Singulet

Vol. 2, n.
2, May-August 2006
Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants
Homer S. Black
Retrospective study on non-ablative radiofrequency for skin rejuvenation
Fabio Rinaldi
Laser Erbium:YAG VSP (Variable Square Pulse) for skin resurfacing in photoageing
Ivano Luppino
Telangiectasias of the face: treatment using Nd-YAG laser at 1064nm
Alberto Goldman
Balneo-phototherapy. Superiority can no longer be denied
R. Schiener, T. Brockow, M. Weimer, B. Hochdorfer, L. Freitag, B. Salzer, E. Resch, R.U. Peter

Neoplastic lid diseases: the managing of excision margins
Francesco Romano, Duilio Della Libera, Giovanni Prosdocimo

Topical bleaching agents for the treatment of melasma
Marzia Caproni, Barbara Giomi, Lucilla Melani, Paolo Fabbri

The dynamics of the doctor-patient relationship and the importance of communication
Elisabetta Perosino, Danilo Gonella, Stefano Fatelli

Smileagain: a new engagement for ISPLAD
Giuseppe Losasso, Antonino Di Pietro

Pro-Xylane: a green chemistry product to slow the skin aging
Antonio Di Maio, Pietro Cazzola
Indexed in: EMBASE, EMNursing, Compendex, GEOBASE
Cari amici, eccoci nuovamente al lavoro dopo le meritate ferie estive, spero che per tutti voi siano state riposanti e corroboranti. Qualcuno, invece, avr deciso di partire in questo periodo, a tutti questi fortunati buone ferie! Per tutta lestate ho avuto negli occhi e nel cuore il nostro 1 Congresso di Dermatologia Plastica ISPLAD, un grande successo! Tre giorni di lavoro, assolutamente fantastici, possiamo ritenerci soddisfatti, consapevoli di aver raggiunto gli obiettivi prefissati. Grande la partecipazione alliniziativa con oltre 1.000 persone coinvolte tra medici e addetti ai lavori. Significativa la presenza dei media, circa 30 giornalisti accreditati, delle pi importanti testate, e la presenza di RAI 2 che ha effettuato una diretta televisiva su tutte le novit del Congresso. Resta la soddisfazione e lorgoglio di aver contribuito alla costruzione di questo 1 Congresso ISPLAD, momento di confronto e di divulgazione scientifica di grande interesse nellambito professionale in cui operiamo. Ringraziamo a titolo personale e dellISPLAD tutti i relatori, italiani e stranieri, che con la loro imporDear friends, here we are again at work after the well-deserved summer holidays! I hope that all of you had the chance to tante e qualificata presenza hanno manterelax and enjoy yourselves. For those lucky colleagues who still have plans to leave in this period, I wish you nuto alto il valore del Congresso. Grazie ancora alle Aziende e a tutti gli a happy vacation! sponsor che con il loro supporto hanno Throughout the summer, I have kept in my eyes and heart, our first ISPLAD Conference of Plastic Dermatology, a great success! consentito la realizzazione dellevento. After those three fantastic days of work, we can consider ourselves satisfied and proud, Ci siamo lasciati con laugurio di incont r a rci presto, con larmonia che ci ha having accomplished all of our previously set objectives. The participation and exchange of initiatives accompagnato e con lentusiasmo di prosebetween 1000 participants, which included both physicians and involved personnel, was simply grand. Equally significant at this event, was the presence of the media. This included 30 accredited journalists from guire verso lobiettivo che ci siamo prefissi: some of the most important publications and RAI DUE (Italian television), which delivered a live broadcast la crescita, e laffermazione della Dermatologia Plastica. of all the latest developments of the conference. Lappuntamento al 2 Congresso ISPLAD The satisfaction and pride of having contributed to the realization of this first ISPLAD Conference, an occa sion of scientific comparison and exchange of professional interest, remains in all of us. sar per il 2008 con una manifestazione a On my personal behalf and ISPLADs, I wish to thank all of our speakers, both from Italy and abroad, who carattere internazionale. Come ogni anno i nostri corsi intineranti helped elevate the scientific level and quality of the conference with their qualified presence. I also wish thank suscitano grande successo e mai come all the enterprises and sponsors whose support was invaluable in the organization and realization of this event. We bid farewell with the anticipation of meeting again soon, hopefully with the same harmony that has prima registrano il tutto esaurito. accompanied us so far and the same determination to pursue our main goal: the affirmation and growth of Grandi novit ci saranno nei prossimi mesi: collaborazioni prestigiose, campagne plastic dermatology. di prevenzione e di studio di grande visibiThe next meeting of the second ISPLAD Conference will be in 2008, with an increase in international scope and character. As is the case every year, our courses have stirred up great interest, and now, like never before, lit internazionale! Prestigiose pubblicaziohave all been sold out. ni allinterno della nostra rivista che diventata ormai un serio punto di riferiNew developments coming up in the next months include prestigious collaborations, prevention campaigns, mento nella dermatologia. Non ringrazier and research studies with increased international exposure. Impressive publications will continue to appear in our journal, which by now, has become an established point of reference in the field of dermatology. mai abbastanza tutti quelli che collaborano I will never be able to thank all the collaborators that work so hard at publishing each of our issues enough. alla buona riuscita di ogni numero e vi invito, amici miei, a mandare i vostri lavoI encourage all of you, with the hope of growing together professionally, to continue to submit your interest ri pi interessanti, i vostri case report e la ing work, your case reports, and general experiences to the journal. Together we stand, like we have always done and will continue to do. This is the strength of ISPLAD, this vostra esperienza per crescere ancora di is ISPLAD! pi insieme. Insieme, come fin dallinizio abbiamo fatto e come continueremo a fare: questa la Antonino Di Pietro forza dellISPLAD, questo lISPLAD.
Journal of Plastic Dermatology 2006; 2, 2
Sommario
Journal of Plastic Dermatology
Editor
Antonino Di Pietro (Italy)
pag. 5 Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants

Homer S. Black
Editor in Chief
Francesco Bruno (Italy)
pag. 17 Studio critico retrospettivo sullefficacia della radiofrequenza non ablativa nel ringiovanimento cutaneo
Fabio Rinaldi
Associate Editors
Francesco Antonaccio (Italy) Mariuccia Bucci (Italy) Franco Buttafarro (Italy) Ornella De Pit (Italy) Giulio Ferranti (Italy) Andrea Giacomelli (Italy) Alda Malasoma (Italy) Steven Nistic (Italy) Elisabetta Perosino (Italy) Andrea Romani (Italy) Nerys Roberts (UK)
pag. 25 Il laser Erbium:YAG in modalit VSP (Variable Square Pulse) nella gestione del resurfacing estetico cutaneo
Ivano Luppino
pag. 33 Telangiectasias of the face: treatment using Nd-YAG laser at 1064nm

Alberto Goldman
pag. 39 Balneo-phototherapy. Superiority can no longer be denied

Editorial Board
Lucio Andreassi (Italy) Kenneth Arndt (USA) Bernd Rdiger Balda (Austria) H.S. Black (USA) Gnter Burg (Switzerland) Michele Carruba (Italy) Vincenzo De Sanctis (Italy) Aldo Di Carlo (Italy) Paolo Fabbri (Italy) Salvador Gonzalez (USA) Ferdinando Ippolito (Italy) Martin Charles Jr Mihm (USA) Joe Pace (Malta) Lucio Pastore (Italy) Gerd Plewig (Germany) Eady Robin AJ (UK) Abel Torres (USA) Umberto Veronesi (Italy)
pag. 43 Tumori palpebrali: la gestione dei margini di resezione Francesco Romano, Duilio Della Libera, Giovanni Prosdocimo pag. 51 I depigmentanti topici nel trattamento del melasma Marzia Caproni, Barbara Giomi, Lucilla Melani, Paolo Fabbri pag. 59 The dynamics of the doctor-patient relationship
and the importance of communication
Elisabetta Perosino, Danilo Gonella, Stefano Fatelli
pag. 65 Smileagain: un nuovo impegno per lISPLAD Giuseppe Losasso, Antonino Di Pietro pag. 71 Pro-Xylane: un prodotto della chimica verde
per contrastare linvecchiamento cutaneo
Antonio Di Maio, Pietro Cazzola
English editing
Rewadee Anujapad
Registr. Tribunale di Milano n. 102 del 14/02/2005 Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, 41 - 20133 Milano Tel. 0270608091/0270608060 - Fax 0270606917 E-mail: scriman@tin.it
vietata la riproduzione totale o parziale, con qualsiasi mezzo, di articoli, illustrazioni e fotografie senza lautorizzazione scritta dellEditore. LEditore non risponde dellopinione espressa dagli Autori degli articoli. Ai sensi della legge 675/96 possibile in qualsiasi momento opporsi allinvio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, 41 - 20133 Milano
Direttore Responsabile Direzione Marketing Rapporti con ISPLAD Consulenza grafica Impaginazione
Pietro Cazzola Armando Mazz Antonio Di Maio Piero Merlini Clmentina Pasina
Abbonamento annuale (3 numeri) Euro 39,00 Pagamento: conto corrente postale n. 20350682 intestato a: Edizioni Scripta Manent s.n.c., via Bassini 41- 20133 Milano Stampa: Arti Grafiche Bazzi, Milano
Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants*

Homer S. Black
SU M M A R Y
Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants*
Previous dietary approaches to reduction of cancer risk have included 1) reduction in the level of macronutrients that are highly vulnerable to free radical attack, e.g., polyunsaturated fatty acids (PUFA), and 2) supplementation with antioxidants. The rationale for these recommendations appeared sound when proposed, but now require refinement. Whereas specific omega-6 fatty acids (FA) exacerbate experimental UVR-carcinogenic expression, omega-3 FA, highly polyunsaturated themselves, inhibit experimental UVRcarcinogenesis. Likewise not all antioxidants exhibit anti-carcinogenic activity, and those that do so may exert their influence through unsuspected mechanisms. Two examples demonstrate this point, that of butylated hydroxytoluene (BHT) and -carotene. The first, BHT, is a synthetic phenol that has been used as a food preservative. carotene is a natural carotenoid found in many foods consumed by humans. Under specific conditions, both exhibit strong anti-oxidant capacity and both are efficient inhibitors of lipid peroxidation in biological membranes. Yet, the action of both substances in photocarcinogenesis varies dramatically. BHT significantly inhibits photocarcinogenesis and whereas its mode of action involves anti-oxidation, its photoprotective effect occurs in an unexpected and indirect manner. During the normal maturation (oxidation) of the stratum corneum, BHT is believed to protect sulfhydryl groups of the keratin from oxidation, resulting in fewer disulfide cross-links and significantly altering the spectral properties of the stratum corneum. Thus, the mode of action of BHT in inhibiting photocarcinogenesis appears to be related to UV dose diminution resulting from an increased spectral absorbance of the skins non-living protective layer. Conversely, carotene has no such effect on epidermal transmission, and although its initially re p o rted anti-photocarcinogenic action was based on the carotenoids specific capacity to quench singlet oxygen and terminate free radical reactions, under certain dietary conditions it actually exacerbates photocarcinogenesis. Consequently, anti-cancer properties cannot be predicted solely upon the physicochemical pro p e rties of an anti-oxidant and the supplementation of an anti-oxidant into the cells own complex anti-oxidant defense system no longer represents a simple, fail-safe approach to cancer prevention. Indeed, dietary supplementation with anti-oxidants as a means of cancer prevention is a course not without risk and should be approached with caution. KEY WORDS: Skin cancer, Diet, Antioxidants, BHT, -carotene, Dietary fat, Photocarcinogenesis
* Based upon a presentation at the 1st International Conference, Skin and Environment Moscow-St. Petersburg, Russia, June, 2005
Introduction The skin is one of the largest organs of

the body, counting for roughly one-twelfth of the human total body weight. As an organ, its location is of upmost importance, serving as the interface between the other eleven-twelfths of
Department of Dermatology Baylor College of Medicine Houston, Texas 77030, USA
our body and our external environment. As such, it presents the foremost target for an expansive array of environmental insult. Thus, it should not be surprising that skin cancer is the most frequently occurring neoplasm here in
H. S. Black
the United States, accounting for more than one million new cases of skin cancer annually (1). This incidence rate is equivalent to all other cancers combined! Among all environmental insults, solar ultraviolet radiation (UVR) accounts for roughly 90% of all non-melanoma skin cancer (NMSC) (2). Nevertheless, another extrinsic factor, diet, while not causal in nature, can have a profound impact with respect to modulating carcinogenic expression. Both UVR and diet are inextricably linked to a free radical theory of skin cancer.
Reactive Oxygen Species Superoxide anion Hydroxyl radical Hydrogen peroxide Singlet oxygen Carbon Centered Radicals, e.g., lipid radicals Reaxtive Nitrogen Species (RNS), e.g., nitric oxide
Table 1. Free radicals.
Free radicals Ionization of a compound normally

occurs when one fragment retains two of the shared electrons and thereby acquires a formal negative charge. The remaining fragment retains neither electron and exhibits a positive charge. This type of reaction is known as het erolytic fission and is exemplified here by ionization of a water molecule:
(2) Thus, free radicals are generally defined as any chemical species characterized by an odd number of orbital electrons or by pairs of electro n s of similar directional spin isolated singly in separate orbitals. Because of this forbidden electron configuration these agents are highly reactive, resulting in an extremely short life span. P ro-Oxidants, Reactive oxygen Species (ROS), and F re e - R a d i c a l sare often considere d synomymously. Examples of free radicals i m p o rtant in biological systems are re p resented in Table 1. In 1962, Harman proposed a theory of free radical involvement in aging and cancer (3). He stated, If free radical reactions contribute to the degradation of biological systems, and if the level of deleterious reactions can be lowered signif icantly by diet, then such dietary alteration should have a beneficiary effect (4). He then suggested three dietary steps that might be taken to reduce the adverse effects of free radicals:
(1) However, when substantial levels of energy are provided to a reaction, such as UVR, or when processes lower the energy of activation whereby high bond dissociation energies are overcome, biomolecules may undergo homolytic fission, a type that results in the two fragments each retaining one bonding electron. In the following case a dangerous hydroxyl radical has been formed.
Figure 1. Generation of ROS during electron transport within the mitochondrial membrane. Major areas of electron loss are denoted.
Substrate Succinate O2 O2+ H202 O2
4H+ 4e 2H20
NADH NADH Dehydrogenase Succinate Dehydrogenase FeS Cytochrome b Cytochrome C1 C a a3
O2
O 2+ H202
ommendation seems to be as sound today as when it was proposed in 1962. The remaining recommendations require closer scrutiny.
2. Minimize dietary components that tend to increase free radical reactions
The second step was to limit intake of foods that were efficient targets for free radical atack, e.g., polyunsaturated fats (PUFA). Lipid peroxidation, as exemplified here, reflects a radical attack upon polyunsaturated fat to produce a PUFA radical which, in the presence of molecular oxygen, yields a fatty acid peroxyl radical. This radical, by hydrogen abstraction from adjacent fatty acids, yields unsaturated hydroperoxides and a fatty acid radical that can propogate the chain reaction. R + PUFA ! PUFA + RH
Figure 2. Relationship of UVRcarcinogenesis, expressed as tumor latency and tumor multiplicity, to level of omega-6 fatty acid (corn oil) intake. Solid line and circles represent the tumor latent period. Dashed line and open squares represent tumor multiplicity. Dietary lipid concentration is expressed as the log of concentration. (Reprinted with permission from reference 14).
(3) (4)
1. Caloric reduction, i.e., lowering the level of free radical reactions arising in the course of normal metabolism. 2. Minimize dietary components, e.g., polyunsaturated fats, that tend to increase the level of free-radical reactions. 3. Supplement the diet with one or more free radical reaction inhibitors, i.e., antioxidants.
1. Caloric Reduction
PUFA + O2 ! PUFA-O-O
PUFA-O-O + PUFA ! PUFA + PUFA-O-OH (5) The fact that dietary fat could influence skin carcinogenesis was first demonstrated by Watson and Mellanby in 1930 (10). This was followed by the study of Baumann and Rusch in 1939 who were the first to demonstrate that dietary fat could exacerbate experimental UVRinduced skin cancer (11). Although there was a flurry of research activity in the 1940s, this field lay fallow for about 40 years when this thread of investigation was again resumed. Certainly it has been shown that the level of omega-6 polyunsaturated fatty acids can exacerbate UVR-carcinogenic expression, with respect to both tumor latency and multiplicity (12-14). This relationship is represented in Figure 2. Subsequent studies demonstrated that diets high in omega-6 fatty acids enhanced tumor expression principally during the post-initiation stage of UVR-carcinogenesis (15). This suggested that dietary modification, even after a cancer-causing dose of UVR had been received, might represent a potentially important intervention strategy in the prevention of NMSC. Such an intervention study was undertaken in the 1990s. Skin cancer patients, who were at high risk for developing a subsequent skin cancer within the following two-year period, were randomly assigned to either a control or intervention arm. At time of randomization, the per-
The first of these recommendations, to lower caloric intake, was aimed to diminish excess levels of harmful radicals resulting from respiratory chain loss. During the norm a l course of oxidative metabolism, about 2% of the high energy electrons being transferred are lost and form free radicals mostly reactive oxygen species (ROS). Thus, there is always a background level of endogenously-formed free radicals (Figure 1) (5). However, when the metabolic fuels are stoked-up (greater caloric intake), the free radical load increases five-fold (6)! It has been suggested that caloric restriction could lower electron leak (7). Evidence in support for this recommendation has come from a recent, large prospective study, in which the authors concluded that increased body weight was associated with increased death rates for all cancers combined and for cancers at multiple sites (although no such association was reported for skin) (8). This is in agreement with a study conducted some 63 years previous in which the author found that persons of average weight, or less, were less likely to develop cancer as those who are overweight (9). This dietary rec-
H. S. Black
A. Actinic keratosis Treatment Control Intervention B. NMSC* Treatment Control Intervention

1 2
Number 38 38
Cumulative AKs 10 13 p = 0.001 37
Risk
4.7
Number 58 57
NMSC/Patient1 0.26 p < 0.01 0.02
Patients with NMSC1 9 p < 0.02 1
Improvement2 9 ! 9, NS 9 ! 1, p < 0.05

Table 2. Influence of a low-fat dietary intervention on the incidence and occurrence of actinic keratosis and NMSC.
*Skin cancer occurrence was evaluated in 8-month intervals across the two-year study. Last 8-month period. Comparison of first to last eight-month period.
cent of calories consumed as fat was determined to be 40% and 39% for patients in the control and intervention arms, respectively. No changes in dietary habits were introduced to those in the control arm, whereas those in the intervention arm were trained to adopt low-fat eating habits, with the goal of reducing the percent of calories consumed as fat to 20%. Body weight and total caloric intake were maintained so as to avoid these parameters as potential confounding variables that were known to have an effect on cancer. There were no significant differences between groups at time of randomization due to gender, age, body weight or percentage of calories from fat. The study was successful in attaining the established dietary goal, with a 48% reduction in calories as fat that was maintained for the two-year study period, and with no significant differences between groups in body weight and total caloric intake within the study period. The potential of a low-fat intervention became apparent early on in the clinical trial after only 76 patients had completed. Not only was there a clear and significant difference in numbers of actinic keratoses, but, as seen in Table 2A, those patients consuming a high fat diet were at 4.7 times greater risk for developing one or more actinic keratoses during the two-year period than those patients consuming a low-fat diet (16). After all 133 patients had completed the two-year study, NMSC occurrence was evaluated in 8-month periods. Occurrence in the control group did not change significantly from the
baseline period (Table 2B). However, cancer occurrence in the low-fat dietary intervention group was significantly lower in the last eightmonth period. The cumulative rate of occurrence of NMSC (cumulative skin cancers/ patient/time period) was 0.21 and 0.19 during the first eight-month period of the study and 0.26 and 0.02 during the last eight-month period for control and intervention groups, respectively. The preponderance of NMSC occurring during the study were basal cell carcinomas (BCC), with a ratio of approximately 12 BCC to each squamous cell carcinoma diagnosed.
Dietary lipids 0.75% "-6 FA 2.0% "-6 FA 4.0% "-6 FA 12% "-6 FA 4.0% "-3 FA 12% "-3 FA
1
Tumor latency* 22.30 21.2 20.5 19.20 23.31 26.14
Tumor multiplicity** 1.23 1.75 2.10 2.5 0.31 0.23

