PRE-VALIDACION DEL SISTEMA DEL AGUA PARA INYECCION DE LA PLANTA DE SOLUCIONES PARENTERALES "ORIENTE"

Zoe Lemus Rodrguez, Silvia Vera Shelton, Elena Trifonova

Empresa Laboratorio Farmacutico "Oriente"

El desarrollo del tema se dirigi hacia la pre-validacin de un sistema de agua para inyeccin existente, mediante la recalificacin y el desempeo retrospectivo del proceso/producto en los ltimos doce meses de trabajo, lo cual constituye un enfoque particular dentro del tratamiento metodolgico que se plantea en la bibliografa revisada sobre validacin de sistemas de agua para uso farmacutico. Se concluye que la pre-validacin del sistema de agua para inyeccin realizada fue satisfactoria, por cuanto el enfoque aplicado mostr los aspectos crticos para considerar antes de acometer la etapa de la validacin del proceso.
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The development of this work has been aimed to the pre-validation of an existing water for injection system by means of the requalification of the installation and from the retrospective performance of the process/product during the last year of work. This is a particular methodological approach in the context of the bibliography reviewed on validation of water systems for pharmaceutical use. The pre-validation of the water for injection system made was satisfactory, whereas the approach applied showed the critical aspects to be considered before validating this process.

Introduccin
La necesidad de especificar y exigir la calidad total de un producto medicamentoso se perfil despus de varios accidentes sucedidos al principio del desarrollo de la produccin farmacutica. En el transcurso de la evolucin de la industria se concluy que la calidad no se asegura con la comprobacin de los criterios de aceptacin establecidos para el producto final, sino que se necesita un sistema de aseguramiento de calidad que abarque todos los pasos del proceso productivo. Validacin, o sea, la evidencia documentada de que un proceso "hace lo que aparenta hacer" constituye la base de dicho sistema. Recientemente el Centro Estatal para el Control de los Medicamentos (CECMED), a travs de la resolucin No. 5/94, oficializ los principios generales para la validacin de los procesos en la industria farmacutica/1/, establecindola como un requisito para el registro de los medicamentos. El sistema de produccin de agua para inyeccin (API) es un punto vital en la tecnologa de soluciones parenterales. En la Empresa Laboratorio Farmacutico "Oriente" el sistema de API se encuentra en explotacin desde hace aproximadamente diez aos, habiendo sido sometido a diferentes evaluaciones y pruebas durante su etapa de puesta en

marcha, y monitoreado su comportamiento peridicamente en cuanto a la calidad qumica y microbiolgica del agua desde entonces. A los efectos de obtener suficiente documentacin que permita detectar las posibles desviaciones, y que sean tomadas las medidas correctivas pertinentes sobre el proceso y sus controles, as como realizar la certificacin del proceso de produccin de parenterales por la autoridad regulatoria cubana (CECMED), se acomete el presente estudio del sistema de API, que por ser previo y preparatorio se denomina como pre-validacin.

Mtodos utilizados
La metodologa utilizada se basa en la revisin de la data histrica de los parmetros claves y documentacin tcnica segn lo especificado en la bibliografa /2, 3, 4, 5, 6/ y consiste en la recalificacin de la instalacin y del desempeo del proceso/producto. La recalificacin de la instalacin ha de comprobar: 1. Las caractersticas tcnicas del equipo y del sistema (se reflejan las caractersticas ms relevantes). 2. La documentacin de ingeniera (lista de chequeo de la existencia) de: especificaciones de

