Revisin sistemtica de los daos causados por los bisfosfonatos

THERAPEUTICS LETTER ISSUE 84 / NOVIEMBRE - DICIEMBRE 2011

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THERAPEUTICS INITIATIVE. Farmacoterapia basada en la evidencia El artculo de Therapeutics Letter n 83 Revisin sistemtica de la eficacia de los bisfosfonatos mostr que los beneficios de los bisfosfonatos se limitan a las mujeres postmenopusicas con fractura previa o compresin vertebral y que son de una magnitud pequea (ver tabla). En la revisin tambin se mostr que los efectos adversos graves no disminuyen y no se pudo comprobar la posible asociacin entre el uso de bisfosfonatos y el desarrollo de algunos efectos adversos graves. El fracaso en la deteccin de daos en los ensayos clnicos aleatorizados (ECAs) no es infrecuente y por ello el Grupo de Metodologa sobre Efectos Adversos de la Cochrane recomienda el uso de otras fuentes de datos para documentar adecuadamente los daos de los medicamentos. La preocupacin sobre los Efectos Adversos Graves (EAGs) causados por bisfosfonatos se origin a principios del ao 2000, unos 5 aos despus de que el alendronato se comercializase en Canad.
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Objetivo

Identificar y cuantificar los daos graves asociados al uso a largo plazo de alendronato (Fosamax ), etidronato (Didronel , Didrocal ) y risedronato (Actonel ).

Mtodos
Se realiz una bsqueda bibliogrfica de revisiones sistemticas de los siguientes efectos adversos conocidos de los bisfosfonatos: fracturas atpicas, osteonecrosis de mandbula, lesin esofgica, y cncer de esfago. Se evaluaron y resumieron los estudios fundamentales identificados en las revisiones sistemticas.

Resultados.
Fracturas femorales atpicas La American Society of Bone and Mineral Research (ASBMR) indica que en las fracturas femorales deben estar presente 5 caractersticas principales: localizacin en subtrocnter o difisis, orientacin transversa o ligeramente oblcua, no asociada a trauma o trauma de baja intensidad, presencia de espcila medial cuando la fractura es completa y ausencia de fracturas mltiples. Un anlisis de la FDA que inclua 7 ensayos controlados no aleatorizados concluy que: las fracturas atpicas, tal como las define la ASBMR Task Force parecen estar altamente asociadas con los bisfosfonatos . Una revisin sistemtica de casos y series de casos publicados encontr que las fracturas femorales atpicas se asocian con con dolor prodrmico de cadera o muslo, fracturas contralaterales una edad media inferior a la habitual para fracturas de cadera 5 tpicas (65 aos) y al inicio de terapia en mujeres jvenes. Las monografas del producto se han modificado para recoger este efecto adverso grave. En Ontario, Canad, se realiz un estudio de casos y controles anidado en una cohorte en mujeres mayores en el que se estim el incremento de riesgo absoluto (IRA) anual de padecer fracturas atpicas en pacientes que tomaron bisfosfonatos a largo plazo. (ver tabla) Osteonecrosis de mandbula La osteonecrosis de mandbula se define como la presencia de hueso expuesto en la regin mxilofacial que 7 no se cierra en el plazo de 8 semanas desde su identificacin por un sanitario. La FDA informa que la incidencia de este efecto adverso en pacientes oncolgicos tratados con bisfosfonatos orales para sus lesiones seas se sita entre el 1 y 5%. Un estudio de prevalencia financiado por la FDA encontr que el riesgo de osteonecrosis de mandbula se multiplica por 4 en los pacientes que utilizaron bisfosfonatos para la osteoporosis durante 4 aos o ms en comparacin con los que recibieron estos frmacos durante menos de 4 aos, OR = 4,45 (IC95%, 0,92 a 21,54). Este estudio es el utilizado para estimar la IRA en la tabla. Tabla: Estimacin del nmero de efectos adversos prevenidos o causados por el uso de bisfosfonatos a largo plazo.
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Episodio Fractura cadera1 Fractura mueca1 Fractura femoral atpica6 Osteonecrosis de mandbula7 Lesin esofgica Cncer esofgico9

RRA/ao (%) 0,3 0,4

IRA/ao (%)

