Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.

1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori

(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 1 / 12

Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu

FACULTATEA FARMACIE

CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

Metode chimice n controlul puritii medicamentelor

Indicaii metodice pentru studenii anului IV

Autorii: Tatiana Treapitina confereniar universitar Tatiana tefane asistent Redactor: Vladimir Valica profesor universitar

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 2 / 12

CHIINU - 2013
INTRODUCERE Controlul puritii substanelor medicamentoase prezint o etap extrem de important n analiza medicamentelor. Prezena unor impuriti poate influena proprietile fizice, chimice, precum i activitatea farmacologic a medicamentelor, ce ar putea fi periculoas sntii umane. Determinarea proprietilor fizico-chimice i dozarea substanei medicamentoase nu demonstreaz puritatea ei, de aceea controlul asupra coninutului de impuriti reprezint o parte necesar i important n analiza calitii substanelor medicametoase. Evaluarea limitelor de coninut ale diferitor impuriti n substane medicamentoase este obligatorie n elaborarea documentelor analitice de normare (DAN) pentru substane medicamentoase. Controlul coninutului de impuriti permite constatarea, att a abaterilor de la regulamentul tehnologic de producere a substanelor farmaceutice, ct i respectarea condiiilor de pstrare i transportare. Scop: A se forma deprinderi practice pentru efectuarea analizei i controlului medicamentelor conform prevederilor contemporane. Planul de lucru Pentru studierea temei este prevzut o lucrare de laborator. Coninutul lucrrii Pregtirea teoretic pentru ndeplinirea scopurilor propuse; Lucrarea practic de laborator; Controlul nsuirii temei. ntrebri pentru pregtirea individual 1. 2. 3. 4. 5. Sursele i cauzele apariiei impuritilor n medicamente. Cerinele de baz ctre determinarea impuritilor. Metode de determinare a impuritilor. Determinarea impuritilor de ioni anorganici n medicamente. Metode de determinare a impuritilor specifice. MATERIAL INFORMATIV Pentru fiecare substan medicamentoas n DAN sunt enumerai indicii i limitele de impuriti. Limitele de impuriti admisibile sunt determinate preventiv prin controlul biologic, lund n consideraie efectele toxice ale impuritilor. Impuritile din substanele medicamentoase pot fi clasificate conform urmtoarelor criterii: sursele i cile de apariie, proprietile farmacologice, metode de determinare. 1. Conform surselor i cilor de apariie n substanele medicamentoase impuritile se clasific n tehnologice generale, specifice i mecanice.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 3 / 12