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compra del equipo, especificaciones dadas por el fabricante, planos tcnicos, manual del operador, manual de servicio y reparacin, programa y procedimientos por los que se ejecutan los mantenimientos, lista de piezas de repuesto crticas. Los componentes o partes que se ponen en contacto con el producto (sistema de almacenamiento y distribucin). Debe verificarse la existencia de especificaciones escritas para los componentes del sistema de almacenamiento y distribucin expuestas al contacto con el producto. Se debe inspeccionar y verificar que los componentes (tanques de almacenamiento de API, tanque de abastecimiento intermedio las autoclaves de frascos, filtros, tuberas, vlvulas, tomas libres y mangueras) cumplen con las especificaciones establecidas. La adecuada identificacin de las soluciones de limpieza empleadas y cumplimiento de sus especificaciones, as como la existencia de procedimientos escritos de limpieza en caso de incrustaciones en el destilador y limpieza del sistema de almacenamiento, tanto del agua de alimentacin como del API. Los instrumentos de medicin y control. Se deben listar todos los instrumentos de medicin y control utilizados en el proceso especificando: nombre del instrumento, descripcin, localizacin y funcin, fabricacin, modelo, nmero de serie, rango de medicin, valor de divisin y procedimiento escrito por el cual se ejecuta la calibracin. Los dispositivos de seguridad. Deben enumerarse todos los dispositivos de seguridad existentes en el sistema y especificarse sus lmites de accin, su ubicacin fsica y el objetivo de su instalacin. Los sistemas auxiliares. Se incluir una lista de los servicios auxiliares con las especificaciones de cada uno: vapor de calentamiento (presin), agua de alimentacin (flujo, presin, conductividad, pH), agua de enfriamiento (flujo, presin, temperatura), aire comprimido (presin), electricidad (consumo mximo, voltaje y su estabilidad, frecuencia y su estabilidad, fases, proteccin).

8. El registro de los parmetros de operacin y de control del proceso. Se verifica la existencia de un registro con dichos datos.

Programa de monitoreo de calidad del API y aguas precedentes

Se ha de revisar en los laboratorios de control: qumico, de proceso, Microbiolgico y biolgico con respecto al agua potable, desionizada y API la existencia de los procedimientos y programas escritos siguientes: frecuencias y mtodos de muestreo y anlisis; puntos de muestreo y criterios de aceptacin. La aplicacin del programa de monitoreo de la calidad permite evaluar el comportamiento del desempeo del proceso (sistema de API) y del producto (API) recogido en el ltimo ao de trabajo de la Planta de Soluciones Parenterales, lo que proporciona una medida de la adecuacin del diseo de ingeniera, de los procedimientos de operacin y mantenimiento, del entrenamiento del personal involucrado, de la calidad de las materias primas (agua potable y desionizada) y dems componentes que deben ser calificados para validar un proceso. La data histrica obtenida se estructur del modo siguiente: variables de operacin del sistema de API, parmetros de control claves del sistema de API (qumicos: conductividad, pH, qumicos totales, microbiolgicos: conteo microbiano y pirgeno) y parmetros de control claves de las aguas precedentes: agua potable (qumicos: conductividad, pH, qumicos totales; microbiolgicos: conteo microbiano) agua desionizada (qumicos: conductividad, pH, qumicos totales, microbiolgico: conteo microbiano y pirgeno).

Resultados y discusin
Al hacer el anlisis correspondiente de los resultados de la re-calificacin de la instalacin se detect la existencia de algunas discrepancias o desviaciones, que se exponen a continuacin. No existe un procedimiento escrito individual de servicio y reparacin del sistema de produccin, almacenamiento y distribucin del API. La elaboracin de un procedimiento escrito especfico, para garantizar la eficiencia y efectividad de los servicios y la

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reparacin de dicho sistema, constituye una accin por tomar para lograr que el sistema pueda ser recalificado positivamente. No existe un plan de mantenimiento preventivo planificado (MPP) particular y especfico del sistema de produccin, almacenamiento y distribucin del API. La confeccin del programa y procedimientos escritos por los que se ejecutan los MPP son una necesidad para la recalificacin adecuada del sistema. En los archivos de registro de los mantenimientos no se especifican las partes del sistema de produccin, almacenamiento y distribucin del API revisadas. El registro y archivamiento de los informes de MPP de las partes del sistema, sometidas a mantenimiento, constituyen un valioso aporte a la data que debe sustentar el desempeo del proceso/ producto a la hora de la validacin del sistema de API. No existe un listado independiente de las piezas de repuesto crticas en el sistema de produccin, almacenamiento y distribucin del API. La elaboracin de dicho listado, acorde con las recomendaciones del fabricante y con el comportamiento del equipo, es una condicin para la recalificacin por razones del aseguramiento de la continuidad de la produccin que implica, ya que evita paros innecesarios. En el sistema de distribucin de API existen tramos de las tuberas sin uso mayores en longitud de sies dimetros de dicha lnea, medidos a partir de la lnea en uso. Estos son las llamadas "piernas muertas", en las que se estanca el agua, pudindose producir una bio-pelcula, donde crecen con facilidad los microorganismos, con la consiguiente afectacin de la calidad del API. La operacin puede garantizar (a travs del PNO) que el sistema de almacenamiento y distribucin sea drenado antes de las 24 h (al final del 2do turno de trabajo), para solucionar este defecto del diseo del sistema, alertando y supervisando que no quede ningn tramo lleno. Para las mangueras de las tomas libres (preparacin, llenado, laboratorio de control de proceso y exterior) no existe un procedimiento escrito de limpieza y desinfeccin especficos, como tampoco se conocen las especificaciones del material de las mismas. La confeccin de un procedimiento escrito

