OS CROMOSSOMOS HUMANOS

Os Cromossomos Humanos
Maria Isabel Melaragno Bianca Borsatto
Cap.

15

A informao gentica contida no ncleo das clulas constituda pelo DNA o qual, na espcie humana, encontra-se distribudo em 46 cromossomos. Esse DNA est associado a protenas em diferentes graus de compactao conforme a fase do ciclo celular em que a clula se encontra de forma que os cromossomos se apresentaro com diferentes morfologias. Durante a interfase, fase do ciclo celular entre duas divises mitticas, os cromossomos se encontram desespiralizados formando uma massa homognea denominada cromatina no sendo possvel, portanto, distingui-los como estruturas individualizadas. Antes de a clula iniciar o processo de diviso, ocorre a duplicao do DNA cromossmico resultando em duas duplas hlices de DNA idnticas. medida que a clula comea a se dividir, ocorre uma gradual condensao dos cromossomos sendo que estes se tornam mais visveis como estruturas distintas durante a metfase da mitose. Nessa fase, os cromossomos esto duplicados e so visualizados sendo compostos, cada um, por duas cromtides idnticas ligadas pelo centrmero (Fig. 15.1). Apesar de os cromossomos terem sido descritos e assim denominados no final do sculo XIX j tendo sido relacionados hereditariedade, foi somente em 1956 que se determinou como sendo 46 o nmero de cromossomos na

espcie humana. Isso s foi possvel graas introduo de tcnicas de cultura de clulas e de preparao cromossmica as quais so basicamente as mesmas ainda hoje utilizadas.

ESTUDO

DOS

CROMOSSOMOS

O estudo dos cromossomos pode ser realizado a partir de qualquer tecido com clulas nucleadas com capacidade de diviso, tais como os linfcitos do sangue perifrico, fibroblastos da pele, clulas da medula ssea, das vilosidades corinicas, do lquido amnitico ou ainda de tecidos slidos como as gnadas e tumores. A cultura de linfcitos do sangue perifrico a tcnica mais utilizada para o estudo cromossmico devido facilidade de obteno e de cultivo do material (Fig. 15.2). Para a realizao do caritipo, linfcitos retirados do sangue perifrico so colocados em meio de cultura enriquecido com soros adequados e fito-hemaglutinina a qual estimula a diviso dos linfcitos T. As clulas so cultivadas em condies estreis a 37oC por cerca de 72 horas. Na ltima hora de cultura adicionada colchicina, substncia que impede a formao das fibras do fuso mittico bloqueando as clulas em metfase, fase de maior condensao cromossmica e, portanto de mais fcil visualizao. O preparo dos cromossomos efetuado com a adi-

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INTERFASE Cromossomos descondensados (cromatina) Cromossomos como nica cromtide (no visualizvel)

METFASE Cromossomos com duas cromtides

ANFASE e TELFASE Separao das cromtides irms 2 clulas filhas resultantes da mitose INTERFASE

Fig. 15.1 Esquema do ciclo mittico mostrando a morfologia dos cromossomos.

Cap.

15

5ml de sangue venoso

CARITIPO Sangue meio de cultura soro fetal bovino fito-hemaglutinina

Fotografia

Anlise

Incubao 72 horas a 37oC Colorao das lminas Colchicina 1 hora a 37oC

Separao dos linfcitos por centrifugao

Tratamento hipotnico

Fixao das clulas

Clulas gotejadas em lminas

Fig. 15.2 Esquema das etapas para a realizao de uma cultura de linfcitos do sangue perifrico para obteno do caritipo.

o de uma soluo salina hipotnica, para haver um melhor espalhamento dos cromossomos, seguido da adio de uma soluo fixadora. O material gotejado em lminas de microscpio. As lminas so ento coradas e as clulas em

metfase, analisadas em microscpio ptico. Existem diferentes mtodos de colorao cromossmica para a anlise dos cromossomos, sendo a colorao slida e o bandamento G os mais utilizados na rotina de citogentica. A colorao

