TEMA 66 ANTIBIOTICOS MACROLIDOS Y LINCOSAMINAS

Dr. Francisco Abad Santos Servicio de Farmacologa Clinica Hospital Universitario de la Princesa Departamento de Farmacologa y Teraputica Facultad de Medicina Universidad Autnoma de Madrid

Antibi Antibiticos que inhiben la sntesis de prote protenas. nas.

Afectan a la subunidad 30s ribosomal Aminoglucsidos Tetraciclinas Afectan a la subunidad 50S ribosomal Cloranfenicol Macrlidos Clindamicina Acido fusdico Estreptograminas Linezolid

Estadstica de prescripcin y venta de antibiticos en Espaa en 2004

UN UN EUR EUR MAT/2/04 MAT/2/05 MAT/2/04 MAT/2/05 (miles) (miles) (miles) (miles) J1C J1F J1D J1G J5B J2A J1H J1A J1X J1E J4A J1K J1M J1P J3A J4B J1L J1B J5C PENICILINAS AMPLIO ESPEC MACROLIDOS Y SIMILARES CEFALOSPORINAS FLUOROQUINOLONAS ANTIV EXCL PROD ANTI-VIH ANTIMICOTICOS SISTEMIC PENIC.MEDIO YREDUC.ESPEC TETRACICLINAS Y ASOC. OTROS ANTIBIOTICOS ASOC TRIMETOPRIM Y SIMIL PROD ANTITUBERCULOSOS AMINOGLUCOSIDOS RIFAMPICINA/RIFAMICINA OTR B-LACTAM EX PEN,CEF SULFAMIDAS VIA GENERAL PROD TRATAMIENT LEPRA CARBENICILINA Y SIMILARE CLORANFENICOL Y ASOC ANTIVIRALES VIH TOTAL 28.630 12.209 7.603 5.646 507 1.925 2.864 1.694 347 975 271 840 98 38 20 21 2 0 0 63.690 28.502 11.553 7.036 5.699 536 1.778 2.686 1.651 367 912 251 723 95 31 20 20 2 0 0 61.864 103.185 102.331 69.127 69.600 28.135 30.742 4.982 4.762 2.062 1.937 1.800 1.428 580 378 29 26 5 1 0 421.110 101.635 92.099 65.793 62.894 28.748 26.516 4.824 4.680 2.134 1.841 1.747 1.021 589 303 30 23 4 0 0 394.880

Antibioticos macrlidos
Grupo de antibi antibiticos que comparten estructura qu qumica, espectro antimicrobiano, farmacocin farmacocintica y toxicidad. El prototipo de este grupo es la ERITROMICINA

Anillo lactnico macrocclico unido por un enlace glucosdico a desoxizcares aminados

AMG

AMG

Tetraciclinas
Eritromicina Cloranfenicol Clindamicina

ANTIBIOTICOS MACROLIDOS
Mecanismo de acci accin
Inhiben la sntesis de protenas de las bacterias por unirse al sitio P de la subunidad 50S: bloquean el proceso de translocacin del peptidil-ARNt

Lugar de Translocacion

Reacci Reaccin de translocacion

Especto de los macrlidos

Bacteriost Bacteriostticos, ticos, aunque pueden ser bactericidas. Espectro muy parecido al de la penicilina G. Son sensibles muchos cocos grampositivos, grampositivos, algunos bacilos grampositivos y anaerobios. anaerobios. Son resistentes los bacilos gramnegativos
No son activos frente a estafilococos resistentes a meticilina ni ni enterococos y poco activos frente a neumococos resistentes a penicilina

Tambi Tambin muy activos frente a Mycoplasma pneumoniae, pneumoniae, Legionella pneumophila, pneumophila, Clamydias, Clamydias, Campylobacter, Campylobacter, B. pertusis, pertusis, C. diphteriae, diphteriae, Rickettsia, Rickettsia, Coxiella, Coxiella, Neisseria. Neisseria. Es el f frmaco de elecci eleccin en las infecciones causadas por Gram + en pacientes al alrgicos a la penicilina. Los macr macrlidos tienen efecto postantibi postantibitico (tiempo variable).