Table 3. Comparison of the influence of "-6 and "-3 FA on UVR- induced carcinogenesis1.
Compilation of data from references (15, 20). * Median tumor time (wk). ** Number of tumors per animal.
Figure 3. Simplified diagram of eicosanoid metabolism. Omega-6 and omega-3 PUFA are competitively metabolized via the cyclooxygenase pathway to produce different oxidation products. The 3-series prostaglandins resulting from omega-3 FA oxidation are usually biologically less active than the 2-series derived from omega-6 FA metabolism. Malondialdehyde (MDA) is an end product of prostaglandin and thromboxane metabolism and is commonly used as a marker of lipid peroxidation.
Both experimental and clinical studies clearly demonstrate that dietary lipid can have an influence on UVR-induced carcinogenic expression. The results of the clinical trial validate the relevance of the experimental hairless mouse/UVR dietary model. Importantly, the results of the intervention trial suggest that implementation of a low-fat diet could play an important role in the clinical management, as well as prevention, of this highly prevalent form of cancer (18, 19). Experimental studies have shown that the d e g ree of exacerbation of carc i n o g e n e s i s increases with the level of omega-6 PUFA intake. The level of cutaneous lipid peroxidation also approaches linearity with the log of dietary omega-6 PUFA intake, thus providing a rationale for the association of lipid peroxidation with carcinogenic exacerbation (13, 14). On the other hand, as seen in Table 3, omega-3 fatty acids, themselves polyunsaturated, inhibit UVR-carcinogenic expression (20). Moreover, omega-3 PUFA have been shown to increase the level of markers of lipid peroxidation in human skin (21). The fact that omega-3 PUFA may p roduce beneficial physiological responses while enhancing lipid peroxidation has contributed to what some have called the omega-3 FA peroxidation paradox (22). Both diene (e.g., linoleic acid, omega-6 FA) and triene FA (e.g., linolenic, omega-3 FA) are good precursors of
malonaldehyde (MDA), one of several low molecular weight products formed from decomposition of primary and secondary lipid peroxidation intermediates (23). MDA readily reacts with thiobarbituric acid (TBA) and TBARS (thiobarbituric acid reacting substances) has routinely been employed to measure MDA, a marker of lipid peroxidation. MDA is also generated enzymatically from reactions of the prostaglandin and thromboxane pathways (Figure 3). Thus, the TBARS-test as an index of the extent of lipid peroxidation, and its importance with respect to carcinogenesis, may require reconsideration. As both omega-6 and omega-3 FA supplementation result in high levels of MDA, while producing opposite effects on UVR-carcinogenesis, suggests that the intermediate metabolic products of FA oxidation, e.g., prostaglandins, may be of more importance, with respect to the influence on carcinogenesis, than lipid peroxidation, especially as it is routinely determined. Indeed, omega-3 FA supplementation dramatically reduces levels of certain pro-inflammatory prostaglandins and sustains some immune responses that are suppressed by omega-6 FA (24). There were no efforts to alter the polyunsaturated to saturated fatty acid ratio (P/S ratio) or the type of polyunsaturated fatty acids (omega6 versus omega-3) consumed in the clinical intervention trial previously described. Thus,
H. S. Black
some fine tuning of the types of FA consumed, particularly the optimum ratio of omega-3 and omega-6 FA, might further enhance the level of NMSC prevention observed with the general reduction of calories consumed as fat (25).
3. Supplement the diet with one or more free radical reaction inhibitors, i.e., antioxidants
rupt biological membranes. However, if an antioxidant such as BHT is present, the antioxidant (AH) reacts with the peroxyl radical to yield a hydroperoxide, sparing the PUFA, and terminating the chain reaction of lipid peroxidation: PUFA-O-O + AH + PUFA ! PUFA-O-OH + AH2 + PUFA (6)
Antioxidants can be defined as any substance that prevents pro-oxidant-initiated oxidation resulting in degradation of biological systems potentially involved in carcinogenesis. However, the term, antioxidant, is not mutually inclusive with anti-carcinogenesis. Indeed, under specific conditions all antioxidants may act as pro-oxidants and anti-oxidant action of a substance does not guarantee its anti-carcinogenic action. No substance exhibits anti-oxidant action exclusively. Two examples demonstrate this point, that of butylated hydroxytoluene (BHT) and carotene. The first, BHT, is a synthetic phenol that has been used as a food preservative and was determined to be the active principal in a cocktail of antioxidants that was found to inhibit UVR-carcinogenesis (Figure 4) (26).
However, an antioxidants action, or its consequences, is much more complex than just radical scavenging, and exploration of alternative explanations have demonstrated how physicochemical mechanisms observed in vitro may be illusory with respect to the pathophysiologic response in UVR-carcinogenesis. The facts that continued ingestion resulted in only minimal levels of BHT accrual in the skin, and that the BHT absorption maximum lies within the UV portion of the electromagnetic spectrum, suggested that the protective effect of BHT might result from absorption of UVR by the antioxidant, itself. In this case, it would diminish the effective dose of UVR reaching target sites. Calculations based upon measured
Figure 4. Effect of a dietary supplement containing BHT on development and severity of UVR-induced cutaneous tumors. Top row, animals bearing greatest number and most severe tumors were selected from a comparable size UVRtreated control group (no antioxidant supplement), compared to antioxidantsupplemented group (bottom row).
Butylated hydroxytoluene Earlier studies appeared to clearly establish the strong link between lipid peroxidation and UVR-carcinogenesis, with the inhibitory effect of BHT being almost equal to the degree of exacerbation of carcinogenesis evoked by increasing lipid intake (13). Thus, the rationale for supplementing the diet with an antioxidant rests upon the fact that antioxidants scavenge free radicals or terminate reactions initiated by them and is exemplified by their action on lipid peroxidation. As noted in equation 4, a PUFA , in the presence of O2 , leads to the formation of a fatty acid peroxyl radical that, by hydrogen abstraction from an adjacent PUFA leads to the propagation of an autocatylytic reaction that will severly dis-
10
Figure 5. Potentiation of chemical carcinogen activation by dietary BHT. Effect of dietary BHT on hepatic activation of N-2-fluorenyacetamide (2-FAA) one week posttreatment. 1 - Microsomal fraction obtained from animals receiving a closed-formula ration (commercial ration); 2 - animals receiving a semi-defined diet containing 4% corn oil; 3 - animals receiving the same diet as (2) but containing BHT supplement.
skin BHT levels, the erythema action spectrum, and the relative spectral intensity of the light source, indicated that no more than 1% of the incident UVR would be absorbed by BHT, per se (27). However, when the forward scattering transmission of epidermis from BHT-fed animals was measured, it was significantly less than that from non-supplemented control animals, suggesting that the protective effect was the result of indirect physiologic manifestations that resulted in diminution of UVR dose. It was subsequently demonstrated that the majority of this protective effect resided in the stratum corneum (28). Dose diminution could account for BHTs effect upon a number of physiologic responses to UVR, e.g., carcinogenesis, cutaneous lipid peroxidation, erythema, and ornithine decarboxylase induction (13, 14, 26, 29, 30). With respect to a potential mechanism by which BHT could exert its influence over a nonliving tissue, it was suggested that BHT altered the chemical properties of the stratum corneum. This tissue is largely composed of the protein keratin, and it matures (differentiates) via oxidation. It was hypothesized that BHT, with its strong antioxidant capacity, retards oxidation and the formation of disulfide crosslinks of the keratin. The degree of cross-linking has long been known to alter the x-ray diffraction pattern of keratin and it would certainly be expected to influence the optical properties of the stratum corneum. Whereas an agent that provides a sun protection factor (SPF) of 2, as does BHT, would have a very significant influence on NMSC inci-
dence, if provided over a lifetime (31), BHT evokes a number of other physiologic responses beside its protection to UVR-carcinogenesis. BHT feeding results in considerable hepatomegaly and potentiation of hepatic phase I and/or II detoxification systems (32, 33). Data in Figure 5 reflects a two-fold increase in the level of N-2-fluorencylacetamide activation (as evidenced by increased mutation frequency in the Ames test), a potent hepatocarcinogen, evoked by hepatic microsomal fractions obtained from animals fed a dietary antioxidant supplement containing BHT. Thus, as with so many biological events, antioxidant supplementation, especially with this effective photoprotectant, may act as a double-edged sword, cre a ting a risk to the very host it is intended to serv e . The second example is -carotene, a tetraterpenoid consisting of eight isoprenoid residues. It is one of about 100 carotenoids that have been identified in human food, with fruits, green leafy, and yellow vegetables being particularly rich in -carotene.
#-carotene
Results from epidemiological studies were suggestive that individuals who consumed aboveaverage levels of foodstuffs rich in -carotene, the latter known to be a powerful singlet oxygen quencher with strong antioxidant properties, might experience a lower cancer risk (34). An early case-control study found that the incidence of NMSC was inversely related to the level of serum -carotene (35). And indeed, experimental studies conducted in the 1980s had shown that this carotenoid provided significant protection to UVR-carcinogenesis (36, 37). However, the role of -carotene as an anticancer agent began to be questioned when intervention clinical trials failed to show any effect on the incidence of NMSC in apparently healthy and well nourished subjects receiving a -carotene supplement (38, 39). Clinical trials abruptly ended when a significant increase in lung cancer occurrence was observed in carotene supplemented smokers (40). Furthermore, laboratory studies, employing carotene-supplemented semi-defined diets, in contrast to earlier studies employing closed-formula or commercial rodent diets in which photoprotection had been observed, not only failed
11
H. S. Black
to demonstrate a protective effect on UVR-carcinogenesis, but found a significant exacerbation! (41). Subsequent studies revealed that the diverse carcinogenic responses evoked by carotene was diet-dependent, i.e., no effect or a protective response with a commercial ration; exacerbation with a semi-defined diet (42). -carotene is known to exhibit either limited antioxidant protection or to behave as a prooxidant under oxidative stress conditions (43). In an effort to help explain the anti- and proc a rcinogenic activity of -carotene, studies, under controlled physiochemical conditions, demonstrated that the carotenoid was highly reactive with peroxy radicals and that the resulting reaction could proceed via electron transfer resulting in formation of the carotenoid radical cation (CAR+) (44): RO2 + CAR ! RO2 + CAR+ (7)
carotene exacerbation of UVR-carcinogenesis was not affected {49). Nor did 10-fold increased levels of vitamin E influence -carotene mediated UVR-carcinogenic expression. On the other hand, reduced levels of dietary vitamin E augmented -carotene exacerbation of UVR-carcinogenesis. These data do not appear to support the proposed mechanism of -carotene radical cation repair by vitamin C but do suggest a vitamin E and -carotene interaction. Thus, the mechanism of -carotenes pro-carcinogenic action remains speculative. The equations 8 and 9, with the resultant formation of the -carotene radical cation, could still explain the pro-carcinogenic activity of the carotenoid. The repair of this highly oxidizing radical cation remains in question: Car+ + ? ! Car + H+ + ? (11)
The carotenoid radical cation exhibits a reduction potential of about 1000 mV (45). Thus, the carotenoid radical cation is, itself, a strong oxidizing agent and if not repaired could result in significant cellular damage. Based upon electron transfer rate constants between various carotenoids and interactions between vitamins E (TOH) and C (Ach-), a mechanism was proposed that would ultimately result in repair of the -carotene radical cation (46-48). In this scenerio, vitamin E repairs a peroxyl radical to produce the vitamin E radical cation: RO2 + TOH ! TOH+ + ROOH (8)
The vitamin E radical cation would then be repaired by -carotene to yield the -carotene radical cation: TOH+ + #-Car ! TOH + Car+ (9)
It was proposed that vitamin C, a hydrophilic antioxidant, would repair the carotenoid radical cation at the aqueous membrane interface and thereafter the resulting ascorbic acid radical cation would be cleared: Car+ + Asch- ! Car + Asc + H+ (10)
However, when vitamin C was either eliminated from the semi-defined animal diet or increased 6-fold (compared to usual levels), -
Overall, the dietary studies demonstrate that diet can have a profound influence on c a rotene-modulated UVR-carcinogenesis and suggest that the repair of the carotenoid radical cation is dependent on other factors, e.g., other carotenoids or their isomers, or some, as yet, unidentified phytochemical (50). Perhaps the agent in green leafy and yellow vegetables responsible for lowering cancer risk was never -carotene! After all, it was the consumption of such foodstuffs on which the anti-cancer effects was based, not on -carotene, itself. Some of the difficulties in understanding the physiologic responses evoked when supplementing the diet with antioxidants are manifested by the rate of absorption of the antioxidant by the target tissue; target tissue concentrations; interactions between hydrophobic and hydrophilic antioxidants; turnover rates in the respective target tissue, i.e., regeneration and recycling; and rate constants of reactions within the target tissue (51, 52). These issues are exemplified by the different anti- and pro-carcinogenic responses of -carotene, but are relevant to any antioxidant that is introduced into the complex millieu of the cell with its own intricate antioxidant-defense systems. The addition of an antioxidant to the diet to limit free radical damage no longer represents a simple and fail-safe approach to cancer prevention. In view of our current state of knowledge, this approach should be undertaken with due caution.
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Studio critico retrospettivo sullefficacia della radiofrequenza non ablativa nel ringiovanimento cutaneo
Fabio Rinaldi
SU M M A R Y
Retrospective study on non-ablative radiofrequency for skin rejuvenation
In this article we evaluate the efficacy of radiofrequency (RF) on the laxity of the skin, thanks to a clinical retrospective study on 150 patients treated in a period between september 2004 and december 2005. We report the results obtained with two different RF devices namely mono or bipo lar, as well as, the side effects, advantages and disadvantages of such a method. KEY WORDS: Non-ablative radiofrequency, Skin rejuvenation
l razionale di efficacia Introduzione I Negli ultimi dieci anni abbiamo assistiLinterazione della radiofrequenza con
to ad unimportante affermarsi di strumenti utili per il trattamento del ringiovanimento cutaneo con tecniche non ablative e non invasive. La richiesta dei pazienti sempre pi indirizzata a trattamenti che abbinino ad un grado di efficacia soddisfacente la assenza di dolore il minor rischio possibile di effetti collaterali. In questo ambito si colloca la tecnica di radiofrequenza non ablativa (RF) che ha una indicazione interessante per il trattamento della lassit cutanea. Durante questo periodo stato possibile evidenziare i vantaggi e gli svantaggi di questa tecnica in ambito dermatologico, effettuare una valutazione critica delle reali possibilit terapeutiche, individuare nuove frontiere di applicazione clinica anche grazie allavvento di strumenti con tecnologie differenti. In questo articolo prenderemo in considerazione i dati di efficacia della radiofrequenza non ablativa utilizzando i due strumenti principali, uno con manipolo monopolare e uno con manipolo bipolare, in uno studio retrospettivo basato sulla nostra casistica. Esistono altri strumenti che utilizzano la RF sola o abbinata a sistemi laser (diode) di cui per non abbiamo conoscenza diretta.
Specialista in Dermatologia, Milano
diversi tessuti del corpo nota sin dai primi anni del secolo scorso (Bovie e Gushing, elettrocauterio nel 1920), e nel modo ablativo alla base della eliminazione di foci nodali ectopici, che sono causa di aritmie cardiache (1960). Studi recenti hanno dimostrato che lenergia elettromagnetica emessa da uno strumento a RF attraversa tutti gli strati cutanei, determinando una modificazione delle cariche elettriche cellulari e un movimento degli elettroni. La resistenza del tessuto cutaneo al movimento degli elettroni cellulari determina calore, come evidenziato dalla legge di Ohm (Energia = Passaggio di corrente2 x Impedenza x tempo in secondi: E = I2 x Z x t). Quanto maggiore limpedenza del tessuto (cio la resistenza al movimento degli elettroni) tanto maggiore il calore prodotto. Il danno termico indotto ha la funzione principale di denaturare la struttura delle proteine del collagene, contraendole, e conseguentemente di determinare una cascata infiammatoria che provoca nuova sintesi di fibrille collagene. La tecnica di RF non ablativa si dimostrata efficace nella riduzione della lassit cutanea del
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F. Rinaldi
viso, delladdome e delle braccia nell80% dei casi trattati, nel miglioramento delle cicatrici atrofiche da acne, e dellacne in fase attiva per la sua azione di inibizione delle ghiandole sebacee, presentando una bassa incidenza di effetti collaterali.
e metodi Materiali Le differenze di erogazione della corrente tra i due strumenti sono illustrate nella Figura 1. Uno strumento composto da un generatore di corrente alternata erogata da un manipolo monopolare con elettrodo attivo, a contatto con la cute da trattare, che emette una quantit di corrente che attraversa il tessuto cutaneo e profondo, e che viene poi assorbita da un elettrodo passivo di raccolta posto a contatto della cute del dorso. Il manipolo attivo misura limpedenza dei tessuti sottostanti, cos da regolare automaticamente lemissione dellenergia di corrente impostata. Limpedenza valutata dal manipolo il totale della impedenza locale e generale: quella locale si determina nella parte della cute trattata sottostante al manipolo, quella generale (la maggior quantit di essa) determinata dal passaggio di corrente attraverso il tessuto non scaldato che ritorna allelettrodo passivo. Non possibile conoscere nei dettagli la quantit esatta dei due dati di impedenza, n lesatto rapporto rispetto al valore totale di impedenza, anche se quella locale rappresenta
una parte decisamente inferiore. Inoltre limpedenza diversa a seconda dei tessuti colpiti: minore nel derma e nel muscolo, maggiore nel tessuto adiposo e nellosso. Limpedenza generale varia a seconda della distanza del manipolo attivo e passivo e del tipo di tessuti presenti nellarea di attraversamento della corrente. La legge di Ohm dimostra che lenergia rilasciata direttamente proporzionale al prodotto dellimpedenza, della corrente e del tempo. Quindi se limpedenza diminuisce deve aumentare la quantit di corrente per mantenere lo stesso valore di energia erogata, e viceversa se aumenta limpedenza. Lo strumento con manipolo monopolare in grado di contro l l a re lemissione di energia misurando la quantit di impedenza totale in una data area cutanea trattata, mantenendola costante entro limiti fissati di sicurezza. Uno studio recente ha dimostrato la modificazione dei valori di impedenza nei diversi distretti cutanei (maggiore alle braccia, minore alla fronte e alle guance, minima alla schiena) correlata principalmente alla distanza dei due elettrodi. In questo senso sembra essere evidente che il controllo dellimpedenza locale non influenzi in modo significativo la regolazione dellimpedenza totale. Questo dato sembra per essere importante perch, stando cos le cose, qualsiasi modificazione dellimpedenza locale (differenza della struttura dei tessuti, alterazione della struttura originale con liquidi anesteti-
Figura 1. Differenze di trasmissione della corrente attraverso la cute tra strumento monopolare e bipolare.
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ci o altro) potrebbe non essere controllata dal sistema di autoregolazione dellapparecchio. Lenergia erogata raggiunge gli strati profondi (fino ai setti fibrosi della fascia del muscolo) determinando leffetto di riscaldamento. Questo strumento permette di effettuare un singolo trattamento (anche se recentemente si propende a considerare lopportunit in molti di casi di un secondo trattamento a distanza di qualche mese dal primo) con passaggi multipli sullarea trattata, con punte da 150 a 300 colpi da 1 cm2. Il trattamento provoca un dolore di medio-forte entit, soprattutto quando si utilizzano energie comprese tra i 106 e 124 J o oltre, e si trattano aree ampie. spesso indispensabile unanestesia locale (infiltrazione topica o tronculare) e talvolta una sedazione. Qualche Autore ritiene sufficiente lapplicazione di un anestetico topico, ma nella nostra esperienza raramente questa tecnica ha permesso di effettuare il trattamento per leccessiva sensazione di dolore. Pu manifestarsi un leggero edema per qualche ora dopo il trattamento e un eritema di lieve entit. La ripresa della normale attivit personale molto rapida, salvo necessit specifiche legate allanestesia utilizzata. Sono descritti rari casi di effetti collaterali (vescicolazione localizzata, ustione di primo o secondo grado, ipopigmentazione, noduli infiammatori) normalmente reversibili. Nella nostra casistica non abbiamo mai avuto nessun effetto collaterale. Il costo della metodica alto per il medico che la esegue e, di conseguenza, per il paziente. Pi grande larea da trattare (addome, gambe, braccia) maggiore il costo. Laltra via di erogazione della corrente, emessa sempre da un generatore apposito, avviene con lo strumento dotato di manipolo bipolare abbinato ad uno specifico sistema di vacuum. In questo caso lemissione della corrente avviene tra i due elettrodi (positivo e negativo) contrapposti. Prima dellemissione della corrente la cute dellarea trattata viene aspirata allinterno della punta (vacuum, con parametri specifici di aspirazione), quindi lapparecchio emette la corrente secondo lenergia impostata dalloperatore. Il passaggio del flusso di corrente avviene solo nella parte di cute compresa tra i due elett rodi, senza intere s s a re i tessuti pro f o n d i (muscolo, osso). Il calore generato si diffonde dal derma allipoderma raggiungendo marginalmente i setti fibrosi della fascia del muscolo solo in una zona circoscritta. Limpedenza quindi localizzata. Con questa metodica possibile
ridurre sensibilmente la quantit di energia necessaria, dal momento che non esiste una dispersione di corrente attraverso il corpo. La possibilit di concentrare il flusso di corrente direttamente alla parte di cute bersaglio e limpedenza localizzata determinano lefficacia del trattamento, mentre la riduzione di energia erogata permette di evitare il dolore. Con questo apparecchio si effettuano trattamenti ripetuti (da sei a otto distanziati di sette/quindici giorni uno dallaltro a seconda dei protocolli utilizzati) con passaggi multipli: la nostra scelta stata di sei sedute distanziate di sette giorni una dallaltra. Il trattamento non provoca dolore e non necessaria nessuna forma di anestesia. Si pu manifestare un lieve edema e un modesto eritema che scompaiono in poche ore. La ripresa della vita sociale del soggetto immediata. Non sono stati descritti effetti collaterali conseguenti a questa metodica (per la verit utilizzata da un tempo inferiore rispetto allaltra): nella nostra casistica si segnala solo un caso di ematoma lieve provocato dal vacuum in una donna con cute particolarmente sottile. Il costo del trattamento basso, indipendentemente dalla dimensione dellarea da trattare. La radiofrequenza non ablativa per il ringiovanimento cutaneo ha la controindicazione assoluta nei portatori di pace-maker per lapparecchio con manipolo monopolare (forse con un eccesso di prudenza noi preferiamo estenderla anche allo strumento bipolare!). Anche se la letteratura internazionale non riporta altre cont roindicazioni, riteniamo consigliabile non effettuare questi trattamenti a chi affetto da patologie del collagene note e a donne in gravidanza.
Risultati Il nostro studio retrospettivo si riferisce a 150 soggetti trattati con le due diverse metodiche di RF in diverse parti del corpo, e precisamente:
Donne Uomini (totale 102) (totale 48) Viso Addome Braccia Manipolo monopolare Manipolo bipolare 50 32 20 52 50 48 26 22
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F. Rinaldi
Tabella 2a.
Donne livello miglioramento (da t0 a t3) Viso (n) Addome (n) Braccia (n) Manipolo monopolare (efficacia tutte le aree - %) Manipolo bipolare (efficacia tutte le aree - %)
> 75% 10 19 2 20% 23%
50-75% 25 6 6 50% 54%
25-49% 5 2 4 10% 8%
< 24% 10 5 8 20% 15%
Tabella 2b.
Uomini livello miglioramento (da t0 a t3) Viso (n) Manipolo monopolare (efficacia tutte le aree - %) Manipolo bipolare (efficacia tutte le aree - %)
> 75% 9 21% 22%
50-75% 20 53% 49%
25-49% 4 8% 9%
< 24% 15 18% 20%
Let dei soggetti era compresa tra 38 e 68 anni (et media 52,6 anni). Il grado di invecchiamento cutaneo del viso era compreso tra il II e il IV grado della classificazione di Glogau. La lassit cutanea delladdome nelle donne trattate era di entit medio-grave, per lo pi secondaria a gravidanze e crono-invecchiamento. La lassit delle braccia delle donne trattate era di entit medio-grave dovuta a crono-invecchiamento. Tutti i soggetti sono stati sottoposti a visita dermatologica, valutazione fotografica ed ecografica basale (t0), dopo 30 (t1) - 90 (t2) - 180 (t3) giorni. I dati finali di ogni soggetto sono poi stati valutati indipendentemente da tre dermatologi, e alla fine stato redatto uno score complessivo di miglioramento rispetto ai parametri obiettivi e fotografici. Dieci soggetti (5 per ognuno dei due tipi di metodica utilizzata per il viso) sono stati valutati anche mediante microscopio confocale nella zona temporale per valut a re differenze della struttura cutanea, pro f o ndit delle rughe al t0 e al t3. Valutazione di efficacia. I dati di valutazione di efficacia rispetto allo score finale (visita dermatologica, dati fotografici ed ecografici) sono riportati nelle Tabelle 2a e 2b. Differenza di efficacia. I dati riportati nelle Tabelle 2a e 2b (ultime due righe) dimostrano unefficacia sostanzialmente uguale tra i due strumenti, soprattutto conside-
Grafico 1.
rando i dati dei risultati finali al t3. I trattamenti con il manipolo monopolare sono stati tutti singoli, quindi lultimo controllo stato eff e t t u ato dopo 6 mesi dal trattamento. I trattamenti
Figura 2.
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con manipolo bipolare sono stati sei per ogni soggetto (1 alla settimana, per un totale di 6 settimane), quindi il t3 corrispondeva a 6 mesi dalla prima seduta, ma a 4 mesi e mezzo dallultima. Secondo i dati della letteratura, il massimo del possibile miglioramento avviene dopo 6 mesi dal trattamento con RF: considerando per la progressione dellefficacia delle sedute con manipolo bipolare ci sembrato possibile uniformare i dati a 6 mesi, anche se in teoria sarebbe possibile prevedere un ulteriore miglioramento nelle 6 settimane successive per i soggetti trattati con manipolo bipolare. Una differenza di efficacia stata valutata nella progres-
sione del miglioramento: a 30 giorni (t2) il manipolo bipolare ha dato risultati maggiori rispetto a quello monopolare (Grafico 1). A 90 giorni le curve tendono a sovrapporsi. Grado di soddisfazione dei soggetti. Lautovalutazione del risultato clinico ottenuto stato valutato con uno score di miglioramento (0 = insufficiente, 1 = scarso, 2 = medio, 3 = buono, 4 = ottimo) riportato nella Figura 2. La valutazione positiva nell80% dei soggetti, in modo coerente con i dati obiettivi. interessante notare che i risultati pi soddisfacenti riguardano soprattutto il miglioramento della lassit cutanea addominale (90% delle donne trattate), poi quelli del viso (75%) e quelli meno soddisfacenti riguardano le braccia (50% dei soggetti). Qui si segnala invece la differenza di compliance dei soggetti rispetto al tipo di trattamento: a parit di efficacia clinica (indipendentemente dal grado di miglioramento obiettivo) i soggetti trattati con manipolo monopolare giudicano con senso molto pi critico i risultati ottenuti (sia positivi che negativi) di quelli trattati con manipolo bipolare. Nella discussione valuteremo le possibili motivazioni.
Figura 3.
Figura 4.
Discussione La RF una tecnica di ringiovanimento cutaneo in grado di dare dei risultati esteticamente apprezzabili nell80% dei casi trattati secondo la letteratura internazionale e la nostra esperienza. La casistica maggiore rappresentata dal trattamento per il ringiovanimento del viso, con riduzione della lassit della cute, delle rughe superficiali e in parte di quelle profonde, miglioramento della lassit delle palpebre superiore e delle borse delle palpebre inferiori. I risultati sono perlopi significativi, anche se certamente non sono sovrapponibili a quelli ottenuti con una metodica chirurgica (lifting, resurfacing con laser CO2). Proprio in questa differenza sta, tuttavia, uno dei vantaggi della RF. una tecnica non invasiva, con minimi rischi di effetti collaterali, eseguibile in ambulatorio: una metodica che rientra nelle competenze della dermatologia plastica e che indicata in tutti quei soggetti che preferiscono evitare un intervento invasivo. Questo dato, a nostro avviso, pu in parte spiegare la maggior accettazione di questa metodica da parte del dermatologo rispetto al c h i ru rgo pla-
Figura 5.
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F. Rinaldi
stico, culturalmente pi portato a preferire lapproccio chirurgico. I risultati pi eclatanti, a nostro avviso, si evidenziano nel trattamento della lassit delladdome (Figura 3-4-5) (dove la compliance dei soggetti nettamente favorevole) e del viso (Figure 6-7-8-9). I risultati clinici sono obiettivabili anche mediante valutazione ecografica con la quale possibile mostrare, nelle risposte positive, un aumento dello spessore del derma e del connettivo intorno alla fascia del muscolo. La microscopia confocale ha permesso di dimostrare un aumento della trama collagene, delle papille dermiche e delle relative anse capillari (segno di ringiovanimento della cute) e una riduzione della profondit delle rughe (misurabile in micron). Nel 20% circa dei casi trattati non si ottiene una risposta significativa, dato pi o meno in linea con qualsiasi altra tecnica di ringiovanimento non invasivo (laser, IPL, peeling). Probabilmente non sarebbe questo un dato cos negativo del trattamento con RF se, allinizio delluso di questa metodica non si fossero segnalati risultati eccessivamente positivi, in particolare da parte di Autori internazionali. La definizione di lifting medico dichiarata allinizio stata fuorviante e, sicuramente, controproducente. Tuttavia la RF una tecnica che permette di ottenere dei miglioramenti significativi (in un numero non trascurabile di persone) non conseguibili con altre tecniche non chirurgiche e non invasive. I due strumenti che noi abbiamo utilizzato hanno portato agli stessi risultati clinici, nelle diverse aree, con una percentuale di successo sovrapponibile. Questo indica, a nostro avviso, che la metodica di RF ha un effetto positivo sulla lassit cutanea, soprattutto utilizzando apparecchi sicuri e affidabili. La differenza tra i due apparecchi sta nella necessit delluso dellanestesia (necessariamente un anestetico con iniezione locale o tronculare, o addirittura con sedazione profonda: riteniamo quasi impossibile luso di un topico) e del costo delle punte quando si utilizza lo strumento con manipolo monopolare. Il manipolo bipolare, invece, non richiede anestesia: nessun soggetto trattato con questo apparecchio ha mai segnalato sensazione di dolore; il costo delle punte decisamente accessibile e incide poco sul prezzo del trattamento. La soddisfazione dei soggetti trattati nella maggior parte buona, ma la compliance ai due strumenti decisamente diversa. Come riportato prima, a parit di efficacia (sia positiva che negativa)
Figura 6.
Figura 7.
Figura 8.
Figura 9.
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quasi lapalissiano che la mancanza di dolore , la tranquillit e la velocit di esecuzione del trattamento (nessuna anestesia, nessuno stre s s emotivo), il costo decisamente pi basso re n d a lo strumento con manipolo bipolare inevitabilmente pi accettato. La conseguenza che il soggetto comunque tenda a considerare il risultato in termini pi positivi (o ad accettare m aggiormente la possibilit dellinsuccesso) quando si utilizza la metodica bipolare. Lesperienza clinica di questi anni ha insegnato per che fondamentale la attenta selezione del paziente, la corre t t e z z a del messaggio (evitando eccessi e falsi messaggi), la precisione dellesecuzione del trattamento con professionalit e strumenti adeguati. Ma queste non sono regole uguali per qualsiasi trattamento medico? La RF si dimostrata efficace anche per il trattamento degli esiti cicatriziali atrofici dellacne, e nellacne attivo per lazione sulle ghiandole sebacee. Si stanno effettuando valutazioni sul ringiovanimento delle mani, delle cosce, dei glutei, della regione mammaria, sul trattamento della cellulite e delle smagliature. Lesecuzione della radiofrequenza non ha limitazioni stagionali o di fototipo (non colpisce cromofori come un laser) ed abbinabile a qualsiasi altra tecnica di ringiovanimento cutaneo (filler riassorbibili, biorivitalizzanti, laser, LED, peeling, tossina botulinica). Probabilmente luso maggiore (e corretto) della radiofrequenza e ulteriori studi permetteranno di sfruttare ancora meglio le potenzialit di questa metodica.
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Letture consigliate
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Il laser Erbium:YAG in modalit VSP (Variable Square Pulse) nella gestione del resurfacing estetico cutaneo
Ivano Luppino
SU M M A R Y
Laser Erbium:YAG VSP (Variable Square Pulse) for skin resurfacing in photoageing
All of us wish to look younger and, in recent years, interest in cutaneous ageing has extremely increased. Ageing is not always accepted psychologically and patients are looking for treatments, some more effective than others. Nowadays, a variety of therapeutic possibilities (peelings, fillers, dermabrasion, topical treatments with vitamin C, tretinoin, botulinum toxin) exist for different stages of photoageing. Although these methods are widely used with good results, no single one has been deemed more effective than the others. In recent years, Laser Skin Resurfacing (LSR) has become an important component in anti-ageing treatments due to its advantages with regards to reproducibility and the possibility to control the depth of the effect precisely. We have to stimulate the function of fibroblast to produce new collagen, thanks to the thermic effect on dermis. The most effective lasers are CO2(!=10600nm) and Erbium:YAG (!=2940nm). The CO2 laser was first used ten years ago, in the treatment of photoageing. The effects were not always good, with some late and permanent hypopigmented scars. The Laser Er: YAG represents an effective alternative to the CO2 laser, with a reduction in side effects. The typical indication of Erbium:YAG is medium and mild photoageing, although in recent years, it has also been used on deep resurfacing, thanks to a deeper dermic effect and the stimulation of collagenic shrinkage. KEY WORDS: Laser Resurfacing, Laser Erbium: YAG VSP, Skin rejuvenation, Collagenogenesis
tessutali del laser Erbium:YAG Interazioni

