Carga Alosttica 1

Carga Alosttica 1
Luciana DAlessio Jos Bonet, Mariana Surez-Bagnasco Pedro Forcada

NDICE - Parte 1

Prlogo Captulo 1 Captulo 2

Introduccin: Carga alosttica y estrs Vas biolgicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud. Efecto de la carga alosttica sobre la red psiconeuroinmunoendcrina

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Captulo 3

Carga alosttica y vulnerabilidad cardiovascular

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Prlogo
La carga alosttica implica la numerosa serie de modificaciones, con par-

metros tmporo-espaciales rpidos y a largo plazo, que el organismo implementa frente a situaciones (estresores) provenientes del medio externo para adaptarlo al cambio, evitando daos en el organismo y en sus diversas estructuras a todos los niveles de procesamiento (clulas, tejidos, rganos y sistemas).

o resulta excesiva, los eventos que debieran llevar al estado normal se estabilizan en cambios plsticos desfavorables o mal adaptativos, que conforman los diversos estados de la sobrecarga alosttica (distrs) y sus manifestaciones en el sistema nervioso central (ansiedad, depresin), el sistema inmune y endcrino y el aparato cardiovascular, que conforman los supersistemas y sus respectivos componentes estructurales y funcionales.

Cuando la respuesta adaptativa es insuficiente para alcanzar la homeostasis

temor o desaliento (abatimiento) perdura por largo tiempo es una afeccin mepatofisiolgico que se estabiliza en el sndrome depresivo.

Hipcrates, (Aforismos, seccin 6, N 23) deca que si un estado de miedo,

lanclica indicando las diferencias entre el proceso y el resultado de ese cambio Dados los diferentes modos o respuestas de los sistemas que generan el sn-

drome depresivo, tambin lo son los signos y sntomas que lo conforman con sus diferentes cargas y esto lleva a una heterogeneidad clnica que requiere de tratamientos diferentes segn sean los sntomas especficos (nucleares) del trastorno. En este fascculo se encaran desde los aspectos doctrinarios hasta las manifes-

taciones (signos, sntomas, marcadores biolgicos y tratamientos farmacolgicos o somticos) de las afecciones, que son consecuencia de la sobrecarga alosttica.

lidad y resiliencia en relacin a los trastornos de ansiedad y depresin mediados

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En recientes artculos de opinin1 se hace nfasis en los estados de vulnerabi-

por estresores (prdidas, traumas, enfermedades) y cmo el pasaje de un estado

normal a un estado bajo (down state) cuando ocurre en el individuo sano retorna al estado normal con facilidad, a diferencia del individuo depresivo donde tiende a estabilizarse en el estado bajo (que conduce a la depresin). Los autores utilizan la metfora atascado en el pozo (stuck in a rut) para

caracterizar la facilidad para entrar en el down state y la dificultad (falla en la

resiliencia) para volver al estado de normalidad. El estado bajo no es por s mismo anormal. La tendencia a entrar y quedar atascado o atorado en ese estado es lo que define a la depresin y por ende se propone el estudio de los procesos que genera Y eso - en ltima instancia - es lo que se propone en este fascculo; claro en lo

la reaccin anmica y su regulacin ms que el del estado final propiamente dicho. doctrinario y especfico en los aspectos ms biolgicos, cuyo valor predictivo para el diagnstico y tratamiento deben estar siempre validados por ensayos clnicos para encarar sobre bases racionales la terapia farmacolgica y conductual. controlados as como la investigacin clnica que se propone en el ltimo captulo

Director de la Maestra en Psiconeurofarmacologa de la

Presidente del Comit Independiente de Etica (Fefym)

Prof. Luis Mara Zieher

Universidad Favaloro.

1. Paul E. Holtzheimer and M.S.Mayberg. Stuck in rut: rethinking depression and its treatment. Trends Neurosci. January 2011, Vol 34 (1): 1-9.

Captulo 1
Introduccin al concepto de Carga Alosttica
Luciana DAlessio*

Mdica Psiquiatra. Investigadora del Centro de Epilepsia del Hospital Ramos Meja, Jefa de Trabajos Prcticos, Primera Ctedra de Farmacologa, Facultad de Medicina, UBA Instituto de Neurociencias E. de Robertis, CONICET.

*Doctora en Medicina, UBA.

1.1 Homeostasis, alostasis y carga alosttica

cambios en el medio interno (cuerpo fsico) y en el medio externo (medio vivo para mantener la estabilidad a travs del cambio permanente. El ser humano como organismo vivo, est permanentemente expuesto a

ambiente). El trmino homeostasis se aplica a la habilidad de un organismo En un sentido estricto del trmino, la homeostasis se refiere a un limi-

tado nmero de componentes del medio interno que son esenciales para la

vida, y deben mantenerse en un estrecho rango para mantener la supervivencia. Tal es el caso del PH, de la temperatura corporal y la tensin de oxiarterial, la frecuencia cardaca), del sistema inmunolgico (celular y humoral) y de la liberacin de mediadores qumicos (hormonas y neurotransmisores). El trmino alostasis se refiere a este segundo grupo de sistemas involucrados en mantener la homeostasis, que si bien pueden operar en un geno. Para ello el organismo se sirve de la funcin cardiovascular (presin

rango ms amplio permitiendo la adaptacin del organismo, tambin pueinsuficiente o bien en exceso.

den contribuir a la enfermedad cuando estos sistemas se producen en forma El concepto de alostasis fue introducido por Sterling y Eyer en 1988

para referirse a los cambios en la presin arterial y en la frecuencia cardaca, frente a las demandas de la experiencia diaria, y frente a los cambios fisiolgicos de los diferentes momentos del da, Estos cambios se producen en
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Luciana DAlessio condiciones normales y en condiciones patolgicas como por ejemplo en la hipertensin arterial. Actualmente, se considera la alostasis como un proceso activo que in-

volucra un complejo sistema autorregulado, mediante el cual el organismo responde a los cambios diarios (por ejemplo despertarse, realizar actividad fsica, enfrentarse a situaciones de la vida como el ruido, el hambre, los cambios trmicos, las infecciones, etc.). Mediante el mecanismo de alostasis, el sistema nervioso central coman-

da a demanda, al sistema nervioso autnomo, al HHA, (eje hipotlamo hipofiso-adrenal), y a su vez al sistema cardio-respiratorio, metablico e inmunolgico, con el objetivo de proteger al cuerpo de los cambios (estrs interno y externo) y mantener la homeostasis.

cuantificar y medir los diferentes y sucesivos parmetros que el organismo cambios fsicos y/o psicosociales, y del medio ambiente.

El trmino carga alosttica (CA) ha sido ampliamente empleado para

se ve forzado a modificar para adaptarse a las diferentes situaciones, ya sean La CA representa a los diferentes sistemas involucrados en la respuesta

alosttica y que deben ser activados en tiempo y forma para permitir una adaptacin efectiva, pero tambin deben ser inactivados en adecuado tiemen la alostasis. po y forma para evitar daos en el organismo y en los sistemas involucrados Los principales sistemas responsables de desencadenar la respuesta

alosttica son el sistema nervioso autnomo simptico y el eje hipotlamohipofisario adrenal (HHA), siendo sus principales mediadores las catecolaminas; noradrenalina (liberada por los nervios perisfricos), y la adrenalina

(mdula adrenal), y las hormonas; corticotrofina y cortisol (liberados por la hipfisis y por la corteza adrenal respectivamente). Estos sistemas se activan en forma simultnea, y se inactivan en condiciones normales cuando la
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Introduccin al concepto de carga alosttica situacin de cambio y/o peligro se extingue. Sin embargo, si la inactivacin es ineficiente, y el organismo contina expuesto a altos niveles de catecoconsecuencias patolgicas. laminas y corticoides, se genera una situacin de sobrecarga alosttica, con

FIGURA 1: Modificada de McEwen BS. Sex, stress and the hippocampus: allostasis, allostatic load and the aging process. Neurobiol Aging. 2002;23(5):921-39

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Luciana DAlessio McEwen describe diferentes tipos de carga y respuesta alosttica. En la

respuesta alosttica normal, el estresor induce una respuesta fisiolgica, esta llega a su mximo, se mantiene durante un perodo, y luego retorna al nivel basal (recuperacin). (Figura 1, arriba). En las situaciones de sobrecarga alosttica, los estmulos repetitivos con

mltiples estresores podran inducir respuestas no adaptativas. Si el estmulo estresor es prolongado (estrs crnico), los cambios fisiolgicos se mantienen en el tiempo, y no retornan a los niveles basales, provocando (por ejemplo, glucocorticoides, citoquinas, etc.) (Figura 1, medio)

hiperactividad y/o funcionamiento inadecuado de los sistemas regulatorios En algunas situaciones de sobrecarga alosttica la respuesta puede ser

inadecuada e insuficiente (por ejemplo, secrecin inadecuada de glucocorticoides), generando un aumento compensatorio de otros mediadores como las citoquinas. Las citoquinas producidas en aumento, seran las responsaenfermedades autoinmunes). (Figura 1, abajo)

bles de generar predisposicin a determinadas patologas (por ejemplo, las Las consecuencias nocivas de la sobrecarga alosttica se manifiestan

principalmente en los rganos o sistemas blanco, que a la vez son los responsables de responder a las demandas del organismo para mantener la el sistema cardiovascular y el sistema inmunolgico (Ver captulos 2 y3).

homeotasis. Esto rganos son el cerebro, el sistema endcrino y metablico,

1.2 Estrs: estrs bueno y estrs malo

un organismo frente a los cambios y modificaciones que atentan contra la homeostasis. El estrs involucra cambios internos (medio interno, metabolismo,
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El estrs podra definirse como el conjunto de estmulos y respuestas de

Introduccin al concepto de carga alosttica funcin cardio-respiratoria, etc.) y externos; experiencias vitales mayores trs diario).

(como trauma, violencia, abuso, etc.) y/o experiencias vitales cotidianas (esEl responsable de la popularidad del trmino estrs, fue Hans Seyle

(1907-1983), quien defini el estrs como un sndrome de adaptacin general caracterizado por una respuesta fisiolgica estereotipada, que consta de tres etapas; la primera etapa es la etapa de reaccin de alarma, durante la

cual la mdula adrenal libera adrenalina, y la corteza adrenal, glucocorticoides. En esta primera etapa, ambos mediadores ayudan a restituir la homeostasis. La segunda etapa es la etapa de la resistencia, en la cual la defensa y la adaptacin del organismo es ptima. Sin embargo, si esta etapa se prolonga y el estresor persiste sobreviene la tercera etapa, de agotamiento. En la etapa pudiendo desembocar en enfermedad y muerte.

de agotamiento, cesa la capacidad adaptativa y de defensa del organismo, Como describi Seyle, en un principio el estrs constituye un mecanis-

mo fisiolgico necesario que no provoca dao, pero cuando la magnitud alosttica), suceden consecuencias deletreas a nivel de las funciones fisiolgicas (funcin cardiovascular, funcin neuroendcrina) y en las funciones psicolgicas y conductuales (depresin, estrs post-traumtico, etc.).

del estrs supera la capacidad adaptativa del sistema (aumento de la carga

ejercen funciones reparadoras. La liberacin de corticoides durante el estrs agudo mejora la disponibilidad de energa celular al promover la conversin

Al comienzo de la respuesta adaptativa los mediadores bioqumicos

de lpidos y protenas a carbohidratos. Adems, los glucocorticoides actan

directamente en el cerebro aumentando el apetito y la actividad psicomotora. Esta situacin es muy til en la etapa aguda del estrs, pero si los glucocorticoides permanecen elevados durante un periodo prolongado (estrs crnico) se afecta la capacidad de sueo y de descanso, se altera la captacin
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Luciana DAlessio de glucosa por la clula, aumentan los niveles de insulina y se favorece el desarrollo de arteriosclerosis. Es decir, con el tiempo sobrevienen una serie la salud. de cambios en los diferentes sistemas del organismo, que ponen en riesgo Los efectos del estrs crnico, a su vez, se ven agravados con la sobreali-

mentacin, el uso de toxinas como tabaco y alcohol, la vida sedentaria, y el estrs psicolgico y psicosocial (aumento de la carga alosttica).

ficativamente entre los diferentes individuos, y se observan diferentes gra-

Los efectos del estrs crnico y de la sobrecarga alosttica varan signi-

dos de vulnerabilidad y resiliencia individual frente a los mismos estmulos. Esta amplia variabilidad obedece, por un lado, al estado general basal de la salud del individuo (factores genticos, estado nutricional, etc.), pero tambin depende, en una medida importante, de variables psicolgicas y conductuales, como la forma de percepcin y de reaccin subjetiva frente a las diferentes situaciones estresantes.