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OS CROMOSSOMOS HUMANOS

slida, obtida atravs do uso do corante Giemsa resulta na colorao homognea dos cromossomos permitindo a anlise de seu nmero e morfologia. A tcnica de colorao de bandamento G resulta em faixas transversais, denominadas bandas, caractersticas para cada cromossomo, permitindo a identificao e classificao de cada um dos 23 pares cromossmicos. Na metfase, os cromossomos so constitudos por duas cromtides unidas pelo centrmero, o qual delimita longitudinalmente dois braos cromossmicos: o menor referido como brao curto (representado pela letra p, de petit) e o maior como brao longo (representado pela letra q). De acordo com a posio do centrmero, os cromossomos humanos podem ser classificados em metacntricos (braos de tamanhos semelhantes), submetacntricos (brao curto menor do que o longo) e acrocntricos (brao curto muito menor do que o longo). Segundo normas internacionais de padronizao de nomenclatura cromossmica (ISCN, 1995), as bandas cromossmicas delimitam diferentes regies de seus braos. Dentro de cada regio, as bandas (bandas claras e escuras) so numeradas a partir do centrmero (Fig. 15.3).

Os cromossomos, aps anlise em microscpio ptico, so fotografados e organizados de acordo com o tamanho, posio do centrmero e padro de bandamento. A essa classificao e organizao dos cromossomos dado o nome de caritipo (Fig. 15.4). Verifica-se na espcie humana, 23 pares de cromossomos sendo 22 pares de autossomos (pares encontrados igualmente em ambos os sexos) e um par de cromossomos sexuais (XX na mulher e XY no homem). Os caritipos normais masculinos e femininos so designados 46,XY e 46,XX, respectivamente. O estudo dos cromossomos e da diviso celular referido como citogentica. Atualmente existem analisadores de imagem computadorizados os quais so utilizados em citogentica para fazer a classificao dos cromossomos e a realizao da cariotipagem automaticamente.

Cap.

15

CITOGENTICA-MOLECULAR
A limitao da citogentica clssica decorrente da necessidade de clulas em diviso

Regio banda
6 5 3 4 3 2 1 2 2 1 3 2 1 1 2 1 2 3 4 5 1

Regio banda
2 1 5 1 4 3 2 1 1 2 1 2 2 1 2 3 4 5 6 7 1 1 2

Regio banda
3 2 1 1 1 2 21

3 3 1 2 3 4 1

Fig. 15.3 Padro de bandamento G de um cromossomo metacntrico (1), um submetacntrico (X) e um acrocntrico (21). O centrmero delimita o brao curto (p) e o brao longo (q) onde so evidenciadas as diferentes regies e bandas desses cromossomos.

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Cap.

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Fig. 15.4 Caritipo de um homem normal (46,XY) com bandamento G. (a) Cromossomos metafsicos como so visualizados ao microscpio (b) Cromossomos aps terem sido fotografados, cortados e organizados aos pares.

para a obteno de cromossomos metafsicos e tambm pelo nvel limitado de resoluo quanto visualizao de possveis alteraes cromossmicas. Uma banda cromossmica nas melhores condies de bandamento contm 3.106 pares de bases (pb), de forma que somente podero ser detectadas, pelo exame do caritipo, delees ou alteraes cromossmicas maiores do que as de cerca de 100 genes. Outra dificuldade da citogentica clssica a necessidade de cromossomos metafsicos de boa qualidade, o que muitas vezes no possvel, como por exemplo, em alguns tipos de tumores slidos. Em clulas interfsicas, a informao gentica que nos era dada anteriormente pelo estudo dos cromossomos era restrita cromatina X, ou corpsculo de Barr, descrito em 1949 em clulas femininas. Essa cromatina X representa um dos cromossomos X da mulher que permanece condensado e inativado durante a interfase. Em casos de aneuploidias, qualquer nmero de cromossomos X a mais do que um, resulta em cromatina X positiva. Atualmente, com as tcnicas de citogentica-molecular, todos os cromossomos j podem ser estudados, mesmo durante a interfase. Com a introduo de tcnicas moleculares, houve nos ltimos anos um avano da citogentica. A chamada citogentica-molecular baseada na capacidade de as fitas da dupla hlice