Il laser Erbium:YAG, scoperto da ricercatori sovietici nel 1975(2) ed approvato dalla FDA nel 1996 (3) un sistema laser allo stato solido, con cristallo YAG (Yttrium-Aluminium-Garnet) stimolato da una lampada flash e dopato con atomi di Erbium. Emette luce allinterno della porzione medioinfrarossa dello spettro elettromagnetico con una lunghezza donda di 2940 nm e possiede il massimo coefficiente di assorbimento (probabilit che un fotone venga assorbito ad una particolare lunghezza donda) per lacqua dei tessuti
Servizio di Dermatologia - ASL 3 - Acireale (Catania)
di 12800 m-1 superiore di circa 12 volte a quello del CO 2 che di 800 m-1 (3, 4). Questo fa si che lenergia fornita venga assorbita pi rapidamente, trasformata in calore con successiva ebollizione dellacqua intra ed extracellulare, esplosione cellulare e conseguente ablazione tissutale. Lacqua vaporizzata durante il processo ablativo possiede un coefficiente di assorbimento inferiore rispetto allacqua liquida e non interferisce con limpulso laser. Il modello normale di un laser Erbium emette
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I. Luppino
una serie di macropulsazioni della durata di circa 200 sec, costituite da micropulsazioni della durata di circa 1 sec. Tuttavia la stabilit tra una pulsazione e la successiva di +/- 2% e il profilo del raggio emesso relativamente uniforme (5). Il flusso ablativo del laser Erbium:YAG compreso tra 0.5 e 1.7 J/cm2 (soglia calcolata di ablazione tissutale) nettamente inferiore al limite ablativo del CO2 che di 4-5 J/cm2 (1, 7). C una relazione diretta tra flusso di esercizio e tessuto ablato: per ogni J/cm2 vengono ablati dai 2 m ai 4 m di tessuto. Ci consente agli operatori di controllare, in modo preciso, la profondit di ablazione (1). La fotografia ad alta velocit ha dimostrato che la rimozione del tessuto inizia entro circa 200 nsec dopo linizio della pulsazione laser e lallontanamento del prodotto ablato, dalla superficie cutanea, avviene a velocit supersoniche (circa 103 m/sec) (5). Adrian, nel 1998, ha utilizzato molteplici campioni istologici per la misurazione dellablazione mostrando che lavorando a 1.0 J/cm2 sono necessari 4 o 5 impatti con spot di 5 mm per leliminazione epidermica (in dipendenza dello spessore dello strato corneo). A livello dermico, utilizzando gli stessi parametri, la profondit ablativa stata determinata in 20 di tessuto ablato misurando la profondit del pi alto follicolo dermico partendo dallo strato corneo (10). LEr:YAG diffonde per circa 5 a fronte di un danno termico di 30-50 del CO2 ultrapulsato; la vaporizzazione del tessuto non si accompagna a carbonizzazione, avviene con scarsa propagazione dellenergia ai tessuti circostanti e conseguente minimo danno termico (4). Inoltre, le stesse modalit di esercizio del laser Erbium:YAG sono del tutto peculiari. I vasi del derma si dilatano, con conseguente trasudazione di fluido e mantenimento dellambiente acquoso ottimale, cosa che mantiene inalterata la capacit ablativa ad ogni passaggio successivo, proprio in v i rt dellelevata affinit di questa lunghezza donda per lacqua (9). Le diversit tra queste sorgenti ablative (CO2 ed Erbium:YAG) riguardano anche lunico parametro controllabile dallOperatore rappresentato dalla TDI (Total Depth of Injury) costituita dal cratere di ablazione e dalla ZTN (Zone of Thermal Necrosis), zona di tessuto necrotizzato termicamente, immediatamente al di sotto del cratere ablato. Per limperfetto assorbimento, rispetto al laser
Er:YAG, della lunghezza donda del CO2 da parte dellacqua dei tessuti, quando questo laser ablade lascia parte dellenergia nella cute. Questa quota energetica, assorbita dal derma, collagene compreso, determina una zona di necrosi termica (ZTN) (6). Ai successivi passaggi lenergia , in parte, assorbita dalla ZTN del precedente impatto con ablazione meno efficace e creazione di un pozzo di calore che provoca un approfondimento della stessa ZTN fino a, circa, 150 m. Questo perch a livello dermico, essendo minore la relativa concentrazione di acqua , lenergia laser non sufficiente per completare lopera di ablazione tissutale e maggior quantit di energia viene dissipata nel tessuto circostante (6). LEr:YAG, a differenza del CO2, possiede una ZTN sempre molto piccola e fissa, indipendentemente dal numero di passaggi effettuati, con minima incidenza sulla TDI che per questa lunghezza donda direttamente proporzionale alla fluenza totale erogata sulla cute. Ci rappresenter, alla fine, un vantaggio considerando che per eliminare il tessuto necrotico sar necessario un processo infiammatorio con conseguenze intuibili per leritema e ledema postoperatorio . Infine, differente anche lincidenza di ipopigmentazione delle zone trattate con Erbium rispetto alle zone su cui si intervenuti con CO2 spiegabile con la minor cessione di calore e quindi minor infiammazione e lesione dei delicati melanociti (6).
Figura 1. Curva dello spettro di assorbimento dellacqua (mod. da Fleming, 1999).
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Il Laser Erbium:YAG in modalit VSP (Variable Square Pulse) nella gestione del resurfacing estetico cutaneo
VSP Laser Erbium:YAG (Variable Square Pulse)