Resistencias
La resistencia bacteriana es de fcil aparicin y transmisible por plsmidos
menor permeabilidad de la pared celular (resistencia intrnseca de enterobacterias) bomba de membrana bacteriana que expulsa los macrlidos al exterior esterasas que hidrolizan los macrlidos Metilasas constitutivas o inducibles que modifican la diana ribosmica y disminuyen la unin del frmaco mutacin cromosmica que altera el sitio de fijacin de los macrlidos en la subunidad 50S

En muchos casos resistencias cruzadas entre los diferentes macrlidos, lincosaminas y estreptogrminas

Eritromicina
Ha sido de referencia durante 40 a aos Bacteriost Bacteriosttico o bactericida. Activa frente a gram + e intracelulares Acido l lbil: biodisponibilidad baja (25%)
Comprimidos de cubierta ent entrica o steres

Seguro, pero frecuentemente aparece intolerancia digestiva. Muy ocasionalmente hepatitis colest colestsica. sica. Interacciones frecuentes por inhibici inhibicin de CYP3A4

Nuevos macrlidos
Las limitaciones de la eritromicina, la aparicin de nuevas enfermedades por patgenos como la Legionella y nuevas enfermedades oportunistas, han actuado como estmulos para la investigacin en nuevos macrlidos. Se caracterizan por:
mejores caractersticas farmacocinticas, mayor biodisponibilidad oral, t1/2 ms larga, menor potencial de interacciones medicamentosas, baja toxicidad y en algunos casos, mayor espectro de accin.

Caractersticas de los nuevos macrlidos

Mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina Mejorar la absorcin oral (ms estables en medio cido) Prolongar la vida media: aumenta el intervalo entre dosis Disminuir los efectos adversos (gastrointestinales) Reducir las interacciones medicamentosas

Nuevos Macr Macrlidos

O H3C HO H3C CH3CH2 O CH3 O OH H3C CH3 OCH3 CH3 HO O O O OCH3 CH3 O H3C OH CH3
CH3CH2 O CH3 O H3C HO H3C N CH3 OH OH H3C CH3 HO O O O OCH3 CH3 O H3C OH CH3 N(CH3)2

Extra N no =O

N(CH3)2

H3C

Claritromicina

Azitromicina

Mayor estabilidad en cido Mayor vida media Muy activa frente G+ con CIM 2-4 veces mas bajas que con eritromicina

Buena absorcin. Vida media plasmtica y tisular muy prolongada 24 a 96 horas CIM 2-4 veces ms altas que con eritromicina

Nuevos macrlidos
De anillo de 14 tomos
Eritromicina Roxitromicina Claritromicina Diritromicina Fluritromicina

De anillo de 15 tomos
Azitromicina

De 16 tomos
Midecamicina Josamicina Espiramicina

El anillo macroc macrocclico de los macr macrlidos

Macr Macrlidos, espectro antimicrobiano.

Farmacocin Farmacocintica de los macr macrlidos

Reacciones adversas de los macr macrlidos

Escasa toxicidad: entre los antibiticos ms seguros Trastornos digestivos: dolor abdominal, nuseas, vmitos, dispepsia, diarrea (estimula la motilidad gastrointestinal actuando en receptores de motilina) Elevacin de transaminasas, colestasis intraheptica (estolato) Reacciones alrgicas: erupciones cutneas Sordera reversible, vrtigos, acfenos Tromboflebitis por va IV Prolongacin del intervalo QT Sobreinfecciones

Interacciones de los macr macrlidos

Inhibicin CYP3A4: aumenta la toxicidad de cisaprida, terfenadina, astemizol, estatinas, ciclosporina, teofilina, carbamazepina, digoxina,

Indicaciones de los macrlidos

Son de primera eleccin - Neumona por Legionella pneumophila o Mycoplasma pneumoniae - Neumona adquirida en la comunidad, bronquitis aguda, exacerbacin aguda de bronquitis crnica, sinusitis, faringitis, otitis media e infecciones de la piel y anejos cutneos. - Tosferina y difteria - Gastroenteritis por Campylobacter jejuni - Erradicacin del Helycobacter pylori (claritromicina) - Micobacterias no tuberculosas (claritromicina, azitromicina) Son de segunda eleccin: - Alternativa a penicilinas, especialmente en pacientes alrgicos - Alternativa a tetraciclinas en infecciones por Clamydias.

