Fingolimod (1) was derived from ISP-I (2) (discussed above) Fingolimod (1) se deriv de ISP-I (2) (discutido

anteriormente) pero contiene varios alterations.37 sinttico Al menos 13 mtodos para la sntesis de fingolimod (1) y fingolimod fosfato (6) han sido desarrollados. Un anlisis detallado de todos ellos es ms all del alcance de esta revisin. Sin embargo, la Tabla 2 se presenta un sinopsis de las diversas estrategias sintticas que han sido publicado hasta la fecha y una breve descripcin de algunos proporcionan a continuacin. In 2004 Seidel et al.45 published an eight-step method utilizing En 2004 Seidel et al.45 publicaron un mtodo de ocho pasos que utiliza catalizadas por hierro reacciones de acoplamiento cruzado, a partir de 2 - (4-hidroxifenil) etanol. Ellos no public el rendimiento global de 1, pero sntesis con mtodos similares han resultado en rendimientos globales de 6? 24% .39,44 En 2005 un mtodo ms corto sinttico fue publicado por Sugiyama et al.46 que requiere slo cinco pasos. el mtodo se basa en la reaccin Petasis, que los cidos brico parejas, aminas, carbonilos y para dar los amino alcoholes. el resultante rendimiento global de 1 fue del 28% .46 fue publicado un enfoque de siete pasos posteriormente por Kim et al.47, que comenz con tris- (hidroximetil) aminometano (TRIS), que se convirti a un aldehdo y despus un alquino. El alquino se acopl a un yoduro de arilo mediante una reaccin de Sonogashira, hidrogenado, se trat con cido, y se purific. Esta metodologa fue prctico, econmico, y dio como resultado un 64% de rendimiento global de fingolimod MECHANISM OF ACTION A recent review by Brinkmann et al.48 summarizes nicely the "MECANISMO DE ACCIN Una revisin reciente de Brinkmann et al.48 resume muy bien la detalles del mecanismo de accin de fingolimod. Brevemente, la cascada de activacin de T y las clulas B comienza con la fosforilacin de la esfingosina esfingolpidos (7) por la esfingosina quinasa 2, para formar esfingosina-1-fosfato (S1P) (8, figura 1) es 0,49 S1P un activador de cinco superficie de la clula diferente a la protena G acoplada receptores (GPCR), referido como receptores S1P1? 5, que regulan una variedad de celular processes.50 S1P1? 3 se expresan principalmente en clulas del sistema inmunitario cardiovascular, y en el centro sistemas nerviosos, S1P4 se expresa principalmente en el tejido linfoide, S1P5 y se expresa principalmente en el bazo y nervioso central system.50 La activacin de estos GPCRs es necesario que el cuerpo de liberacin de los linfocitos de los ganglios linfticos a la sangre. The improper response of lymphocytes, as occurs with MS, La respuesta inapropiada de los linfocitos, como ocurre con la MS, causa inflamacin interna, la apoptosis celular, neurona inadecuada despido y graves pain.15 tratamientos mdicos actuales para la EM, incluyendo ciclosporina A y FK506, actan inhibiendo la enzima serina palmitoiltransferasa. Serina palmitoiltransferasa es responsable para catalizar el primer paso en la biosntesis de la esfingosina. 23 La inhibicin de esta enzima en la incapacidad del cuerpo para producir esfingosina, impidiendo cualquier activacin de los GPCRs S1P1? 5. En ltima instancia esto inhibe la liberacin de T y las clulas B, haciendo que el cuerpo incapaz de generar una respuesta inmune a ningn estmulo. Fingolimod (1) has a unique and novel mechanism of action. Fingolimod (1) tiene un mecanismo nico y novedoso mecanismo de accin. Una vez ingeridos, es rpidamente fosforilada por la esfingosina quinasa