Recentemente stato introdotto un sistema Erbium:YAG di seconda generazione denominato VSP (Variable Square Pulse) Mod. Dualis SP, MO21-4AF, (Fotona, Lubjiana, Slovenia) che pu operare variando lampiezza di emissione da 75 a 100 (sec ( VSP, very short pulse); da 250 a 350 (sec (SP, short pulse); da 450 a 550 (sec ( LP, long pulse); da 750 a 15000 (sec (VLP, very long pulse). Supporta una frequenza di ripetizione fino a 20 Hz e la massima energia raggiungibile di 3 Joule. Questo sistema di gestione dellErbium ha reso possibile il miglioramento dei limiti presenti nellEr:YAG classico (ampiezza dimpulso 250350 sec) rappresentati dalla necessit di multipli passaggi ablativi, dalla gestione a volte difficoltosa dellabrasione e dalla non stimolazione profonda della collagenogenesi. Il sistema Erbium:YAG di seconda generazione VSP (Variable Square Pulse) rappresenta un importante avanzamento nella metodica del LSR. Con lutilizzo di impulsi brevi (circa 100 sec), la quantit di calore ceduta ai tessuti minima, e massimo leffetto ablativo (cold ablation). Aumentando lampiezza degli impatti (250 sec-1500 sec), la quantit di energia ceduta sotto forma di calore cresce progressivamente, consentendo una miglior coagulazione vasale (anche se ridotta rispetto al laser CO2), una maggior stimolazione del derma profondo e, dunque, un significativa attivazione della collagenogenesi (2) (Tabella1). Khatri ha dimostrato che lutilizzo di un laser Erbium VSP con ampiezza di impulso super i o re a 500 sec non determinava corr i s p o ndente aumento del RTD ( Danno Residuo Termico) mentre lazione coagulativa sul collagene era maggiore rispetto alluso di impulsi pi corti (11). La contrazione del collagene ad un terzo della lunghezza un fenomeno legato alla temperatura; avviene istantaneamente al raggiungimento di circa 63C, quando i legami peptidici intermolecolari si dissolvono, ma lelicoidalit viene
Tabella 1. Ampiezza di impulsi del Laser Erbium:YAG VSP (Variable Square Pulse).
VSP SP LP XLP
75-100 sec 250-350 sec 450-550 sec 750-1500 sec
pre s e rvata e che questo avvenga fuori discussione poich lo stiramento del tessuto chiaramente visibile durante la procedura. Questa attivit sulla struttura collagenica costituir uno stimolo tissutale su cui il controllo biochimico i n d u rr la formazione di nuovo collagene (7). Se uno dei principali benefici dello skin resurfacing con laser CO2 la contrazione repentina del collagene, osservata sia clinicamente che istologicamente, anche utilizzando il laser Erbium:YAG possibile ottenere piccoli ma significativi restringimenti collagenici. Fitzpatrick e Fulton hanno messo in relazione il restringimento del collagene indotto dal laser CO2 con quello determinato dal laser Erbium: YAG. A distanza di un mese ed oltre, le zone trattate con il CO2 e con lEr:YAG hanno dimostrato lo stesso grado di contrattura (7, 18). Ci indica che se limmediato restringimento relativo alleffetto termico dellinterazione laser tessuto (16), e, in definitiva conseguente allinterazione con il collagene (17), il laser Er:YAG ha causato una cicatrizzazione del tessuto impattato esitata in una contrazione dermica simile a quella vista con il laser CO2 (7, 16). Fulton e Hughes (18, 19) hanno, inoltre, dimostrato il restringimento del collagene nel lungo periodo dopo interventi di resurfacing cutanei con entrambi i laser ablativi (CO2 ed Er:YAG). In ogni caso, poich con limpiego di CO2 ed Er:YAG i risultati raggiunti, sia istologici che clinici, sono simili, si pu ipotizzare che la totale profondit di ablazione tissutale, piuttosto che le modalit di esercizio a determinare lefficacia, sia il rischio di effetti collaterali nelle procedure di rimodellamento cutaneo. Ci si chiede, quindi, se vale la pena di rischiare, maggiori lesioni termiche, scarsa precisione e pi evidenti effetti collaterali del CO2 rispetto al laser Er:YAG (20). Queste valutazioni trovano maggiore applicabilit con lutilizzo del Er:YAG VSP in ragione della variabilit dimpulso e di conseguenza con la possibilit di operare con cessioni di calore pi marcate e quindi maggiore stimolo contrattivo dermico. Majaron e Coll. utilizzando un laser Er:YAG ad una frequenza di ripetizione compresa tra 10 e 33 Hz, fluenze variabili tra 0.8 e 1.4 J/cm2, numero di impatti variabile da 1 a 10, hanno ottenuto una ottima coagulazione del collagene alla profondit desiderata (250-300 ), con deposito di nuove fibrille di collagene parallelamente al
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I. Luppino
d e rma papillare; da tenere presente, tuttavia, che la valutazione quantitativa stata difficile per la scarsa transizione tra collagene non coagulato e coagulato. Lutilizzo del microscopio polarizzato per stabilire il limite non ha risolto le difficolt per il modesto contrasto tra le due aree (13). Probabilmente le difficolt di valuatazione era anche in relazione al fenomeno dello energy spreading, descritto da Fulton e Shitabata per il CO2 (14); esso prevede una maggiore coagulazione lungo le membrane basali o intorno ai follicoli piliferi a causa del maggiore sfiancamento del tessuto irradiato dovuto alla pressione del vapore acqueo che pu raggiungere anche aree non interessate dallimpatto laser. In definitiva , i sistemi laser Er:YAG, oggi utilizzabili, (Standard, VSP e CO2/Er:YAG) rappresentano una vera alternativa al laser CO2, procurando buona efficacia, emostasi migliore e migliore controllo della profondit ablativa (15).
Skin type I II III IV V VI
Characteristics Always burn, never tans Always burn, tans with difficulty Sometimes burn, tans average Rarely burn, tans with ease Moderately pigmented Black
dei pazienti e descrizione Selezione della tecnica

Una selezione appropriata dei pazienti e una loro aspettativa ragionevole sono momenti auspicabili per una efficace procedura di laser resurfacing. Ci significa che la ricostruzione laser non d o v rebbe essere eseguita su pazienti con aspettative non realistiche, pazienti soggetti alla form azione di cheloidi o quando non possibile osserv a re unappropriata gestione della guarigione. Poich le strutture annessiali sono gettoni di riepitelizzazione fondamentali per unefficace risultato, i pazienti con patologie quali sclerodermia o esiti di ustioni sono candidati non ottimali. Analogo motivo determina la controindicazione assoluta dopo aver assunto isotretinoina, per via orale, che deve essere sospesa da almeno 12 mesi (1). Nei pazienti con psoriasi o vitiligine deve essere considerata la possibilit di esacerbazione delle patologie nella sede di intervento (fenomeno di Koebner). Infezioni batteriche , virali o micotiche, se presenti, devono essere trattate prima del LRS. Importante anche lassegnazione del paziente alla specifica classe di Fitzpatrick per i fototipi (Tabella 2) (21). Questo perch il resurfacing con Erbium laser potrebbe essere preferibile nei pazienti con fototipo III-IV.
La profondit delle rughe su cui agire viene distinta in base alla classificazione di Glogau (Tabella 3) (22); su pazienti di classe II o IV sar necessario intervenire con ablazioni pi pro f o nde, mentre pazienti di tipo I-II necessiteranno di i n t e rventi minimi (3). La sottoscrizione di un consenso informato adeguato al tipo di intervento laser sempre da richiedere. Il candidato ottimale per il LSR con laser Erbium:YAG un paziente ben informato con obiettivi chiari e ragionevoli, una comprensione dei possibili rischi e benefici e con modifiche strutturali cutanee tali da essere considerate
Tabella 2. Classificazione per fototipi di Fitzpatrick (mod.).
I.
II.
III.
IV.
Early photoaging No keratoses Few wrinkles Age: 20-30 Rarely wears make-up Minimal scarring Early to moderatre photoaging Early lentigines Early actinic keratoses Smile lines Age 30-40 Sometimes wears make-up Advanced photoaging Dyscromias Teleangiectasias Actines keratoses Wrinkles present at rest Age>50 Always wears makeup Moderate acne scarring Severe photoaging Yellowish-to-gray skin color Actines keratoses History skin cancer Wrinkles throughout Age 60-70 Always wears makeup, but thick and cracks Severe acne scarring
Tabella 3. Classificazione di Glogau (mod.).
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Foto 1. Laser resurfacing peribuccale con Erbium:YAG. Aspetto preoperatorio (a) e condizione dopo 30 giorni dallintervento (b).
1a
1b
rispondenti ai trattamenti con questo laser. Pazienti forti fumatori devono essere edotti sul danno da fumo legato alla diminuzione dellossigenazione tissutale e alla inferiore deposizione di nuove fibre di collagene che incidono negativamente sulla guarigione dei tessuti (23, 24). LEr:YAG sembra avere successo nei trattamenti per pelli fotodanneggiate anche di grado mediamente severo (Foto 1 e Foto 2), cicatrici postacneiche, cicatrici postchirurgiche e cicatrici ipertrofiche (25) mentre, validi risultati possono essere ottenuti anche in zone off-limits per il laser CO2, a causa della scarsa presenza di follicoli pilosebacei, essenziali per la riepitelizzazione, come collo e avambracci (21). Recenti prove hanno dimostrato che prima del trattamento laser non necessario pretrattatre il paziente con ipopigmentanti a base di idrochinone con tretinoina o acido glicolico (26). Tuttavia molti Operatori preferiscono, nelle pelli pi pigmentate, far precedere il trattamento laser dallapplicazione di un protettore solare ad alto fattore la mattina e crema a base di tretinoina allo 0.025% la sera (25). Tutti i pazienti vanno sottoposti a terapia antivirale da iniziare tre giorni prima dellintervento laser e proseguita fino a completa riepitelizzazione. Luso di protezione antibiotica facoltativa, ma, per lalta possibilit di infezione preferibile la
Foto 2. Resurfacing periorbitale con Erbium:YAG prima (a) e dopo (b) 30 giorni.
somministrazione, per cinque giorni, a cavallo dellinterv ento. Gli standard di sicurezza nel corso di interventi di laserchirurgia sono regolati da linee guida d e l l A merican National Standards Institute (27). Sono fermamente raccomandati gli occhiali di protezione o luso di conchiglie da apporre dopo linstillazione di colliri anestetici. Lutilizzo di laser Erbium causa il distacco dalla superficie cutanea di porzioni tessutali sotto forma di fine lanugine che deve essere aspirata con opportuni sistemi di evacuazione: il tessuto vaporizzato pu, infatti, essere inalato o depositarsi sulla lente delicatissima del manipolo con ovvie ripercussioni operative e di manutenzione. Inoltre, particolareggiati studi indicano la presenza, nei fumi di eiezione, di particelle virali HPV DNA e HIV provirali DNA (28,29). Durante la procedura, il laser Erbium:YAG emette una caratteristica sonorit che pu dare fastidio ai pazienti: per tale motivo lutilizzo di cuffie stereo pu essere indicato (3). Da pi parti si ritiene che lErbium possa lavorare senza il supporto anestesiologico; questo valido solo per lesioni superficiali, in quanto lapprofondimento degli impatti richieder, ovviamente, lutilizzo di anestesia di superficie o per infiltrazione. Nel primo caso si potr ricorrere a miscele euteti-
2a
2b
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I. Luppino
Modo VSP-SP
Fluenza 5-7 J/cm2
Overlapping 10-20%
Spot 3-5 mm
Frequenza di ripetizione 5-7 Hz
Tabella 4. Parametri di utilizzo del laser Erbium:YAG VSP nel Resurfacing.
che di anestetici che, oltre a svolgere la loro precipua azione, causano unimbibizione dermica f a v o rendo, cos, lazione ablativa del laser Er:YAG che, a differenza del laser CO2, agisce dilatando i vasi dermici, causando trasudazione di liquidi e, in ultima analisi, migliore attivit. Nel caso si voglia ricorrere a infiltrazione, lanestetico pu essere addizionato di adrenalina (1:100000) al fine di ridurre al minimo il sanguinamento, che, oltre a disturbare la visione del campo operatorio, induce un sequestro di fotoni dal tessuto impattato. La tecnica di utilizzo del laser Er:YAG simile a quella che viene condotta con il laser CO2, ma lobiettivo clinico da raggiungere il conseguimento del piccolo sanguinamento dei capillari derm ici. Il movimento del raggio sul tessuto, durante il processo ablativo, prevede una sovrapposizione (overlapping) dei singoli impatti laser compresa tra il 10% e il 20% (3, 4), mentre il numero dei passaggi laser dipende dalla zona impattata e sar nettamente inferiore per la regione periorbitale (Tabella 4). La guarigione dellabrasione avviene in circa cinque-sette giorni e la stessa pu essere accelerata utilizzando medicazioni occlusive trasparenti che p e rmettono anche di poter osservare la superficie di ablazione (Foto 3). Sperimentalmente (2) si osservato, infatti, che il bendaggio occlusivo svolge diverse importanti funzioni: 1. Diminuisce lincidenza di dolore e bruciore. 2. Provoca una minore costituzione di croste il che accelera la migrazione cellulare. 3. Determina la formazione di neocollagene in media tre giorni prima rispetto a siti non occlusi. 4. Aumenta lesposizione ai fattori di crescita tissutali. Alcuni Autori preferiscono lutilizzo di vaselina filante, ma questa, svolge una vera e propria occlusione tessutale e quindi il suo comportamento del tutto simile ad una medicazione occlusiva. Oggi, si preferisce adottare una medicazione chiusa per 48 ore per poi passare a una medicazione aperta con semplici idratanti fino a completa guarigione.
Foto 3. Applicazione di bendaggio occlusivo trasparente dopo ablazione con laser Erbium:YAG VSP .
Lapplicazione di unguenti antibiotici, infatti, pu essere causa di fastidiose dermatiti irritative (25). Leritema, da non considerare un vero effetto collaterale, ma il normale evento di impatto laser, dura circa 30 giorni e la sua presenza indica la profondit di ablazione: maggiore la profondit raggiunta pi durevole sar leritema. Un norm ale makeup potr, comunque, ovviare alla visibilit del rossore post-operatorio, gi a partire dal quarto giorno dopo lablazione (Foto 4).
del resurfacing Complicanze con Erbium laser

In generale, il laser Erbium:YAG causa meno inconvenienti del laser CO2. Leritema sar di minore intensit e meno dure v ole nel tempo. Liperpigmentazione postinfiammatoria di tipo transitorio e facilmente gestibile con i comuni
Foto 4. Ablazione con laser Erbium:YAG al 3 giorno dopo lintervento.
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depigmentanti, mentre complicanze tardive come lipopigmentazione si sono verificate meno frequentemente nei pazienti sottoposti a LSR con Erbium rispetto al CO2 (25). Il rischio di cicatrici indesiderate si verifica se loperatore superando il punto di sanguinamento dermico cerca miglioramenti clinicamente significativi, tipici del CO2.
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Sebbene esistano tecniche efficaci per il controllo dellinvecchiamento cutaneo, esse hanno linconveniente di uno scarso controllo della profondit di azione. Lintroduzione del laser resurfacing con Erbium:YAG ha rappresentato un importante passo in avanti nella gestione della cute invecchiata, favorendo una sua precisa rimozione, con minimi danni termici rispetto al laser CO2. Lavvento del laser Erbium:YAG nella modalit VSP (Variable Square Pulse) ha permesso di ottenere successi terapeutici molto vicini a quelli del laser CO2 con minor impegno dei pazienti in termini di gestione dellabrasione, delleritema e del danno termico residuo. Il futuro del fotoringiovanimento sar sicuramente delegato allutilizzo di diverse emissioni coerenti in dipendenza della profondit del danno tessutale, del fototipo e delle aspettative di ogni singolo paziente.
onclusioni
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Alberto Goldman
SU M M A R Y
In the past years, several types of laser have been used in the treatment of vascular lesions. Among such lesions, telangiectasias of the face have stood out due to their incidence, frequency and aesthetical repercussion. A long-pulse Nd-YAG laser at 1064nm (Neodymium:Yttrium-Aluminium-Garnet) has been proving efficient and safe in the treatment of facial telangiectasias. KEY WORDS: Laser, Nd-YAG 1064nm, Telangiectasia, Light
ion IntroduActvariety of lasers has been incorporated into the treatment of vascular lesions1-14 such as the Dye pump laser, KTP, double-frequency Nd-YAG (532nm) and 1064nm as well as Intense Pulsed Light, among others. The characteristics and physical properties of the long-pulse NdYAG laser at 1064nm enable its efficient use in the treatment of telangiectasias and facial vessels in v a rying sizes, depth and color. In this study, we shall demonstrate our experience with the longpulse Nd-YAG laser at 1064nm (Smartepil, DEKA, Italy) for the treatment of telangiectasias on the face. The equipment has a pulse duration of up to 30ms, spots which can range between 2.5 and 7 mm and fluences reaching 200 J/cm2.
od MethAn accurate diagnosis is fundamental

for the treatment. The main aspects to be assessed are the type of telangiectasia or vascular lesion, the anatomical region where it is located, the characteristics of the vessels, the depth, color, size, content, and tortuosity of the lesion, its current appearance, the skin-type classification and a clinical assessment of the patient as well as prior treatments. An informed consent and standardized photodocumentation are part of the tre a tment. Most lesions are located on the nose and zygomatic-malar region. Tanned patients, those
Senior Member of the Brazilian Society of Plastic Surgery Member of the International Society of Aesthetic Plastic Surgery Member of the Brazilian Society of Laser in Medicine and Surgery
with active herpes or infections located in the region to be treated, pregnant women, patients using photosensitive drugs or even those who are unable to appreciate the limitations, characteristics and risks are excluded from the treatment. We generally use fluence in the range of 100 J/cm2 120 J/cm2 with a 2.5mm spot. However, parameters are not fixed ones, and may vary according to each given case and each new session. The procedure is generally well-tolerated and discomfort is minimal, making anesthesia unnecessary in most cases. When need be, local anesthesia may be used. All methods of cooling are avoided, given that cold could cause vasoconstriction with the consequent fading or decrease of the target (hemoglobin). In order to avoid mechanical vasoconstriction, the handpiece should not press the skin. We aim at treating the patient in dorsal decubitus, which enhances venous re t u rn and allows for better exposure of the target to the laser. The protective glasses for the patient and team follows the standard safety norms for lasertherapy. Immediately after the treatment, it is at times possible to notice the clearance of the vessel or even its thrombosis. Even if such findings are not instantly verifiable, the partial or full clearance is very likely to be observed in a few days, therefore, making the immediate lightening of the telangiectasia unnecessary. The main post treatment recommendations are the use of sunblock and, in some cases, a few days of local cor-
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A. Goldman
Figure 1. (a) A 56-year-old patient with facial telangiectasia. (b) After a single session of treatment with Nd-YAG laser at 1064nm.
1a.
1b. Figure 2. (a) Patient with telangiectasia on upper lip. (b) After one session, vascular improvement can be observed.
2a.
2b. Figure 3. (a) A 57-year-old patient with several facial telangiectasias. (b) A month after a single session.
3a.
3b.
ticotherapy. Due to the characteristics of the vessels and of individual responses, further sessions may be deemed necessary after 3 or 4 weeks.
sion DiscusKnowledge of the interaction between

light energy and the tissues as well as the identification of the target or targets are key to the treatment. The effect of light energy on the tissues will only occur if there is adequate absorption of the light. When treating vascular lesions, our prominent chromophore is hemoglobin or, m o re pre c i s e l y, oxihemoglobin. In 1981, Anderson and Parrish15 defined the theory of selective photothermolysis, advocating the use of ideal parameters for the selective destruction of the vessels without harming adjacent tissues. Given that oxihemoglobin is our target, it is vital
s ResultAs long as the treatment is well-indicated and used within proper parameters, most patients telangiectasias and facial vessels improve significantly after treatment with the Nd-YAG laser at 1064nm. (Figures 1 - 6). Complications, though very rare, may come in the form of pigmentation alterations or scars, pain, erythema, edema or crusts.
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Figure 4. (a) A 4-year-old child with telangiectasia. (b) Outcome after one session.
4a. Figure 5. (a) A nose with several telangiectasias. (b) Appearance after treatment.
4b.
5a. Figure 6. (a) Telangiectasia of the face on a 3-year-old. (b) Appearance after a single session using long-pulse Nd-YAG laser at 1064nm.
5b.
6a.
6b.
to know its absorption curve. This chromophore has three optical absorption peaks (418, 542 and 577nm). Although the absorption peak is at 585-600nm, it is difficult to obtain a deeper light penetration by using such wavelengths, especially in cases involving deeper or larger-caliber vessels. Thus, the use of laser sources at higher wavelengths such as the 1064nm herein proposed for the treatment of telangiectasias on the face and limbs, besides offering increased skin protection, aims at enhancing action on deeper vessels. The density of the laser energy applied and the peak temperature are directly connected with the tissue damage, whether intended or not as
therapeutic. Photocoagulation of a vessel is deemed effective if there is a heating of its wall, leading to a thermal denaturation, thrombosis and an eventual replacement for fibrous tissue. Should there fail to be efficient heating, there will only be a partial contraction of the vessel, which is insufficient for its complete clearance; hence the importance of adequate heating of the vascular endothelium and adjacent stro m a through the use of adequate energy and parameters. The phenomena of diffusion and absorption of the tissues in these treatments, including not only the vessels but also the epid e rmis and dermis, should always be taken into account when attempting to achieve the intend-
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A. Goldman
ed effect, while at the same time preserving the s u rrounding tissues. The importance of selecting high wavelengths - as in the long-pulse NdYAG laser at 1064nm - allows for the treatment of targets that are relatively deep in the skin, reaching the target chromophore with proper e p i d e rmic safety. Furt h e rm o re, when it comes to the protection of adjacent tissues, the possibility of using high levels of energy in a short period of time is yet another edge pertaining to this kind of equipment. Pulse duration, along with the adequate choice of spot and wavelength, and fluence, is another relevant parameter, as are the t h e rm al relaxation time and its relation with the damage or protection of adjoining structures. For the treatment of vessels, one should obtain selective absorption by the chromophore with the generation of heat and coagulation of the vascular walls. The ideal objective of the treatment is the complete and irreversible stenosis of the blood vessel without its rupture or bleeding and without undesired effects such as skin pigmentation alterations. Despite the highly satisfactory results obtained using the Nd-YAG laser at 1064nm in the treatment of telangiectasias on the face, there are further types of laser such as the Dye Laser and KTP or even Intense Pulsed Light and its several cut filters, which should always be taken into account when treating different kinds of vascular lesions, namely hemangiomas.
References
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sion ConcluThe Nd-YAG laser at 1064nm has

p roven effective and practical in the treatment of telangiectasias of the face, including those on darker skins. Its physical characteristics enable the treatment of large regions in little time, with minimal discomfort and low risk of complications. Due to its wavelength, it reaches deep blood vessels with a minimal absorption of energy by the epidermis, thereby representing yet another safe option in the treatment of facial telangiectasias.
wledgements AcknoThe author wishes to thank Doctors