0,1 0,1 0,1-1,5 0,02

Dao esofgico El laboratorio advirti del dao esofgico inducido por alendronato (perforacin ulceracin, sangrado o 8 estenosis) desde su autorizacin de comercializacin. En 1995. En ese momento el laboratorio inform de una incidencia de 1,5% de casos anuales. Es posible que este efecto adverso grave se haya atenuado tras la advertencia de tomar el frmaco con el estmago vaco, acompaado de suficiente agua (120 ml), y de permanecer en posicin erguida durante al menos 30 minutos despus de tomar el frmaco. Tambin es posible que este riesgo se haya reducido gracias a las presentaciones que requieren menor frecuencia de administracin (semanales). No hemos podido estimar la incidencia de dao esofgico con las presentaciones actuales de bisfosfonatos. Para reflejar esta incertidumbre, en la tabla se muestra un rango para la IRA estimada. Cncer esofgico Un estudio de casos y controles anidado en una cohorte realizado en 2010 con una base de datos de atencin primaria en Gran Bretaa demostr un aumento del 1 por 1000 en la incidencia de cncer invasivo de esfago tras 5 aos de tratamiento con bisfosfonatos. Utilizamos este estudio para calcular la IRA en la tabla. Hasta la fecha, la FDA no se ha posicionado sobre el riesgo de cncer de esfago, aunque han publicado una advertencia al respecto y han anunciado que se est investigando este asunto.
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Implicaciones clnicas
Cuando se investigan los daos causados por frmacos, el reto ms difcil es estimar la magnitud de los daos presentada como incremento del riesgo absoluto y compararla con el beneficio observado en trminos de reduccin del riesgo absoluto. La tabla compara el beneficio estimado a partir de datos de una revisin sistemtica de los ECAs, en la que se compara el tratamiento con bisfosfonatos durante 3 aos frente a 1 placebo en mujeres con fractura (prevencin secundaria). En la tabla tambin se calcula la magnitud de los efectos adversos graves a partir de estudios de cohortes y de casos y controles. Debido a la incertidumbre en 1 el clculo de ambos valores (alto riesgo de sesgo en la estimacin del beneficio ) y la dificultad en estimar la magnitud de los efectos adversos en los ensayos no aleatorizados, es imposible ofrecer una estimacin precisa del efecto neto sobre la salud. El mejor escenario es que el pequeo beneficio absoluto se contrapesa, al menos parcialmente, por los efectos adversos graves. De hecho, este anlisis es coherente con el hallazgo de que los bisfosfonatos no redujeron el total de efectos adversos graves segn los datos conjuntos de los ECAs, RR 1,00 (0,96-1,05).
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La interpretacin se complica por el hecho de que las distintas variables incluidas no tienen la misma relevancia para los pacientes. Por ejemplo, una fractura de mueca no reviste la misma gravedad que una fractura de cadera, y las fracturas femorales atpicas o los episodios esofgicos graves (estenosis, perforacin, cncer) son ms graves que las fracturas de cadera tpicas. Otro asunto problemtico es la duracin de la terapia. Los beneficios se han demostrado solamente en ensayos con una duracin media de 3 aos. Un ECA que comparaba alendronato frente a placebo despus de una exposicin previa a alendronato durante 5 aos mostr que no haba beneficio alguno en mantener el tratamiento ms all de los 5 aos.
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Los daos, osteonecrosis de mandbula y fracturas atpicas, surgen tras 4 aos en

tratamiento con bisfosfonatos. Por tanto, los beneficios se observan principalmente en los primeros 3 aos mientras que los daos surgen posteriormente. Este anlisis no incluye todos los beneficios conocido de los bisfosfonatos, por ejemplo, la eficacia potencial en la disminucin de la compresin vertebral. Por otro lado, tampoco incluye daos como el dolor musculoesqueltico el retraso o fracaso en la consolidacin de las fracturas, fibrilacin auricular, etc. Todava hay muchas cuestiones que permanecen sin respuesta, pero los pacientes tratados con bisfosfonatos o aquellos a los que se les indica, deberan ser informados de la magnitud e incertidumbres en la relacin beneficio-riesgo.

Conclusiones

Las revisiones sistemticas de los efectos adversos basadas en estudios observacionales son ms difciles de llevar a cabo que las revisiones sistemticas tradicionales que valoran eficacia en ECAs.

Los daos ocasionados por el uso de bisfosfonatos son de similar relevancia clnica que sus beneficios. En prevencin secundaria, los escasos beneficios de los bisfosfonatos probablemente compensen los daos ocasionados durante los 3 primeros aos de tratamiento pero, despus de los 3 aos, los efectos adversos probablemente sean ms importantes que los beneficios.

El borrador de este artculo fue enviado para su revisin a 60 expertos y mdicos de atencin primaria con el objeto de corregir cualquier imprecisin y asegurar que la informacin fuera concisa y relevante para los clnicos.

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4.

6.

8. 9.

Therapeutics Letter ofrece un resumen crtico de la evidencia obtenida principalmente de ensayos clnicos controlados. Esta evidencia es aplicable a los enfermos similares a los incluidos en los ensayos y no puede generalizarse a todos los pacientes. Entre nuestras funciones, evaluamos la efectividad de nuestras actividades educativas utilizando las bases de datos PharmaCare/PharmaNet, respetando el anonimato de los

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