2. Conform proprietilor farmacologice impuritile se mpart n toxice, ce modific semnificativ proprietile farmacologice ale substanelor medicamentoase, i netoxice. 3. Conform metodelor de determinare toate impuritile pot fi clasificate n 2 grupe: determinate cu ajutorul soluiilor etalon sau fr soluii etalon. Impuritile tehnologice generale prezena lor n substanele medicamentoase este strns legat de procesul tehnologic de producie i de utilizarea n acest ciclu a diferitor reactivi. Ctre aceti reactivi se refer acidul sulfuric i cel clorhidric, soluia de amoniac, clorura de calciu anhidr .a. Sursele de contaminare cu impuriti tehnologice pot servi i utilajul tehnologic: reactoarele, cristalizatoarele .a. Aceste dispozitive sunt deseori cauza prezenei n substanele medicamentoase a impuritilor de zinc, fier, arseniu i metale grele. Impuritile specifice se numesc acele impuriti caracteristice pentru una sau mai multe substane medicamentoase, ce au structuri chimice apropiate. Surse de impuriti specifice pot fi materiile prime, semiproduii de sintez sau substanele medicamentoase nsi, care la pstrare sau transportare se supun diferitor modificri. Reaciile de baz, ce determin acumularea de impuriti la pstrare sunt: hidroliza, oxidarea, decarboxilarea, transpoziiile intermoleculare, reaciile fotochimice. Impuritile mecanice (praf, particule de materiale adjuvante i filtrante .a.) pot fi prezente nu doar n substanele medicamentoase, dar i n formele medicamentoase. Foarte periculos este prezena impuritilor mecanice n soluiile injectabile. Ctre impuritile toxice din grupul impuritilor tehnologice generale se refer metalele grele i arseniul. Impuritile specifice destul de des pot fi att toxice, ct i micoreaz aciunea farmacologic de baz a substanelor medicamentoase (exemplu, ionii de magneziu n clorura de calciu - fiind antagonist a aciunii ionilor de calciu la administrarea intravenoas) sau determin efecte secundare duntoare (exemplu, acidul salicilic n acidul acetilsalicilic). Conform metodelor de determinare toate impuritile se mpart n 2 grupe: determinate prin metoda cu etalon sau cea fr etalon. Metoda cu etalon, este acea metod n care se utilizeaz soluie standard de impuritate cercetat. Metoda fr etalon, n care nu se folosete soluie etalon de impuritate cercetat. Normarea puritii substanelor medicamentoase se efectueaz prin stabilirea unei limite anumite de coninut de impuritate analizat. n monografiile farmacopeece a substanelor medicamentoase obligatoriu se normeaz o singur limit de coninut de impuritate dat. Limita de impuriti poate fi prezentat n 2 feluri: ca valoare numeric sau ca apariia unui efect analitic, observat n anumite condiii ale analizei. n cazul n care, limita coninutului de impuritate este stabilit n valoare numeric, pentru analiz se folosete metoda cu etalon. Atunci cnd, limita coninutului de impuritate este prezentat ca efect analitic, urmrit n anumite condiii de analiz, se folosete metoda fr etalon. Controlul impuritilor tehnologice generale este efectut prin metode chimice, ns pentru impuritile specifice prin metode chimice i fizico-chimice. Determinarea impuritilor cu ajutorul reaciilor chimice se efectueaz prin reacii specifice sau cu o sensibilitate mrit. METODA CU ETALON DE DETERMINARE A LIMITEI DE IMPURITI TEHNOLOGICE TOTALE Principiul acestei metode const n aceea c, soluia analizat cu coninut de impuritate, ce este prezent n substana medicamentoas, se prepar n aa mod ca, partea de mas (%) a impuritii care urmeaz a fi stabilit s fie egal cu partea de mas (%) a acestei impuriti din

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 4 / 12

soluia etalon. Prin urmare, soluia analizat se pregtete n aa mod, nct s se ndeplineasc condiia: C0 = Cet , unde C0 partea de mas de impuritate presupus n soluia de analizat, %; C et - partea de mas a soluiei etalon de impuritatea dat, %. Soluia etalon a impuritii date se numete soluie cu coninut exact de impuritate, pregtit din proba standard de impuritate n conformitate cu cerinele DAN (RF XI, RF X). Limita normat a coninutului de impuritate Cn pentru fiecare substan medicamentoas are o valoare anumit, care este stabilit de ctre productor. Sub denumirea de soluie analizat la impuritate, se subnelege soluia preparat din preparatul analizat n corespundere cu DAN (RF, MFP). Cercetarea const n compararea gradului de tulbureal sau culoare, ce apare n soluia etalon i cea analizat dup efectuarea prelucrrii standarde cu reactivi. Pentru fiecare medicament n DAN sunt nominalizate i indicate limitele de impuriti, care nu prezint vre-o influen asupra proprietilor fizice, chimice i fizico-chimice a medicamentului n cauz. Gradul de puritate poate fi determinat prin metode fizice, chimice i fizico-chimice. Cu ajutorul metodelor fizice (punctul de topire, punctul de solidificare, determinarea densitii, transparena i gradul de puritate, coloraia lichidelor, proprietatea de absorbie, dispersia) poate fi determinat prezena impuritilor n general, dar nu i identitatea i cantitatea lor. Identificarea i dozarea impuritilor poate fi efectuat prin metode chimice i fizico-chimice. Pentru determinarea impuritii prin metode chimice sunt utilizate reacii specifice i sensibile. Specifice sunt considerate reaciile ce permit depistarea ingredienilor unul n prezena altuia ntr-un amestec. Sensibilitatea unei reacii este caracterizat de cantitatea minim de substan care poate fi determinat cu reagentul stabilit n anumite condiii. 1. Puritatea i limita admisibil de impuriti anorganice