para estos casos, ya que stas pueden ser un punto importante de contaminacin del API, y la definicin de las especificaciones del material para garantizar la correspondencia a la hora de su adquisicin con los requerimientos del sistema, constituyen aspectos importantes por ejecutar para lograr que el sistema quede recalificado como corresponde.

Programa de monitoreo de calidad de agua

De la revisin realizada se determina la existencia de un programa de monitoreo independiente en cada uno de los laboratorios de la Planta de Soluciones Parenterales. A continuacin se expone el anlisis de este programa: * Agua potable Monitoreo qumico: Por la importancia del agua potable como fuente de abasto en el sistema de API (adems de su uso como agua de limpieza o enjuague inicial en el proceso) y la variabilidad a que est sujeta por toda una serie de factores como son la estacin, nivel orgnico, complejidad de los sistemas de distribucin, entre otros, la frecuencia de su monitoreo qumico en cuanto a conductividad y pH debe ser mayor. Se considera debe ser semanal, en lugar de quincenal; en el caso del resto de los ensayos qumicos se considera deben analizarse tambin con una frecuencia semanal, en lugar de quincenal, por iguales razones. Adems, debe incluirse el ensayo de cloro residual diario, por su importancia como agente de control de la poblacin microbiana. Monitoreo microbiolgico: Se considera debe aumentarse al mximo la frecuencia del conteo microbiano. En lugar de mensual debe realizarse semanal en las cisternas de almacenamiento y quincenal en los puntos de uso. Adems, debe incluirse como punto de muestreo microbiolgico la salida del filtro de arena, con frecuencia semanal, as como instrumentar el ensayo de cloro residual semanal en este punto. * Agua desionizada (salida del anin) Monitoreo qumico: Por cuanto esta agua no se usa como ingrediente, ni como agua de proceso se considera excesiva la frecuencia de tres veces por semana de anlisis qumico total. En cambio, el

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ensayo de slidos totales /7/ debe ser realizado diariamente, por su importancia a los efectos del proceso de destilacin que debe alimentarse con esta agua. Debe retomarse, adems, realizar el ensayo de slice como el indicador ms efectivo del agotamiento de la unidad intercambiadora. As como es importante instrumentar el anlisis de las resinas semestral como un ensayo que permitir garantizar la eficiencia del funcionamiento de la unidad de intercambio inico. Monitoreo microbiolgico: Debido a que el intercambio inico (mtodo de obtencin) propicia la contaminacin microbiana, se considera debe realizarse el conteo microbiano semanal, en lugar de mensual. Monitoreo de pirgeno: Se considera importante incorporar este ensayo semanal en el programa actual. * Agua para inyeccin (salida del destilador y puntos de uso) Monitoreo qumico: Siendo el API usada en el proceso como agua de fabricacin, enjuague final y como agua de enfriamiento del producto esterilizado, se considera debe realizarse el monitoreo diario de conductividad, pH y sustancias oxidables. (En la ltima edicin de la Farmacopea de los Estados Unidos /8/ se modifican los criterios en cuanto a las especificaciones fsico-qumicas del API, sustituyndose los ensayos qumicos por la