2 para formar fingolimod-P (6, Figura 1) .49,52 Fingolimod-P se asemeja S1P el ligando y compite con que se una a cuatro de los cinco S1P receptors.51 Fingolimod-P tiene la ms alta afinidad para S1P1, S1P3 la unin a? 5 con una afinidad ligeramente inferior, y tiene ninguna afinidad por S1P2.53? 55 muestras de sangre muestran que despus de 1 ha distribuido por todo el cuerpo de la concentracin de fingolimod- P es hasta cuatro veces la de la parent.55 Esto es esencial para actividad biolgica, como fingolimod en s no tiene afinidad de unin a cualquiera de los receptores S1P A study was conducted to compare the pharmacokinetics of Se realiz un estudio para comparar la farmacocintica de los oral versus intravenosa Despus de la administracin de fingolimod.56 i.v. administracin, fingolimod (1) estaba presente en la sangre del paciente, pero fingolimod-P (6) era not.56 Alternativamente, durante la administracin oral, fosforilacin presistmico de fingolimod a fingolimod- P puede ser una clave, debido al mayor nivel de fingolimod-P medido despus de la administracin a travs de esta route.56 Estas observaciones sugieren que la esfingosina quinasa 2, que fosforila fingolimod, est activo durante el metabolismo de pasar (o ambos) primero a travs del hgado y / o los procesos de absorcin; 56 se sabe que la esfingosina quinasa 2 se expresa altamente en el liver.5 Ultimately fingolimod is metabolized in the liver, specifically En ltima instancia fingolimod se metaboliza en el hgado, especficamente por el CYP4F enzima citocromo P450, con una vida media de 5? 6 days.59 Se metaboliza principalmente por oxidacin del hidroxi restos en derivados de cido carboxlico y se excreta en la urine.60 Fingolimod somete a un proceso metablico nico, en que se absorbe casi completamente, es excretado lentamente, y favorece claramente la administracin oral del frmaco. actualmente los investigadores estn trabajando para entender metablico de fingolimod procesar ms plenamente Methods have been developed to synthesize fingolimod-P Se han desarrollado mtodos para sintetizar fingolimod-P (6, Tabla 2), sin embargo, la explotacin de fosforilacin natural del cuerpo procesos para la conversin de 1 a 6 mayo ser la mejor opcin clnicamente. Por ejemplo, cuando 1 es fosforilada in vitro, tanto la S-y R-enantimeros de fingolimod-P se producen. Sin embargo, slo el ismero S tiene afinidad de unin a la S1P receptors.40, 53? 55 Afortunadamente, la fosforilacin de fingolimod (1) en los resultados in vivo en slo el activo biolgicamente configuracin S est formado. The novelty of the mechanism of action of fingolimod-P lies in La novedad del mecanismo de accin de fingolimod-P se encuentra en su capacidad para redistribuir el tipo de linfocitos que circulan en la sangre, sin la reduccin de linfocitos totales. memoria central Las clulas T, que circulan con regularidad a travs de los ganglios linfticos, 62 son

cree que es el subtipo que son autoagresivas en la EM patients.50 Fingolimod-P (6) hace que el tejido linfoide de retener memoria central de las clulas T, lo que les impide entrar en la blood.63 Concomitantemente, 6 tambin hace que la concentracin de efectoras de memoria de clulas T en la sangre para increase.63 Estos ltimos Las clulas T no circulan con regularidad a travs de los ganglios linfticos, y son responsables de que contiene agentes patgenos locales y gestionar respuesta inmune memory.62 Esta redistribucin es nico crucial, ya que evita daos neurolgicos por la memoria central Clulas T, preservando al mismo tiempo muchas de las funciones necesarias del inmune sistema llevado a cabo por otros linfocitos. Fingolimod does not cause the destruction of any lymphocytes . Fingolimod no causa la destruccin de cualquier linfocitos. Los estudios han demostrado que el recuento total de linfocitos circula en la sangre se reduce en aproximadamente 70% durante fingolimod tratamiento, en comparacin con los niveles de linfocitos antes treatment.64 Esta disminucin se debe a la retencin de los linfocitos en el tejido linfoide. Una vez que esto se produce redistribucin, linfocitos los recuentos en la sangre permanecen estables durante todo el tratamiento y volver a niveles normales dentro de las 4 a 8 semanas despus del tratamiento discontinuacin Although fingolimod does not cause the destruction of lymphocytes, Aunque fingolimod no causa la destruccin de los linfocitos, que conduce a la degradacin de la S1P1, 3? 5 receptors.65 La unin de cualquiera de S1P o fingolimod P-a S1P1, 3? 5 receptores provoca la internalizacin del receptor, movindolo desde el plasma membrana en la cell.66, 67 Internalizacin del receptor por Resultados de S1P en el receptor se recicla a la superficie celular dentro de aproximadamente 2 h.65 Sin embargo, la internalizacin causada por la unin de fingolimod-P (6) bloquea el receptor de reciclaje camino y conduce al receptor degradation.65, 67,68 Se tarda 2 a 8