Impuritile anorganice n proba de analizat pot proveni din materiile prime, din procesul de fabricaie, dintr-o purificare incomplet, sau dintr-o conservare necorespunztoare. Limitele admisibile pentru impuritile anorganice n proba de analizat, exprimate n grame ( % m/m) , se apreciaz prin compararea cu soluii - etalon, conform prevederilor din monografiile respective. Coninutul substanei n soluiile etalon trebuie s fie aproape sensibilitii reaciei folosite pentru depistarea impuritii. n caz contrar nu se va putea compara intensitatea culorii sau opalescenei n etalon i soluie cercetat. Soluiile cercetate se prepar, conform indicaiilor monografiilor particulare. Coninutul substanei analizate n aceste soluii se calculeaz astfel, ca la prezena n ele a unei cantiti limitate permise de impuriti, partea de mas a acesteia (%) n soluia cercetat i etalon va fi aproximativ aceiai. n general limita permis de impuriti (X) n 1ml soluie cercetat, pregtit dup metodica MF particulare, se calculeaz dup formula:
X = Cm , unde 100 V

X - limita permis de impuriti;

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 5 / 12

C - concentraia permis (dup FS X) de impuriti n substana medicamentoas, %; m - masa substanei medicamentoase, luate pentru cercetri, g; V - volumul solventului, folosit la prepararea soluiei, ml; La determinarea limitelor de impuriti anorganice trebuie respectate urmtoarele condiii generale: Apa i reactivii nu trebuie s conin ionii cercetai; Eprubetele trebuie s fie identice i fr culoare; Substana pentru prepararea soluiilor etalon se cntrete cu precizie pn la 0,001g; Soluiile etalon B i C se prepar la nevoie; Cercetarea tulburelei i a opalescenei se petrece pe fon ntunecat, iar a culorii - pe fon alb la lumina zilei; Adugarea reactivilor la soluia de cercetat i la etalon se petrece n acelai timp i n aceleai cantiti; Cnd pentru o anumit impuritate n monografie se prevede ..nu trebuie s dea reacia..., se procedeaz astfel : la soluia de analizat se adaug reactivii prevzui, cu excepia reactivului principal care pune n eviden impuritatea respectiv. Soluia se mparte n dou i unei pri i se adaug reactivul principal. Cele dou soluii se compar ntre ele. Nu trebuie s se observe nici o diferen. 2. 2.1. 2.1.1. Determinarea puritii i a limitelor admisibile de impuriti anorganice Controlul limitei de cloruri Pregtirea soluiei etalon de ioni de clor.

Pentru aceasta 0,066 g (mas exact) clorur de sodiu calcinat se dizolv ntr-un balon cotat de 100 ml i se aduce cu ap pn la cot (sol.A). 0,5 ml sol. A se pun ntr-un balon cotat de 100 ml i se aduce cu ap pn la cot (sol. B). aceast soluie conine 0,002 mg ioni de clor ntr-un ml (2 mcg/ml). 2.1.2. Cercetri la cloruri. Se prepar soluia de substan medicamentoas aa, cum se indic n MF particular. La 10 ml de soluie de analizat i paralel, la 10 ml soluie etalon (sol. B) se adaug cte 0,5 ml acid azotic i cte 0,5 ml soluie azotat de argint, se agit e peste 5 minute se compar intensitatea opalescenei aprute n lumina trectoare pe fon ntunecat. Opalescena aprut n soluia de analizat nu trebuie s fie mai intens dect opalescena probei etalon. Cl- + Ag+ AgCl 2.2. Controlul limitei de sulfai 2.2.1. Pregtirea soluiei etalon de ion de sulfat. Pentru aceasta 0,181 g (mas exact) de sulfat de potasiu, uscat la 100-105 0C pn la mas constant se dizolv n ap ntr-un balon cotat de 100 ml i se aduce pn la cot (sol. A). 1 ml sol. A se diluiaz cu ap pn la 100 ml (sol. B). Aceast soluie conine 0,01 mg ion sulfat n 1 ml (10 mcg/ml). 2.2.2. Cercetri la sulfai. Se prepar soluia de substan medicamentoas aa cum se indic n MF particular. La 10 ml soluie de analizat i paralel, la 10 ml soluie etalon se adaog cte 0,5 ml acid clorhidric diluat i cte 1 ml soluie clorur de bariu, se agit i peste 10 minute se compar opalescena