de DNA se separarem (pelo rompimento das pontes de hidrognio que unem os nucleotdeos das duas fitas) atravs de diferentes processos de desnaturao, e de se renaturarem. Desta forma, possvel obter molculas hbridas atravs do emparelhamento de molculas complementares do DNA alvo com uma determinada sonda de DNA. Existem diferentes tipos de sonda as quais so utilizadas de acordo com o interesse da investigao: sondas complementares s regies centromricas de todos os cromossomos, sondas de seqncias nicas (incluindo as gnicas) e sondas de um cromossomo inteiro as quais representam um conjunto de sondas que se hibridam com vrias regies de um cromossomo resultando em uma pintura cromossmica (Fig. 15.5). A tcnica mais utilizada a tcnica de hibridao in situ por fluorescncia (FISH). Para a realizao da FISH, as lminas so preparadas a partir de clulas crescidas em suspenso, de preparao direta ou a partir de tecidos slidos, sendo o material fixado em lminas de microscpio. As sondas utilizadas so marcadas de forma que podero ser detectadas por fluorocromos com microscpio de fluorescncia. Entre as vantagens da tcnica de FISH, destacam-se a possibilidade de anlise de clulas em interfase, eliminando a necessidade de culturas celulares e o estudo de metfases de preparaes cromossmicas pobres ou com anormali-

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OS CROMOSSOMOS HUMANOS

Fig. 15.5 Hibridao in situ por fluorescncia em: (a) uma clula interfsica hibridada com sonda centromrica do cromossomo 18, revelando trissomia desse cromossomo; (b) cromossomos metafsicos hibridados com sonda de pintura cromossmica do cromossomo X de uma mulher normal; (c) cromossomos metafsicos de um indivduo normal hibridados com a sonda controle RARA em 17q21 e com a sonda da regio 17p13.3, regio cuja deleo acarreta a sndrome de Miller-Dieker (cortesia Dr. Marcial Francis Galera).

Cap.

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dades cromossmicas muito complexas ou pequenas, que no seriam detectadas atravs de tcnicas clssicas de bandamento.

ALTERAES CROMOSSMICAS
A primeira doena reconhecida como tendo etiologia cromossmica foi a sndrome de Down, quando Lejeune e col., em 1959, relataram a presena de um cromossomo extra em indivduos com a sndrome. Em seguida, outras sndromes decorrentes de alteraes cromossmicas numricas foram descritas e tambm, alteraes cromossmicas estruturais. A Tabela 15.1 apresenta as alteraes cromossmicas mais freqentes na espcie humana. Durante a diviso celular, os cromossomos so distribudos eqitativamente s clulas-filhas. Uma distribuio anormal dos cromossomos pode resultar em alteraes cromossmicas numricas. Por outro lado, quebras durante a diviso celular podem resultar em alteraes cromossmicas estruturais. Na maioria das vezes, o erro ocorre durante a meiose, resultando em gametas e, portanto, em zigotos, com desequilbrio cromossmico acarretando anormalidades em todas as clulas, ou seja, uma anormalidade constitucional. Em alguns casos, o erro pode ocorrer aps a formao do zigoto, em divises mitticas, podendo ocasionar mosaicismo, isto , a presena num

indivduo ou tecido de duas ou mais linhagens celulares geneticamente distintas, porm, originadas de um mesmo zigoto. O mosaicismo mais freqentemente observado em alteraes envolvendo os cromossomos sexuais. Nestes casos, o fentipo tende a ser mais leve dependendo do grau de mosaico. Alteraes cromossmicas dos autossomos ou dos cromossomos sexuais (tanto numricas como estruturais) podem ser verificadas em sndromes malformativas, retardo mental, hipogonadismo e em erros da determinao sexual. Na gentica da reproduo, o estudo citogentico est recomendado para casos inexplicados de infertilidade, abortamentos espontneos, em casos de diagnstico pr-natal e, atualmente, em diagnstico pr-implantacional. Alteraes cromossmicas tambm tm sido relacionadas a clulas tumorais e a sndromes de instabilidade cromossmica. A maioria das alteraes cromossmicas no vivel sendo responsveis por mais de 50% dos abortos espontneos. Estima-se que a incidncia de alteraes cromossmicas em recmnascidos seja em torno de 0,7%. Para se descrever caritipos alterados, indica-se nmero total de cromossomos, seguido pelos cromossomos sexuais e pela anormalidade, seja ela um cromossomo adicional ou em falta, ou um cromossomo estruturalmente alterado. Como exemplos de caritipos alterados temos os cari-