1.3 Carga alosttica y cerebro

canismos neurobiolgicos, cognitivos y psicolgicos del individuo, con el objetivo principal de lograr respuestas adaptativas y resilientes frente al estrs. El cerebro es el rgano central en la elaboracin y la ejecucin de la El cerebro cumple la funcin de rgano ejecutor y regulador de los me-

respuesta al estrs y, por lo tanto, el responsable de la puesta en marcha y del disparan en respuesta a los cambios inducidos por el estrs.

control regulatorio de los mecanismos de resiliencia. Dichos mecanismos se Entendemos por resiliencia la habilidad de un individuo para surgir de

la adversidad, adaptarse, recuperarse y acceder a una vida significativa y procon una baja susceptibilidad a futuros estresores.
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ductiva. En forma adicional la resiliencia implica la habilidad de continuar

Introduccin al concepto de carga alosttica El cerebro le permite al organismo vivo percibir una globalidad de est-

mulos intero y exteroceptivos y a posteriori responder a los diferentes tipos respuestas fisiolgicas como conductas complejas propias del individuo humano. El cerebro se encarga de comandar la puesta en marcha de todas estas

de estmulos estresantes (ambientales y biolgicos), determinando tanto

funciones vitales (cardiovascular, hormonal, metablica, inmunolgica, etc.) plasticidad cerebral (mecanismo neurobiolgico del aprendizaje).

y se autorregula al inducir, por su propio funcionamiento, cambios en la La hiperactividad del sistema HHA conjuntamente con la hiperactivi-

dad del sistema excitatorio glutamatrgico a nivel central, ambas caractersticas de las situaciones prolongadas de estrs, se caracterizan por ejercer efectos potencialmente nocivos sobre el cerebro.

hipocampo. El hipocampo es una estructura altamente sensible a la accin

La estructura cerebral ms afectada y tambin la ms estudiada, es el

deletrea de diferentes tipos de noxas patgenas (vasculares, traumticas, degenerativas, etc.) y tambin es altamente sensible a las consecuencias nocivas del estrs prolongado. Su alta susceptibilidad estara en relacin directa con su alta capacidad

plstica: el hipocampo es el tejido cerebral que ha demostrado poseer mayor

plasticidad. El estrs prolongado induce alteraciones en la plasticidad del nacimiento de nuevas neuronas, en el giro dentado). Se postula que estas alteraciones estructurales tendran implicancias tanto clnicas y conductuales (depresin) como cognitivas (alteraciones en la memoria). Los frmacos antidepresivos y el ejercicio fsico actuaran modificando

hipocampo (altera la remodelacin dendrtica y disminuye la neurognesis,

los niveles de diferentes neurotrofinas como, por ejemplo, el BDNF (factor

neurotrfico derivado del cerebro) a nivel hipocampal, aumentando la neu17

Luciana DAlessio rognesis en el giro dentado. Estos hallazgos hacen suponer que un aumense podra traducir en una mejor timia y un mejor funcionamiento cognitivo mos Neurobiolgicos: http: //www.gador.com.ar).

to de la resiliencia celular y molecular a nivel del sistema nervioso central, (Ver Fascculo Informacin Cientfica Gador 2009; Resiliencia: Mecanis-

1.4 Estrs psicosocial: el estrs ms potente

que surgen de la percepcin subjetiva de las experiencias internas y externas (sociales, laborales y factores del medio ambiente), como las experiencias estresantes ms potentes. A diferencia de los conceptos iniciales de Hans Selye que enfatizaban Actualmente se considera a los estresores psicosociales, es decir, aquellos

los estresores fsicos, actualmente se ha demostrado que las vivencias de anticipacin frente a estmulos aversivos y de recompensa frente a estmulos gratificantes, constituyen los factores ms potentes en activar el eje HHA y el sistema nervioso autnomo.

se condiciona desde las experiencias tempranas infantiles, y estara determinada tanto por factores genticos y constitucionales, como por factores ambientales (epigenticos).

La forma individual y subjetiva en la que un sujeto percibe el estrs,

tal, son condicionantes en la regulacin de respuestas tanto conductuales y emocionales, como biolgicas y hormonales ante el estrs.

Las experiencias vitales de las primeras etapas del desarrollo postna-

desarrollo de un mayor umbral de excitabilidad de respuesta al estrs en el animal adulto, con menores niveles de hormonas del estrs (cortisol y adrenalina), potencialmente dainas para el organismo.
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Por ejemplo, las situaciones de alto cuidado maternante, favorecen el

Introduccin al concepto de carga alosttica Otro factor determinante en la forma individual y en la capacidad de

adaptacin al estrs psicosocial, es el factor psicolgico y social. Los sujetos

expuestos a una mayor inestabilidad laboral y socioambiental, pareceran bimortalidad, por ejemplo, por causas cardiovasculares. Por ejemplo, se han

tener una mayor carga alstatica con consecuencias negativas sobre la mordescripto mayores niveles de fibringeno plasmtico que implica un mayor riesgo de cardiopata isqumica en los sujetos expuestos a inestabilidad y sobrecarga laboral.

1.5 Objetivos del fascculo

los mecanismos involucrados en las consecuencias de la sobrecarga alosttica en los principales rganos y sistemas, y las estrategias teraputicas para poder reducir la CA al servicio de la resiliencia del organismo. El objetivo de este fascculo es dar a conocer los diferentes tipos de CA,

cesarios que permitirn al clnico: a) realizar una deteccin temprana de las situaciones de sobrecarga alosttica (Captulos 1, 2 y 3) ; b) realizar una exmedicina traslacional (Captulos 4 y 5 ), y c) desarrollar y elaborar modelos nsticas tempranas y terapeticas en la poblacin humana (Captulo 6 ). trapolacin de los resultados de la investigacin bsica a la clnica cotidiana, de ensayos clnicos que permitan el estudio y la aplicacin de medidas diag-

En este fascculo, parte I y II, se desarrollan los elementos tericos ne-

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Luciana DAlessio

Bibliografa
Charney D. Psychobiological mechanisms of resilience and vulnerarability: implications for successful adaptation to extreme stress. Am J Psychiatry 2004, 161:195-216. Curtis WJ, Cicchetti D. Moving research on resilience into the 21st century: theoretical and methodological considerations in examining the biological contributors to resilience. Dev Psychopathol 2003;15 (3):773-810. DAlessio L. Resiliencia, mecanismos neurobiolgicos. Informacin Cientfica Gador, 2009. Editorial Polemos, Buenos Aires. http://www.gador.com.ar McEwen, BS. Protective and damaging effects of stress mediators. The New England Journal of Medicine 1998; (338-3): 171-179. McEwen BS. Effects of Adverse Experiences for Brain Structure and Function. Biol Psychiatry 2000;48:721-731. McEwen BS. Plasticity of the hippocampus: adaptation to chronic stress and allostatic load. Ann N Y Acad Sci 2001; 933:265-77. McEwen BS. Sex, stress and the hippocampus: allostasis, allostatic load and the aging process. Neurobiol Aging 2002; 23(5):921-39. McEwen BS. Stressed or stressed out: What is the difference? J Psychiatry Neurosci 2005; 30 (5): 315-318. McEwen BS. Central effects of stress hormones in health and disease: Understanding the protective and damaging effects of stress and stress mediators. European Journal Pharmacology 2008; 583: 174-185. Stein MB, Campbell-Sills L, Gelernter J. Genetic variation in 5HTTLPR is associated with emotional resilience. J Neurochem 2008;107(2):522-32. Epub 2008 Aug 22. Zieher Luis Mara. De la neurona a la mente: natura-nurtura en la conformacin temprana del fenotipo conductual. Psicofarmacologa 2007; 43; 9-15.

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Captulo 2
Vas biolgicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud. Efecto de la carga alosttica sobre la red psiconeuroinmunoendcrina
Jos Bonet * , Mariana Surez-Bagnasco **

Co-Director de la Maestra Psiconeuroinmunoendocrinologa, Universidad Favaloro. Profesor Salud Mental, Facultad Medicina, Universidad Favaloro. ** Magster en Psiconeuroinmunoendocrinologa. Universidad Favaloro.

* Mdico Psiquiatra, Fundacin Favaloro.

Coordinadora de la Maestra en Psiconeuroinmunoendocrinologa,

2.1 Introduccin
nuestra comprensin de los sistemas del organismo. Hoy en da, la Psiconeuroinmunoendocrinologa (PNIE) propone, a partir de una fisiologa En las dos dcadas pasadas, la investigacin biomdica ha cambiado

integral, un modelo sistmico del ser humano; en ltima instancia quiere decir una cosa bastante obvia, que los diferentes sistemas corporales se modulan entre s, conformando un funcionamiento interactivo, en red; plantea la existencia de influencias recursivas entre los tres sistemas de comunicacin ms importantes: nervioso, endcrino, inmune y la mente, formando la especie. M Bunge, lo considera un suprasistema, o sistema de sistemas. una red de trabajo funcional al servicio de la adaptacin y la supervivencia de Dicha red opera con un funcionamiento tnico, lo que quiere decir que

la actividad de la red es modificada por diferentes estmulos captados por cada sistema sensorial, como un virus, una clula tumoral, o un pensamiento; por ejemplo, el SI (sistema inmunolgico) capta y enva informacin al

sistema nervioso central (SNC), el cual emite respuestas neuroendcrinas y conductuales a travs de mediadores o seales qumicas, siendo sus princihormonales, como el eje Hipotalmico Pituitario Adrenal (HPA). Desde pales efectores perifricos, el Sistema Nervioso Simptico (SNS), y los ejes la fisiologa podemos decir que estos sistemas se comunican de manera bineuropptidos, neurotransmisores, citoquinas y factores de crecimiento.
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direccional a travs de seales o mediadores qumicos comunes: hormonas,

Jos Bonet, Mariana Surez-Bagnasco La PNIE, cuya principal ocupacin es la interaccin de estos sistemas

en diferentes niveles, aunque no sea an una teora cerrada terminada, puede proveer aportes para una explicacin cientfica a lo que comnmente

se denomina conexin mente/cuerpo y, por lo tanto, del complejo estrs/ problemas psicosociales; de tal manera que sostiene la influencia de procesos psicosociales sobre la funcin neural, inmune, y endcrina; o que fac-

tores ambientales y conductuales impactan en el bienestar psicolgico y, por lo tanto, tienen efectos en la red, por ejemplo, inmunomodulatorios. Del mismo modo, procesos inmunes o endcrinos impactan en el cerebro, e influencian las emociones, cogniciones, y conductas.

y Carga alosttica (CA). El estudio de la CA inicialmente se centr en el

En 1993, McEwen introduce el modelo de Alostasis, Estado alosttico,

estudio de los procesos de envejecimiento, pero hoy, como veremos ms

adelante, se est extendiendo a diferentes perodos del ciclo vital humano, como el pre y postnatal; la infancia, adolescencia y en la adultez. Se basa en la hiptesis de que existe riesgo fisiolgico acumulado asociado con la exposicin a factores de estrs psicosocial en el ciclo de vida. Los estudios aportado pruebas consistentes a la idea de que una mayor desregulacin

empricos basados en varios ndices acumulativos de riesgo fisiolgicos han acumulada se asocia con un riesgo significativamente mayor de enfermedatambin ha documentado que las condiciones psicosociales asociadas a mayor morbilidad y mortalidad como por ejemplo, el bajo nivel socioeconmien mltiples sistemas.

des posteriores y a dficits en el funcionamiento cognitivo. La investigacin

co, tambin se asocian a una carga acumulativa de desregulacin fisiolgica La alostasis, nivel de actividad requerido para mantener la estabilidad en

ambientes constantemente cambiantes, puede conducir a la adaptacin o a la patologa. Cuando el sistema es forzado a adaptarse a situaciones tanto
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Vas biolgicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud psicosociales como fsicas adversas, se encuentra hiperactivo, pierde su re-

gulacin y se produce la CA, que sera el costo que paga el organismo por que paga el organismo por esta necesidad adaptativa a demandas constancrnica. En la CA se produce una actividad desregulada de mediadores de

esta hiperactividad constante y no regulada. Dicho de otro modo, el precio tes y cambiantes, es el desgaste acumulativo resultante de la hiperactividad la alostasis que causan la CA. Estos mediadores biolgicos, llamados primarios y sistmicos, son el cortisol, la dehidroepiandrosterona (DHEA), el factor liberador de corticotrofina (CRF), y las hormonas: tiroideas, de cre-

cimiento (HC), leptina, insulina, prolactina, adrenocorticotrofina (ACTH);

citoquinas (CTQ) IL6, IL-1, TNF-a; neurotransmisores como glutamato, GABA, serotonina, noradrenalina, adrenalina, dopamina, y neuropptidos. La CA modifica la fisiologa de los sistemas PNIE, y desregula la red funcomo el aumento de cortisol, de las catecolaminas, de las CTQ, la alteracin cional, que se ve reflejado por la alteracin de los marcadores primarios, del eje tiroideo, junto con la supresin crnica de la hormona de crecimiento, la hormona luteinizante, la testosterona, que proporcionan un entorno propicio para el desarrollo de consecuencias patolgicas. Los resultados secundarios, o consecuencias, a largo plazo patolgicos

de la CA se pueden evidenciar en el cerebro, en la conducta, en el sistema estaran representados por la atrofia, la muerte neuronal y los dficit cognitivos; en la conducta, por el estar estresado, y la prevalencia de emociones

cardiovascular, en el sistema inmune y en el metabolismo. En el cerebro

negativas, como la ira, la ansiedad, y la depresin; en el sistema inmune, las en el nivel metablico, el sndrome metablico, la insulinorresistencia y la cardio y cerebrovasculares.

enfermedades autoinmunes, e inflamatorias, con su carga de fatiga y dolor; obesidad; en el sistema cardiovascular, por la ateroesclerosis, y los eventos

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Jos Bonet, Mariana Surez-Bagnasco Del mismo modo, la privacin de sueo crnica produce CA que pue-

de tener las consecuencias perjudiciales que se mencionan a continuacin: elevacin de los niveles de cortisol por la noche, incremento de los niveles actividad parasimptica e incremento de la actividad simptica y elevacin de las citoquinas pro-inflamatorias, as como de la ghrelina. de insulina y glucosa en la sangre, presin arterial elevada, reduccin de la

de la CA, que ser tratado mas ampliamente en otro captulo, pero recienNacional sobre Envejecimiento de EEUU, dedic su Workshop 2007 al tualizacin de la CA, y en la investigacin sobre vas psicosociales de la