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 6 / 12

ambelor soluii. Soluia analizat nu trebuie s prezinte o tulbureal mai intens, dect tulbureala probei etalon. SO42- + Ba2+ BaSO4 2.3. Controlul limitei de de amoniu 2.3.1. Pregtirea soluiei etalon de ion de amoniu. Pentru aceasta 0,063 g clorur de amoniu, uscate n exicator pe acid sulfuric pn la mas constant se dizolv ntr-un balon cotat de 100 ml n ap, se aduce pn la cot (sol. A). 1 ml sol. A se diluiaz cu ap pn la 100 ml (sol. B). Aceast soluie conine 0,002 g ion de amoniu n 1 ml (2 mcg/ml). 2.3.2. Cercetri la sruri de amoniu. Se prepar soluia de substan medicamentoas aa cum este indicat n MF particular. La 10 ml soluie cercetat i paralel, la 10 ml soluie etalon se adaog cte 0,15 ml tetraiodmercurat de potasiu (r-vul Nesler), se agit e peste 5 minute soluiile se compar. Soluia de analizat nu trebuie s prezinte o tulbureal mai intens, dect tulbureala probei etalon. Observrile se petrec n lumina reflectat pe un fon alb.
2+ 2 [HgI4] + 2 OH NH+ 4

I - Hg I - Hg

NH2 I

5 I + 2 H2O

2.4. Controlul limitei de de calciu 2.4.1. Pregtirea soluiei etalon de ion de calciu. Pentru aceasta 0,749 g carbonat de calciu , uscat la 100-105 0C pn la o mas constant se dizolv ntr-un balon cotat de 100 ml cu 10 ml ap, se adaog cte puin acid clorhidric diluat pn la dispariia bulelor de gaz i se aduce cu ap pn la cot (sol. A). 1 ml sol. A se diluiaz cu ap pn la 100 ml (sol. B). Aceast soluie conine 0,03 g ion de calciu n 1 ml (30 mcg/ml). 2.4.2. Cercetri la sruri de calciu n substanele medicamentoase anorganice. Se prepar soluia de substan medicamentoas aa cum este indicat n MF particular. La 10 ml soluie cercetat i paralel, la 10 ml soluie etalon se adaog cte 1ml soluie clorur de amoniu, a 1 ml soluie amoniac, 1ml soluie oxalat de amoniu, se agit e peste 10 minute, soluiile se compar. Soluia de analizat nu trebuie s prezinte o tulbureal mai intens, dect tulbureala probei etalon.
Ca 2 + + COO COO COO COO Ca

2.5. Cercetri la prezena impuritilor srurilor de fier. 2.5.1. Pregtirea soluiei etalon de ion de fier (III). La nceput se determin coninutul fierului n alaunii de fier amoniacali..Pentru aceasta 0,5 g (mas exact ) de alauni se dizolv n 15 ml ap ntr-un balon cu dop rodat i se aduce cu ap pn la volum de 20 ml. Apoi se adaog 10 ml acid clorhidric i 2 g iodur de potasiu, amestecul se agit i se las la ntuneric pe 30 minute, dup ce se adaog 50ml ap i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l tiosulfat de sodiu (indicator - amidonul), 1ml sol 0,1 mol/l tiosulfat de sodiu

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 7 / 12

corespunde 0,005585 g ioni de fier (III). Coninutul fierului n masa luat m se calculeaz dup formula:
X = V K T V1 , n care: V2