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Tabela 15.1 Alteraes Cromossmicas Freqentes nos Seres Humanos Distrbio Sndrome de Down Anormalidade Cromossmica Trissomia 21 Caritipos Mais Freqentes 47,XX(ou XY),+21 47,XX,+21/46,XX 6,XX,der(21;14)(q10;q10),+21 47,XX(ou XY),+18 47,XX(ou XY),+13 45,X 45,X/46,XX 46,X,i(Xq) 45,X/46,Xi(Xq) 46,X,del(Xp) 47,XXY 47,XXX 47,XYY 69,XXX 92,XXXX ex: 46,XX,del(5p) 46,XY,der(2)t(2;5)(q21;q31) ex: 45,XX,der(14;21)(q10;q10) ex: 46,XY,t(2;5)(q21;q31) Incidncia 1:600

Sndrome de Edwards Sndrome de Patau Sndrome de Turner

Trissomia 18 Trissomia 13 Monossomia X

1:8.000 1:25.000 1:5.000

Cap.

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Sndrome de Klinefelter Sndrome do triplo X Sndrome do duplo Y Triploidia Tetraploidia Rearranjos no equilibrados Rearranjos equilibrados

Cromossomos sexuais XXY Trissomia X Cromossomos sexuais XYY 3n 4n delees, duplicaes etc. translocaes robertsonianas translocaes recprocas

1:800 1:700 1:2.000 raro raro 1:17.000

1:1.000 1:11.000

tipos 47,XY,+21 (trissomia do cromossomo 21), 45,X (monossomia X), 45,X/46,XX (monossomia X em mosaico), 46,XX,del(5)(p)(15) (deleo do brao curto do cromossomo 5 com ponto de quebra na banda p15), 46,XX,t(2;7)(q13;q22) (translocao recproca equilibrada entre os braos longos dos cromossomos 2 e 7), 46,XY, inv(1)(p21q31) (inverso pericntrica do cromossomo 1) e 46,Xi(Xq) (isocromossomo de brao longo do X).

ploidias, dependendo da quantidade de cromossomos envolvidos no desequilbrio.

Aneuploidia
A aneuploidia o tipo mais comum de distrbio cromossmico, ocorrendo em aproximadamente 4% das gestaes. As aneuploidias constituem um tipo de alterao numrica na qual as clulas no contm um mltiplo de 23 cromossomos, apresentando cromossomos a mais ou a menos. Podem ocorrer monossomias (presena de apenas um representante de um dado cromossomo), tris-

Alteraes Cromossmicas Numricas

As alteraes cromossmicas numricas podem ser classificadas em aneuploidias e poli-

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OS CROMOSSOMOS HUMANOS

somias (presena de trs cromossomos em vez do par normal) e, mais raramente, tetrassomias e pentassomias. Aneuploidias so letais para a maioria dos cromossomos. A monossomia est praticamente restrita monossomia do cromossomo X, a qual resulta na sndrome de Turner. As monossomias autossmicas so, em geral, incompatveis com a sobrevivncia a termo, enquanto que trissomias de alguns cromossomos so vistas com certa freqncia entre nativivos. As trissomias completas de autossomos mais freqentes so as dos cromossomos 21, 13 e 18 as quais resultam nas sndromes de Down (Fig. 15.6), Patau e Edwards, respectivamente. As trissomias envolvendo os cromossomos sexuais podem resultar nos caritipos 47,XXY, 47,XXX, 47,XYY e nas sndromes de Klinefelter, triplo X e duplo Y, respectivamente. Os raros casos de tetrassomia e pentassomia esto restritos aos cromossomos sexuais. As aneuploidias envolvendo os cromossomos sexuais, em geral, resultam em alteraes fenotpicas mais brandas do que aquelas envolvendo os autossomos, em virtude da inativao de um dos cromossomos X que excederem a um, no incio da vida embrionria e da pouca quantidade de genes presentes no cromossomo Y.