Merece un comentario aparte el controvertido tema de la evaluacin

temente el programa BSR (Behavioral and Social Research) del Instituto objetivo principal de integrar y avanzar en la operacionalizacin y concepvulnerabilidad y la resiliencia; convocaron a cientficos de diversas disciplinas para discutir acerca del modelo de CA. Dentro de las conclusiones ms importantes, es que no todos los investigadores estn convencidos que

las medidas biolgicas aporten datos significativos a nuestro conocimiento acerca de la vas de riesgo y resiliencia. Entre los investigadores sociales y conductuales que emplean medidas fisiolgicas y biomarcadores en sus investigaciones hay una clara conciencia de los huecos que quedan en los modelos tericos, y la necesidad de metodologas y otras estrategias ms

refinadas para determinar cules son los mediadores del impacto psicosode cual bio-marcador o combinacin de bio-marcadores son los ms tiles

cial sobre la salud. Concluyen que es necesario conocer mucho ms acerca en predecir resultados en la salud, y cuales factores psicosociales son claves modelo de CA enfatiza en vas biolgicas a travs de cuales las factores

en predecir cambios en esos marcadores a travs del tiempo. Mientras el psicosociales ejercen su efecto sobre la salud, se debera tener en cuenta que los modelos integrativos ms completos (full) son recursivos, con vas
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Vas biolgicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud causales bidireccionales complejas y numerosas. Un progreso real requerir

el desarrollo de tcnicas analticas nuevas que capaciten la exploracin de de ambiente fsico, contexto social, sujeto psicolgico y mecanismos que subyacen a la salud y la enfermedad. En este trabajo nos proponemos revisar algunos aspectos del impacto de

estos mltiples vnculos causales, como tambin avances en medidas a nivel

la CA sobre algunos sistemas de la red PNIE como las emociones, cogniciones y conductas; sobre el cerebro y el sobre el eje HPA; sobre el sistema brevemente el efecto de la CA, en el perodo pre y posnatal, la infancia, la como agentes del impacto psicosocial sobre la salud. inmune; sobre el eje gonadotrfico, y el metabolismo, tambin abordaremos adolescencia, y la adultez; postulando a los citados mediadores de la CA

2.2 Estrs, carga alosttica, emociones y cogniciones

mandas ambientales, los recursos sociales e individuales, tanto fsicos como mentales, y la valoracin del individuo acerca de relacin entre las demandas y los recursos disponibles. La respuesta de estrs depende tanto de la percepcin e interpretacin de un evento, como de la evaluacin de la propia habilidad para afrontarlo. Segn el modelo de Lazarus, la respuesta de estrs surge como consecuencia de la existencia de procesos cognitivos de El estrs es un proceso complejo, dinmico y recursivo, entre las de-

valoracin primarios y secundarios. Los primeros se relacionan con la significacin de la situacin y los segundos con los recursos disponibles. En crianza. estos procesos se han descripto variaciones disposicionales, evolutivas y de Si bien se han descripto estresores semejantes en todas las etapas evolu-

tivas del ser humano, existen algunas diferencias relacionadas con los aspec27

Jos Bonet, Mariana Surez-Bagnasco tos biopsicosociales de cada una de stas. Los estresores de un nio pequeo Los estresores de un nio en edad escolar se situarn predominantemente en el contexto escolar y la interaccin con los pares. Los adolescentes interaccin con padres y personas del sexo opuesto.

estarn mayormente asociados al ncleo familiar y a las relaciones de apego.

percibirn fundamentalmente como estresantes los cambios corporales, la En general ante situaciones estresantes, la creencia en la propia capaci-

dad de control situacional provoca menores niveles de activacin fisiolgica

en comparacin con la creencia de ausencia de control en tales situaciones. El control personal incluye tanto las posibilidades de control real en funcin de las capacidades del sujeto y las caractersticas de la situacin, como la autoestima y la autoeficacia.

tambin las creencias, expectativas y atribuciones sobre el control percibido, Con la conducta sucede lo mismo que con los mediadores biolgicos:

las respuestas conductuales necesarias para el ajuste, que intervienen en la

alostasis y son beneficiosas a corto plazo, pueden resultar dainas a largo plazo. Por ejemplo, respuestas de agresin y hostilidad versus respuestas de cooperacin y conciliacin. Seguramente stas van a producir ms CA que proteccin. En este sentido, a partir, del estudio INTERHART tenemos

las segundas; o por ejemplo, conductas riesgosas versus conductas de autoimportante evidencia que vinculan las llamadas emociones negativas, el

estrs crnico, y las enfermedades cardiovasculares. Las emociones negaotras condiciones nocivas, generando conductas defensivas como evitacin

tivas se despliegan ante estmulos que connotan peligro, desafos, dolor u o escape. Dentro de las ms estudiadas por su vinculacin con enfermedades estn el complejo ira/hostilidad, agotamiento /depresin, y ansiedad / preocupaciones. Algunos autores consideran que la conducta, las emociomarcadores de riesgo acumulativo y CA.
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nes, la personalidad, y el estilo cognitivo debe ser tenido en cuenta como

Vas biolgicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud Los cambios cerebrales asociados con el estrs crnico y la CA no slo

aumentan la vulnerabilidad biolgica, sino que tambin la psicolgica, al alterar la capacidad para el procesamiento cognitivo de los estmulos. Esta alteracin neurocognitiva puede favorecer la desregulacin o sobreactivacin de los sistemas fisiolgicos del organismo, pudiendo aumentar an ms la

vulnerabilidad biolgica. Los cambios como consecuencia de la capacidad modificaciones que pueden tender a estados de salud pero tambin a esta-

plstica del ser humano en los diferentes niveles mencionados posibilitan dos de enfermedad. Los mediadores alostticos biolgicos nos permiten como a posibles estados de transicin entre stos.

acercarnos a la identificacin de posibles estados de salud o enfermedad as

2.3 Estrs, carga alosttica, cerebro y sistema neuroendcrino

dor a lo que es estresante, el cerebro cumple un rol central del cerebro Debido a su rol determinante, tanto interpretador como responde-

en la respuesta de estrs y la CA. Es un rgano maleable y cambiante que se adapta funcional y estructuralmente a mltiples experiencias, entre las que se incluyen aquellas que son potencialmente deletreas; estos cambios no necesariamente constituyen un dao, pero pueden ser a largo plazo, y all si pueden transformase en daos, que a su vez pueden ser reversibles o irreversibles.

estructuras que interconectadas, anatmica y funcionalmente, coordinan las

El hipocampo, la amgdala, el hipotlamo y la corteza prefrontal son

funciones psicolgicas con las funciones autonmicas, neuroendcrinas e inmunes en la respuesta de estrs. Participan en procesos cognitivos, emocionales, conductuales y viscerales.

29

Jos Bonet, Mariana Surez-Bagnasco Tanto el hipocampo (H), como la amgdala (A), el hipotlamo (HT),

la corteza prefrontal (CPF) y las reas caractersticas de sntesis de neurotransmisores (como por ejemplo, el ncleo dorsal del rafe y el locus coeruaspectos de la respuesta al estrs. Por ejemplo, las neuronas de la A basolos corticosteroides, son fundamentales para la activacin simptica y neu-

leus) son lugares estratgicos que conectan redes involucradas en diferentes lateral, que son influenciadas por la noradrenalina, la dopamina, el CRH y roendocrina (a travs de su output a la A central), para modificar el estado el procesamiento de aspectos emocionales y contextuales del estrs (a travs de la CPF y del H). Este ltimo es otro ejemplo, donde las neuronas indimonoaminas (incluyendo la serotonina y noradrenalina) y los opioides, lo de seales.

de alerta (a travs de conexiones recprocas con el locus coeruleus) y para

viduales pueden expresar los receptores de corticosteroides, neuropptidos, que permite la puesta a punto de descarga neuronal en respuesta a una serie La inactivacin la A impide el deterioro de la potenciacin a largo

plazo hipocampal (LTP) y la memoria espacial inducido por estrs. La es-

timulacin de la A basolateral aumenta los potenciales en el giro dentado, mientras que la estimulacin de la CPF medial disminuye la capacidad de respuesta de las neuronas del ncleo central de la A. El procesamiento de los recuerdos emocionales con informacin con-

textual requiere interacciones del H y la A, mientras que la CPF, con su poderosa influencia en la actividad de la A, juega un papel importante en la extincin del miedo; debido a la importancia de estas interacciones, se morfolgicos y funcionales. hace necesario conocer el papel del estrs crnico y la CA en los cambios Diferentes estudios de imgenes estructurales y funcionales de los efec-

tos del estrs crnico y la depresin sobre la A reportan incremento del

30

Vas biolgicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud volumen y de la actividad. Esta hiperactividad se correlaciona con la intensidad de la afectividad negativa. La hiperactivacin de la A podra ser un paso esencial que lleve a la sobreactivacin de los sistemas involucrados en travs del output de su ncleo central.

la respuesta de estrs, dado que regula el SNS y la produccin de cortisol a La CA tiene resultados patolgicos en el H, zona que tiene varias carac-

tersticas importantes; por un lado est densamente poblada de receptores para cortisol, y por lo tanto tiene un rol fundamental en el apagado de la respuesta del eje HPA. Al mismo tiempo, tiene una gran relevancia en los procesos de memoria que intervienen en la evaluacin cognitiva. La exposicin crnica al cortisol altera la morfologa de la arborizacin dendrtica del rea CA3 y esto lleva a la neurodegeneracin y eventualmente a la muerte de sus clulas. Como un resumen de los resultados secundarios patolgicos

de la CA en el H, o lo que es lo mismo, la relacin entre el estrs y el dficit

cognitivo concomitante, se puede encontrar disminucin de la neurognesis, atrofia de la arborizacin dendrtica, disminucin de las espinas dendrticas, disminucin en la densidad de clulas gliales, reduccin del volumen parece no estar alterado. del H, y tamao neuronal disminuido, aunque el nmero total de neuronas Estos efectos se evidencian en situaciones en las cuales hay un exceso de

glucocorticoides y aminocidos excitatorios (AE), mediadores de los efectos mencionados anteriormente. Est bien estudiado por diferentes laboratorios del mundo, que en las neuronas del hipocampo, tanto el exceso de glucocorticoides como el exceso de AE tienen un efecto txico directo, lla-

mado excitotoxicidad, e indirecto incrementando la vulnerabilidad de estas

neuronas frente a otras injurias del cerebro como la anoxia, la hipoglucemia, de las neuronas, y ambos efectos son revertidos por drogas antidepresivas y algunas benzodiacepinas.

etc. Tambin existe un cierto dficit de agentes neurotrficos protectores

31

Jos Bonet, Mariana Surez-Bagnasco

2.4 Estrs, carga alosttica y sistema inmune

sabemos que responde a seales bioqumicas bidireccionales de diferentes sistemas, particularmente los dos grandes sistemas de comunicacin bioleventos ambientales y psicosociales ante los cuales el SE y el SN se acticontamos con evidencias fuertes del impacto de los estados emocionales y gica: el sistema endcrino (SE) y el SNC. Como una consecuencia de esto, van y responden, genera respuestas y modificaciones en el SI. Actualmente cognitivos en la funcin inmune; de esta manera el SI sera una de los caminos biolgicos a travs de los cuales el estrs y nuestras experiencias vitales impactan en la salud y en la enfermedad. EL SI, que antes se pensaba como autnomo, a partir de la PNIE

culen la respuesta de estrs, eventos de vida estresantes, y cambios en el

ltimamente se public un meta-anlisis de investigaciones que vin-

SI; incluye 293 estudios independientes con un total de 18,941 individuos

participantes. Entre las conclusiones principales se encontr que en las per-

sonas sometidas a estresores crnicos, (por ejemplo cuidadores de pacientes inmunitarias cuantitativas, pero si tienen un efecto negativo en casi todas

con demencia), no se pudo observar una relacin sistemtica con medidas las medidas funcionales del SI. Ambos tipos de inmunidad, la innata y la adquirida, se encuentran afectadas negativamente; tambin las respuestas Th1, como la respuesta celular proliferativa, y las respuestas Th2, como la

respuesta de anticuerpos frente a vacunas. Al mismo tiempo demuestra que todo el espectro de edades y en ambos sexos.

la alteracin de la respuesta inmune ante estresores crnicos, fue similar en Cules son las vas de comunicacin entre el estrs y el funcionamiento

inmune?, o dicho de otra manera, cmo hace el estrs psicosocial para internarse dentro del cuerpo y afectar la respuesta inmune? Podemos consicitoquinas (CTQ), y las emociones, cogniciones y conductas.
32

derar varias: una primer va es el SNS; una segunda, el eje HPA; tercero, las

Vas biolgicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud Con respecto al SNS, fibras simpticas descienden desde el cerebro e

inervan la red vascular y parnquima de los rganos linfoides primarios, como la mdula sea y el timo, y rganos linfoides secundarios, como el bazo y los ganglios linfticos; tambin el tejido linfoide asociado a la mu-

cosa pulmonar y al intestino. Estas fibras pueden liberar una gran variedad

de sustancias que se ligan a receptores en las clulas inmunes e influencian su funcin y la respuesta. En el hueso, las fibras noradrenrgicas entran a la mdula acompaando a las arterias y all pueden afectar la hematopoyesis y la migracin celular.

miento del SI a travs de receptores localizados en los rganos inmunes, en los monocitos, macrfagos, y en los linfocitos T, B, y natural killers. La noradrenalina interacta con las clulas inmunes del bazo ligndose a los En los ndulos linfoides, puede afectar a los linfocitos por activacin de

Las catecolaminas, adrenalina y noradrenalina, modulan el funciona-

receptores adrenrgicos localizados en los linfocitos y en los macrfagos. los receptores o por la induccin de liberacin de CTQ por otras clulas. Se puede encontrar diferente densidad y sensibilidad de estos receptores, lo que modifica la capacidad de respuesta de los distintos tipos celulares; por ejemplo, las clulas natural killers tienen receptores adrenrgicos 2 de alta pero menor sensibilidad, y los linfocitos T tienen menor densidad. densidad y sensibilidad, mientras que los linfocitos B tiene alta densidad Con respecto al SE, el eje HPA y su producto el cortisol, uno de los

mecanismos neuroendcrinos centrales de la respuesta de estrs y mediador primario fundamental de la CA, es un potente antiinflamatorio e inmunorregulador que tiene muchas funciones fisiolgicas sobre el SI, por lo tanto mune. cuando se desregula, produce importantes alteraciones sobre la funcin inLa hiperactividad del eje HPA, y la hipercortisolemia consecuente,

puede suprimir la respuesta inmune, inhibir algunas funciones y reducir la

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Jos Bonet, Mariana Surez-Bagnasco proliferacin de los linfocitos, y la fagocitosis de los neutrfilos; la administracin exgena de corticosteroides produce muerte de los timocitos y atrofia del timo. (Tabla 1)

Variedad de funciones reguladas, directa e indirectamente, por los Glucocorticoides 1. Modulan: a. expresin de CTQ. b. expresin clulas de adhesin molecular. c. trfico, maduracin, y diferenciacin de clulas inmunes. d. migracin celular, produccin de mediadores y otras molculas inflamatorias. 2. Inhibe la produccin de la CTQ, IL-1 y otras. 3. Promueven apoptosis de macrfagos, clulas dendrticas, y linfocitos T: inhibicin la respuesta inmune. 4. Suprimir la induccin de respuestas pro-inflamatorias. 5. Inhiben la produccin de CTQ pro-inflamatorias mientras promueven la produccin de CTQ anti-inflamatorias como IL-10, por macrfagos y clulas dendrticas.
TABLA 1.

