglionnaire axillaire semble e douleur, cest la raison pour laquelle une analyse exploratoire mentaire de la consommation de morphine a e te comple e. Lanalyse globale des consommations de morphine effectue chez les patientes ayant subi un curage, versus celles nayant une diffe rence signicative pas eu de curage a montre ( p = 0,027) entre ces deux groupes : 30% des patientes avec de la morphine contre 15 % chez les curage ont consomme anmoins, si lanalyse est comple te e patientes sans curage ; ne tude, aucune diffe rence en fonction des deux bras de le e entre le groupe K et le groupe P, signicative nest retrouve aussi bien chez les patientes avec ou sans curage

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