Fig. 15.6 Caritipo 47,XX,+21 (trissomia do cromossomo 21) de um paciente com a sndrome de Down.

Cap.

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Alteraes Cromossmicas Estruturais

As alteraes cromossmicas estruturais so menos freqentes do que as alteraes cromossmicas numricas, podendo envolver um ou mais autossomos, cromossomos sexuais ou ambos. Essas alteraes resultam de quebras nos cromossomos e subseqente reunio das extremidades quebradas em uma configurao anormal (Fig. 15.7). As quebras cromossmicas podem ser espontneas ou causadas por agentes clastognicos, como a radiao ionizante e algumas substncias qumicas. Os rearranjos cromossmicos resultantes podem ser equilibrados ou no-equilibrados com relao quantidade de material gentico por clula. Nos rearranjos equilibrados, no h perda nem ganho de material gentico. Desta forma, as alteraes equilibradas no acarretam, como regra geral, efeitos no fentipo do indivduo, apesar destes estarem sujeitos a riscos elevados de produzir prole com desequilbrios cromossmicos. No grupo de rearranjos equilibrados, esto includas as translocaes equilibradas e as inverses. Os rearranjos cromossmicos no-equilibrados so aqueles que resultam em material cromossmico em falta (deleo) ou em excesso (duplicao), resultando em monossomias ou trissomias parciais, respectivamente. Em contras-

Poliploidia
Qualquer clula que contenha um mltiplo exato de 23 cromossomos designada euplide. Assim, clulas normais como os gametas haplides (n=23) e as clulas somticas diplides (2n= 46) so euplides. Acima do nvel diplide, a euploidia denominada poliploidia. Nos seres humanos, a poliploidia pouco freqente tendo sido relatadas triploidia (3n) e tetraploidia (4n) em abortos e em nativivos com sobrevida curta, estes em geral apresentando mosaicismo. Uma das possveis causas da triploidia a dispermia, i.e., a fertilizao de um ovcito por dois espermatozides. A tetraploidia, menos freqente que a triploidia, pode se originar pela fuso de dois zigotos diplides, ou pela falha mittica no incio do desenvolvimento embrionrio, com a migrao dos cromossomos duplicados para uma nica das duas clulas-filhas.

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Deleo

q13 del(X) (q12q28) q28 Fragmento sem centrmero

D
Translocao recproca equilibrada

q21 der(10)

B
Xp Xq

Isocromossomo

q34 4 4

10

10 10 4 Translocao (4;10)(q34;q21) der(4)

Xq x

Xq i (Xq) Inverso Translocao Robertsoniana equilibrada

Cap.

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p22

180o q25 14 14 21 21 14 t(14;21) 21

inv(1)(p22q25)

Fig. 15.7 Esquema de exemplos de alteraes cromossmicas estruturais: (a) deleo no brao curto do cromossomo X; (b) isocromossomo do brao longo do cromossomo X; (c) inverso pericntrica do cromossomo 1; (d) translocao recproca entre os braos longos dos cromossomos 4 e 10 e (e) translocao robertsoniana entre os cromossomos 14 e 21.

te com as alteraes numricas, cujas aneuploidias esto restritas a poucos autossomos, a variedade de alteraes estruturais enorme, pois, as quebras cromossmicas podem ocorrer em diferentes pontos e envolver diferentes cromossomos ou combinaes cromossmicas.

nominada sndrome, e as delees dos braos curtos dos cromossomos 4, 11 e 18. As delees podem ocorrer de novo, i.e., originando-se casualmente na meiose de um dos pais ou, ser o resultado da segregao de um rearranjo equilibrado presente em um dos pais (e.g. translocao equilibrada). Pode ocorrer deleo das extremidades de um cromossomo com a posterior unio dos braos curtos e longos havendo a formao de um cromossomo em anel (r, de ring). Algumas delees podem ser muito pequenas de forma que so difceis ou impossveis de serem reveladas no estudo do caritipo. Essas delees submicroscpicas, ditas microdelees, podem ser ento mais facilmente identificadas atravs da tcnica de FISH, como exemplificado na Fig. 15.5. As microdelees podem envolver genes contguos e resultar em fentipo com caractersticas de vrias doenas monognicas.