Referencias: CTQ: Citoquinas; IL-1: Interluquina 1; IL-10: Interluquina 10.

de corticotrofina (CRH o CRF), que activan la produccin de propiomelanocortina (POMC) en la hipfisis que ms tarde se dividir en adrenocorticotrofina (ACTH) y B-endorfinas. La ACTH en la circulacin acta
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Las neuronas paraventriculares hipotalmicas producen factor liberador

Vas biolgicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud sobre la suprarrenal estimulando la sntesis de cortisol, y este acta sobre las bazo, y por linfocitos T y macrfagos en los sitios donde hay inflamacin

clulas y rganos inmunes. A nivel perifrico, el CRF es producido por el aguda o crnica. Perifricamente el CRF parece actuar como un mediador de los linfocitos se produce la activacin del cAMP (AMP cclico), que estimula la produccin de interluquinas, (IL1, IL6), y otros factores por

proinflamatorio autcrino y parcrino. Despus de unirse a los receptores

parte de los monocitos y macrfagos. En la fase aguda, el CRF induce aupor las clulas fagocitarias, de la proliferacin de linfocitos B y de la expresin de receptores de IL1. Pero si el CRF se administra crnicamente produce inmunosupresin.

mento de la quimiotaxis de los leucocitos, de la produccin de superxido

respuesta necesita del aumento de la produccin de CTQ; inicialmente la

Como sabemos durante la activacin del SI para poder desplegar su

IL-1 y luego las dems. Estas llevan informacin al cerebro a travs de la circulacin, ingresando al mismo por lugares especiales, y activando su produccin in situ por clulas de la neuroglia. Las CTQ en el cerebro tienen dos efectos fundamentales: coordinar una respuesta conductual adecuada, y ms importantes, descripto por el cientfico argentino H. Besedovsky. Actualmente, R. Dantzer, las considera seales de enfermedad, es decir, sefrenar la produccin de CRF hipotalmico, uno de los mecanismos PNIE

ales que le indican al cerebro que existe enfermedad, y, por lo tanto, tiene la seal coordinadora ms importante de esta respuesta es la IL-1, es decir que la misma protena, coordina ambos tipos de respuesta.

que desplegar una respuesta defensiva, tanto fisiolgica como conductual;

ta en un sndrome llamado sickness behavior, que consiste en cambios

La respuesta conductual asociada a la activacin inmunolgica resul-

conductuales como reduccin en la actividad, en la interaccin social, en la

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Jos Bonet, Mariana Surez-Bagnasco actividad sexual, incremento en la reactividad al dolor, anorexia, y humor depresivo. Uno de sus objetivos principales es la conservacin y la redireccin de la energa hacia la lucha contra la infeccin. Este es un sndropero en determinadas situaciones, cuando se desregula como en los estados

me adaptativo, es una respuesta conductual activa al servicio de la defensa; de CA, reflejado por la hipersecrecin de IL-1, IL-6, TNF, y otras CTQ, puede dejar de ser adaptativo, generando patologas vinculadas con el dolor crnico, la fatiga, o la depresin. Por ltimo, la conducta representa una potencialmente importante

cuarta va, que relaciona la CA con el SI; a veces en el intento de coninvolucrarse en conductas que por s mismas podran modificar el proceso inmune, tales como consumo de alcohol, drogas, estructura de sueo, etc.

trolar las demandas de experiencias estresantes, lleva a algunas personas a

la funcin inmune a travs de vas o caminos biolgicos y conductuales, que terminan modificando la actividad y funcin inmunolgica. A travs de la desregulacin de la actividad del SNS, de la actividad del eje HPA, de la puede influir en la ecuacin salud/enfermedad.

En resumen, las experiencias contextuales y psicosociales impactan en

actividad de las CTQ, y de la conducta, se produce la alteracin inmune que

2.5 Estrs, carga alosttica y eje gonadal

de la funcin gonadal, principalmente a travs de la activacin crnica del corredores y atletas de ambos sexos. Estos individuos pueden presentar disaumento de la excrecin de cortisol libre en orina de 24 horas y aumento de
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La CA y el riesgo acumulativo conducen a una supresin prolongada

eje HPA. Este efecto ha sido bien demostrado en los bailarines de ballet, minucin de ACTH en respuesta a la administracin exgena de CRH, el

Vas biolgicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud las concentraciones circulantes de cortisol y ACTH por la noche. Mientras

que las mujeres suelen desarrollar trastornos menstruales y amenorrea, en los varones se han detectado bajas concentraciones de LH (hormona luteinizante) y de testosterona. Este estado crnico de estrs, que se caracteriza por la combinacin de acumulacin y disminucin de la masa corporal magra y de la grasa en el abdomen y el tronco, con las manifestaciones del sndrome metablico, se asemeja a la del sndrome de Cushing. Tal fenotipo cushingoide puede ser identificado en una variedad de condiciones fisio-

patolgicas, descrito de forma conjunta como estados pseudo-Cushing y se puede atribuir al hipercortisolismo leve inducido por la desregulacin crnica, probablemente en asociacin con una mayor sensibilidad del tejido perifrico a los glucocorticoides. La activacin del eje HPA ejerce mltiples acciones inhibitorias sobre

el eje hipotlamo pituitario gonadotrfico (HPG). La produccin de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) por las neuronas del ncleo arcuato del HT es suprimida, tanto directa como indirectamente, por el POMC de dicho ncleo. Adems, los glucocorticoides tienen efectos inhibitorios sobre las neuronas GnRH del HT, las neuronas gonadotrpicas de la pituitaria, en donde inhiben principalmente la secrecin de LH, y los ovarios, donde se inhibe directamente la esteroidognesis.

CRF a travs de una mayor secrecin de -endorfinas desde las neuronas

necrosis tumoral alfa), que estimulan el eje HPA, tambin suprimen el eje reproductivo en varios niveles, inhibiendo la secrecin pulstil de GnRH por el hipotlamo y la esteroidognesis en el ovario o testculo.

Cabe sealar que las citoquinas, por ejemplo, IL-6, y TNF- (factor de

para la supervivencia de la especie y un mecanismo importante de la seleccin natural. La funcin reproductiva normal requiere condiciones que
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En conclusin, podemos decir que la reproduccin es un proceso vital

Jos Bonet, Mariana Surez-Bagnasco garanticen la actividad adecuada del eje HPG, esta situacin parece no ocuhormonales e inmunes, impacta a diversos niveles en el HPG, y produce estado disfuncionales como amenorreas, alteraciones en la fertilidad y en la sexualidad.

rrir en el estado de CA, en el cual la desregulacin crnica de otros ejes

2.6 Estrs, carga alosttica, obesidad y sndrome metablico

cidencia de la obesidad visceral y el sndrome metablico est fuertemente respaldada por datos epidemiolgicos recientes, que indican que el estrs La asociacin entre el estrs crnico y la CA con el aumento de la in-

psicosocial crnico, como por ejemplo el estrs socioeconmico, es un facmetablico en la sociedad actual.

tor de riesgo importante para la instalacin de la obesidad y el sndrome Si bien la acumulacin de grasa sigue una forma androide en el sexo

masculino y una forma ginecoide en el sexo femenino, se ha evidenciado

que las mujeres con CA, desarrollan obesidad centrpeta con aumento de grasa abdominal y visceral. Tambin se ha hecho evidente que la centralizacin de depsitos de grasa y el desarrollo posterior de obesidad visceral (co-

nocida como central, abdominal, androide, superior o la obesidad en forma

de manzana), muestra una fuerte asociacin con alteraciones metablicas y es considerada la piedra angular de la fisiopatologa del sndrome metablico, destacando an ms el papel de tejido adiposo en la patognesis de las complicaciones cardiometablicas, como la resistencia a la insulina, la disli-

se correlaciona con un mayor riego de comorbilidad. La obesidad visceral

pidemia, la aterosclerosis, la hipertensin y la hipercoagulacin. El aumento de tejido adiposo provoca una mayor secrecin de hormonas y CTQ proinflamatorias en la circulacin, procedentes de los adipocitos (adipoquinas)
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Vas biolgicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud y de los macrfagos, que son reclutados y se infiltran en el tejido adiposo. Es importante destacar que dos de las principales CTQ pro-inflamatorias, TNF- e IL-6, se secretan en cantidades significativas por el tejido adiposo, sobre todo en la obesidad visceral. Adems de sus efectos inmuno-moduest implicada en la patogenia de la resistencia a la insulina, mientras que ladores, el TNF- interfiere con la sealizacin intracelular de la insulina y la IL-6 tiene efectos aterognicos y acta directamente sobre otros grandes ejes endocrinos (por ejemplo, la estimulacin central de la secrecin de cortisol, la supresin de TSH (tirotrofina), y la secrecin de testosterona.

inflamatorias) y disminucin de la secrecin de adiponectina (propiedades

Por otra parte, el aumento de la secrecin de leptina (propiedades pro-

anti-inflamatorias) incrementa aun ms el estado inflamatorio en la obesidad. Este suministro continuo de adipoquinas pro-inflamatorias a la circulacin sistmica puede actuar como un estmulo crnico para la activacin del eje HPA. En efecto, la interaccin entre los adipocitos, la actividad del la obesidad visceral causa hipersecrecin de TNF- e IL-6 que estimulan

eje HPA y las CTQ, implicara el desarrollo de un crculo vicioso, por el que an ms el eje HPA, que a su vez favorece la acumulacin de grasa visceral y

la disfuncin del eje HPG. Por lo tanto, la hipercortisolemia parece contribuir a la acumulacin de adipocitos y viceversa, lo que resulta en interacciones recprocas que potencialmente relaciona el estrs crnico a la obesidad. La leptina, que acta principalmente para suprimir el apetito y aumen-

tar el gasto energtico a nivel hipotalmico, parece jugar un papel vital en la relacin entre el tejido adiposo y el eje HPG, regulando el inicio de la plantacin y embarazo. La obesidad en las mujeres se ha asociado con el pubertad, la modulacin de la capacidad reproductiva y facilitando la iminicio temprano de la pubertad, alteraciones menstruales, infertilidad y ma-

yor riesgo de ciertos tipos de cncer de mama y de endometrio. El aumento

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Jos Bonet, Mariana Surez-Bagnasco de ndice de masa corporal (IMC) en hombres con obesidad se correlaciona con una mayor incidencia de la infertilidad y disminucin de la libido. En el H encontramos, que adems de los corticoides y aminocidos

excitatorios, actan un importante nmero de protenas y hormonas metablicas, por lo tanto encontramos receptores para hormona de crecimiento lina y leptina. (HC), factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I), ghrelina, insuLa HC se expresa en el hipocampo, y esta ingresa al cerebro en can-

tidades pequeas desde la circulacin general, pero no por un sistema de transporte especifico. Participa en la regulacin del humor y en la funcin cognitiva, se up-regula por el estrs agudo y por los estrgenos. Por su parte, el IGF-I es un miembro de la familia de la HC, ingresa al cerebro por

va de un sistema de transporte diferente al de la insulina, y es un mediador clave en el incremento de la neurognesis producida por la actividad fsica en el H. En este sentido, factores involucrados en la regulacin de la glucomenudo acompaa al dficit cognitivo leve en el envejecimiento. sa juegan un rol importante en el cambio del volumen hipocmpico que a La leptina, otra hormona metablica vinculada al cerebro, ingresa al

mismo va un sistema de transporte activo; la glucosa y la insulina incrementan velocidad del transporte de leptina al cerebro. Es posible encontrar receptores de leptina tanto en el H como en varias regiones cerebrales; esta

ha mostrado ejercer un efecto antidepresivo cuando se la infunde directade la funcin cognitiva.

mente en el H, reduce la posibilidad de convulsiones, e incrementa aspectos A partir de estos datos de investigacin bsica y preclnica, podemos

observar la intensa interaccin entre diversas hormonas metablicas, con activa en los mecanismos de neuroplasticidad.