Flavia Rossato, Fabio Strauss, Clarissa Prati and Eliana Vaz for their support in the development of this study.
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Balneo-phototherapy. Superiority can no longer be denied

Study of the Association of Professional German Dermatologists (BVDD) on outpatient balneo-phototherapy
R. Schiener1 T. Brockow3 M. Weimer1,2 B. Hochdorfer1 L. Freitag1 B. Salzer4 E. Resch3 R.U. Peter1,2
SUMMARY
Balneo-phototherapy - Superiority can no longer be denied
Various forms of balneo-phototherapy have been developed to increase the efficacy of exclusive phototherapy in inflammatory dermatoses. This was a multicentre, open, randomized, controlled 4-armed study with parallel groups. In a first step, UVB was compared with UV-B after bathing in tap water. The superior therapeutic option was chosen as a reference therapy. In a second step, a coupled comparison was made between the reference therapy and UV-B irradiation after bathing in 25% saline solution (study arm 3) or PUVA therapy (study arm 4). Permitted irradiation sources were UVB, SUP or narrow-spectrum UV-B for study arms 1-3 and wide-spectrum UV-A for study arm 4. This article reports the preliminary results. KEY WORDS: Balneo-phototerapy, Psoriasis, Inflammatory dermatoses, UV-B, PUVA
Various forms of balneo-phototherapy have been developed to increase the efficacy of exclusive phototherapy (1-3) in inflammatory dermatoses; of which the most well-known one is the therapy at the Dead Sea. To make these therapeutic advantages available to outpatients in other countries, various methods simulating the conditions at the Dead Sea have been established (4, 5). In this way, diff e rent procedures were developed, where patients bathe before or during UV light therapy (6). Whereas it has often been reported that a brine bath before irradiation is more eff e ctive than irradiation alone (7), there is still controversy about the optimum salt concentration. However, the systemic PUVA therapy which was introduced in 1974 led to adverse side effects such as nausea, vomiting and an extended generalized phototoxicity. Therefore, since the beginning of the 90-ies, treatment was increasingly switched to the PUVA bath therapy (8, 9). Compared to the systemic PUVA therapy, a further advantage of the PUVA bath therapy is the safe and even application of the photosensitizer (photosensitizing psoralenes, preferably 8methoxypsoralen), without having to depend
Department of Dermatology, Venereology and Allergiology of the University of Ulm, Federal Army Hospital Ulm (until 31.12.2001) 2 Centre for Vascular and Skin Diseases, Ulm-Blaustein Research Centre for Balneology and Health Resort Sciences, Bad Elster 4 Dermatological Practice, Heilbronn
1
on the resorption of psoralen, which varies individually. In spite of the general acceptance and wides p read use of balneo-phototherapy in Germany (10-12), the data with respect to controlled studies has been unsatisfactory so far. In the year 2000, the lacking evidencebase of this therapeutic option led to the withdrawal of reimbursement for outpatient balneo-phototherapy by the statutory health insurance funds. Independently of each other, the Association of German Spas and Health Resorts and the Association of Professional German Dermatologists decided to commission a study on the efficacy of balneo-phototherapy. The study of the Association of German Spas and Health Resort s is not yet finished because of relatively slow patient re c ruitment, while the study of the Association of Professional German Dermatologists was finished this year and has already been fully evaluated for the phase of therapy. In view of the keen interest of the members of the Professional Association in the study, we present here, pre l i m i n a ryinformation on the trends of the evaluation, irrespective of the detailed scientific publication of the data (the manuscript
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has been submitted). The study has meanwhile been submitted by the National Association of Statutory Health Insurance Physicians to the re l evant Subcommittee of the National Committee for the Evaluation of Therapies, to consider whether outpatient balneotherapy in the form investigated in this study should be made eligible for re i mbursement again in chronic stationary psoriasis.
design Study This was a multicentre, open, randomized, controlled 4-armed study with parallel g roups. In a first step, UV-B was compared with UV-B after bathing in tap water. The superior therapeutic option was chosen as a reference therapy. In a second step, a coupled comparison was made between the re f e rence therapy and UV-B irradiation after bathing in 25% saline solution (study arm 3) or PUVA therapy (study arm 4). Permitted irradiation sources were UVB, SUP or narro w - s p e c t ru m UV-B for study arms 1-3 and wide-spectrum UV-A for study arm 4. It was intended to recruit at least 300 patients in each study arm, with a total number of 1200 patients, in order to obtain at least a power of 80% with a probability of error of 5% and an estimated success rate of 10%. In 102 study sites (dermatological practices and hospital outpatient departments), which had to be able to provide all therapy options, the patients were registered at the Research Institute for Balneology and Health Resort Sciences, Bad Elster, and randomized to the various therapy a rms according to a central randomization plan. After randomization, adult patients with chronic stationarypsoriasis of medium severity (PASI >7, at least 15% of body surface area affected) without photosensitizing or psoriasis-provoking medication underwent an MED or MPD determination, followed by irradiation. The study was discontinued if the patient withdrew his/her consent, if the PASI score worsened by more than 20%, or if severe phototoxic reactions occurred.
500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 UV-B Dry Water Brine Bath PUVA Bath
odds-ratio
Figure 1. Changes of the odds-ratio compared to dry treatment = 100%. This shows that the chances of a patient with chronic stationary psoriasis to improve his/her skin condition by 50% are almost 5 times better with PUVA-bath therapy than with UV-B, SUP or UV-311-nm therapy alone.
patients had a disease history of several years or even decades. Figure 1 shows the difference of the odds-ratio between the UV-B/SUP dry treatment and the various therapy groups (tap water-UVB, high concentration brine UVB, PUVA bath). The result of the analysis of the reference therapy was a great surprise: a bath in tap water before UV-B therapy led to a significantly better result. However, both treatment arms were also significantly better compared to tap water. The relative changes of the odds-ratios indicate that e.g. the chances of a patient undergoing a PUVA-bath treatment to obtain a 50% improvement of his psoriasis are about five times better than those of a patient who only undergoes a dry treatment. Figure 2 shows the changes in PASI scores compared to the baseline values over the entire 12 week study period, with an irradiation period of 8 weeks. The changes in the body surface scores in the course of therapy is shown in Figure 3.
Figure 2. Relative changes of the PASI score in the 4 treatment groups during therapy, compared to the mean baseline values (=100%).
Results A total of 1241 patients were randomized, and out of these, 1159 were included in the intent-to-treat analysis. The distribution within the various groups was very homogenous with respect to age, sex and disease duration. Most
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Balneo-phototherapy - Superiority can no longer be denied
MV BE
MV EE
Med BE
Med E
3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0

UV-B Dry UV-B Water UV-B Brine Bath PUVA Bath
son of the efficacy, safety and lasting effect of diff e rent forms of balneo-phototherapy (here: high concentration brine/UV-B and PUVA-bath therapy) was made available to the national committee for the first time. It must be stressed that this study was financed solely by private funds of G e rman Dermatologists, including the treatment of patients in the various study groups, as such treatments are no longer financed by the health insurance funds.
Figure 3. Changes of the Body Surface Score(Calculation of the Body Surface Score: Score 0: Without pathological findings Score 1: 1-9% Score 2: 10-29% Score 3: 30-49% Score 4: 50-69% Score 5: 70-89% Score 6: 90-100% of Body Surface Area; MV = mean value, Med = Median, BE = Baseline examination EE = End of Study examination)
1.Krutmann, J. The treatment of psoriasis: UVB. D e rmatology Therapie 1999; 11: 32-36 2. von Kobyletzki, G., et al. Phototherapy in severe atopic d e rmatitis. Comparison between current UVA1 therapy, UVA1 cold light and combined UVA-UVB therapy. Hautarz t 1999; 50: 27-33 3. Zimmermann, J. and S. Utermann Photosoletherapie bei Patienten mit Psoriasis und Neurodermitis atopica. Hautarz t 1994; 45: 849-853 4. Halevy, S., et al. Dead sea bath salt for the treatment of psoriasis vulgaris: a double-blind controlled study. Journal of the European Academy of Dermatology and Venerology 1997; 9: 237-242 5. Gambichler, T., et al. Balneophototherapy-combined treat ment of psoriasis vulgaris and atopic dermatitis with salt water baths and artificial ultraviolet radiation. Journal of the European Academy of Dermatology and Venerology 2000; 14: 425-428 6. Schiffner, R., et al. Evaluation of a multicentre study of synchronous application of narrowband ultraviolet B pho totherapy (TL-01) and bathing in Dead Sea salt solution for psoriasis vulgaris. British Journal of Dermatology 2000; 142: 740-747 7. Dittmar, H.C., et al. Vergleichsstudie Solebder plus UVA/B versus UVA/B-Monotherapie bei Patienten mit sub akuter atopischer Dermatitis. Hautarzt 1999; 50: 649-653 8. Calzavara-Pinton, P., et al. Safety and effectiveness of an aggressive and individualized bath-PUVA regimen in the treatment of psoriasis. Dermatology 1994; 189: 256-9 9. Kerscher, M., P. Lehmann, and G. Plewig PUVA bath ther apy. Indications and practical implementations. Hautarz t 1994; 45: 526-8 10. Buntrock, S., et al. Balneophototherapie der Psoriasis ein System zur ambulanten Behandlung. Dermatologische Monatsschrift 1993; 179: 128-131 11. Gambichler, T., et al. Clearence of ichthyosis linearis cir cumflexa with balneophototherapy. Journal of the European Academy of Dermatology and Venerology 2000; 14: 397-399 12. Proksch, E., et al. Bathing in magnesium-rich Dead Sea salt solution improves skin barrier function, enhances skin hydration, and reduces inflammation in atopic dry skin. International Journal of Dermatology 2005; 44: 151-157
References:
The total number of treatments in all study groups was evenly distributed. Moreover, the per-protocol analysis and the evaluation of the post-therapy phase show that the lasting effect of the PUVA-bath treatment was significantly better than that of the other therapy options studied. With regard to side effects, it must be noted that, essentially, the effects of UV over-exposure were re p o rted in 32 cases, with blisters occurring in only in 4 cases. Serious adverse reactions leading to hospitalization (severe adverse events according to GCP) occurred in only 6 cases, and after analysis of the individual re p o rts, it was determined that these cases were not associated with therapy. This study is the first study, conducted in accordance with GCP (Good Clinical Practice), on the efficacy of balneo-phototherapy with high concentration brine and (with) PUVA-bath compared to that of outpatient dry treatment currently reimbursed by the statutory health insurance. The clearly positive effect of tap water shown in the framework of this study was unexpected. The question of the specific efficacy of lower salt concentrations compared to that of those used in balneo-phototherapy must be addressed. This question will be answered when the study of the Association of German Spas and Health Resort s is finished because it compares 4 different brine concentrations. Since this study is p e rf o rm ed according to the same criteria as the study preliminarily presented here, it will be possible to compare both studies in the framework of a metaanalysis. With the submission of this study, data of a randomized comparative study, enabling a compari-
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Tumori palpebrali: la gestione dei margini di resezione