V - volumul soluiei tiosulfat de sodiu, cheltuit la titrare, ml; K - coeficientul de corecie; T - titrul fierului dup tiosulfat de sodiu; V1 volumul balonului cotat, ml; V2 volumul soluiei, luate pentru analiz, ml. Cantitatea de alauni de fier amoniacali m1, necesar pentru pregtirea 100 ml sol.0,1% de ioni de fier (III), se calculeaz dup formula:
X = m 0,1 . m1

Se prepar sol. 0,1% de ion de fier (III), dizolvnd n ap masa calculat de alauni ntr-un balon cotat de 100 ml. Soluia se aciduleaz cu 1ml acid clorhidric i se aduce cu ap pn la cot (sol. A). 3 ml sol. A se aduce pn la 100ml cu ap (sol. B). 10 ml sol. B se aduce cu ap pn la 100 ml (sol. C). 2.5.2 Cercetri la sruri de fier. Se prepar soluia substanei medicamentoase aa, cum este indicat n MF particular. La 10 ml soluie cercetat i paralel la 10ml soluie-etalon se adaog cte 2 ml soluie acid sulfosalicilic i cte 1 ml soluie amoniac i peste 5 minute soluiile se compar. Soluia cercetat nu trebuie s prezinte o opalescen mai mare, dect soluia etalon. Observrile se petrec n lumina reflectat pe un fon alb.
O Fe C O SO3H SO3H + O OC O O+ Fe SO3H OC O O+ Fe
3-

2.5.3. Determinarea srurilor de fier n substanele medicamentoase. Rezidiul obinut dup arderea masei exacte de substan cu acid sulfuric concentrat se trateaz cu 2ml acid clorhidric concentrat la nclzire pe baia de ap, apoi se adaog 2 ml de ap. Coninutul creuzetului se filtreaz ( dac este necesar), creuzetul se spal cu 3 ml ap. Soluia se neutralizeaz cu soluie de amoniac i se aduce cu ap pn la 10 ml. Mai departe se procedeaz dup cum este indicat mai sus. 2.6. Controlul limitei de metale grele 2.6.1. Pregtirea soluiei etalon de sruri a metalelor grele. Pentru aceasta 0,091 g de acetat de plumb proaspt recristalizat se dizolv n ap ntr-un balon cotat de 100 ml, se aduce cu ap pn la cot (sol. A). 1ml sol. A se diluiaz cu ap pn la 100 ml (sol. B). Aceast soluie conine 0,005 mg ion de plumb n 1ml (5 mcg/ml). Soluia B poate fi folosit numai n ziua n care a fost pregtit.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 8 / 12