la funcin cerebral e hipocmpica, y fundamentalmente, la participacin

40

Vas biolgicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud

2.7 Estrs, CA y desarrollo humano

Como vimos ms arriba, el estudio de la CA inicialmente se centr en el estudio de los procesos de envejecimiento, pero hoy se est extendiendo a diferentes perodos del ciclo vital humano. En un embarazo normal, el nivel de glucocorticoides de la madre es superior al nivel de glucocorticoides fetales circulantes. El feto se encuentra protegido a travs de la accin de una enzima 11beta-HSD-2 (corticosteroide 11 beta deshidrogenada), que acta como barrera al paso de estos. La reduccin de la actividad de esta enzima se ha asociado al incremento del pasaje de glucocorticoides a travs de la placenta desde la madre al feto. La produccin de CRF por la placenta, es liberada tanto en la circulacin fetal como en la materna. Dicha produccin se encuentra acentuada por los glucocorticoides. El estrs materno acompaado de elevacin de las concentraciones de CRF y glucocorticoides afectan el ambiente en que se desarrolla el feto. Las perturbaciones en la madre como alteraciones en la nutricin, en los niveles de cortisol y CTQ, la reduccin del flujo sanguneo tero-placenta, programan al feto para desarrollar patologas en la edad adulta. Los efectos programados en el feto pueden estar mediados por la respuesta de la placenta a estas perturbaciones que incluyen la alteraciones en la barrera placentaria, disminucin de la vascularizacin, alteraciones en el transporte de nutrientes, cambios en la actividad 11beta-HSD-2, modificaciones epigenticas de los genes placentarios e incremento del estrs oxidativo. Existen pocos estudios acerca del estrs, la CA y la adolescencia. Durante la adolescencia es de particular importancia el desarrollo del lbulo frontal. El eje HPA en la adolescencia se caracteriza por una prolongada activacin en respuesta a los estresores. La reactividad al estrs est marcada por la influencia de la maduracin puberal y las experiencias individuales. Por un lado el cerebro prepuberal puede ser ms sensible al cortisol, y por otro lado, durante la adolescencia el hipocampo, la amgdala, y la corteza prefrontal medial continan madurando.
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Jos Bonet, Mariana Surez-Bagnasco

2.8 Conclusiones
impacto de la CA sobre los sistemas PNIE, considerando a estos modelos salud. El intento de este trabajo ha sido resumir la evidencia actual acerca del

como las vas biolgicas del impacto de los factores psicosociales sobre la Se realiz un somera revisin del concepto actual de la PNIE, y del

modelo de CA, o riesgo acumulativo producido por la desregulacin de los sistemas PNIE; a travs de mediadores qumicos alterados, que reflejan la desregulacin, ejercen un impacto sobre el cerebro, las emociones, cogniciones, y conductas, el sistema neuroendcrino, el sistema inmune y el metabolismo, no solo durante el envejecimiento, sino tambin en otros y la adultez.

momentos del desarrollo humano, como el periodo prenatal, la adolescencia

42

Vas biolgicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud

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43

Captulo 3
Carga alosttica y enfermedad cardiovascular
Pedro Forcada*

* Mdico Cardilogo, especialista en hipertensin arterial. Jefe del laboratorio vascular no invasivo del Hospital Universitario Austral.

3.1 Introduccin
carga alosttica a nivel del aparato cardiovascular. El objetivo de este escrito es analizar los conceptos de estrs, alostasis y Se consideraran adems otros conceptos que influyen sobre estos me-

canismos como la interrelacin gentica-epigentica y la vulnerabilidad y la resiliencia. Si bien estos trminos y la experiencia con los mismos, comenz prin-

cipalmente en el rea de las neurociencias, hay una estrecha y compleja el Aparato Cardiovascular (CV), el Sistema Neurohormonal y el Sistema

interrelacin entre lo que sucede en el Sistema Nervioso Central (SNC), Inmune. Hoy, estos son conceptos transversales y el anlisis deber ser hecho ms que disecando la parte que le corresponde a cada especialista.

desde una transdisciplina, con estos sistemas funcionando como una red, Este campo del conocimiento es muy extenso y abarca desde los meca-

nismos moleculares de alostasis desencadenados por el estrs, a la intrincada red de respuestas al mismo tendientes a recuperar la homeostasis que involucran al SNC, el Sistema Nervioso Autnomo (SNA), el aparato CV, el hasta la interaccin del sujeto con su ambioma, resultando en conductas cosas, la diferencia entre salud o enfermedad (carga alosttica). (Figura 1)

Sistema neurohormonal y el Sistema Inmune. Esta red incluso se prolonga que podrn ser adaptativas o maladaptativas, lo que determinar, entre otras

47

Pedro Forcada

Figura 1: Esquema conceptual de la relacin entre estrs, alostasis y carga alosttica tanto a nivel del sujeto como su interaccin con el ambioma. Modificado de Mc Ewen, NEJM 1998; 338 (3): 171-179.

te estresor que pone en marcha toda una compleja red de respuestas neu-

Desde la interpretacin mecanicista sencilla de una respuesta a un agen-

rohormonales, cardiovasculares e inmunes, la exploracin puede ir aun mas lejos, desde el impacto de esta interaccin a nivel gentico hasta la cascada de modificaciones en los mecanismos alostticos, el desarrollo de conductas o incluso, la modificacin del ambioma del sujeto, cerrando as un circuito de respuesta mucho mas amplio.

entender la supervivencia de las especies y en particular, utilizar estos cosana y plena.

Es el umbral que estamos invitados a transponer en el siglo XXI para

nocimientos para que los seres humanos puedan vivir una existencia ms El foco del presente escrito, es analizar como llega el estrs a travs del

SNC a producir complicaciones cardacas como la muerte sbita, infartos

e hipertensin, o desencadenar el sndrome metablico, que llevar al de-

sarrollo y empeoramiento de la aterosclerosis vascular, que seran mximos

exponentes de carga alosttica. Para ello, ser necesario sobresimplificar la informacin, para mantener un hilo coherente de pensamiento y evitar el aturdimiento o el hasto, pero los lectores estn invitados, a travs de las citas bibliogrficas, a expandir cada tema y adaptarlo a sus necesidades.
48

Carga alosttica y enfermedad cardiovascular

3.2 Sobre la Teora Ondulatoria y la arteria como ejemplo

las dems ciencias al que no escapan las ciencias biolgicas. Uno de estos cambios fue la transicin desde lo que se denominara la fsica lineal (paradigmticamente de Newton) de la causa y efecto a la fsica no lineal o cuntica (de Einstein) fractal, en la que la teora del campo nico y de la relatividad permiten explicar que no todos los modelos responden proclives al caos. Los cambios en la fsica normalmente tienen un profundo impacto en

linealmente o estn completos sino que tienen factores desconocidos y son Esta revolucin del pensamiento alcanz de lleno a las ciencias biolgi-

cas y a la Medicina en particular movindola de la frrea prctica basada en a travs del anlisis de lo que sucede en las poblaciones.

la evidencia a una visin transdisciplinaria y abarcativa basada en el sujeto, Un cambio en una escala menor, es la interpretacin de los fenmenos

atmicos que tomando como ejemplo la luz, pas de los fotones o una interpretacin corpuscular, a la de los quantums de energa, que siguen movimientos peridicos ondulatorios, que siguen el principio de la incertidumreligiones con tradiciones de miles de aos entre el bien y el mal, el Yin y el Yang y los ciclos peridicos de la naturaleza. bre y estn mas cerca de explicar las fases clsicas de todas las filosofas y

lgicas pues el sistema neurohormonal y el inmune siguen ritmos circadianos o variaciones cclicas e incluso el aparato cardiovascular, funciona segn ciclos por ejemplo la frecuencia cardaca, la respiracin, la presin arterial etc. Estos ciclos tienen incluso patrones que los relacionan matemticamente, as como una onda se descompone en derivadas, y as la respiracin

Esta teora ondulatoria se puede entender muy bien en las ciencias bio-

afecta cclicamente la frecuencia cardaca y la presin arterial pero todas

49

Pedro Forcada ellas incluso pueden estar contenidas en la variacin cclica del ritmo circadiano o el de actividad - descanso. As como las ondas tienen una fase positiva y una negativa, tambin

se pueden reconocer fenmenos cclicos para la activacin, inhibicin, los fenmenos modulatorios, la salud y la enfermedad o la vida y la muerte. Sin da frecuencia de onda de luz corresponde a un color, o una onda de sonido a o intensidad), puede surgir un color indefinido o un ruido y en el caso de los fenmenos biolgicos, la enfermedad. embargo, los patrones ondulatorios pueden alterarse y as como determinauna nota musical, cuando salen de la armona (es decir frecuencia, amplitud

mos decir que pueden estar activos o no, por ejemplo el corazn late o no, pero a su vez este puede latir en una frecuencia determinada (fisiolgica) y hormonas, respiracin, etc.). se relaciona a otras oscilaciones (actividad - descanso, ritmo circadiano de El comienzo de la enfermedad es cuando esta armona se rompe, en

Cerrando el concepto ejemplificando con fenmenos biolgicos, pode-

principio por un aumento exagerado de la variabilidad, como se observa

cuando la frecuencia cardaca oscila exageradamente frente a estmulos haasincrona se mantiene producir dao al aumentar el desgaste cardaco, so(sistema nervioso autnomo) o incluso, producir arritmias.

bituales produciendo sntomas, como palpitaciones o desmayos, etc. Si esta brecargar las arterias o forzar a los mecanismos reguladores para compensar Finalmente, una vez producido el dao como ser un infarto o se instala

la insuficiencia cardaca, la variabilidad se pierde por completo y la armona est definitivamente rota con el resto de los sistemas. Por lo tanto, en las dida de la misma, son indicadoras de enfermedad y su estadio evolutivo. etapas iniciales una variabilidad exagerada, as como en las finales la prPor sobre el nivel de los sistemas, los mecanismos regulatorios funcio

nan interconectados: El Sistema Nervioso Central, con el Sistema Nervioso

50

Carga alosttica y enfermedad cardiovascular Autnomo, con el Aparato Cardiovascular, con el Sistema Neurohormonal y con el Sistema Inmune. El estmulo repetido, la falta de activacin o la no los dems. (Figura 2) desactivacin de uno de ellos llevan a la disfuncin de la red y sobrecarga de

FIGURA 2: La Red Alosttica: Sistemas involucrados en la respuesta al estrs en una red no lineal, de regulacin recproca. Poco o mucho de un mediador, afecta a toda la red. Modificado de Mc Ewen, Metabolism Clinical and Experimental 2006; 55: Suppl 2: 20-23.

ejemplo prctico, tendramos el estmulo que aumenta la frecuencia cardaca (temor), la alostasis seran los mecanismos dirigidos a restaurar los lo logran (hipertensin arterial, arritmias o isquemia miocrdica).

Aplicando los conceptos de estrs, alostasis y carga alosttica en un

valores fisiolgicos (descarga parasimptica) y la carga alosttica, si estos no Otra causa de carga alosttica, puede ser que el estmulo persista o se re

pita (por ej. una catstrofe, una situacin vital crtica displacentera) evitando

la recuperacin de la homeostasis. Obviamente, este ejemplo tan simple puede ser mas complejo si se toman en cuenta caractersticas individuales (vulnerabilidad o resiliencia), factores genticos (caractersticas intrnsecas que condicionan la respuesta) y la interaccin del sujeto - ambioma (la modificacin que el sujeto realiza en sus entorno en respuesta al estmulo).
51

del sujeto que condicionan la respuesta) y epigenticos (efectos del entorno

Pedro Forcada Finalmente es importante hacer una aclaracin sobre la homeostasis, o

estado de equilibrio que podra dar la idea de algo esttico. Por el contrario, la homeostasis se trata de un estado dinmico y as como en las ondas la da a otro, en los fenmenos cclicos se restaura un estadio de equilibrio similar al inicial, que aun con los mismos parmetros no ser el mismo como queda claro por la ley fsica de la incertidumbre. vuelta a cero no es al punto cero inicial o el amanecer no es el mismo de un

mente harn de la homeostasis un estadio nuevo y particular cuya caracterstica ser un equilibrio particular. La homeostasis no ser la misma en un beb, que en un sujeto adulto, o

En algn caso se producen cambios o daos irreversibles que necesaria-

en un paciente que sufri un infarto, la diferencia probablemente estar en la carga alosttica.

3.3 Conceptos de estrs, alostasis y carga alosttica

accin y que partiendo de una situacin de equilibrio, la accin sera el estrs y la reaccin la alostasis, que tendra como objetivo restaurar el equilibrio. Si esto no sucede se genera una carga alosttica. De manera simplista, se podra decir que toda accin genera una re-

arterial (estrs), tender a oponer resistencia y al cesar el estmulo, recu-

Primero, un ejemplo simple: si una arteria se distiende por la presin

perar su forma inicial (alostasis). Sin embargo diversos factores, como la intensidad del estmulo, la frecuencia de repeticin o incluso condiciones inherentes a la arteria (mayor rigidez por la edad o enfermedades) pueden determinar que no se recupere el equilibrio y la arteria progresivamente deformndose dando lugar a un aneurisma (carga alosttica).
52

modifique la pared aumentando el espesor, desarrollando aterosclerosis o

Carga alosttica y enfermedad cardiovascular El ejemplo complejo: si un sujeto sufre una situacin estresante (ca

tstrofe natural, prdida de un ser querido, prdida del trabajo, etc.), lo suficiente como para generarle sensacin de minusvala, derrota, dolor proponga en marcha una serie de mecanismos que activaran al SNA, el eje fundo o sensacin de amenaza vital, har que el sistema nervioso central hipofiso-hipotlamo-suprarrenal (EHHS), el aparato cardiovascular y el sistema inmune (tpicamente catablicos). Esta situacin de estrs agudo cesa, se desactivaran estos sistemas y se pondrn en marcha los mecanismos Esto sera en resumen, la alostasis. desencadena la tpica reaccin de lucha o huda y si finalmente el estmulo reparadores (anablicos) recuperando nutrientes y reparando el desgaste.

Deben tenerse en cuenta varios puntos que pueden afectar la alostasis: cuerdos, sin que haya un estmulo material tangible.