Francesco Romano Duilio Della Libera Giovanni Prosdocimo
SU M M A R Y
Neoplastic lid diseases: the managing of excision margins
The Authors wished to resume the state of the art in demolitive tumoral lid surgery. We stress that histological exam is mandatory both for the evaluation of excision margins and for histological diagnosis. Sistematic frozen intraoperative evaluation of excision margins permits a radicality rate close to 95%. It also permits to limit the demolition extension in sane tissue. We propose a standardized communicative method between plastic surgeon and pathologist. A detailed oriented and clinical informed schema has to be filled in order to ease the pathologist work on excisional tissue. Cooperation between surgeon and pathologist is the key base of demolition surgery success. KEY WORDS: Lid tumors, Histologic exam, Excision margin, Intraoperative histological exam, Mohs tecnique
La patologia tumorale delle palpebre coinvolge una ampia gamma di neoplasie. La maggior parte delle neoplasie delle palpebre sono di tipo epiteliale. Tra questi il 99% della patologia maligna totale rappresentato dal carcinoma basocellulare (90%) (7) e dal carcinoma squamocellulare (9%). I tumori epiteliali possono manifestarsi sia come formazioni ben definite nodulari, sia con forme erosive (ulcus) sia con forme superficiali diffuse o polifocali (Bowen). Talvolta tali lesioni possono simulare una patologia benigna e la diagnosi differenziale si basa su un esame istologico a seguito di biopsia [vedi il carcinoma sebaceo (13) che simula il calazio]. Il cheratoacantoma una forma di iperplasia pseudoepiteliomatosa che viene trattata di fatto come una neoplasia infiltrante. Tra le neoplasie pi gravi delle palpebre troviamo i melanomi che possono coinvolgere la palpebra singolarmente od essere associati a lesioni congiuntivali o compresi in lesioni melanotiche benigne o precancerose. Esistono anche i linfomi e tumori dei tessuti molli tra cui i pi frequenti sono i tumori vascolari (1, 12).
Tumori palpebrali benigni Epiteliali: Papilloma Cheratosi seborroica-verruca senile Cheratosi inversa Mollusco contagioso
Ospedale di Conegliano (Tv)
Dalle ghiandole sebacee: Adenoma sebaceo Milium Iperplasia adenomatosa Dalle ghiandole sudoripare: Idrocistoma Siringoma Adenoma pleiomorfo Adenoma gh.di Moll Oncocitoma Di origine pilifera: Tricoepitelioma Tricofollicoloma Pilomatrixoma Mesenchimali: Mixoma Fibroxantoma Pigmentari: Nevo congenito Melanosi di Debreuilh Vascolari: Eamngioma capillare Sturge Weber Krabbe Emangioma cavernoso Linfangioma Neurogeni: Neurinoma plessiforme Schwannoma Lesioni istiocitarie: Xantogranulomatosi Xantogranuloma giovanile
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F. Romano, D. della Libera, G. Prosdocimo
Embrionari: Coristoma Lesioni Metaboliche: Xantelasma Amiloidosi Lesioni Infiammatorie. Sarcoidosi Granuloma piogenico Lesioni precancerose: Cheratosi attinica Dermatosi da raggi Xeroderma pigmentoso Inconinentia pigmenti Tumori palpebrali maligni Epiteliali: Carcinoma basocellulare Carcinoma spinocellulare Carcinoma in situ (Bowen) Cheratoacantoma Dalle ghiandole sebacee: Carcinoma sebaceo Dalle ghiandole sudoripare: Adenocarcinoma delle gh.sudoripare Adenocarcinoma mucinoso Mesenchimali: Fibrosarcoma Pigmentari: Melanoma Vascolari: Angiosarcoma Sarcoma di Kaposi Neurogeni: Carcinoma neuroendocrino Linfoidi: Linfomi non H. Metastasi
Lo specialista oculista che si occupa di tale patologie deve sviluppare una competenza specifica nella diagnostica differenziale delle neoplasie cutanee. Da qui la stretta collaborazione con il collega dermatologo. Di fatto prima di affrontare largomento demolizione del tumore deve essere intrapreso un percorso diagnostico ben preciso e standardizzato (1-3).
Inquadramento pre-operatorio: Valutazione ambulatoriale da parte del chirurgo con foto. Tac+ Rmn (valutazione estensione ed infiltrazione). Biopsie pre-demolitive (diagnosi - forme diffuse - reinterventi). Prevedere chirurgia orbitaria. Bilancio oncologico
sempre auspicabile che il medico che inquadra il paziente neoplastico sia poi in prima persona coinvolto nel processo terapeutico (anche chiru rgico). La diagnosi della patologia si effettua sia con unidentificazione clinica della lesione sia attraverso laiuto di biopsie diagnostiche predemolitive. Ci permette la programmazione dell'intervento chirurgico di rimozione della neoplasia e di ricostruzione successiva. Lo studio preoperatorio prevede la schedatura fotografica della lesione tumorale palpabrale. Nel dubbio di invasioni nei tessuti profondi, ed in particolar modo nell'orbita si rende necessario lindagine TAC con mdc e raramente di Rmn. Effettuata la stadiazione della neoplasia viene programmato lintervento che pu essere eseguito dal singolo chirurgo oftalmoplasta o con la collaborazione del chirurgo orl o maxillo facciale. Nelle form e infiltranti pu essere programmata la terapia radiante gi in fase pre-operatoria Nei casi avanzati si pu gi direttamente programmare un i n t e rvento di ampia demolizione (exenteratio). A seconda della natura della neoplasia deve essere eseguita una stadiazione oncologica alla ricerca di eventuali diffusioni loco-regionali (linfonodi pre-auricolari, sottomandibolari del collo) o di metastasi a distanza (1). Solo una attenta selezione dei casi permette l' eradicazione del tumore con la tecnica adeguata. La ripetizione di tempi chirurgici, per incompleta eradicazione o recidiva, aumenta la morbidit dei pazienti. Le neoplasie palpebrali hanno dei siti pre f e re nziali di comparsa. Le lesioni del bordo palpebrale inferiore e del canto interno sono quelle pi frequenti. Langolo interno la zona pi a rischio degli annessi ghiandolari eccrini cutanei. In questa sede sono presenti le vie di deflusso lacrimale, la cute molto sottile e spesso vi pi facilit alla invasione dei tessuti profondi. Particolare attenzione deve essere riposta nella stadiazione delle neoplasie di questo distretto. Va da s che la chiru rgia palpebrale necessita da p a rte delloculista una perfetta conoscenza della anatomia e della fisiologia delle palpebre nonch delle tecniche demolitive e di ricostruzione. La necessit di essere radicali coinvolge dire t t amente il collega anatomo patologo. Questi gi chiamato in fase diagnostica ad una importante collaborazione (biopsie pre escissionali). In fase demolitiva il 50% del successo terapeutico dipende dalla sua conoscenza delle problematiche specifiche della diagnosi di queste part i c olari forme tumorali. Ne consegue uno stretto
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legame tra loperato del chirurgo e del patologo soprattutto nelle fasi diagnostiche intra o perioperatorie. Ci limita il numero di centri dove la chirurgia oncologica pu essere eseguita secondo standards di moderna efficacia. Da parte delloculista auspicabile la conoscenza delle problematiche anatomo-patologiche delle lesioni che tratta. Il funzionamento di una equipe chirurgico diagnostica prevede dei costi importanti associati ad una organizzazione della sala operatoria e del reparto. Ci spesso condiziona lapproccio chirurgico della neoplasia. In generale esistono 4 possibili approcci demolitivi di una lesione palpebrale ciascuno con i rispettivi vantaggi e svantaggi. D e m o l i z i o n e - r i c o s t ruzione in 1 tempo con esame dei margini inclusi post-operatoria (1 mese). Demolizione con controllo dei margini in estemporanea (crio) ricostruzione a marg i n i liberi. Controllo istologico di conferma su p reparato incluso. Demolizione. Inclusione ed esame istologico. R i c o s t ruzione dopo 24-48 h. Tecnica di Mohs. Esaminiamo tali tecniche: Nel primo approccio, molto diffuso nella pratica quotidiana la demolizione viene eseguita in base allaspetto della neoplasia, secondo lesperienza del chirurgo. Lesame istologico viene comunicato in un tempo variabile fra qualche giorno e oltre un mese a seconda della dotazione organica dellUnit Operativa di Anatomia Patologica. In caso di margine chirurgico compromesso c la necessit di rioperare ed allarg a re la demolizione. I pro di tale tecnica sono i costi ed i tempi apparentemente minori. I contro comprendono la possibilit di una eradicazione incompleta con necessit di intervento successivo. La perdita, se vengono eseguite tecniche costruttive particolari, degli iniziali rapporti anatomici tra massa tumorale e tessuti sani. La possibilt di una eccessiva demolizione di tessuto sano in caso il chirurgo si tenga cautelativamente largo. Nel secondo approccio (13) lasportazione chirurgica viene subito seguita dallesame dei margini di resezione, effettuata dal patologo intraoperatoriamente su sezioni istologiche criostatate. La ricostruzione viene eseguita solo a conferma della radicalit dellescissione anche dopo pi allarga menti consecutivi. Il preparato viene poi incluso in paraffina e studiato in un secondo tempo per la conferma dellistotipo e dei margini chiru rgici.
I vantaggi di questa metodica sono la quasi certezza di un trattamneto radicale, con riduzione di costi aggiuntivi per incompleta escissione. Si asporta solo il tessuto necessario, risparmiando prezioso tessuto sano. Gli svantaggi includono i costi della gestione della sala operatoria,con tempi morti, della necessit di un patologo dedicato, dellallungamento dei tempi e di relativo s t ress del paziente per procedure lunghe. Vi la necessit di una equipe organizzata e dedicata. Nel terzo approccio tra la demolizione e la r i c o s t ruzione pu interc o rre re un lasso di tempo variabile tra le 24-48 ore. il minimo tempo necessario per la risposta del patologo sul preparato incluso direttamente in paraffina (senza lesame intraoperatorio). Tale tecnica o ff re il vantaggio di un esame istologico definitivo in sede pre ricostruzione. Gli svantaggi sono legati ai costi ed ai tempi di sala e re p a rt o , allo stress del paziente. Si rende necessaria una equipe patologica dedicata. comunque da ritenersi una tecnica molto valida. Nella tecnica di Mohs (4-5) viene eseguita una particolare procedura di campionamento ed analisi del pezzo chiru rgico dopo criotrattamento. Lexeresi si esegue per piani orizzontali dalla superficie ai piani profondi. Di volta in volta la risposta del patologo indica la dire z i one per estendere la demolizione in caso di margini compromessi. Le x e resi si arresta quando vengono ottenuti margini indenni. La pro c e d ura pu durare molte ore e viene di solito consigliata in casi di recidive tumorali, di carc i n omatosi diffusa polidistrettuale, ect. I vantaggi sono una percentuale di successo chirurgico pari al 97%. Gli svantaggi sono i costi, i tempi lunghi, la necessit di una part ic o l a re preparazione dedicata del chiru rgo, del patologo e dei tecnici. Lo stress del paziente pu essere import a n t e . Non verrano qui descritte le varie tecniche demolitive e ricostruttive; teniamo per a sottol i n e a re dei consigli pratici: Evitare luso di bisturi elettrici nella demolizione per il problema della alterazione fisica dei margini di exeresi che rende difficoltosa la diagnosi di radicalit del patologo. Evitare, per quanto possibile, frammentazione e trazioni sui tessuti per le conseguenti alterazioni istologiche. Usare due set diff e renti di ferri chiru rgici tra la fase demolitiva e la fase ricostruttiva onde scongiurare la possibilit di s e e d i n gdi cellule neoplastiche.
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opinione radicata degli Autori la necessit assoluta di eseguire lesame istologico e dei margini di resezione di una massa tumorale. Solo dopo aver ottenuto una adeguata conferma da parte del collega patologo, si pu effettuare la ricostruzione. Sconsigliamo vivamente il primo tipo di approccio indicato. Riteniamo che tale tipo di chirurgia sia eseguibile solo in centri dove possibile eseguire una delle altre tre tecniche grazie alla presenza di una equipe organizzata e collaudata. Ne deriva il concetto fondamentale di stretta collaborazione tra chirurgo e patologo. Le palpebre sono strutture assai complesse la cui ricostruzione pu essere difficoltosa e con modesti risultati estetici. sempre auspicabile la salvaguardia del massimo tessuto possibile. La capacit di una corretta comunicazione codificata permette di ottimizzare le procedure diagnostiche con un aumento del rendimento funzionale ed estetico. Il patologo non quasi mai in sala operatoria. Non conosce il caso clinico, la topografia della lesione, n la tecnica di exeresi. Per poter offrire una risposta adeguata alle necessit intraoperatorie del chirurgo deve avere il maggior numero di informazioni che possono essere qui elencate: Diagnosi pre s u n t a . Topografia della lesione (allegare disegno schematico della lesione). Orientamento della lesione secondo i 4 punti cardinali e della sua exeresi (nel disegno). La condivisione di questo codice facilta il compito diagnostico del patologo e terapeutico del chirurgo. Gli Autori hanno elaborato un modulo standardizzato che il chirurgo compila prima di inviare il tessuto in anatomia patologica. Viene eseguito un disegno della sede e della modalit di exeresi, orientato grazie alla riproduzione del posizionamento di spille colorate o fili chirurgici sul pezzo. Per fini legali, una copia di tale modulo inviato in patologia viene allegato in cartella clinica e se possibile documentiamo fotograficamente latto chirurgico. Il patologo pu comunicarci lesatta topografia dei margini interessati permettendo lampliamento della demolizione. Tale procedura si arresta solo a margini liberi da malattia. interessante conoscere il procedimento attraverso il quale il collega patologo giunge allanalisi dei reperti inviati. Il suo compito prevede: La diagnosi di istotipo. Il controllo della radicalit dellexeresi (esame dei margini).
Abbiamo precedentemente fatto riferimento a due tecniche di preparazione dei re p e rti: lesame intraoperatorio al congelatore (14) e lesame istologico dei preparati inclusi in paraffina. Lesame intraoperatorio al congelatore una metodica di indagine istologica del campione operatorio inviato a fresco dalla sala operatoria che pre v ede lesame previo un trattamento di congelamento rapido. I margini vengono poi colorati ed analizzati. Tale tecnica alla base dellesame estemporaneo descritto nella Mohs e nel 2 approccio sopra descritto. Con essa possibile lesame dei marg ini di exeresi e orientativamente della diagnosi di istotipo. La conferma si ha solo dopo ulteriore inclusione in paraffina e studio.
Criostato Fissazione in azoto liquido o CO2 compressa Taglio al criostato Colorazioni istologiche ed istochimiche Montaggio su vetrino Inclusione in paraffina Fissazione in Formalina Lavaggio Disidratazione con alcoli Infiltrazione in paraffina liquida Inclusione in blocco solido Taglio Processo di colorazione
Lesame istologico procede con linclusione del materiale in paraffina, previa una fase di fissazione in formalina. Con esso si conferma la diagnosi intraoperatoria, listotipo della neoplasia, lo stato dei margini. Tale tecnica alla base dellesame descritto nel 1 e nel 3 approccio sopra descritto e come conferma nei restanti 2 approcci. Elenchiamo ora 3 possibili esempi di re p e rt i chirurgici conseguenti alla demolizione di una lesione palpebrale. A seconda del tipo e della grandezza, il patologo effettua diff e renti metodi di campionamento ed analisi: lesione grande e ben orientabile lesione coinvolgente il bordo palpebrale piccola lesione pi difficilmente orientabile Come sopra accennato il chiru rgo deve ridurre al massimo leccessiva manipolazione del re p e rto chiru rgico cos da limitare gli artefatti che re ndono pi complicato il lavoro del patologo (6). Le cause maggiori di alterazione del tessuto eradicato sono:
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Coloratura dei margini con inchiostri colorati
Figura 1. Lesione grande ben orientabile.
Margine libero
Temporale
Mediale
Sezioni verticali
Figura 2. Bordo palpebrale.
Margini
Margini
T: Sezione centrale per diagnosi istotipo
Figura 3. Piccola lesione pi difficilmente orientabile.
la frammentazione del campione inviato; il danno fisico dellelettrobisturi; la trazione con ferri chiru rgici. Esistono poi artefatti derivanti dal processo di congelamento di pertinenza dei tecnici di anatomia patologica (8-11). Sommariamente abbiamo ripercorso le tappe fondamentali del processo di cura di un tumore palpebrale. Il quadro che ne consegue di una disciplina polispecialistica in cui le singole competenze devono collaborare in un percorso
terapeutico ben codificato. Ricordiamo che inconcepibile il concetto di asportazione di una massa sospetta senza un esame istologico della stessa. La moderna tecnologia ci permette di e s s e re radicali se i margini di sicurezza sono salvaguardati e se si evitano pro c e d u re appro ssimative che complicano prognosi spesso gi di per s difficoltose. Lesistenza di equipes ben collaudate deve essere di pubblico dominio sia agli utenti ma soprattutto ai colleghi medici di base nonch specialisti.
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I depigmentanti topici nel trattamento del melasma

Marzia Caproni Barbara Giomi Lucilla Melani Paolo Fabbri
SU M M A R Y
Topical bleaching agents for the treatment of melasma
Melasma is an acquired hypermelanosis, occurring symmetrically on sun-exposed areas of the body. Lesions are irregular, light to dark brown macules and patches, usually involving the forehead, temples, upper lip, and cheeks. Melasma is associated with many etiologic factors, most notably, sun exposure, but its pathogenesis remains largely unknown. Treatment consists of chemical peels, lasers, dermabrasion and phenolic and nonphenolic depigmenting agents. In this article, the Authors briefly discuss the characteristics, efficacy, treatment protocols and side effects of various topical blesching agents, with particular attention to hydroquinone and combination compounds, wich are considered the gold standard for the therapy of such a distressing condition. KEY WORDS: Melasma, Topical treatment, Hydroquinone, Bleaching agents
Introduzione Il melasma (sin. cloasma, maschera

gravidica) uniperpigmentazione acquisita facciale localizzata e simmetrica, pi frequente nelle donne, e particolarmente comune tra le popolazioni originarie dellAmerica Latina o in individui con fototipo alto (IV-VI secondo Fitzpatrick)(1). Le sedi elettive sono rappresentate dalle guance, la fronte, il labbro superiore ed il mento, dove piccole macchie iniziali di c o l o re giallo-bruno tendono col tempo a ingrandirsi e fondersi, aumentando di numero e scurendosi con la fotoesposizione. La patologia riconosce uneziopatogenesi multifattoriale, in cui il background genetico e lesposizione ai raggi solari, da tempo considerati i fattori pi importanti (1), sono generalmente associati a cause scatenanti, quali le modificazioni o rmonali (gravidanza, contraccezione orale, terapie estroprogestiniche, disfunzioni tiroidee) o luso di cosmetici/farmaci fototossici, o pi raramente una terapia anticonvulsivante (2). P e rtanto, la rimozione di ogni possibile trig g e r e ladozione di misure generali (uso costante e protratto di adeguate protezioni solari) rappresentano un approccio imprescinDipartimento di Scienze Dermatologiche, Universit degli Studi di Firenze
dibile nel trattamento del melasma, la cui risoluzione peraltro pu richiedere tempi molto lunghi e strategie terapeutiche individualizzate ed integrate.
topica Terapia Il trattamento topico nel melasma