Deleo (representada pela abreviatura del)

As delees se referem perda de parte do cromossomo resultando em monossomia parcial do segmento perdido. Em geral, as delees so menos viveis do que as duplicaes correspondentes, sendo letais quando resultam em perda de mais de 2% do genoma total haplide. Entre as delees, mais freqentes encontram-se a deleo do brao curto do cromossomo 5 (com diferentes pontos de quebra em 5p) resultando na monossomia parcial 5p, originariamente de-

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OS CROMOSSOMOS HUMANOS

Dentre alguns exemplos de sndromes de microdelees, podemos ressaltar as sndromes de Prader-Willi e de Angelman, responsveis por alteraes fenotpicas distintas. Cerca de 70% dos casos de ambas afeces so decorrentes de uma deleo em 15q11-q13, entretanto, dependendo da origem parental da deleo, ou seja, se esta ocorreu no cromossomo 15 paterno ou materno, os fentipos apresentados sero caractersticos das sndromes de Prader-Willi e de Angelman, respectivamente.

Translocao (t)
As translocaes se referem troca de segmentos entre cromossomos no-homlogos. As translocaes recprocas resultam da quebra de cromossomos, com a troca recproca dos segmentos quebrados. Em geral, apenas dois cromossomos esto envolvidos e o nmero total de cromossomos inalterado, sendo a alterao cromossomicamente equilibrada. Na maioria das vezes, as translocaes recprocas no acarretam alteraes fenotpicas, estando associadas a um alto risco de formao de gametas no equilibrados resultando em abortamento e/ou prognie anormal. As translocaes robertsonianas, por outro lado, ocorrem pela fuso dos braos longos de dois cromossomos acrocntricos prxima regio centromrica, com a perda dos braos curtos. O caritipo resultante, com apenas 45 cromossomos, incluindo o cromossomo com a translocao, considerado equilibrado, uma vez que a perda dos braos curtos de acrocntricos, os quais so constitudos por rDNA, no tem implicaes fenotpicas. Um portador de translocao robertsoniana apresenta, no entanto, risco elevado para a prole com desequilbrio cromossmico. Um exemplo de translocao robertsoniana freqente a dos braos longos dos cromossomos 21 e 14 (Fig. 15.8). Assim, uma mulher portadora do cromossomo derivado dessa translocao apresenta caritipo 45,XX,der(14;21)(q10;q10) e poder dar origem a indivduos com a sndrome de Down e trissomia 21 por translocao com o caritipo 46,XY,der(14;21)(q10;q10),+21. Quanto s caractersticas clnicas das sndromes, as trissomias dos autossomos afetam mais o fentipo do que as trissomias dos cromossomos sexuais. Nas alteraes dos cromossomos autossomos, observam-se, em geral, retardo de crescimento intra-uterino e ps-natal, comprometimento do desenvolvimento mental, padro de sinais dismrficos e malformaes. Por outro lado, malformaes maiores e retardo mental no so comuns nas aneuploidias dos cromossomos sexuais, sendo a caracterstica mais marcante, o comprometimento da fertilidade. A determinao do sexo masculino dada pela presena do gene SRY (Sex determining region Y chromosome), presente no brao curto do cromossomo Y, gene esse responsvel pela formao do testculo a partir da gnada indife-

Duplicao (dup)
As duplicaes se referem ao ganho de um segmento cromossmico que poder resultar em trissomias parciais. Essas podem surgir por crossing over desigual durante a meiose ou a partir de um gameta com desequilbrio cromossmico herdado de um progenitor com uma alterao equilibrada.

Cap.

15

Isocromossomo (i)
Os isocromossomos so cromossomos nos quais um dos braos est ausente e o outro duplicado. Um indivduo com um isocromossomo apresenta monossomia de um brao cromossmico e trissomia do outro. Os possveis mecanismos para se formar um isocromossomo so a diviso errnea do centrmero e quebras em Xp prximas ao centrmero com a reunio das extremidades quebradas. Entre os isocromossomos observados em nativivos est o do brao longo do cromossomo X, sendo que o caritipo pode ser representado como 46,X,i(Xq).