El SNC puede desencadenar estas reacciones tan solo con evocar re Los estmulos pueden ser repetidos, mltiples o sostenidos lo que gene Las respuestas pueden tener un amplio rango tanto para activarse como El Sistema Nervioso Central, el Sistema Nervioso Autnomo, el aparato CV, el Sistema Neuroendcrino y el Sistema Inmune estn interrelaa un estmulo en cada uno de ellos afectan a los dems. cionados en una red compleja de modulacin y los cambios en respuesta para desactivarse ra disturbios en la regulacin de las fases de accin y recuperacin.

generar mayor o menor carga alosttica. (Figura 3)

Todas estas posibilidades no solo modifican la alostasis, sino que pueden Si el sujeto esta sometido a un estrs crnico, no duerme adecuadamente,

es ms proclive a los hbitos de vida insalubre y conductas adictivas (taba53

Pedro Forcada quismo, sedentarismo, mala alimentacin, adicciones, etc.) que retroalimentan mayor, resistencia a la insulina, alteraciones de la presin arterial, enfermedad

el estrs, se generar carga alosttica. Este sujeto tender a un peso corporal coronaria, sndrome metablico, elementos considerados como carga alostencuentra en una situacin socioeconmica y cultural desventajosa.

tica. Esto ser peor si el sujeto no tiene una contencin social y afectiva o se

FIGURA 3: Diferentes secuencias de activacin y desactivacin de los mecanismos alstaticos y la generacin de carga alosttica. Modificado de Mc Ewen, NEJM 1998; 338 (3): 171-179.

hostilidad y son proclives a la ira, a lo que se suman trastornos en los niveanormales que incrementan la carga alosttica.
54

Por lo regular, los sujetos en estas condiciones tienden a desarrollar ms

les cognitivos e intelectuales, que empeoran el aislamiento y las conductas

Carga alosttica y enfermedad cardiovascular Tanto el aislamiento como la hostilidad y la ira, los trastornos de timo y

finalmente la depresin, aumentan significativamente el riesgo cardiovascular. Por esto es que tambin, en los pacientes con enfermedades cardiovasculares, es elevada la prevalencia de estas alteraciones. Los sistemas alostticos activados en forma permanente llevaran a tor

mentas autonmicas, aumento de la actividad del EHHS, la instalacin de lar, mientras que las alteraciones del sistema inmune pueden llevar desde las infecciones crnicas al cncer.

los factores de riesgo y finalmente al desarrollo de enfermedad cardiovascu-

los ejemplos, como la hipertrofia arterial, la elevacin de la presin arterial

Un dato importante es que la carga alosttica, como se ve claramente en

o el sndrome metablico, es que es reversible, siempre y cuando se tenga en cuenta el diagnstico e intervencin precoz e intensiva sobre los mecanisestablecido y la recuperacin en consecuencia, parcial. mos que la generaron porque sino el riesgo es que ya haya dao estructural

3.4 Conceptos de vulnerabilidad y resiliencia, gentica y epigentica

puede venir del entorno y ser tangible o desde la memoria al evocar un hecho traumtico y ser abstracto), activa los mecanismos alostticos que actan a travs de una red de sistemas como el SNC, el SNA, el EHHS, el aparato cardiovascular, el sistema inmune etc. Si no se logra el estado de equilibrio u homeostasis, se genera una carga alosttica, que ser resultante nismos alostticos, que generar enfermedad. de lo que falte para el equilibrio o de la persistencia anormal de los mecaSin embargo, es claramente conocido que dado un mismo estmulo es Hasta ahora hemos analizado como un determinado factor estresor (que

tresor, como catstrofes naturales, situaciones de estrs persistente (encierro,

55

Pedro Forcada guerras, etc.) no todos los individuos responden igual, de manera que algunos no logran superarlo, otros si e incluso algunos, se defienden transformado la adversidad en una situacin favorable. De la misma manera, algunos sujetos en esa situacin se enfermaran (infartos, muerte sbita, ulceras gstricas y otras enfermedades del estrs) y otros saldrn indemnes. (Figura 4)

FIGURA 4: Esquema de los modelos de respuesta de los sujetos al estrs que se pueden modificar en forma dinmica, segn diferentes estmulos y en forma evolutiva.

nal, probablemente hoy se piense en que es algo gentico, que hace a un sujeto vulnerable a la enfermedad (no sobrevive) o resistente a la misma que la supera). (solo sobrevive) o incluso, resiliente (no solo sale airoso de la situacin sino Se ha demostrado claramente que hay factores genticos que predispo-

La primera explicacin y la ms simple es que tienen algo constitucio-

nen a determinadas enfermedades psiquitricas (esquizofrenia, depresin) y, por ende, es probable que ciertos patrones de respuesta tengan una base gentica. (Tens el mismo mal genio que tu padre!! Cuando ests ner-

56

Carga alosttica y enfermedad cardiovascular viosa hacs lo mismo que tu madre!!). Sin embargo, hoy da se ha avanzado mucho en el efecto que el entorno tiene sobre la vulnerabilidad o resiliencia en lo que se ha dado en llamar epigentica. Es probable que las respuestas vengan escritas en el genoma, pero al

interactuar con el medio (ambioma) esa informacin puede reexpresarse o incluso reescribirse. Desde la vida intrauterina, en el maternaje, en la red social de relacin y hasta en el entorno surgen estmulos epigenticos que pueden modificar la respuesta del sujeto y reforzar condiciones constitucionales como su vulnerabilidad o resiliencia o incluso, favorecer un cambio maternaje se adaptan peor a los cambios que aquellos que tuvieron afecto y al estrs y son mas proclives a desarrollar carga alosttica.

de una a otra condicin. Por ejemplo, los sujetos que sufren desapego en el cuidado maternal en edades tempranas y desarrollan reacciones anormales Algo similar sucede en los sujetos que no tienen red de contencin so-

cial, relaciones afectivas e incluso aquellos que ni siquiera pueden tener una mascota, se ha observado que son ms proclives a desarrollar factores de riesgo y sufrir eventos cardiovasculares. Por lo tanto, conceptualmente la vulnerabilidad y la resiliencia pue

den tener bases moleculares y genticas y trascender a travs de la red de el desarrollo de enfermedad.

mecanismos alostticos influyendo sobre el mantenimiento de la salud o Esto puede implicar cambios a nivel orgnico, es decir, pasar del genoma

(informacin gentica) al proteoma (expresiones de mensajeros, receptores, etc.), que determinaran patrones de respuestas (metaboloma - sndrome metablico, etc.) e incluso conformaran conductas (conductomas - calidad

de vida, etc.) y as finalmente interactuar con el ambioma (entorno). Esta conoce como epigentica.

compleja red se modifica y adapta al interactuar con el medio y a esto se lo

57

Pedro Forcada Por lo tanto, la vulnerabilidad o la resiliencia de un sujeto que determi

narn en gran parte la respuesta a cierto estmulo estresor (o una combinade factores constitucionales propios y de factores del medio que condicionaran a nivel biolgico, mental e incluso social, la capacidad de los sujetos de sobreponerse a la adversidad o incluso superarla.

cin de ellos, que es lo que sucede en las sociedades actuales), dependern

nistradas en pacientes que consultaban por hipertensin en consultorios ambulatorios, como modelos extremos los pacientes que tenan estrs psicosocial y bajos niveles de resiliencia tenan hipertensin con ms frecuencia y niveles ms elevados de cortisol urinario que aquellos que no mostraban estrs psicosocial en las encuestas y s eran resilientes.

En un estudio reciente observamos que al realizar encuestas autoadmi

3.5 Estrs, alostasis y carga alosttica en el SNC

conocidos y en aos recientes se ha dado un avance formidable de la mano Los trastornos generados por el estrs a nivel del SNC son ampliamente

de las neurociencias en el conocimiento de la compleja red que relaciona

al SNC en forma bidireccional con otros sistemas fundamentales para la y el Sistema Inmune.

homeostasis como el Sistema Neurohormonal, el Aparato Cardiovascular, Normalmente el SNC percibe los estmulos estresores del exterior por la

corteza y el tlamo y aquellos originados en el mismo SNC desde las reas

encargadas de la integracin de la memoria fundamentalmente reas pre-

frontales y del hipocampo o de la percepcin del entorno. Estos estmulos desencadenan respuestas desde la amgdala y el hipotlamo que ponen en marcha la respuesta del SNA y del EHHS. Los ncleos de la base se conectan con ncleos de relevo en el tallo ce-

rebral para modular la respuesta vegetativa y el hipotlamo con la hipfisis

58

Carga alosttica y enfermedad cardiovascular para regular el eje hipfiso-suprarrenal (SHHSR). Si bien ambos sistemas

se activan simultneamente tienen diferentes roles en la respuesta al estrs: la activacin simptica, al igual que la activacin de receptores para mineralocorticoides son responsables de la fase aguda del estrs con la respuesta tpicamente catablica de preparacin para la lucha o la huda. Eso lleva

claramente asociada una activacin de las suprarrenales, con aumento del cortisol y del sistema inmune. Una vez que pasa el estimulo estresor, la accin de los receptores para glucocorticoides son responsables de desconeccomienza la fase catablica.

tar, la respuesta simptica, lo que libera los pulsos vagales de recuperacin y La estimulacin permanente del sistema de alerta, que desborda al siste-

ma de frenado o una respuesta exagerada o sostenida del sistema de frenado, llevar a agotar al primero y los efectos patolgicos del segundo, como depresin, exceso de peso y sndrome metablico. (Figura 5)

como la hormona antidiurtica en agudo, el sistema renina angiotensina la mayora de los casos, si la red falla ya sea por un exceso de activacin o

Varios sistemas funcionan como reaseguro y complemento en estas fases

aldosterona (SRAA) en agudo y crnico, los sistemas de citoquinas, que en una falla de frenado se suman para producir efectos deletreos (por ej., el y aterosclerosis).

SRAA hipertrofia ventricular y vascular, disfuncin endotelial, hipertensin El SNC puede sufrir alteraciones estructurales y funcionales ocasiona

das por el estrs e incluso por estos mecanismos de la red que tienen llegada al mismo (citoquinas, catecolaminas, glucocorticoides, etc.), producindose que se asocian a deterioro cognitivo, de la memoria y conductas hostiles y de aislamiento. alteraciones de la amgdala, el hipocampo, zonas corticales y el giro dentado,

cientes con apnea del sueo o que por razones laborales (turnos rotatorios, trabajadores nocturnos), puede alterar el SNC y la respuesta al estrs.
59

Adems del estrs crnico, la deprivacin del sueo, como se ve en pa-

Pedro Forcada Entonces, es claro que hay una conexin entre los mecanismos alostticos de respuesta al estrs que se inician en el SNC y aquellos involucrados en el desarrollo de factores de riesgo cardiovascular (obesidad, hipertensin, dislipemias, sndrome metablico, etc.).

FIGURA 5: Esquema que relaciona le estrs, la alostasis, la carga alosttica y el contrabalanceo de la resiliencia.

3.6 Conexiones entre el SNC y el aparato cardiovascular

tanto en condiciones fisiolgicas como patolgicas, aunque ambos sistemas Claramente hay un puente entre el SNC y el aparato cardiovascular

se regulan en forma interdependiente: el SNC determina si los niveles de

60

Carga alosttica y enfermedad cardiovascular perfusin son adecuados al sensar la presin arterial, los niveles de oxigenacin y de aporte de nutrientes y pone en marcha mecanismos de regulacin de la funcin cardiovascular para adecuarlos.

que funcionan interconectados con los centros del SNC y del SNA de manera tal que a travs de esas interconexiones puede regular un acoplamiento ventrculo arterial mejor asegurando la volemia y la composicin del medio gulando las resistencias perifricas (SNA).

A su vez, el aparato CV tiene sus propios sistemas de autorregulacin

interno (hormona antidiurtica, SRAA, mineralocorticoides, rin) o reLa variaciones circadianas del sueo, la relacin actividad descanso as

como los estmulos de la vida diaria, producen modificaciones en la presin

arterial, la frecuencia cardaca, las resistencias perifricas y los parmetros conectados con la red formada por el SNC, el SNA, el SHHSR y el sistema

de rendimiento ventricular entre otros, pero estos estn ampliamente interinmune, lo que determina una mayor o menor variabilidad de los mismos y

las modificaciones en funcin del estado de salud o enfermedad. (Figura 6)

3.7 Estrs agudo

hacer clculos matemticos complejos o hablar en pblico) o de mayor intensidad, como una amenaza vital (un accidente, un asalto, etc.), una prSi el sujeto sufre un estmulo estresor (que puede ser algo simple como

dida importante (prdida de un ser querido, migraciones), una situacin de abuso o de perdida de autoestima (despido, desalojo, divorcio, etc.) se puede observar rpidamente la respuesta cardiovascular que acompaa las de extremidades, eretismo cardaco y arterial.

sensaciones del SNC: taquicardia, elevacin de la presin arterial, frialdad Se han descripto incluso en situaciones extremas como asaltos, en te-

rremotos, actos terroristas o en situacin de guerra, desde aumentos signi61

Pedro Forcada ficativos de los disparos de los cardiodesfibriladores, arritmias en los holter como muerte sbita, angina inestable e infarto de miocardio.

que grababan es ese momento, hasta eventos cardiovasculares catastrficos Cuando se analizan los corazones de estos pacientes el patrn de dao

miocrdico es diferente al que se ve al obstruirse una arteria coronaria. Cuando se obstruye una arteria coronaria, el infarto que se genera muestra clulas muertas en relajacin, con necrosis coagulativa y siguen el patrn de la arteria obstruida.

FIGURA 6: Los diferentes estresores, la respuesta de la red alosttica y las consecuencias patolgicas cuando se genera carga alosttica. Modificado de JACC 2005; 45:637-651. HPA: Eje hipotlamo pituitario adrenal. SNS: Sistema nervioso simptico. SNA: Sistema nervioso autnomo.

62

Carga alosttica y enfermedad cardiovascular En los pacientes muertos por estrs grave, las lesiones son difusas, si-

guen la distribucin de los nervios en el corazn y las clulas muestran un

patrn de hipercontraccin, con destruccin de los filamentos y con frecuencia, las coronarias son normales. Como si la descarga de catecolaminas que destruy el msculo hubiera bajado por los nervios cardacos.

mujeres postmenopusicas, con coronarias normales y produce los sntomas tpicos de un infarto de miocardio, con un abombamiento de la punta del corazn (por ello se denomina takotsubo por el jarrn que los japoneses que si se logra yugular el episodio, puede incluso tener restitutio ad inteaterosclertica que afecta con ms frecuencia a los hombres con enfermedad arterial coronaria.