2.6.2. Cercetri la sruri de metale grele. Se pregtete soluia de substan medicamentoas aa, cum este indicat n MF particular. La 10 ml soluie cercetat i paralel la 10 ml soluie-etalon se adaog cte 1 ml acid acetic diluat, cte 2 picturi de soluie sulfur de sodiu se amestec i peste 1 minut soluiile se compar. Observrile se petrec dup axa eprubetelor, situate pe un fon alb. Culoarea soluiei cercetate nu trebuie s fie mai intensiv, dect culoarea soluiei etalon. Pb2+ + S2- PbS 2.7. Controlul limitei de zinc. 2.7.1. Pregtirea soluiei etalon de ion de zinc. Pentru aceasta 0,125 g oxid de zinc, calcinat n prealabil pn la mas constant, se dizolv n 2 ml acid azotic, se pun ntr-un balon cotat de 100 ml, i se aduce cu ap pn la cot (sol. A). 0,5 ml sol.A se aciduleaz cu 2 picturi de acid azotic i se aduce cu ap pn la 100 ml (sol. B). Aceast soluie conine 0,005 mg ion de zinc n 1 ml (5 mcg/ml). 2.7.2 Cercetri la sruri de zinc. Se pregtete soluia de substan medicamentoas aa, cum este indicat n MF particular. La 10 ml soluie cercetat i paralel la 10 ml soluie-etalon se adaog cte 2 ml acid clorhidric, cte 5 picturi soluie hexacianoferat (II) de potasiu, i peste 10 minute soluiile se compar. Soluia cercetat nu trebuie s prezinte o opalescen mai intens dect soluia etalon. Zn2+ + 2K+ + [Fe(CN)6]4- K2Zn [Fe(CN)6] 2.8. Controlul limitei de arsen (FS XI, p.173). 2.8.1. Pregtirea reactivilor pentru determinare (metoda 1). Zincul metalic se trateaz cu acid clorhidric, se spal i se pstreaz sub ap. Hrtia de filtru se ud cu soluie alcoolic de diclorur de mercur. Dup evaporarea alcoolului procesul se repet de 4-5 ori. Hrtia de filtru mbibat se usuc la temperatura camerei i se pstreaz ntrun borcan nchis. Vata higroscopic se mbib cu acetat de plumb i se usuc la temperatura camerei. Se pstreaz ntr-un borcan nchis. 2.8.2. Pregtirea substanei medicamentoase pentru cercetri. Substana medicamentoas se pregtete aa, cum este indicat n MF particular. 2.8.3. Pregtirea utilajului pentru cercetri. (FS XI, p.173, figura 16). n tubul de sticl (2) se introduce vat, mbibat cu acetat de plumb i aceasta se pune n balonul cu substan analizat. n tubul ngust de sticl se pune o fie de hrtie, mbibat cu diclorur de mercur i se introduce n tubul (2). 2.8.4. Cercetri la arsen. Metoda 1. Metoda se bazeaz pe reducerea cu praf de zinc a arseniului pn la arsin (arsinul este eliberat de posibilele impuriti de plumb), care cu biclorura de mercur formeaz compui colorai n oranj sau galben (reacia Zangher-Blak). As2S3 + 6Zn + 12HCl 2AsH3 + 6ZnCl2 + 3H2O Pb(CH3COO)2 + H2S PbS + CH3COOH AsH3 + HgCl2 AsH2(HgCl) + HCl AsH3 + 2HgCl2 AsH(HgCl)2 + 2HCl AsH3 + 3HgCl2 As(HgCl)3 + 3HCl

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 9 / 12

AsH3 + As(HgCl)3 As2Hg3 + 3HCl 2AsH3 + 6HgCl2 2As + 3Hg2Cl2 + 6HCl Cercetrile se petrec n aparatul, indicat n FS XI, pag.173, ntruct zincul curat reacioneaz ncet cu acizii, prezeni n balon, acolo la nceput se adaog 10-12 picturi de soluie diclorur de staniu pentru activarea zincului, apoi 10-12 bucele de zinc (~ 2g). Balonul se nchide cu dop, se unete cu partea de sus a aparatului, se agit atent i se las pe 1 or. Temperatura n amestec nu trebuie s fie mai mare de 400C. Paralel se petrece proba - control cu soluie - etalon (0,5 ml, ce conin 0,001mcg/ml). Dup 1 or fiile de hrtie din proba de baz i proba de control se scot din tubul [4] i se pun pentru 10 minute n soluie de iodur de potasiu. Se spal cu ap i se usuc cu hrtie de filtru. Se compar culoarea fiilor de hrtie cu culoarea hrtiei din aparatul cu soluie analizat, care nu trebuie s fie mai intensiv dect culoarea celei din proba-control. Hg2Cl2 + 2KI Hg2I2 + 2KCl Hg2I2+ 2KI K2HgI4 + Hg Metoda 2. Aceast metod poate fi folosit pentru determinarea impuritilor de arseniu (culoarea brun), ct i pentru determinarea impuritilor de telur (culoarea neagr) i selen (culoarea roie). Aceast metod poate fi utilizat i n prezena compuilor Sb, P, Hg, Ag, S. Esena metodei este aceia, c la nclzirea cu acid fosforic n mediu acid compuii arseniului se reduc pn la arseniu elementar i n dependen de cantitatea de impuriti de arseniu apare o coloraie brun (reacia Bugo-Tile). NaH2PO2+ HCl NaCl + H3PO2 As2O3 + 3H3PO2 2As + 3H3PO3 As2O5 + 5H3PO2 2As + 5H3PO3 Rezultatele cercetrilor la impuriti de cationi i anioni anorganici se nscriu conform schemei urmtoare: structur. Denumirea substanei medicamentoase (romn, latin, raional), formula de Metoda determinrii impuritilor respective. Chimismul reaciei. Rezultatele cercetrii Limita permis de impuriti n substane respectiv, % (dup DAN). Corespunderea cerinelor DAN.