costituisce un presidio irrinunciabile e spesso in grado di garantire risultati estetici eccellenti anche in assenza di ulteriori terapie (laser, peeling chimici...). Le sostanze depigmentanti hanno lo scopo di ridurre lipercromia senza causare ipopigmentazione e/o irritazione nella cute sana che circoscrive la sede lesionale, e possono essere definite e classificate in base alla loro capacit di interferire coi meccanismi che portano alliperpigmentazione (produzione della melanina, formazione/degradazione dei melanosomi, distribuzione del pigmento ai cheratinociti) (Figura 1). Il loro razionale dimpiego, teso al raggiungimento di una situazione ideale per rapidit dazione, assenza di effetti collaterali e sicurezza,
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M. Caproni, B. Giomi, L. Melani, P . Fabbri
spesso prevede lassociazione di pi sostanze che possano agire in modo sinergico potenziando lefficacia complessiva del trattamento.
1. Inibitori della tirosinasi
A) Idrochinone Lidrochinone sicuramente il pi studiato e pi noto agente depigmentante, che rappresenta da oltre 50 anni il gold standard nel trattamento delle iperpigmentazioni cutanee. Si tratta di un composto idrofenolico in grado di agire selettivamente sui melanociti iperattivi, inibendo la tirosinasi, la sintesi di acidi nucleici, e perossidando i lipidi delle membrane cellulari, con conseguente degradazione dei melanosomi (3). Negli Stati Uniti, limpiego dellidrochinone nei cosmetici ammesso per concentrazioni inferiori o pari al 2%, mentre in Italia ed in Europa esso bandito dai prodotti da banco e pu essere utilizzato solo in preparazioni magistrali su prescrizione dello specialista. Generalmente, in concentrazione del 2% in monoterapia esso risulta scarsamente efficace, ma pu essere utilizzato come mantenimento nel melasma; concentrazioni del 3-5% appaiono invece ottimali, costituendo un buon compromesso tra potere depigmentante ed attivit irritante (questultima frequentemente rilevabile per concentrazioni maggiori del 5%) (4,5). Il trattamento deve essere in ogni caso piuttosto
prolungato (4-6 mesi) per ottenere un beneficio obiettivabile. Lefficacia dellidrochinone dipende strettamente, oltre che dalla concentrazione, dal veicolo e dalla stabilit del prodotto finale. Pu essere o p p o rtu namente incorporato in soluzioni idroalcoliche, geli con AHA al 10% o unguenti idrofili, e addizionato di antiossidanti (es. acido ascorbico) per prevenirne la degradazione (6). Lattivit schiarente pu inoltre essere potenziata associando altre sostanze (acido glicolico, retinolo, steroidi, retinoidi)(7-10) allo scopo di favorire la penetrazione del principio attivo, ridurre gli effetti collaterali e la durata della terapia. Le preparazioni pi classiche sono rappresentate dalle formule di Kligman e Willis (11), che utilizzano idrochinone 5%, tretinoina 0.1% e desametasone 0.1%, oppure idrochinone 4%, tretinoina 0.05% e idrocortisone 1%. bene ricordare che durante il trattamento con idrochinone possono comparire alcuni effetti collaterali acuti, per lo pi concentrazionedipendenti, e reversibili allinterruzione delle applicazioni: i pi comuni sono rappresentati da DIC, DAC, discromie ungueali, iperpigmentazione post-infiammatoria o depigmentazione temporanea della cute sana circostante larea trattata. Pi temibile perch permanente, sebbene rara, invece linsorgenza dellocronosi esogena, che
Figura 1. Fisiologia della melanogenesi e possibili target delle sostanze ad attivit depigmentante.
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Principio attivo Acido azelaico
Caratteristiche molecolari Acido decarbossilico saturo a 9 atomi di C, prodotto in natura dal Pityrosporum ovale.
Meccanismo dazione Azione selettiva sui melanociti responsabili dellipercromia con inibizione di tipo competitivo sulla tirosinasi, inibizione della sintesi del DNA, degli enzimi mitocondriali ed effetto citotossico diretto. Effetto antiradicalico. Si lega alla tirosinasi impedendo linnesco della conversione della tirosina; in grado di legarsi anche al dopachinone, sottraendolo al processo di trasformazione in melanina.
Indicazioni Melasma, acne. Non efficace su efelidi, lentiggini solari e nevi.
Modalit duso In crema al 15-20%. Raccomandate 2 applicazioni giornaliere per 3-12 mesi.
Effetti collaterali Scarso potere irritante e/o sensibilizzante. Leventuale prurito, modesto eritema o desquamazione conseguenti allapplicazione scompaiono in 2-4 settimane.
Studi controllati randomizzati Efficacia clinica maggiore dellidrochinone 2%, comparabile allidrochinone 4% (19, 20).
Acido cogico
5-idrossi-2idrossimetil-4pirone. Prodotto della fermentazione naturale di alcune muffe (Aspergillus e Penicillum).
Melasma. Non efficace su efelidi, lentiggini solari e nevi.
Concentrazione 1-4%, due volte al giorno per almeno 2 mesi.
Discreto potere irritante, che pu essere ridotto tramite l'associazione con steroidi. Possibile sensibilizzazione a seguito dell'utilizzo alimentare (in Giappone comunemente impiegato come conservante degli alimenti, in virt dellattivit antibiotica.
Combinato allidrochinone 2% ed allacido glicolico 10% dimostra di potenziarne lazione (10).
Tabella 1. Caratteristiche strutturali e funzionali dellacido azelaico e dellacido cogico.
consiste in una discromia grigio-bluastra di guance, fronte ed aree periorbitali, daspetto reticolato, simile a quella che si osserva in corso di alcaptonuria (ocronosi endogena). Locronosi legata al progressivo danneggiamento del derma ad opera dellidrochinone, ed istologicamente si estrinseca nella presenza di globuli di pigmento attorno alle fibre collagene, elastosi, teleangectasie, cellule giganti da corpo estraneo e granulomi simil-sarcoidei (12). Questo fenomeno stato descritto per la prima volta da Findley e coll. (13) nelle donne Bant del Sud Africa e costituisce tuttora un vero e proprio problema di salute pubblica in alcune popolazioni africane (14-15), fra le quali lutilizzo di topici schiarenti motivato da spinte socio-culturali radicate: in queste pazienti locronosi insorge infatti per un uso cronico (talora decine di anni o tutta la vita!) di creme con alta concentrazione di idrochinone (fino al 10%) in assenza di una precisa regolamentazione della diffusione dei prodotti e della concentrazione del principio attivo. Viceversa negli
Stati Uniti ed in Europa i reports di ocronosi idrochinone-indatta si limitano ad una quindicina di casi aneddotici (2), tutti legati ad un uso improprio di questa sostanza. B) Altri inibitori della tirosinasi Nella Tabella 1 sono schematicamente riportate le caratteristiche strutturali e funzionali, le concentrazioni utilizzate, le modalit dimpiego, e ad alcune considerazioni su efficacia e tollerabilit di acido azelaico e acido cogico, due inibitori della sintesi della melanina da tempo noti e tradizionalmente utilizzati nella terapia del melasma. Al gruppo degli inibitori della tirosinasi appartengono comunque anche sostanze di pi recente identificazione ed impiego, che hanno fornito risultati preliminari promettenti, da validare su casistiche pi numerose in trials clinici controllati. Tra queste ricordiamo: a) Arbutina: Beta-glucoside dellidrochinone, stata isolata per la prima volta nel 1852 dalle foglie delluva ursina, ma si trova anche nelle foglie del rododendro e di altre piante.
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Principio attivo Caratteristiche molecolari Acido ascorbico o Magnesio/Sodio assorbile fosfato La vitamina C caratterizzata da una forte instabilit. I suoi derivati idrosolubili sono pi comunemente utilizzati perch chimicamente stabili.
Meccanismo dazione
Indicazioni
Modalit duso Effetti collaterali Studi controllati randomizzati Acido L-ascorbico in crema al 5%. 1-2 applicazioni giornaliere per 46 mesi. Generalmente ben tollerato, possibilit di dermatiti irritative da contatto. Efficacia clinica in circa il 60% delle pazienti trattate. Effetti collaterali significativamente pi rari e modesti rispetto allidrochinone (21, 8).
Effetto Melasma, antiossidante fotodanneggiamento antiradicalico. cutaneo. Inibizione della tirosinasi, ma in minore misura rispetto allidrochinone. Fotoprotezione.
Compete con la DOPA per il legame ai recettori della tirosinasi, con effetto concentrazione-dipendente. Si dimostrata efficace nelle iperpigmentazioni caratterizzate dalla presenza di melanociti iperattivi (es. iperpigmentazioni post-infiammatorie)(16). Stabile e facilmente incorporabile in preparazioni cosmetiche, ha uno scarsissimo potere irritante/sensibilizzante. b) Glabridina: Contenuta nellestratto di liquirizia (frazione idrofobica), inibisce la tirosinasi senza condizionare la sintesi del DNA nei melanociti (17). c) Acido fitico: Prodotto naturale che si ottiene dalla fitina contenuta nella pula e nella crusca di riso, nel germe di grano e nel lievito di birra. Chimicamente lestere esafosforico dellinositolo. d) Acido salicilico: Attivit inibente la tirosinasi, la ialuronidasi e la formazione di ossigeno attivo. e) Mequinolo: 4-idrossi-anisolo. La molecola strutturalmente analoga alla tirosina, con cui compete per lenzima tirosinasi. Si utilizza a concentrazioni comprese tra il 5% ed il 20%.
Approvato negli USA ed in Canada per il trattamento delle lentiggini solari (18). f) Sericina : Presente nella seta, con elevato contenuto in serina, sembra possedere attivit anti-tirosinasica e antiossidante. g) Steppogenina: Flavonoide estratto dallArtocarpus Incisus con modesta attivit inibente la tirosinasi. h) Thiolin: Associazione di acido tioctico ed EFA, agisce bloccando la b i o d i s p o n i b i l i t della tirosinasi e come antiossidante sugli intermedi della biosintesi della melanina.
2. Antiossidanti
Tabella 2. Acido ascorbico e derivati.
Questo gruppo di prodotti esplica la p ropria attivit depigmentante inibendo la tappa della melanogenesi che porta alla conversione della DOPA in dopachinone. La sostanza pi rappresentativa e conosciuta la vitamina C coi suoi derivati (Tabella 2), in grado di svolgere, in associazione alleffetto schiarente, anche unazione fotoprotettiva nei confronti di UVA e UVB, di promuovere la sintesi del collagene, la differenziazione dei cheratinociti, e ridurre la melanina ossidata, favoren-
Tabella 3. Principi generali di trattamento.
La fotoesposizione ha un effetto peggiorativo. Luso quotidiano e prolungato di uno schermante (SPF < 15) assolutamente imprescindibile. Devono essere valutati/rimossi, nel singolo paziente, i fattori predisponenti/scatenanti (background genetico, disfunzioni tiroidee, uso di cosmetici potenzialmente fototossici, farmaci antiepilettici) Le pazienti di sesso femminile devono interrompere, laddove presenti, le terapie ormonali a base di estro-progestinici. Le pazienti in gravidanza possono aspettarsi un miglioramento spontaneo del melasma al termine della gestazione. Lutilizzo esclusivo di idrochinone al 2% pu rivelarsi inefficace (mentre di regola almeno parzialmente efficace, ma gravato di pi frequenti effetti collaterali, ldrochinone al 3-4%): bene associare pi principi attivi. Oltre il 5%, lidrochinone molto irritante. La formulazione di Kligman e le sue varianti (es. HQ 2-4% + tretinoina 0.05% corticosteroide) rimangono una terapia di comprovata efficacia.
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do un viraggio della pigmentazione dal nero al marrone. Di pi recente acquisizione, ma ancora poco studiato, invece il Picnogenolo, un principio attivo idrosolubile estratto dal pino marittimo e costituito da una miscela di flavonoidi. Eun potente antiossidante in soluzioni acquose e dimostra anchesso unattivit protettiva nei confronti dei raggi UV.
3. Inibitori non specifici della pigmentazione
zione dei cheratinociti pigmentati. Vengono di solito usati per peeling chimici, oppure associati nei prodotti topici ad altri principi attivi depigmentanti di cui favoriscono la penetrazione transcutanea potenziandone lazione (8,10).
4. Principi attivi di origine vegetale
Tabella 4. Schema di trattamento.
Alcuni derivati dellAcido benzoico inibiscono la formazione di melanina. Risultano tuttavia blandamente irritanti per cute e mucose, ed segnalata la possibilit di orticaria da contatto. Pi diffuso nella terapia delle iperpigmentazioni invece limpiego dei retinoidi (tretinoina, isotretinoina, acido tutto-trans-retinoico, adapalene), il cui meccanismo dazione legato alla normalizzazione della distribuzione dei melanociti ai melanosomi e allaumento della velocit di eliminazione dei cheratinociti pigmentati. In particolare, utilizzata in monoterapia allo 0.05-1% la tretinoina si dimostrata efficace nel melasma e nelle iperpigmentazioni post-infiammatorie (22), sebbene gravata di frequenti effetti collaterali (eritema, desquamazione nell88% dei pazienti) ed il trattamento debba essere particolarmente prolungato (2040 settimane). Si utilizza perci a concentrazioni variabili tra 0.05% e 0.1% (eventualmente crescenti), pi spesso in associazione con idrochinone ed uno steroide (vd. Formula di Kligman). In questo modo, la tretinoina favorisce la penetrazione dellidrochinone e riduce latrofia steroido-indotta, mentre il cortisonico minimizza gli effetti irritativi del retinoide. Nel gruppo degli inibitori non specifici rientrano anche gli esfolianti (es. acido glicolico) che agiscono promuovendo unaumentata elimina-
I fitoestratti comprendono buona parte delle sostanze gi citate nei precedenti gruppi funzionali, e rappresentano unantica tradizione cosmetica, particolarmente cara ai paesi mediterranei. Tuttavia la loro precisa identificazione, i loro contenuti, le caratteristiche di tossicit e di funzionalit sono ancora in gran parte da definire. Tra i derivati vegetali impiegati quali additivi funzionali in preparati ad attivit schiarente ricordiamo gli estratti di aloe (aloina), di gelso (Romulus mori), di Morus nigra, di arancio (acido ascorbico), luppolo (Humulus lupulus), di semi di soia, sassifraga (Saxifraga var. stolonifera), etc. Inoltre, nel rododendro e nellerica si ritrova lidrochinone sottoforma glucosidica (arbutina), nel riso lacido fitico, nella seta la sericina, nel pino marittimo il picnogenolo, etc. Pi di recente sono state identificate altre piante medicinali che ontengono principi attivi ad attivit sbiancante: Achillea millefolium, Alchemilla alpina, Arbutus unedo, Artocarpus inci sus, Broussonetia papyrifera, Glycyrrhizha glabra (liquirizia) etc.
Sommario Come complemento di questa rassegna, le Tabelle 3 e 4 riportano una serie di considerazioni generali e proposte di trattamento topico del melasma, una condizione comune che presenta spesso un importante impatto psi-
Utilizzo di uno schermante uv per tutta la durata della terapia ed oltre il termine della stessa! Fototipo I-III
Fase 1
Fase 2
Fase 3
Uno o pi peeling chimici come terapia dattacco laddove indicato. Dopo 2 settimane HQ 4% + tretinoina 0.025-0.05% + idrocortisone acetato 1% in crema base. Al raggiungimento del risultato clinico
HQ 2-4% + tretinoina 0.05% + idrocortisone acetato 1% in crema base. Al raggiungimento del risultato clinico HQ 2% in crema base per 8-10 settimane.
HQ 2% in crema base per 8 settimane.
Fototipo IV-VI
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cosociale. Come premesso, il Dermatologo ha il compito di scegliere consapevolmente la terapia pi opportuna, di personalizzarla caso per caso, e di motivare il paziente ad una compliance quanto pi possibile completa e prolungata, fornendo realistiche informazioni sulle possibili aspettative e, non ultimo sul rapporto rischio/beneficio dellutilizzo dei diversi depigmentanti.
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Elisabetta Perosino1 Danilo Gonella2 Stefano Fatelli2
SUMMARY
It is vital that the professionals working in the healthcare sector, especially dermatologists, quickly and accurately understand the patients needs. The spreading and use of internet has allowed initiates to access an enormous amount of information that is not always reliable or correctly understood. This has radically changed the way in which patients relate with consultant specialists. One of the biggest problems for dermatologists today is that of mediating between the expectations that a patient of this kind has when he enters the surgery and the real possibilities for intervention (and related results) in order to solve the problem that the clinic can offer. Communication is one of the most important gifts that we need to carry out our work in an optimal manner; we must realise that there are precise rules for improving the way we communicate. Neuro-linguistic planning, proxaemics, verbal and non-verbal communication and the choice of terminology that is suited to the patients system of values are just some of the tools that communication provides us with to build a better relationship with our patient, to allow him to relax so that his true needs will emerge. The importance of correct communication is also contained in the ethics code which highlights the need to fully and adequately inform the patient. Here, however, what the patient believes to be full and adequate may not be the same as what the dermatologist considers in the same way. This is where the growing importance of informed consent for invasive treatment comes from, in order to reduce the subjective nature of these terms and the possibility of exploiting them. KEY WORDS: Doctor-patient relationship, Communication
The dynamics of the National Health Service

In the last decade, the Italian National Health Service (known as the SSN), which is one of the best from the point of view of the cost/efficiency ratio (where efficiency means the appropriateness of prescriptions and instructions given, the speed of preventive therapy, therapy checkups and the decisive influence on side effects) has found itself having to face the problem of maintaining a balance in spite of the continuous legislative, economic, social and cultural changes. The progressive ageing of the population, whose
2
incidence of dependent elderly population has risen from 26.6 in the year 200 to a forecast percentage of 31.5 in the year 2010 and the longer life expectancy of the population, has given rise to a need for a review of the generational stereotypes: the motto of elderly but healthy expands the concept of health to the field of well-being in general, intended as living well . The improvement in an individuals living standards in general has created an increase in expectations for services, with a consequent loss of parity between daily standards and the
Dermatologa, Roma Communication Managers, Milano
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E. Perosino, D. Gonella, S. Fatelli
Italian SSN standards. The Italian SSN now finds itself having to offer its services (at a fee and free of charge) to people with higher living standards at various levels. We can state that after the enactment of the Bossi-Fini law. there is now the additional factor of legal immigrants in Italy, equivalent to 5% of the resident population in 2005, as well as the differences in income and education (Dossier Caritas Immigration, 2005) . In the last five years, a first consequence of these factors has been a 5.3% increase in health expenditure, changing the incidence between private and public health care (21.8% now paid for by the families compared to 25% at the beginning of the stated period and an increase in public spending from 75% to 78.2%). Internal reorganisation of the Italian SSN has been in progress for several years, to cope with this absorption of national resources. This has been made more liberal by federalism (not complete) in the health sector that was introduced into the governments programme during the previous mandate and which recently came to the fore once more (national 2005 Budget). This reorganisation aims at limiting management costs, carrying out tighter checks on daily hospital activities. In this way, hospital admittance costs are limited, reducing the number of patients admitted for treatment and replacing such treatment with day hospitals or home care. Furt h e rm o re, new telecommunication technologies are used wherever possible (remote diagnosis), it is possible to plan a citizens access to the Italian SSN (prevention programmes), and daily medical work is planned according to efficiency lists that reward quantity (number) rather than the quality (of relations) of examinations with the patient. All this has brought about a greater gap between the service that the citizens expect and the service they receive or perceive, with the consequence that people abandon the Italian SSN and search for an alternative that meets their expectations and the standards required by a competitive market.
revolution in the doctor-patient relationship The Copernican

In a context like the one set out above, it is vital that the professionals working in the h e a l t h c a re sector, especially derm a t o l o g i s t s , quickly and accurately understand the patients
needs. The necessity for and reasons behind an examination by a specialist consultant have in fact changed over the past ten years. The spreading and use of internet has allowed initiates to access an enormous amount of i n f o rm ation that is not always reliable or correctly understood. This has radically changed the way in which patients relate with consultant specialists. One of the biggest problems for derm atologists today is that of mediating between the expectations that a patient of this kind has when he enters the surg e ry and the real possibilities for i n t e rv ention (and related results) in order to solve the problem that the clinic can offer. In addition, the increase in average life expectation has created a category of patients who could be defined as Dynamic Mature People as, although at an advanced age, do not have a remissive attitude towards life, but instead consider this period of their lives as a second youth and therefore want to live life as well as possible in every way: aesthetic, sexual and recreational. These are representative of new needs, more p rofound than the simple desire to stay young. These are deeper needs that involve the person as a whole, that often contrast with inhibiting social stereotypes and that only emerge within the private surroundings of the dermatologists surg e ry , if sufficiently stimulated. There are other factors too, however. The Italian social fabric is changing, with an increasing presence of immigrants from all over the world. Many of them are now second-generation, fully integrated and with spending power that is identical to that of Italians. However, social integration does not always take place at the same rate as cultural integration. It is not easy to cut a persons roots and the set of values that is handed on is not always the same as that of the predominant culture. This is where the need for knowing how to cope with different ways of relating with others becomes important, where tact, attention and respect are vital for building up a harmonious relationship with the patient and for understanding their needs. It is therefore obvious that understanding a patients real needs in such a varied setting is becoming increasingly difficult. Lets look at an example: a 60-year old female, with excellent command of the language, Middle Eastern in appearance, enters a dermatologists s u rg e ry wishing to undergo facial rejuvenation treatment. It is clearly almost impossible to under stand which of the three listed categories the woman
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belongs to. It is also obvious that ignoring her expectations without providing a fully understood explanation that she can agree with will mean risk losing her as a patient for the surgery. What should be done? Is the normal preliminary interview aimed at understanding what the patient wants enough? Experience can help us to understand the needs that make her want to appear younger but can we communicate with her adequately to get her to understand that the suggestions we make have the intention of satisfying her needs in the best way possible? The answer to these questions is usually yes. However, there are still a number of patients whom we cannot satisfy or whom we cannot convince to follow the therapy offered. There can be several mistakes or difficulties in these cases, but one of them can be overcome more easily than the others. We must, in fact, realise that communication is one of the most important gifts that we need to carry out our work in an optimal manner; we must realise that there are precise rules for improving the way we communicate, realising the use and versatility of the tools that communication theory provides us with and learning to use them to build up trust among our patients. This is the first step towards simplifying relations and building up trust between the doctor and his patient. The rules and maxims that are at the base of communication are normally used instinctively, subconsciously, without knowing whether used rationally, they can allow progress in understanding a patients needs. They become a real work tool, as essential as a scalpel or the laser treatment machinery that we use. Neuro-linguistic planning, Proxaemics, verbal and non-verbal communication and the choice of terminology that is suited to the patients system of values are just some of the tools that communication provides us with to build a better relationship with our patient, to allow him to relax so that his true needs will emerge. Going back to the case stated above, effective com munication would have allowed the woman to understand that her desire to appear more youthful came from the fact that her husband was paying her less attention than before and that she perceived this as a failure. The idea of the seductive woman, which belonged to her system of values, made her perception of uselessness even stronger, causing her slight anxiety. The first solution that came to her mind was to appear more youthful, but her need
actually came from the need to keep the same level of attention that her husband previously paid her. The intimacy created in this relationship would also have allowed her to admit that sexual relations were in her mind the first sign of the intensity of her attention that her husband normally paid her but that relations were becoming less frequent due to the unease that she felt during sex caused by the physical changes that were caused by her age. Therefore the actual solution to her problem could have been found in a number of facial rejuvenation treatments to increase her self-esteem, but also in a some vulvar rejuvenation treatments to solve the problem of the unease that the patient suffered from during sexual relations, thereby mixing the respect for her decision to consult a dermatologist with the solution for the real, underlying problem. As can be seen from this case, the need underlying the patients request may be complex and extremely difficult to discover autonomously. In similar cases, however, correct communication methods can help break down defences and help to create a relationship of mutual trust that can provide the dermatologist with all the inform ation necessary for understanding and satisfying the patients true need. We are not saying that the d e rmatologist must also act as a psychologist; we are saying that the success and quality of the consultancy examination are influenced by the doctors skill in using the tools he has available, including active listening and effective and personalised forms of communications. If in fact, in this case, the doctor only considered the lady as one of the many who wish to look younger, he would not have found the suitable answer to her needs and, regardless of the result, the patient would not have been satisfied as she would not have perceived the treatment, which was possibly also expensive, as being the solution to her real, hidden unease. Who would she have blamed? The dermatologist, obviously, who had not carried out his work correctly and who had made her spend lots of money. The damage to image is clear: the dermatologists professional skills are questioned, the unsatisfied patient will not come back and the negative consideration spread by word of mouth will reduce the number of potential future clients. And thats not all. The importance of correct communication is also contained in the ethics code which highlights the need to fully and adequately inform the patient. Here, however, what the patient believes to be full and adequate may not be the same as what the derma-
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E. Perosino, D. Gonella, S. Fatelli
tologist considers in the same way. This is where the growing importance of informed consent for invasive treatment comes from, in order to reduce the subjective nature of these terms and the possibility of exploiting them. We have demonstrated that the overview of patients that the dermatologist sees everyday is extremely complicated and that it is essential that communication methods are not just let to the skill and capacity of the individual. This is an opportunity to provide the readers with a service that is becoming increasingly important, creating rules and rationale for communication tools and their use, for the purpose of understanding patients needs. We will begin with the explanation of the fundamentals of communication. We will look at Watzlawitcks Pragmatics of Human Commu nication, i.e. the relationship between communication, interlocutor and reference environment from both a theoretical point of view, using the enunciation and analysis of 4 communication maxims and from a practical point of view, using examples and simulations. Finally, we will analyse verbal, non-verbal and
para-verbal communication techniques highlighting some useful stratagems for creating the type of relationship considered to be most suitable immediately. Proxaemics (i.e. the management of spaces) and studying body language behaviour will complete the first series of appointments.
Lectures
Fabris G. Consumatore e mercato: le nuove regole. Sperling & Kupfer, 1995 Fabris G. Il nuovo consumatore: verso il post moderno. Angeli, 2003 Watzlawick P, Beavin JH, Jackson DD. Pragmatica della comunicazione umana, Studio dei modelli interattivi delle patologie e dei paradossi. Astrolabio, 1971 Zani B, Selleri P, David D. La comunicazione. Carocci Editore, 2000 Kotler P. Marketing Management. Longman, 1988 Lambin JJ. Marketing Strategico e operativo. McGraw Hill 1998 Clancy KJ, Crieg PC. Marketing Scientifico: quando lintui to non basta. Egea, 2002
RIASSUNTO
Dinamiche del rapporto medico-paziente e comunicazione
La comunicazione uno degli strumenti fondamentali, necessari per svolgere al meglio professioni in cui richiesto uno stretto rapporto interpersonale, avere coscienza dellutilit e della versatilit degli strumenti che la teoria della comunicazione ci offre e imparare a utilizzarli per la costruzione della relazione di fiducia con il paziente, sono il primo passo verso la semplificazione dei rapporti e la costruzione della relazione di fiducia tra medico e paziente. Le regole e gli assiomi che sottendono alla comunicazione vengono normalmente utilizzati in maniera istintiva, inconscia, senza sapere che se razionalizzati possono permettere di fare il salto di qualit nella comprensione delle esigenze del paziente. Programmazione neuro linguistica, prossemica, comunicazione verbale e non verbale, scelta della terminologia adeguata al sistema di valori dellinterlocutore, sono solo alcuni degli strumenti che la comunicazione ci mette a disposizione per avvicinare il nostro paziente, farlo sentire a proprio agio e far si che le sue reali necessit emergano. Si badi bene, non stiamo dicendo che il dermatologo deve svolgere anche le funzioni di uno psicologo; piuttosto diciamo che la qualit della visita e la sua efficacia sono influenzate anche dalla capacit del professionista di usare tutti gli strumenti di cui dispone ivi compresi lascolto attivo e forme efficaci e personalizzate di comunicazione. Non solo. Limportanza di una corretta comunicazione sancita anche dal codice deontologico il quale evidenzia la necessit di informare in maniera esauriente e adeguata il paziente. Tuttavia ci che un paziente ritiene esauriente e adeguato potrebbe differire dagli stessi concetti cos come percepiti dal dermatologo. Di qui, la sempre maggiore importanza del consenso informato per trattamenti pi invasivi al fine di ridurre la soggettivit di tali termini e la possibilit di utilizzi strumentali degli stessi. Inizieremo con la spiegazione dei fondamenti della comunicazione. La pragmatica della comunicazione di Watzlawitck, ovvero il rapporto tra comunicazione, interlocutore e ambiente di riferimento, verr esaminato sia dal punto di vista teorico, tramite lenunciazione e lanalisi dei 4 assiomi della comunicazione, sia dal punto di vista pratico, tramite esempi e simulazioni. Infine verranno analizzate le tecniche di comunicazione verbale, non verbale e paraverbale mettendo in evidenza alcuni utili stratagemmi per instaurare nellimmediato la tipologia di relazione ritenuta pi opportuna. La prossemica (ovvero la gestione degli spazi) e lo studio del comportamento gestuale chiuderanno la prima serie di appuntamenti.
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Smileagain: un nuovo impegno per lISPLAD