De hecho se ha descripto la miocardiopata por estrs, que afecta ms a

usan para atrapar pulpos), un cuadro tpico de atontamiento miocrdico, grum. Este cuadro es netamente diferente del infarto por coronariopata

se observa una intensa activacin adrenrgica central y una sobrecarga cardaca de catecolaminas (an cuando los niveles plasmticos de catecolaminas pueden subir hasta 10 veces, probablemente las que provienen de las

Cuando se analizan los mecanismos causantes de esta miocardiopata,

terminales nerviosas podran ser las responsables del dao) y finalmente una sobrecarga clcica a nivel del aparato contrctil y de las mitocondrias del miocito, con un intenso estrs oxidativo que llevan al dao y muerte celular. Esto explica la muerte en hipercontraccin. (Figura 7)

3.8 Estrs crnico

gado correcto de la reaccin de estrs, se manifiesta el patrn de estrs crla actividad del eje HHSR. Cuando el estrs es repetido, se sostiene en el tiempo, o no hay un apa-

nico, donde la reaccin del SRA se ha agotado y hay un neto predominio de

63

Pedro Forcada

FIGURA 7: Fisiopatologa a nivel celular de la miocardiopata por estrs Modificado de Circulation 2007; 1167: 77-84.

Se manifiestan entonces alteraciones metablicas caractersticas del sndrome metablico (SM) como obesidad, dislipemia, disglucemia en diverso grado y esto promueve ulteriormente el desarrollo de aterosclerosis. Es decir, el estrs agudo mata por muerte sbita, mientras que el cr nico por aterosclerosis (infarto o ACV, accidente cerebrovascular). Varios estudios han mostrado que sujetos sometidos a estrs crnico, ya sea desde la niez, por condiciones socioculturales o econmicas desfavorables, o aislamiento social presentan con ms frecuencia sndrome metablico y enfermedad cardiovascular.

64

Carga alosttica y enfermedad cardiovascular

3.9 Enfermedades psiquitricas y enfermedad cardiovascular

este artculo, pero a fines prcticos y para esquematizar podran considerarestrs (incluyendo fobias y otros trastornos psiquitricos), hasta la depresin. No se tomarn en cuenta otras patologas psiquitricas ms complejas como la esquizofrenia, estados mentales alterados o demencia. El anlisis exhaustivo de la patologa psiquitrica excede el propsito de

se como un continuo progresivo desde los trastornos de ansiedad ligados al

sndrome metablico, trastornos de conducta que aumentan el riesgo CV y enfermedad cardiovascular. Probablemente la descarga constante de escarga alosttica, manifiesta en los disturbios metablicos o las complicaciones cardiovasculares que van desde la aterosclerosis a los eventos cardiovasculares.

Los trastornos ligados a la ansiedad se asocian con mayor frecuencia a

tmulos estresores o la falla en los mecanismos alostticos determinan la

cardiovascular y, por lo general, esta tiene mayor severidad y complicaciones que en los pacientes no deprimidos.

Los pacientes con depresin tienen con mayor frecuencia enfermedad

do estn presentes alteraciones psiquitricas, que regularmente llevan implcito un aumento del estrs y la carga alosttica, tambin los pacientes que sufren enfermedad cardiovascular o complicaciones cardiovasculares, cuando presentan ansiedad o estrs tienen ms lesin de rgano blanco, ms complicaciones y ms mortalidad. En realidad ambas patopatogenticos estn ntimamente entrelazados.

As como la frecuencia de enfermedad cardiovascular es mayor cuan

logas coexisten en un elevado nmero de pacientes y sus mecanismos

65

Pedro Forcada

3.10 Estrs, alostasis y carga alosttica en el aparato cardiovascular

diovascular que es parte de la red alosttica integrada por el SNC, el sistema Lo estmulos estresores desencadenan una respuesta en el aparato car-

endocrino y el inmune. La respuesta sincrnica o disincrnica con esta red puede determinar la diferencia entre la salud y la enfermedad, entre alostasis y carga alosttica. Las modificaciones o la variabilidad de la presin arterial, la frecuencia

cardaca, estn en relacin con otras funciones vitales y se modifican inte-

rrelacionadas armnicamente dentro de un rango fisiolgico. Inicialmente, en general la armona se rompe por un aumento exagerado de la variabilidad. por la aceleracin, sobreestmulos y estrs se acompaa de un aumento de superada, genera carga alosttica. La vida actual en lo que se dio en llamar la aldea global, caracterizada

las patologas psiquitricas, que interactan con la red alosttica y que al ser En el aparato cardiovascular, el estrs agudo puede producir muerte s-

bita, arritmias y eventos coronarios, incluso sin evidencia de enfermedad coronaria, mientras que el estrs crnico puede desencadenar SM como bin a las complicaciones cardiovasculares mayores.

carga alosttica y su principal consecuencia, la aterosclerosis que lleva tamSe ha descripto extensamente que la enfermedad psiquitrica se com-

plica con frecuencia con enfermedad cardiovascular y a la inversa que la

enfermedad psiquitrica es frecuente entre los enfermos cardiovasculares y empeora el pronstico de los mismos cuando sufren eventos o son somecoexisten en una elevada proporcin de pacientes y sus mecanismos patogenticos estn ntimamente entrelazados desde sus orgenes. Podra pensarse en tratar la enfermedad cardiovascular emergente o aso tidos a procedimientos de revascularizacin. En realidad, ambas patologas

ciada directamente atacando los mecanismos fisiopatolgicos por ejemplo

66

Carga alosttica y enfermedad cardiovascular con drogas cardiovasculares (betabloqueo, calcioantagonistas) o los factores tes, antiagregantes, hipoglucemiantes, etc.) para impedir el desarrollo de aterosclerosis y sus complicaciones.

de riesgo, tratando el sndrome metablico (antihipertensivos, dislipemian-

de equilibrar la red alosttica, reducir la carga alosttica con medidas no farmacolgicas (como autocontrol, terapia, etc.) o farmacolgica con psicofrmacos (como las benzodiazepinas o los antidepresivos), que con la adecuada indicacin mdica y esta base racional tendran un lugar muy importante.

Sin embargo, un enfoque holstico, sera restaurar el equilibrio a travs

blemente esta se requiera en menor cantidad, mejore su eficacia y eficiencia y la calidad de vida del paciente sea significativamente mejor. (Figura 8)

Esto no significa no utilizar la medicacin cardiovascular pero proba-

FIGURA 8: Propuestas teraputicas basadas en la fisiopatologa de la miocardiopata por estrs, pero podra hacerse extensiva a la enfermedad cardiovascular en general.

67

Pedro Forcada Otros aspectos importantes pueden ser mejorar la insercin social del

sujeto, sus condiciones laborales, sociales y familiares recuperando o sosteniendo sus redes vinculares, que sumado a un adecuado diagnstico de los pueden ser fuertes influencias epigenticas para modificar el curso marcado desencadenada por la sobrecarga de estrs agudo repetido o crnico.

trastornos psiquitricos y un correcto tratamiento de sostn farmacolgico, por condiciones genticas subyacentes y la disfuncin de la red alosttica, Por lo tanto, as como no se debe soslayar lo orgnico echndole toda

la culpa a los nervios, no se debe banalizar la importancia de los nervios en el desarrollo de la enfermedad orgnica.

3.11 Conclusiones
una enfermedad banal, hasta algo tan complejo como una sepsis o la comde peligro vital (catstrofes, migraciones, prdida del hogar), afrentas a la El estrs, desde una simple situacin biolgica como un traumatismo o

pleja interaccin con el ambioma a travs de situaciones percibidas como autoestima (separacin, despidos, etc.) o, simplemente, la sobreestimulacin

por las pequeas complicaciones de la vida cotidiana (trfico, transportes, delincuencia, discusiones laborales, etc.), estimulan una red compleja de alostasis que involucra al SNC, el SNA, el aparato CV, el Sistema Endocrino y el Inmune. Esta red genera lo que clsicamente se describi como respuesta al es

trs (preparacin para la lucha o la huda) y una fase de reparacin posterior

en la que los diferentes sistemas se activan y modulan entre si, determide estas fases, as como la estimulacin iterativa del mismo puede impedir la recuperacin de la homeostasis, produciendo lo que se denomin carga alosttica, consecuencia del uso y desgaste (en ingls, wear and tear).
68

nando el encendido y apagado del sistema alosttico. La falla de alguna

Carga alosttica y enfermedad cardiovascular Desde la experimentacin bsica hasta la investigacin clnica se obser

va que sujetos sometidos a estmulos estresantes desencadenan respuestas a nivel del SNC ( en algunos casos, como el estrs postraumtico, con la sola evocacin del estmulo), con activacin del SNA y del EHHS, que conlle-

van efectos a nivel cardiovascular, endocrino, e inmune de preparacin para la lucha: elevacin de la presin arterial y la frecuencia cardaca, aumento de las catecolaminas y el cortisol, liberacin de citoquinas y activacin del sistema inmune. Al cesar el estmulo, la red se apaga y se activan mecanismos de re-

paracin: los glucocorticoides desactivan los ncleos simpticos centrales (amgdala, hipotlamo, EHHS) y al sistema inmune y comienza la fase de

reparacin o anablica. Sin embargo un estmulo importante o varios repelas ciudades (tan solo evocar la salida a la maana repasando lo que hay que

tidos, algo que sucede con frecuencia en la vida cotidiana de las personas en hacer, escuchando las noticias, leyendo el diario, luego manejando al trabajo

y falta todo el da!), puede explicar la no desactivacin e incluso, la disendocrina e incluso inmunolgica.

funcin de la red, explicando el desarrollo de enfermedad cardiovascular, Tambin la alteracin del ritmo de actividad - descanso, la alteracin del

sueo o la falta de actividad recreativa (adictos al trabajo o workaholics), son poderosos estmulos estresores. El impacto de la disfuncin de la red puede tener desde consecuencias

banales como ser mayor tendencia a las infecciones, hasta el desarrollo de

sndrome metablico en el mediano plazo o consecuencias graves a largo diferentes niveles de complicacin representan la carga alosttica.

plazo, como complicaciones cardiovasculares o el desarrollo de cncer. Estos Hasta aqu podramos considerar un aspecto organicista de la red, al

que sera importante agregar otros niveles de anlisis, por ejemplo desde la
69

Pedro Forcada gentica a la epigentica y finalmente, llegar a la interpretacin de la vulnerabilidad y la resiliencia. Inicialmente se consideraba la respuesta de un sujeto fuertemente in

fluenciada por la gentica y de acuerdo a las teoras evolucionistas, la inte-

raccin del sujeto con el medio producira cambios mnimos en el material mutados.

gentico, que probaran su utilidad en la supervivencia o no de los sujetos Esta interaccin sujeto - ambioma se conoce como epigentica y podra

ser mucho mas intensa y dinmica y explicada mas que por cambios en el material gentico, tambin por modificaciones en su expresin.

mienza en la vida intrauterina y podra decirse que sigue durante toda la vida del sujeto, y sumada a la variacin interindividual que hace a la identidad de cada individuo, se determinar la respuesta epigentica. Por ejemplo, el desarrollo de enfermedad cardiovascular ligado al estrs intrauterino y el bajo peso al nacer, la respuesta diferente al estrs segn el tipo de maternaje no) o las diferencias que se observan en el desarrollo de gemelos univitelinos en ambientes diferentes. Finalmente, para cerrar la interaccin con el ambioma y el estrs, otra

Esta interaccin con el ambioma tiene una poderosa influencia y co-

que recibi el sujeto (ej. los que desarrollan estrs con los cambios y los que

poderosa influencia esta dada por la capacidad del sujeto de relacionarse, de desarrollar una red de contencin o a la inversa, el grado de aislamiento y el nivel de hostilidad.

lados, con pobres redes de contencin o segregados socioculturalmente, desarrollan con ms frecuencia comportamientos hostiles y son sujetos ms nos endocrinos y enfermedades inmunitarias. proclives a enfermedades psiquitricas, enfermedad cardiovascular, trastorLos niveles de estrs psicosocial, depresin y enfermedad cardiovascular

Como ejemplo de cmo funciona la red se observa que los sujetos ais-

incluso son ms elevados en los pases con producto bruto interno mas bajo.
70

Carga alosttica y enfermedad cardiovascular Respecto a al vulnerabilidad y la resiliencia, siguiendo desde un punto de

vista holstico. Caracterizarn sujetos que son ms proclives al desarrollo de a la misma o incluso algunos que, en situaciones adversas, son capaces de adaptarse.

carga alosttica y enfermedad (vulnerables), a aquellos que sern resistentes generar modificaciones positivas (resilientes) es decir no solo resistir, sino Estos mecanismos pueden estar determinados desde la gentica, estar

profundamente influenciados por la epigentica y tienen bases moleculares, fisiolgicas y conductuales. Incluso podran invocarse bases espirituales y dramos la interaccin de los tres niveles: fsico, psquico y espiritual. filosficas que podran ejercer una importante injerencia, con lo que tenEsto se observa claramente frente a una catstrofe en la que el estmulo

es similar pero habr sujetos vulnerables que sucumbirn (infarto, muerte sbita, trastornos como estrs postraumtico, depresin, cncer, etc.), otros

resistirn con daos menores (fobias, hipertensin, sndrome metablico, etc.) y otros saldrn fortalecidos (lderes positivos, supervivientes) que sern los sujetos resilientes. Que determinar una respuesta diferente en cada uno? Podran ensa-

yarse miles de explicaciones, desde la gentica (la dotacin gentica y org-

nica para sobrevivir) a la epigentica (el sostn del medio para sobrevivir), sin embargo, es claro que hay mecanismos desde el nivel molecular, a los sistemas de la red alosttica y el ambioma del sujeto que explicaran en gran parte estas diferencias. (Figura 4)

Qu se puede hacer desde el punto de vista teraputico?

vencin transdisciplinaria que permita neutralizar el estmulo estresor, equilibrar la red alosttica y reducir la carga alosttica.
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Dada la complejidad fisiopatolgica descripta, lo ideal sera una inter-

Pedro Forcada Es difcil pensar que interviniendo uno solo de los niveles se logren di-

chos objetivos, por ejemplo, utilizando psicofrmacos sobre el SNC o drode la respuesta endocrina o inmune.

gas cardiovasculares para minimizar el impacto a este nivel o moduladores Probablemente el enfoque transdisciplinario desde la reinsercin del su

jeto luego del episodio traumtico, la recuperacin de su contencin social y la desactivacin de los mecanismos a nivel del SNC desencadenados por el estrs, se debern acompaar de medidas de sostn farmacolgico, hasta alcanzar los objetivos. Esto es algo similar a lo que sucede con el sndrome metablico, en el

que estn presentes la elevacin de la presin arterial, alteraciones del metabolismo lipdico y glucdico, alteracin del peso corporal, por lo regular asociados a trastornos alimentarios y sedentarismo.

la dieta, el ejercicio, la higiene del sueo y la correccin de hbitos de vida meses, con mucho optimismo o un plazo an mayor.