conductividad y las sustancias oxidables por el carbono orgnico total, as como eliminndose los metales pesados y quedndose sin cambio el pH). Monitoreo microbiolgico: Se considera imprescindible el conteo microbiano diario, a la salida del destilador, en lugar de semanal. En los puntos de uso se realiza el conteo microbiano semanal. Sin embargo, en el tanque de almacenamiento del API para las autoclaves, el cual se considera el punto ms crtico del sistema ("pierna muerta" potencial y requerimientos del agua de enfriamiento del producto final) se muestrea con frecuencia quincenal, considerndose debe ser realizado diariamente. Monitoreo de pirgeno: Debe aplicarse ensayo diario a la salida del destilador y semanal en el punto ms crtico: tanque de almacenamiento de las autoclaves.

Re-calificacin de la operacin: desempeo retrospectivo proceso/producto

Los resultados obtenidos de aplicar el programa de monitoreo de la calidad del agua en el perodo de mayo/96 a abril/97 se analizan a continuacin, estructurados en el orden del flujo. Agua potable: El comportamiento del conteo microbiano mensual obtenido a la salida de ambas cisternas expresado en forma de grficos de medias (Fig.1) y rangos denota que se encuentra bajo control, indicando estabilidad en el proceso a que es

Fig. 1 Agua potable, ufc/mL (medias).

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sometida el agua en la fuente de abasto. Estos resultados se consideran como preliminares dado que la frecuencia del anlisis (mensual) es baja y existe la posibilidad de fluctuaciones no detectadas. Es por ello que los lmites de alerta/accin se proponen como provisionales. La calidad qumica se evalu a partir de grficos de control de medias (Fig.2) y rangos de la conductividad y de la evaluacin del resto de los

parmetros fsico-qumicos comprobndose el sistema en estado de control. Aunque la frecuencia del anlisis es adecuada, existe la necesidad de actualizacin de las tcnicas de anlisis qumico utilizadas, aun cuando los ensayos realizados son equivalentes a los de la bibliografa ms reciente. Agua desionizada: Segn la evaluacin de los grficos de medias (Fig.3) y rangos del conteo microbiano mensual, el sistema se encuentra en

Fig. 2 Agua potable, conductividad (medias).

Fig. 3 Agua desionizada, ufc/mL (medias).

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estado de control. Sin embargo, este resultado es inconsistente por la baja frecuencia del muestreo y es por ello que los lmites de alerta y de accin determinados son provisionales. Se debe establecer un muestreo de la calidad microbiolgica ms frecuente, mxime que no se cuenta con data de pirgeno en este punto. La calidad qumica se evala en cuanto a conductividad, observndose tres puntos (no consecutivos) fuera del lmite superior de control (Fig.4), lo cual no constituye una tendencia y, por tanto, no se declara fuera de control el sistema. Considerndose la consistencia de estos resultados se calculan los lmites de alerta/accin en cuanto al parmetro clave (conductividad). El resto de los ensayos estn en concordancia con los lmites especificados se-

gn la bibliografa utilizada. A los efectos de la validacin resulta necesario actualizar dichas bibliografas. Agua para inyeccin: Se concluye que la calidad microbiolgica del API es ptima, en el perodo analizado (Fig.5). No obstante haberse considerado que la bibliografa utilizada /7/ es equivalente a la recomendada /8, 9, 10/, deben ser escritos los procedimientos de muestreo y ensayo con referencia a la bibliografa actualizada, a los efectos de los requerimientos de la validacin de procesos. La calidad microbiolgica confirmada en los puntos de uso de API debe ser profundizada con un conteo microbiano diario, realizado acorde con un plan prospectivo, por no estar avalada por los resultados obtenidos en la recalificacin del sistema donde

Fig. 4 Agua desionizada, conductividad (medias).

Fig. 5 Salida del destilador, ufc/mL (medias).