Posologia de los macrlidos

Eritromicina
500 mg/6 h

Claritromicina
250-500 mg/12 h Libercin retardada: 1000 mg/24 h (con comidas)

Azitromicina
500 mg/da 3 das 500 mg da 1 seguido de 250 mg los das 2 a 5 No se debe tomar con las comidas

En casos graves administrar por va iv

Telitromicina, Telitromicina, el primer ket ketlido

- Se une de forma diferente a la subunidad 50S por lo que es activo frente a grmenes resistentes a macrlidos - Caractersticas farmacocinticas: t1/2 = 9 h, dosis: 400 mg/da v.o. - Indicaciones: -Neumona adquirida en la comunidad -Sinusitis, faringoamigdalitis si resistencia a beta-lactmicos y macrlidos - Reacciones adversas Empeoramiento de miastenia gravis Limitado su uso por hepatotoxicidad

Lincosamidas: Lincosamidas: Lincomicina y Clindamicina

Lincomicina Clindamicina R = OH R = Cl CH3 CH3 O N NH HO CH2 H3C CH2 OH OH CH O S CH3 R

Aminocido unido a un aminoazcar

Poseen un espectro antibacteriano y un mecanismo de accin superponible a los macrlidos, an cuando difieren en su estructura qumica. La clindamicina mejora las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de la lincomicina (mejor absorcin oral).

AMG

AMG

Tetraciclinas
Eritromicina Cloranfenicol Clindamicina

Clindamicina

Mecanismo de acci accin

Interfiere la unin de peptidil-ARNt al sitio A de la subunidad 50S: inhibe la sntesis de protenas

sitio A
(aceptor) aceptor)

sitio P
(peptidil) peptidil)

X
No tiene sentido asociar macrlidos, cloranfenicol o clindamicina

Actividad antibacteriana de clindamicina

Bacterias grampositivas y bacterias anaerobias + y -

Activa frente a Pneumocystis jiroveci y Toxoplasma gondii

Resistencias

Por enzimas inactivantes, inactivantes, aunque es poco frecuente. Por metilasas constitutivas que alteran el lugar del receptor (subunidad 50S). Esta resistencia es cruzada con los macr macrlidos.

Farmacocinetica de la clindamicina
Buena absorci absorcin oral Buena penetraci penetracin tisular excepto en LCR Vida media plasm plasmtica 2.5 h (cada 66-8 h) Metabolismo hep heptico a metabolitos activos: hay que reducir dosis en insuficiencia hep heptica Solo 10% se elimina inalterado por la orina: no es necesario ajustar dosis en insuficiencia renal

Toxicidad de lincosamidas
Pueden producir reacciones txicas importantes Aparato digestivo:
Sintomatologa benigna e inespecfica: nuseas, vmitos, diarrea moderada (Incidencia 2-20%). Colitis pseudomembranosa. Probable causa: produccin de exotoxina por parte del Clostridium difficile clindamicinaresistente. Tratamiento de la colitis: retirar el antibitico y administrar metronidazol o vancomicina oral (20% recurrencia). Aparece en un 0.01-10% de los tratamientos y es ms grave en mujeres de edad avanzada. Puede aparecer hasta 4-6 semanas despus de finalizar el tratamiento.

Otras: reacciones alrgicas (10% erupcin cutnea) y

hematolgicas, bloqueo neuromuscular

IV: irritacin local, hipotensin en infusin rpida.

Indicaciones clindamicina

Infecciones intra-abdominales y/o plvicas polimicrobianas por anaerobios. Osteomielitis o artritis por Staph. aureus. Alternativa a penicilina, C. perfringens Tratamiento del acn por va tpica

Acido fusdico
Es un antibitico de estructura esteroidea, relacionado con las cefalosporinas, Acta inhibiendo el proceso de translocacin en la sntesis de protenas bacterianas til frente a gram positivos y en particular frente a estafilococos resistentes. Suele utilizarse en infecciones cutneas. Toxicidad escasa: molestias digestivas, erupcin cutnea

Actividad antibacteriana de cido fus fusdico

Bacterias grampositivas

El rpido desarrollo de resistencias limita su utilidad

Mupirocina

Inhibe la sntesis proteica por inhibicin de isoleucil transferRNA sintetasa

No resistencia cruzada con otros antibiticos

Activa frente a gram positivos y en particular frente a estafilococos resistentes a meticilina. Uso por va tpica para infecciones cutneas y erradicar portadores nasales de Estafilococos. Toxicidad escasa: derm,atitis de contacto, prurito, eritema