Instaladas las medidas de sostn no farmacolgico es de esperar que

desfavorables, producirn efectos clnicamente evidenciable recin a los seis Dado que el paciente tiene alto riesgo por la combinacin de factores de

riesgo y especialmente porque suelen tener asociada enfermedad aterosclertica subclnica, debern instalarse al mismo tiempo intervenciones farmacolgicas destinadas a corregir la presin arterial, los disturbios metablicos e incluso reducir el peso.

adecuada, ejercicio regular, peso en objetivo y parmetros vitales y bioqumicos en rango normal), se puede ajustar la medicacin administrada inicialmente. Para el caso del estrs deben instalarse las medidas para desactivar el

Una vez alcanzadas las metas con las medidas no farmacolgicas (dieta

estmulo estresor (terapia psicolgica en especial cognitivo conductual o sistmica, reinsercin social o laboral) pero mientras tanto se debern utili72

Carga alosttica y enfermedad cardiovascular zar medidas farmacolgicas que favorezcan atenuar la respuesta del SNA y la ansiedad o la depresin (ansiolticos y antidepresivos) con el objetivo de

del EHH (como las benzodiazepinas) o para tratar las consecuencias como restaurar el equilibrio de la red alosttica y disminuir la carga alosttica e

incluso, poder ayudar a los sujetos vulnerables cuya recuperacin puede ser ms dificultosa, sostener a los sujetos resistentes e incluso estimular la resiliencia, es decir no solo atravesar la crisis, sino aprender de ella.

factores de riesgo primero farmacolgicamente hasta que las medidas no tamiento.

De la misma manera que en los pacientes cardiovasculares se tratan los

farmacolgicas alcanzan su metas, momento en el que se reajustar el traEste enfoque teraputico incluso ha sido contemplado recientemente en

una nueva rama de la cardiologa llamada Cardiologa Conductual (Behavioural Cardiology) que enfoca el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares relacionadas al estrs y las enfermedades psiquitricas. En conclusin, las neurociencias se alimentan del aporte de una labor

transdisciplinaria y sera imposible delimitar la extensin de la red, pero

es muy importante que cada mdico en su especialidad debe analizar al que se observa es la exteriorizacin de una red de eventos desde el nivel molecular al conductual, desde lo visible a lo invisible.

paciente desde un punto de vista holstico, porque el sntoma o la patologa

de malos hbitos de vida que debilitaron el esqueleto, en un sujeto aislado que toma conductas de riesgo, que no ve bien por su retinopata hipertensiva y adems no tiene equilibrio por sufrir neuropata diabtica. Todo esto sin tener en cuenta las mltiples interacciones entre drogas que cada especialista, en su afn de corregir la patologa que le corresponde, le ha administrado: suma de efectos hipotensores de antihipertensivos con drogas para la hipertrofia prosttica, antiespasmdicos que producen visin borrosa, y
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Puede el paciente tener una simple fractura, pero esta ser consecuencia

Pedro Forcada una serie diversa de psicofrmacos, antiinflamatorios, digestivos, vitaminas, laxantes, etc. que compiten por las vas metablicas y de excrecin. Cada mdico debe considerar un dilogo ms profundo y abarcativo

con el paciente, desde los factores mdicos a los psicosociales o incluso, las

creencias que este jerarquiza y por otro lado, el dilogo cruzado con otros adecuada a cada individuo enfermo o en riesgo de enfermar.

especialistas para trabajar en red y procurar una atencin ms integral y El Tao Te King es un libro chino tradicional muy importante y respe

tado, cuyo eje central es el entender, ms que el porqu suceden las cosas, el cmo suceden y en el caso del paciente enfermo, ms que entender la enfermedad ser muy importante entender cmo se enferm para enconhomeostasis.

trar de esa manera como favorecer una adecuada alostasis y recuperar la

Agradecimientos
quien analizamos y discutimos con frecuencia estos conceptos y que signific una gran mejora para la atencin de mis pacientes y mi propia salud. A la Dra. Mirta Calissano quien abri mis ojos a las Neurociencias y con

zalez que trabajan en las lneas citadas en este escrito y al apoyo del Centro de Arenales.

A la Dra. Sara Costa de Roberts y los Dres Sebastian Obregn y Sergio Gon-

Hipertensin del Hospital Universitario Austral, Clnica DIM y Cardiocentro Al Lic. Amlcar Obregon que con su amistad, sapiencia y experiencia ayud

y ayuda a crecer en m la curiosidad por la aplicacin de las Neurociencias en Cardiologa

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Carga alosttica y enfermedad cardiovascular

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ALPLAX 0,25-0,50-1-2. Comprimidos. ALPLAX XR 0,50-1-2. Comprimidos de liberacin controlada. Venta bajo receta archivada. COMPOSICIN: ALPLAX: Cada comprimido de ALPLAX 0,25-0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,25-0,501-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ALPLAX XR: Cada comprimido de liberacin controlada de ALPLAX XR 0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ACCIN TERAPUTICA: Ansioltico. INDICACIONES: Trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV). Ansiedad asociada con depresin. Trastorno de angustia (Ataque de pnico) con o sin agorafobia. POSOLOGA: La dosis ptima se ajusta a la sintomatologa del paciente y a la respuesta obtenida. Si fuere necesario, se puede aumentar gradualmente la dosis inicial con relacin a la tolerabilidad. ALPLAX: Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por da, dosis que puede ser aumentada/reducida hasta alcanzar el efecto teraputico mximo, incrementando 0,5 mg por da, con intervalos de 3 a 4 das. La dosis mxima diaria es de 4 mg por da. Trastorno de angustia: Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces por da, pudiendo incrementarse a razn de 1 mg por da cada 3 4 das. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por da, distribuidos en tres tomas iguales. Ocasional-mente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios. Poblaciones especiales: En pacientes ancianos, en pacientes con enfermedad heptica avanzada y en pacientes con enfermedades debilitantes, la dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por da. Esta dosis puede incrementarse gradualmente si es necesario y si es bien tolerada. Los pacientes ancianos son ms sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos adversos durante la dosis inicial, sta debe ser disminuida. ALPLAX XR: Los comprimidos de ALPLAX XR deben administrarse enteros, sin dividir, triturar, masticar o disolver. Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de ALPLAX XR es de 0,5 a 1 mg/da, dosis que puede ser aumentada hasta alcanzar el efecto teraputico deseado, incrementando 0,5 mg/da, cada 3 4 das. La dosis mxima diaria es de 4 mg, administrados en 1 2 tomas. Trastorno de angustia: Comenzar el tratamiento con dosis de 0,5 1 mg antes de acostarse, o si se prefiere administrando 0,5 mg dos veces por da, pudiendo incrementarse la toma diaria a razn de 1 mg/da cada 3 4 das. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg/da, ocasionalmente algunos pacientes necesitan dosis mayores a 6 mg/ da, en dichos casos la dosis debera ser aumentada lentamente para evitar eventos adversos. Poblaciones especiales: En los ancianos y pacientes con enfermedades debilitantes, insuficiencia heptica, renal o respiratoria debe iniciarse el tratamiento con 0,5 mg/da, aumentando gradualmente la dosis segn la respuesta individual y la tolerabilidad. Reduccin de la dosis o discontinuacin: Las reducciones de la medicacin o la interrupcin del tratamiento deben hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria en no ms de 0,5 mg cada 3 das. En algunos pacientes puede ser necesario hacerlo ms lentamente an. Pasaje de ALPLAX a ALPLAX XR: Los pacientes que actualmente estn siendo tratados con dosis diarias divididas de ALPLAX (por ejemplo 3 4 veces al da), pueden pasar a ALPLAX XR a la misma dosis diaria total, administrada una vez al da. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a ALPLAX u otras benzodiazepinas o a cualquiera de los componentes de la formulacin. Glaucoma de ngulo cerrado. Puede usarse en los pacientes con glaucoma de ngulo abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento concomitante con itraconazol y ketoconazol. Miastenia gravis. ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuacin riesgobeneficio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia, enfermedades orgnico-cerebrales, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, apnea del sueo, antecedentes de abuso de sustancias que actan sobre el SNC. Pacientes con antecedente de convulsiones o epilepsia, no deben discontinuar el tratamiento abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con alprazolam deben ser prevenidos de participar en reas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar maquinarias o manejar vehculos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u otras drogas deben ser observadas cuidadosamente cuando reciben alprazolam u otros psicotrpicos. El alprazolam no es efectivo como sustituto de los neurolpticos. Dependencia psicolgica y fsica: La dependencia psicolgica es un riesgo potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este riesgo puede incrementarse si las dosis superan los 4 mg/da y con el uso prolongado, y se incrementa an ms en individuos con antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol. El riesgo de dependencia fsica al alprazolam, es ms severo en pacientes tratados con dosis altas (ms de 4 mg diarios) y por perodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que despus de tratamientos de corta duracin. Sntomas de abstinencia: Los sntomas observados luego de la discontinuacin del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron: dificultad de la concentracin, parestesias, movimientos anormales, embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, nuseas, vmitos, trastornos de la visin, irritabilidad, disminucin del apetito, prdida de peso, incremento de la percepcin sensorial y trastornos del olfato. Otros sntomas como ansiedad e insomnio, registrados con frecuencia, se pueden atribuir a la reaparicin de la enfermedad, a un fenmeno de rebote o a la abstinencia. El riesgo de padecer crisis convulsivas puede ser incrementado con dosis superiores a los 4 mg/da. Ansiedad interdosis: En los pacientes con trastorno de pnico que reciben dosis de mantenimiento, puede desarrollarse ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia de un intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente para mantener niveles plasmticos por encima del rango necesario para prevenir sntomas de abstinencia, recadas o rebote. En estas situaciones se recomienda acortar el intervalo interdosis o administrar alprazolam

de liberacin controlada. PRECAUCIONES: Como con cualquier otro psicofrmaco, se deben tener las mismas precauciones con el alprazolam cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos en los cuales pueden existir ideas o planes de suicidio. En los pacientes ancianos y debilitados, utilizar la menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sedacin excesiva. Precaucin en los pacientes con compromiso de las funciones renal, heptica o pulmonar. Se informaron episodios de hipomana y mana asociados con el uso de alprazolam en pacientes con depresin. El alprazolam tiene un dbil efecto uricosrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los efectos depresores sobre el SNC cuando se administran junto con psicotrpicos, anticonvulsivantes, antihistamnicos, alcohol y analgsicos opioides. Otras interacciones son con: imipramina, fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos orales, carbamazepina, nefazodona, fluvoxamina, cimetidina, diltiazem, disulfiram, isoniazida, antibiticos macrlidos como eritromicina y claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interaccin con sertralina, paroxetina, ergotamina, amiodarona, nicardipina, nifedipina y ciclosporina. Interacciones con pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con las pruebas de captacin tiroidea, disminuyendo la captacin de iodo radiactivo. Embarazo: Debe considerarse que los nios nacidos de madres que estn recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de sndrome de abstinencia durante el periodo post-natal, flaccidez neonatal y trastornos respiratorios. Existe un aumento en el riesgo de malformaciones congnitas durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia: Las mujeres que deben usar alprazolam no deben amamantar. Uso en pediatra: No han sido establecidas la seguridad y efectividad del uso de alprazolam en nios menores de 18 aos. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam suelen observarse generalmente al comienzo del tratamiento y habitualmente desaparecen durante el transcurso del mismo. Los ms comunes fueron: somnolencia y embotamiento. Las reacciones adversas ocasionales (observadas entre un 1 y 10% de los casos) son: Trastornos cardiovasculares: palpitaciones/ taquicardia. Trastornos del odo y labernticos: vrtigo. rganos de los sentidos: visin borrosa. Trastornos gastrointestinales: diarrea, vmitos, dispepsia, dolor abdominal, boca seca, constipacin, nuseas, dolor laringofarngeo. Trastornos generales: malestar, debilidad, dolor torxico. Trastornos msculo-esquelticos y del tejido conectivo: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en los miembros. Trastornos del sistema nervioso: cefaleas, mareos, temblores, falta de atencin, parestesias, diskinesias, hipoestesias, hipersomnia. Trastornos psiquitricos: irritabilidad, insomnio, nerviosismo, sensacin de irrealidad, aumento de la libido, agitacin, despersonalizacin, pesadillas, depresin, desorientacin, confusin, ansiedad. Trastornos renales y urinarios: dificultades en la miccin. Trastornos respiratorios, torxicos y mediastinales: congestin nasal, hiperventilacin, disnea, rinitis alrgica. Trastornos de la piel y tejido subcutneo: aumento de la sudoracin, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX 0,25-0,50-1: envases con 30 y 60 comprimidos ranurados. ALPLAX 2: envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados. ALPLAX XR 0,50-1-2: envases con 20 comprimidos de liberacin controlada. GADOR S.A. Darwin 429 C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto interior del envase o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin: Ago-2007.