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Fig. 6 Salida del destilador, conductividad (medias).

fueron detectadas "piernas muertas" potenciales (por deficiencias en el diseo de ingeniera), las cuales pueden convertirse en reales por una incorrecta operacin (no drenaje antes de 24 horas de produccin). El contenido de pirgeno realizado por la "prueba del conejo" corrobora la calidad microbiolgica del API, aun cuando el mtodo de ensayo empleado no es referido en la bibliografa actualizada /9, 10/ por no contarse con los medios para realizar el mismo. Sin embargo, ello no resta consistencia a los resultados, dada la comprobada sensibilidad que posee la "prueba del conejo" frente a la prueba de endotoxina bacteriana. Ahora bien, si tomamos en cuenta la necesidad de contar con un medio rpido para aprobar (o rechazar) el API antes de su uso no deja de ser un inconveniente no contar con la prueba especificada en las farmacopeas para el aseguramiento de la calidad del proceso y, por ende de su validacin. La calidad qumica del API en cuanto a conductividad y pH muestra que el proceso de generacin y almacenamiento se encuentra bajo control. El resto de los parmetros fsico-qumicos, analizados semanalmente, denotan su concordancia con los lmites especificados para el API , segn la bibliografa utilizada para los ensayos qumicos. /7/ Los lmites de alerta/accin de los parmetros

claves (conductividad y pH) se determinan a los efectos de control de calidad. En los puntos de uso la calidad qumica se evala en trminos de conductividad medida diariamente a travs de grficos de control de medias y rangos, encontrndose sta bajo control.

Parmetros de operacin
La evaluacin realizada demuestra concordancia entre los valores reales y los especificados por el fabricante, lo que constituye un elemento satisfactorio para la recalificacin operacional. No obstante, este registro data de los ltimos tres meses, y debe ser continuado como parte del monitoreo de rutina de la operacin, de modo que esta parte del desempeo del proceso pueda ser evaluada en su reproducibilidad a lo largo de un ao para obtener la consistencia requerida para la validacin del sistema.

Conclusiones
1. De la recalificacin de la instalacin se concluye que existen deficiencias en el diseo de ingeniera de la red de distribucin, cuyo efecto puede ser contrarrestado mediante los procedimientos normalizados de operacin.

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2. De la recalificacin de la operacin se concluye que el desempeo retrospectivo proceso/producto obtenido fue satisfactorio, aunque no presenta la consistencia requerida a los efectos de la validacin de procesos, ya que el programa de monitoreo de la calidad debe ser perfeccionado. 3. La prevalidacin fue satisfactoria, por cuanto el enfoque aplicado mostr los aspectos crticos para tomar en cuenta a fin de acometer la etapa de validacin.

Recomendaciones
1. Disear un plan de monitoreo de la calidad del API a los efectos de la validacin del sistema en los puntos que proceda. 2. Determinar los lmites de alerta/accin en dichos puntos, una vez definido el desempeo proceso/producto de forma consistente.

Bibliografa
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3.KIEFFER, R. G. et. al., Design Concepts for the Validation of a Water for Injection System , Parenteral Drug Association Technical Report N 4, USA, 1983 4.LIEBERMAN, H. A.; L. LACHMAN, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenterals Medications, Segunda Edicion, Vol. 2, USA, 1992, pgs. 379-383. 5.Food and Drug Administration, Inspection Technical Guide (ITG) Subject: Water for Pharmaceutical Use , USA, 1986. 6._______________________, C u r r e n t G o o d Manufacturing Practice (CGMP) Regulations , Federal Register, vol. 43, No. 190, Sept.29, 1978, Part. 212: CGMP in the Manufacture, Processing, Packing or Holding of Large Volume Parenterals for Human Use . 7. United States Pharmacopeia: edic. XXII , pgs. 1456 -1457, United States Pharmacopeia Convention, USA, 1990. 8. Addendum N-5 ,United States Pharmacopeia Convention, USA, noviembre 1995. 9. British Pharmacopeia, London Her Majesty s Stationery Office, 1993, pgs.(706-707), 10. United States Pharmacopeia: edic. 23 , United States Pharmacopeia Convention, USA, 1995, pgs. 1635-1636 y 1984. 11. LEMUS R. Z.; VERA SHELTON S. Y QUESADA BORRERO L., Pre-validacin del sistema de agua para pnyeccin de la Planta de Soluciones Parenterales, Trabajo de Diploma, Universidad de Oriente, 1997.

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