2.9. Determinarea limitei de carbonai Aceasta se determin pe baza reaciei ionului carbonat cu cel de bariu, din care rezult (n funcie de concentraie) un precipitat alb de carbonar de bariu, greu solubil n ap i solubil n acizi minerali: CO32- +Ba2+ BaCO3 2.9.1. Pregtirea soluiei etalon Se prepar mai nti o soluie de baz dizolvnd 1,766 g Na2CO3 anhidru n 100 ml ap i se completeaz cu ap pn la 1000 ml n balon cotat. Apoi se prepar o soluie etalon de ioni carbonat, lund 10 ml de soluie de baz i dilund cu ap la 100 ml n balon cotat. Soluia etalon conine 0,1 mg/l CO32-.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 10 / 12

2.9.2. Cercetri la ioni carbonat Se pregtete soluia de substan medicamentoas aa, cum este indicat n MF particular. La 10 ml soluie cercetat i paralel la 10ml soluie-etalon se adaog cte 5 ml soluie Ba(OH) 2, se agit i se compar dup 10 min, soluia de analizat nu trebuie s aib o tulbureal mai intens dect aceea a probei etalon; pentru aceast determinare se utilizeaz eprubete cu dop rodat. 2.10. Determinarea limitei de fosfai (FR X, p.1012 ). Aceasta se determin pe baza reaciei ionului fosfat cu molibdatul de amoniu n mediu de acid azotic, din care rezult fosfomolibdatul de amoniu, precipitat galben, greu solubil; la concentraii mici de ion fosfat se obine o tulbureal galben: H3PO4 + 12(NH4)2MoO4 + 21HNO3 (NH4)3H4[P(Mo2O7)6] + 21NH4NO3 + 10H2O 2.10.1. Pregtirea soluiei etalon Se dizolv 0,1433 g dihidrogenofosfat de potasiu n 100 ml ap i se completeaz cu ap pn la 1000 ml n balon cotat. Soluia etalon conine 0,1 mg/l PO43-. 2.10.2. Cercetri la ioni fosfat Se pregtete soluia de substan medicamentoas aa, cum este indicat n MF particular. La 10 ml soluie cercetat i paralel la 10ml soluie-etalon se adaog cte 1 ml HNO 3 i cte 5 ml solui molibdat de amoniu n acid azotic, se agit i se compar dup 10 min, soluia de analizat nu trebuie s aib o opalescen mai intens dect aceea a probei etalon. 3. Cercetri la impuriti specifice. Impuritile specifice sunt raportate doar unui medicament anume i care pot fi rezultate din produsele iniiale sau intermediare de sintez, produse de degradare, compui biologic activi nrudii (alcaloizi, hormoni, proteine, polisaharide). Aceste impuriti pot afecta aciunea farmacologic a medicamentului sau toxicitatea acestuia. Pentru astfel de impuriti DAN preconizeaz tehnici individuale de determinare prin utilizarea diverselor metode chimice sau fizico-chimice (spectrofotometria, polarografia, CSS, HPLC, GC i altele). ntrebri ctre pregtirea de sine stttoare 1. Sursele i cauzele prezenei impuritilor n substanele medicamentoase. 2. Principiile de clasificare a impuritilor din substanele medicamentoase. 3. Cerinele generale ctre analiza puritii substanelor medicamentoase. 4. Metode utilizate pentru determinarea gradului de puritate a substanelor medicamentoase. 5. Reaciile generale de determinare a impuritilor tehnologice. 6. Metode utilizate pentru determinarea impuritilor specifice. PARTEA PRACTIC Problema 1. Determinarea limitei de impuriti anorganice. Determinrile se petrec conform tehnicilor indicate n DAN (la indicaia profesorului studenii primesc cte o substan): Acid acetilsalicilic Clorur de potasiu Acid salicilis Benzoat de sodiu Clorhidrat de procain