Inverso (inv)
As inverses ocorrem quando um nico cromossomo sofre duas quebras e o segmento entre essas reconstitudo de forma invertida. Um portador dessa alterao cromossmica equilibrada poder produzir gametas anormais, acarretando um maior risco de abortamento e prole com trissomias e/ou monossomias parciais. As inverses podem ocorrer envolvendo o centrmero (inverses pericntricas) ou, apenas um dos braos cromossmicos (inverses paracntricas).

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cromtides, sendo essa regio susceptvel a quebras. O cromossomo X frgil observado em culturas de linfcitos utilizando condies de cultura com depleo de cido flico ou de timidina, sendo detectado em at 50% das metfases de homens portadores da sndrome e, menos freqentemente, em mulheres heterozigotas para o gene. A mutao do frgil X apresenta um comportamento instvel, podendo haver um aumento do nmero de repeties do trinucleotdeo CGG na regio 5 no traduzida do gene, aumento esse verificado quando o gene transmitido pela mulher, constituindo uma doena com padro de herana pouco usual.

Cap.

15

Fig. 15.8 Caritipo 46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21 de uma paciente com sndrome de Down e trissomia 21 por translocao.

Dissomia Uniparental
A dissomia uniparental, conceito relativamente novo em humanos, observada quando um genitor contribui com duas cpias de um cromossomo e o outro com nenhuma. Como mencionado anteriormente, as sndromes de Prader-Willi e de Angelman, em 70% dos casos, so causadas por microdelees do cromossomo 15, em 15q11-q13. Os 30% restantes so decorrentes de dissomia uniparental do cromossomo 15. Esse fenmeno pode surgir de diferentes maneiras, dentre elas, da formao de um zigoto trissmico com perda subseqente de um dos cromossomos 15, restando os dois de mesma origem parental. A dissomia uniparental resulta em efeito fenotpico por haver imprinting genmico, ou seja, a expresso diferencial dos alelos de origem materna e paterna. Algumas partes de alguns cromossomos (entre essas, a regio q11-13 do cromossomo 15) esto sujeitas a esse fenmeno do imprinting genmico sendo que a maioria do genoma autossmico parece ser funcionalmente dissmica.

renciada. Subseqentemente, a diferenciao sexual masculina dos ductos genitais internos e da genitlia externa determinada pelos hormnios produzidos pelos testculos. Desta forma, os caritipos que apresentam o cromossomo Y (mais especificamente, o brao curto onde se localiza o gene SRY), resultam em indivduos com fentipo masculino.

Sndromes de Instabilidade Cromossmica

Existem sndromes que apresentam instabilidade cromossmica, as quais demonstram uma freqncia mais elevada de quebras e rearranjos cromossmicos variados. Defeito nos mecanismos de reparo de DNA resultam nessa predisposio a quebras e hipersensibilidade a agentes mutagnicos. As sndromes clssicas de instabilidade cromossmica so a anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia e sndrome de Bloom as quais apresentam herana mendeliana autossmica recessiva.

RESUMO
Os cromossomos humanos podem ser estudados atravs do caritipo, obtido a partir do estudo de clulas metafsicas, ou atravs de tcnicas de citogentica-molecular, com o uso de sondas de DNA especficas para certos cromossomos ou regies cromossmicas. Atravs dessas metodologias, alteraes cromossmicas numricas e estruturais podem ser identificadas.

Stio Frgil do X
A sndrome do stio frgil do X recebeu esse nome devido presena de um cromossomo X que demonstra uma regio com uma falha no corada prxima poro distal do brao longo em Xq27.3, em geral envolvendo ambas as

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OS CROMOSSOMOS HUMANOS

Essas anormalidades so verificadas em maior freqncia em casais com infertilidade (muitas vezes devido a uma alterao estrutural equilibrada), em abortos, em sndromes malformativas, em casos de retardo mental, hipogonadismo, entre outros.

BIBLIOGRAFIA
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3a. prova - Schor - Paginador: Fernando