das despus de la exposicin a fingolimod-P para que las clulas normales recuperar expresin de S1P1, 3? 5 receptors.67 S1P1, 3? 5 degradacin receptor probablemente contribuye a la prolongada inmunosupresor actividad observada con fingolimod.67, 69,70 Esto proporciona un beneficio en la actividad que fingolimod no es dependiente en el largo plazo estabilidad del compuesto in vivo, como tiempo de exposicin corto a fingolimod resultados en actividad inmunosupresora prolongada. PHARMACOLOGY Fingolimod, given the trade name Gilenya by Novartis Pharma, FARMACOLOGA Fingolimod, dado el nombre comercial Gilenya por Novartis Pharma, es el primer tratamiento oral activo para MS.27 Dos estudios grupos, las libertades (FTY720 Investigacin Evaluacin de Efectos de Terapia oral diaria de la Esclerosis Mltiple) 29 y se transforma (Prueba evaluaron el interfern inyectable contra FTY720 oral en Recada-remisin de esclerosis mltiple), 28 publicaron los resultados de ensayos clnicos de fase III en febrero de 2010. Todos los estudios clnicos en fingolimod hasta la fecha han sido en los pacientes con EM RR. The FREEDOMS trial ran for 24 months and included a total El juicio LIBERTADES corri durante 24 meses e incluy un total de 1272 pacientes, aproximadamente el 70% de los cuales eran female.29 Todos los pacientes tenan entre 18 y 55 aos de edad y haba remitente-recidivanteMS (RR-MS). Se dividieron en tres grupos de tratamiento y administra diariamente ya sea 0,50 mg de fingolimod (1), 1,25 mg de 1, o placebo. El punto final primario del estudio fue anualizado las tasas de recada. Los puntos finales secundarios fueron el tiempo para discapacidad progresin y el crecimiento o la generacin de lesiones, como se muestra por MRI.29 En este estudio la tasa de recadas disminucin de 60% con una dosis diaria de 1,25 mg de 1 y 54% con un dosis diaria de 0,5 mg de 1, relativa a placebo.29 La probabilidad de progresin de la discapacidad, confirmada despus de seis meses, fue del 12,5% para

0,5 mg de 1, 11,5% para 1,25 mg de 1, y 19,0% para placebo.29 Proporciones similares de pacientes que informaron eventos adversos en todos tres tratamientos groups.29 A pocos eventos adversos se informaron con mayor comnmente con un tratamiento, incluyendo las vas respiratorias inferiores infecciones, edema macular y los niveles elevados de enzimas hepticas The TRANSFORMS study was conducted for 12 months and El estudio se llev a cabo para TRANSFORMS 12 meses y incluidos 1292 pacientes entre las edades de 18 y 55 que tenan RR-MS, aproximadamente el 67% de los cuales eran pacientes female.28 se dividieron en tres grupos de tratamiento y recibieron una dosis diaria de fingolimod (1) ya sea de 0,50 o 1,25 mg semanales o una subcutnea 30 mg dosis de IFN-1a. Esta study28 utiliza el mismos puntos finales como las libertades study.29 La progresin de la enfermedad con la discapacidad fue frecuente en los tres grupos de tratamiento, como era de esperar teniendo en cuenta los 12 meses timeline.28 Relapse las tasas se redujeron en un 38? 52% en el tratamiento fingolimod grupos en comparacin con el interfern IFN-1a tratamiento group.28 Hay tambin fueron significativamente menos lesiones nuevas y crecimiento menos lesin en los grupos fingolimod frente al interfern IFN-1a group.28 Los eventos adversos fueron similares a los reportados en la LIBERTADES estudio, con la adicin de cncer de piel localizada que ocurre en 10 pacientes, ocho de los cuales fueron sometidos a tratamiento con fingolimod.28 10 Los cnceres de piel identificados fueron todos extirpado con xito y no parece estar relacionada con la dosis de fingolimod, los datos no eran lo suficientemente extensa para determinar la causalidad Fingolimod has been shown in both phase III clinical trials,28,29 Fingolimod se ha demostrado en dos ensayos clnicos de fase III, 28,29 as como en otros estudios clnicos, 56 para disminuir la tasa del corazn del paciente en aproximadamente un 10% a la tasa del corazn tratamiento initiation.60 generalmente vuelve a su tasa de pretratamiento dentro de los 7 a 14 das despus de la primera dosis de fingolimod y no cambia de nuevo durante continuar el tratamiento. OTHER PROSPECTIVE USES Organ Transplant. Fingolimod has the potential to be used in OTROS USOS POTENCIALES Trasplante de rganos. Fingolimod tiene el potencial de ser utilizado en trasplante de rganos. Los investigadores han sugerido que se puede prevenir fuertes reacciones mediadas por linfocitos inmunes en respuesta a la implantacin de nuevo organs.51