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 11 / 12

Sulfat de magneziu Metamizol sodic Hidrogenocarbonat de sodiu Fenobarbital Salicilamid Sulfanilamid Benzimidazol Iodur de sodiu Problema 2. Determinarea impuritilor de substane reductoare n apa purificat (FR X, p. 137). La 100 ml de ap purificat se adaug 2 ml acid sulfuric 0,1 mol/l, 1 ml permanganat de potasiu 0,02 mol/l i se fierbe timp de 3 min; soluia trebuie s rmn colorat n roz. Problema 3. Determinarea impuritilor de glucoz i zaharoz n gluconat de calciu (FR X ; p. 182). La 10 ml soluie 5% gluconat de calciu se adaug 2 ml acid clorhidric diluat i se nclzete la fierbere timp de 2 minute. Dup rcire se adaug 5 ml carbonat de sodiu 10%, se las n repaus 5 minute, se completeaz cu ap la 20 ml i se filtreaz. La 5 ml filtrat se adaug 2 ml reactiv Feling (sulfat de cupru i tartrat de potasiu i sodiu soluie), se nclzete la fierbere timp de 1 minut; nu trebuie s se formeze un precipitat rou. Problema 4. Determinarea alcaloizilor nrudii n sulfat de chinin (FR X, p.230). ntrebri pentru control, probleme de situaie 1. Enumerai cauzele posibile de apariie a impuritilor n substanele medicamentoase. 2. Indicai metodele de determinare a impuritilor n substanele medicamentoase n dependen de coninutul admisibil. 3. Efectuai calculele i stabilii metodica de preparare a unui V ml de soluie etalon de N impuritate (conform indicaiei profesorului). 4. Explicai cu ce scop n analiza farmaceutic se folosesc soluiile etalon A,B,C. 5. De ce nu este permis pstrarea ndelungat a soluiilor etalon B, n deosebi C? 6. Explicai de ce n Cafein benzoat de sodiu nu se determin impuritile dup indicele Alcaloizi strini. 7. Indicai cror cerine trebuie s corespund substana standard utilizat n prepararea soluiilor etalon (standard). 8. Elaborai metodica de preparare a soluiilor analizate n scopul determinrii impuritilor de sulfai i cloruri n preparatul Fenilbutazon, practic insolubil n apa tiind c limitele de impuriti admisibile de cloruri n preparat nu mai mult de 0,01%, sulfai 0,05% (0,02%). (RF X., MF 115., FR X, PAG 751) 9. Indicai grupele funcionale cu coninut de azot care pot interfera la determinarea impuritilor de amoniac i a srurilor de amoniu. 10. Scriei chimismul pentru impuritile tehnologice generale. 11. Propunei o reacie pentru determinarea impuritilor de acid salicilic n acid acetilsalicilic. 12. Propunei metodica de preparare a soluiilor cu scopul determinrii impuritilor de calciu i fier n acid boric, tiind c limitele de impuriti admisibile pentru calciu nu mai mult de 0,006% i fier 0,0015% (RF X., MF X., FR X, PAG 71.)

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 12 / 12

Bibliografie: 1. Conspectul prelegerilor. 2. Babilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.- 675 . 3. Boji M., Roman L., Sndulescu R., Oprean R. Analiza i Controlul medicamentelor.Vol. I. - Cluj-Napoca: Editura Intelcredo, 2003. 495 p. 4. Boji M., Roman L., Sndulescu R., Oprean R. Analiza i Controlul medicamentelor.Vol. II. - Cluj-Napoca: Editura Intelcredo, 2003. 768 p. 5. Farmacopea Romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315 p. 6. .. .- .: -, 2007. 624 . 7. : . 1, I ., .: , 1987. 336 . 8. : . 2, I ., .: , 1989. 400 . 9. . . .. .: , 2001. 384 .