Adicionalmente, ha sido sugiri que fingolimod fortalece las clulas endoteliales y conserva su funcin, aunque esto se ha mostrado slo en concentraciones que son, como mnimo, 5-veces mayor que la dosis administrada normally.51 obstante, estas son prometedores conceptos, ya que implica que fingolimod puede tener otro in vivo efectos, aparte de la regulacin de la circulacin de linfocitos Cancer. Fingolimod (1) has been evaluated in vitro against Cancer. Fingolimod (1) se ha evaluado in vitro contra tres lneas celulares de cncer de mama (MCF-7, MDA-MC-231, y SK-BR- 3), 71,72 dos lneas celulares de cncer colorrectal (HCT-116 y SW620), 71 y una lnea de clulas de cncer de prstata (LNCaP-AI) .72 Fingolimod inhibi el crecimiento de estas lneas celulares en valores de IC50 en el rango 5? M.71 20, 72 Sin embargo, el tratamiento de la mama tres y dos colorrectal lneas celulares de cncer con fingolimod-P (6) no inhibi su growth.71 un nuevo anlogo, (S)-fingolimod vinilfosfonato, Se evalu en las clulas MCF-7 y LNCaP-AI y lneas celulares mostraron resultados similares a los de fingolimod.72 Esto sugiere fingolimod que el mecanismo de accin en la proliferacin de clulas cancerosas puede no ser el mismo que en la EM, ya que slo fingolimod-P est activo en MS tratamiento. Fingolimod tambin ha sido evaluada in vivo en tumores derivados de theMGC803 (adenocarcinoma gstrico) celular lnea en mice.73 desnudos Los ratones fueron tratados con 10 mg / kg fingolimod todos los das y se observaron durante 20 days.73 Fingolimod inhibido tumor crecimiento y no caus ningn lado notable effects.73 El potencial de fingolimod para tratar varios tipos de cncer es un rea en curso de investigacin. CONCLUSION The discovery of fingolimod (1) was due largely to the CONCLUSIN El descubrimiento de fingolimod (1) se debi en gran parte a la persistencia del grupo de investigacin de Tetsuro Fujita. El plomo producto natural, ISP-I (2), que fue aislado de Isaria sinclairii, 31 de ellos dio un marco para explorar, sobre todo junto con su metodologa de bioensayo inteligentes y productivas. 31,35 anlogos Muchos ISP-I fueron evaluados antes fingolimod Se descubri con propiedades fsicas mejoradas, 37 un corto mtodo sinttico, 47 y un nuevo mecanismo de action.48, 50 Fingolimod (1), bajo el nombre comercial Gilenya, se aprob por primera para su uso en Rusia el 10 de septiembre de 2010, y posteriormente EE.UU. recibi aprobacin de la FDA 12 das ms tarde. Como Gilenya es el nico actual aprobado por la FDA en primera lnea de tratamiento para la EM que es la va oral disponible, tiene el potencial de revolucionar la terapia de esta enfermedad debilitante, 27? 29 y ya est siendo alabado por algunos como uno de los 10 mejores inventos mdicos de la year.74 Ante esta impacto, se estim que Novartis puede aprovechar al alza de $ 1 millones de dlares anuales por la venta de Gilenya, el 75 de aadir a la larga lista de producto natural inspirado blockbuster drugs.76, 77 investigaciones futuras el 1 probablemente se centrar en un anlisis ms detallado de su mecanismo de accin, mientras que contina para probarlo para el tratamiento de otras enfermedades. Por otra parte, sin duda hay otras investigaciones grupos que buscan desarrollar anlogos de segunda y tercera generacin que mejoran an ms la potencia y / o minimizar los efectos secundarios. ACKNOWLEDGMENT RECONOCIMIENTO Los autores thankDrs.D. S.Ayers, M.Croatt, y M. Figueroa, todos de la Universidad de Carolina del Norte en Greensboro, por til sugerencias sobre el manuscrito.