Giuseppe Losasso1 Antonino Di Pietro2
SU M M A R Y
Smileagain: a new engagement for ISPLAD
Smileagain is a non profit organisation set up in 2000 to offer medical help to females who are victims of corrosive substances thrown in their face. The attacks on females usually are a consequence of matrimonial disputes. Hundreds of cases of acid burns have been recorded annually over the past three or four years in Pakistan, Bangladesh and Afghanistan, Doctors from Italy fly in to carry out surgery at hospitals in Lahore and Islamabad, and when required, victims are flown to Italy for the treatment they need. Smileagain is a new engagement for ISPLAD. KEY WORDS: Smileagain, Acid burnes
Chirurgo Plastico presso lOspedale Civile di Udine 2 Presidente ISPLAD
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G. Losasso, A. Di Pietro
alcune ragazze dellAsia centrale (Bangladesh, regioni dellIndia settentrionale, Afganistan, Pakistan) vittime dellacidificazione, forma di violenza diffusa in alcuni paesi di quella parte del mondo. Lacidificazione una recente pratica di sfregio del volto e del corpo di donne e bambine mediante limpiego di acidi corrosivi, facilmente reperibili sul mercato. Le conseguenze fisiche sono gravissime e hanno il significato di marchio a vita, perpetrato dagli uomini per punire donne colpevoli di un qualche affronto (dote modesta, rifiuto di corteggiamento o di matrimonio combinato) . Nel 2004 si costituita a Udine Smileagain Friuli Venezia Giulia, con Presidente il dottor Giuseppe Losasso, chiru rgo plastico pre s s o lOspedale Civile di Udine, che dal 2003 si reca periodicamente in Pakistan per operare sul posto queste sfortunate ragazze.
di Smileagain Gli obiettivi Smileagain si prefigge di curare le

ragazze vittime dellacidificazione nel loro paese di origine e costruire centri di rieducazione funzionale in Pakistan per favorire il loro reinserimento nella societ. Tramite Smileagain fino ad oggi sono state operate, con buoni risultati, 2 ragazze in Italia e 35 in Pakistan.
e iniziative di Smileagain L Master per infermiere e per Medici pakistani:

il Master per infermiere gi stato programmato e approvato dallOspedale Santa Maria della Misericordia di Udine e dalla Regione Friuli Venezia Giulia. Avr la durata di sei mesi e realizzer un percorso di formazione per le infermiere pakistane dedicate allassistenza di pazienti sottoposte a chirurgia ricostruttiva post ustioni. Queste professioniste, a loro volta, dovranno essere in grado, una volta rientrate nel paese dorigine, di realizzare un analogo percorso in area intensiva per altre loro colleghe. Collaborazione con il Ministro della Salute Pakistano: questultimo ha annunciato di voler realizzare un centro statale per la cura dei danni provocati dalle ustioni, con sei sale operatorie, degenze e riabilitazioni anche per i meno abbienti.
e perch nasce Smileagain Quando Smileagain unassociazione onlus di

puro volontariato che nasce a Roma nel 2000 ad opera dellimprenditrice romana Sig,ra Clarice Felli, che risponde al grido di aiuto di
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Smileagain: un nuovo impegno per lISPLAD
hi ha aderito a Smileagain C Ospedale Civile di Udine (Azienda Osped.ale

Santa Maria della Misericordia) Medici: dott.Giuseppe Losasso (Chirurgo Plastico presso lOspedale Civile di Udine), dott. P i e rcamillo Parodi (Clinica Universitaria Chirurgia Plastica Udine) La Regione Friuli Venezia Giulia Personaggi: Maria Giovanna Elmi, Silvia Borromeo (giornalista che ha realizzato per La7 un documentario su Smileagain).
a Smileagain PremiSmileagain nel giugno 2005 stata

premiata a Roma durante la manifestazione Vivere da Campione, premio nazionale voluto da Papa Giovanni Paolo II. Riconoscimenti sono venuti anche dal Pakistan, ad opera del Ministero della Sanit ed anche del medico personale del Presidente Pakistano Musharraf.
ciato i bulbi oculari, perch quando si resa conto che le stava accadendo qualcosa, per istinto, ha aperto gli occhi, facendo lesatto opposto di quando per difenderci da qualcosa che ci viene lanciato, li chiudiamo. In questo modo lacido ha potuto svolgere la sua azione dirompente sulle strutture deputate alla vista, provocando dei danni irreversibili. Lustione ha interessato anche oltre al volto, il cuoio capelluto, il collo ed in parte il torace. Sono stati eseguiti 16 interventi chiru rgici correttivi con ottimi risultati: la ricrescita dei capelli ed il miglioramento della cute del volto e del collo. Non stato risolto il problema della cecit nonostante sia stato eseguito un intervento di cheratoprotesi allunico occhio con
Il sogno Il giorno pi bello sar quando

Smileagain chiuder i battenti, perch vorr dire che il problema sar stato risolto: chirurghi ed infermieri pakistani cureranno la loro gente e le leggi saranno finalmente rispettate.
emblematico: Nasreen Shareef Un caso

Si chiama Nasreen Shareef, ha 21 anni, stata acidificata a 16 anni. Ha subito lacidificazione mentre dormiva, lacido le ha bru-
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G. Losasso, A. Di Pietro
ancora residui di funzionalit fisiologica. Nasreen una ragazza di buon carattere, senza problematiche particolari ed di facile socializzazione. Ha imparato la nostra lingua con molta facilit, sebbene allarrivo in Italia parlasse solo un dialetto pakistano. Necessita per di assistenza continuativa per il suo problema di fondo (la cecit). Unica componente clinica di rilievo uno stato depressivo di base, daltra parte comprensibile a causa della sua situazione.
del dott. Losasso Lesperienza Da circa tre anni ci rechiamo in

Pakistan per aiutare le donne acidificate. Acidificare-acidificato, sono termini poco clinici, ma che rendono bene lidea dellevento terribile che si abbatte su queste donne, fanciulle di 13-14 anni che vengono sfigurate da uomini senza scrupoli n piet che per difendere il loro orgoglio ferito, non esitano a rovinare per sempre ragazzine ancora ingenue, ed ignare di vivere in un mondo cos insen sibile e crudele. La tecnica distruttiva semplice, consiste nel lancio di acido, solitamente solforico (quello delle batterie delle automobili) sul volto delle malcapitate, che non sapendo cosa fare, cercano di asciugarsi, men tre lacido inesorabilmente inizia la sua opera destruente sui tegumenti. Si rivolgono al medico solo quando leffetto della
causticazione evidente. Cio quando le prime cicatrici riparative iniziano, per retrazione, a modi ficare i loro lineamenti gentili, fino a trasformarle in una maschera mostruosa di dolore e vergogna. Le tecniche che abbiamo utilizzato per cercare di rimediare ai gravi danni provocati dallacido vanno dalle pi semplici come innesti, plastiche a zeta, e lembi random, fino a quelli pi complessi cio lembi cutanei ottenuti dallutilizzo degli espansori, ai lembi microchirurgici che sfruttano la possibilit di trasferire da un distretto corporeo ad un altro lembi cutanei o muscolari o muscolo-cutanei, ossei ecc. muniti di assetto vascolare (arteria vena a volte anche nervo). Questi ultimi possono essere eseguiti solo in condi zioni di igiene e sterilit adeguate ed ovviamente con lo strumentario idoneo, cosa che per il momen to in Pakistan non ci dato di ottenere.
dellISPLAD Limpegno LInternational-Italian Society of PlasticAesthetic and Oncologic Dermatology appoggia totalmente la causa di Smileagain dal lato umano e dal lato scientifico-pratico. Volontariamente molti dermatologi iscritti allISPLAD si metteranno a totale disposizione, utilizzando la loro esperienza, per migliorare con le tecniche da loro consciute la qualit di vita di queste sfortunate ragazze. un impegno professionale, un impegno di coscienza.
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Pro-Xylane : un prodotto della chimica verde per contrastare linvecchiamento cutaneo

Antonio Di Maio Pietro Cazzola
SU M M A R Y
Pro-Xylane: a green chemistry product to slow the skin aging
Pro-Xylane is a new anti-aging molecule for the skin developed by LOreal. It is a green product: in fact the first ingredient is xylos, a natural sugar from beachwood sourced from western Europe, and the synthesis has only two optimised steps in which water is used as solvent. Studies performed with the Episkin model have shown that in the epidermal-dermal junction Pro-Xylane stimulates the glycosaminoglycans (GAGs) production, the sythesis of type VII collagen and the CD44 expression. In female subjects ages 50-65 after two months treatment with Pro-Xylane there was an improvement of the face wrinkles and immunohistological studies revealed an increase of condroitin 6-sulfate in the wrinkle trough. KEY WORDS: Pro-Xylane, Skin aging, Wrinkles
Introduzione I principali segni clinici dellinvecchiamento cutaneo legato allet sono laspetto papiraceo, il rilassamento cutaneo e la perdita di consistenza della cute (Figura 1). In vivo le propriet della cute possono essere rilevate impiegando metodi biofisici non invasivi: il confronto delle valutazioni eff e ttuate su soggetti giovani e individui pi maturi fornisce indicazioni sui cambiamenti connessi allinvecchiamento. La misurazione dellelasticit cutanea, ad esempio, indica che con il trascorrere del tempo questo parametro si riduce del 3% ogni 10 anni. Con lavanzare dellet anche lecostruttura della cute
Figura 2. Ecografia della cute a diverse et. I punti visualizzati a destra della linea che rappresenta la superficie cutanea raffigurano lecostruttura della cute. Ciascuna eco corrisponde al riflesso di ultrasuoni al confine tra due componenti della struttura della cute. La fascia nera subepidermica che compare progressivamente con let una fascia non ecogena denominata Seneb (Sub epidermal non echogenic band). Si tratta di un marker dellinvecchiamento cutaneo pi veritiero rispetto allo spessore totale della cute. La Seneb non corrisponde ad una realt anatomica, tuttavia la riduzione dellecogenicit della cute indica una minore eterogeneit del tessuto.
Figura 1. Cute invecchiata: aspetto papiraceo con perdita dellelasticit.

Scientific Writers, Milano
si modifica: infatti lo spessore della cute diminuisce e la struttura del derma superficiale diventa meno densa e meno ecogena (Figura 2). Studi sullinvecchiamento cutaneo con1
dotti con tecniche di Imaging mediante Risonanza Magnetica 1 mostrano che nelle persone anziane il contenuto di acqua libera del derma superficiale aumentato.
Richard S, Querleux B, Bittoun J, et al. Characterization of the skin in vivo by high resolution Magnetic Resonance Imaging: water behaviour and aged-related effects. J Invest Dermatol 1993, 100:705-09 Journal of Plastic Dermatology 2006; 2, 2
71
A. Di Maio, P. Cazzola
Cute giovane
Cute anziana
Figura 3. Appiattimento della giunzione dermo-epidermica e scomparsa delle papille dermiche nella cute anziana.
COO-
Core protein
H H OH H
O H
Hyaluronic CH2OH acid

H H H O HO H
P
O H H O
ro-Xylane: un prodotto della chimica verde
OH
Chondroitin sulfate
NHCOCH3
Core protein
COOH H OH H CH2OH HO O H H H H H OH O
Chondroitin CH2OSO3sulfate
O H H OH O HO H H H O H H NHCOCH3 O
D-glucuronic acid N-Acetyl-D-galactosamine

Keratan sulfate
H CH2OSO3O O H OH H H H
Keratan sulfate
Galactose N-Acetyl-D-glucosamine Figura 4. Rappresentazione schematica di un proteoglicano e delle unit disaccaridiche dei glicosaminoglicani.
NHCOCH3
sia il ruolo di leganti dei componenti della MEC, sia di captanti dellacqua. Il d e rma contiene cos una maggior quantit di acqua libera: tale aumento stato cutaneo c o rrelato alla diminuzione del contenuCome noto, il derma costito di collagene e di GAG che riduce il tuisce limpalcatura di sostegno della numero di punti in cui lacqua si fissa cute. La sua architettura il risultato alle macromolecole, nonch ad un delle interazioni tra i componenti della aumento dei legami a ponte tra le fibre matrice extracellulare (MEC) e i fibrodi collagene risultanti dalla reazione di blasti che assicurano la sintesi e la glicazione. Tali modificazioni fanno s degradazione di tali componenti. Con che la giunzione dermo-epiderm ica si let, si verifica unalterazione dellarc h i- distenda e si appiattisca: in questo tettura tissutale: infatti nel derma super- modo le papille dermiche scompaiono ficiale il numero di fibre elastiche e di p rovocando, di conseguenza, una dimiglicosaminoglicani (GAG) si riduce. nuzione della superficie di scambio tra i Poich le fibre elastiche sono responsa- due compartimenti. bili dellelasticit del derma, questultiLindebolimento della giunzione mo perde gradualmente tale propriet e dermo-epidermica concorre a determidiventa meno resistente alla compre s s i o- nare una perdita di elasticit che conne e meno compatto: ci dovuto al tribuisce alla formazione delle rughe ridotto numero di GAG che svolgono (Figura 3).
superficiale: Il derma una sede primaria dellinvecchiamento
Per rimodellare larchitettura alterata nel corso del tempo dei tessuti della cute, la ricerca si concentrata sullo sviluppo di molecole in grado di stimolare la sintesi dei GAG che rappresentano il principale target dellinvecchiamento cutaneo. Prodotti nella cute dai fibroblasti e dai cheratinociti, i GAG sono lunghe catene di polisaccaridi costituite dalla ripetizione della stessa combinazione di disaccaridi. I principali GAG presenti nella matrice extracellulare sono il condroitin-6-solfato, il dermatan solfato, leparan solfato e lacido ialuronico. La sintesi dei GAG avviata dallo xilosio che consente inoltre alla molecola di GAG di agganciarsi ad una proteina trasportatrice, tramite lidrossile di una serina, per formare un proteoglicano (Figura 4). Le proteine extracellulari che possono fissarsi ai proteoglicani sono numerose: collagene, fibronectina, laminina. I GAG possiedono numerose propriet biologiche: modulano lo spazio extracellulare e la viscosit della pelle, part ecipano al rimodellamento dellarc h i t e ttura tissutale legandosi a proteine di sintesi e di degradazione della matrice extracellulare e interagiscono con alcuni fattori di crescita. In aggiunta a ci, la loro carica elettrica negativa permette di trattenere notevoli quantit dacqua. Pro-Xylane un derivato dello xilosio, brevettato da LOreal, in grado di avviare e stimolare la sintesi dei GAG. Pro-Xylane un !-C-xiloside, una forma pi stabile dal punto di vista chimico e biochimico degli zuccheri
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Pro-Xylane: un prodotto della chimica verde per contrastare linvecchiamento cutaneo
Figura 5. Struttura chimica di Pro-Xylane.
endogeni !-O-xilosidi, ottenuto a partire dallo xilosio (Figura 5). Pro-Xylane risponde ai requisiti della cosiddetta chimica verde o chimica sostenibile. Questultima si prefigge la creazione di materie prime e di processi di sintesi che assicurino il massimo rispetto della salute e della sicurezza dellessere umano e dellambiente: per raggiungere questo obiettivo, grande rilevanza viene data allutilizzo di materie prime rinnovabili e allo sviluppo di ingredienti attivi biodegradabili 2. Lo xilosio da cui deriva Pro-Xylane ricavato dal legno di faggio, un albero che cresce con facilit ed in gran numero di esemplari nellEuropa occidentale, e il processo di sintesi di Pro-Xylane diretto utilizzando soltanto due fasi ottimizzate in cui come solvente viene impiegata solo lacqua: ci consente una forte riduzione nel consumo di energia e di reagenti, criteri chiave della chimica verde. LEnvironmental Factor (E-Factor) un indicatore, riconosciuto a livello mondiale, che permette la valutazione del grado di sostenibilit di un processo chimico. Il valore dellE-Factor per la preparazione di Pro-Xylane a partire dallo xilosio pari a 13, un ottimo livello rispetto ai prodotti industriali della chimica fine il cui valore varia da 5 a 50. I dati ambientali indicano che Pro-Xylane facilmente biodegradabile, non bioaccumulabile e non ecotossico.
Stimola la sintesi dei GAG nellepidermide e nel derma
Quando aggiunto a culture di fibroblasti e di cheratinociti, Pro-Xylane aumenta la sintesi dei GAG. Su campioni di cute asportati e invecchiati artificialmente mediante un trattamento che distrugge le proteine della matrice extracellulare (un fenomeno molto simile a quello osservato
durante linvecchiamento) Pro-Xylane induce la sintesi dei GAG nellepidermide e nel derma ripristinando cos la quota presente prima dellinvecchiamento (Figura 6).
Aumenta lespressione del recettore dellacido ialuronico (CD44)
Il CD 44 un recettore situato sulla superficie delle cellule della cute che consente di fissare lacido ialuronico, i GAG solfatati e il collagene. Utilizzando il modello di cute invecchiata artificialmente stato evidenziato che Il trattamento con Pro-Xylane aumenta la sintesi del CD44 a livello dei cheratinociti nellepidermide.
Stimola la sintesi di collagene VII
In colture di fibroblasti Pro-Xylane stimola la sintesi dei collageni IV e VII. Il collagene VII svolge un ruolo fondamentale nella struttura della giunzione dermo-epidermica. Nel modello sperimentale della cute invecchiata artificialmente, la percentuale di collagene VII risulta notevolmente diminuita: in tali condizioni laggiunta di Pro-Xylane ripristina il contenuto di collagene VII riportandolo a valori pressoch normali (Figura 7).
Migliora la qualit della giunzione dermo-epidermica
P
2
ro-Xylane: attivit biologiche in vitro
c
Figura 6. Contenuto in glicosaminoglicani (GAG) della cute: confronto tra la cute in condizioni basali (a), dopo invecchiamento artificiale (b), dopo invecchiamento artificiale e trattamento con Pro-Xylane(c). (Colorazione di Hale, i GAG sono blu).
Studi condotti in vitro hanno evidenziato che Pro-Xylane:
Nel modello Episkin di cute ricostruita (epidermide su derma) studi condotti mediante immunomarcatura hanno mostrato che Pro-Xylane stimola la sintesi di alcune proteine coinvolte nella formazione della giunzione dermo-epidermica, migliorando cos la coesione tra queste due strutture cutanee. Limpiego della microscopia elettronica a trasmissione ha infatti per-
Anatas P, Warner JC. Green Chemistry. Oxford University Press, New York, 1998, p. 30
73
A. Di Maio, P. Cazzola
Figura 7. Contenuto in collagene VII della cute: confronto tra la cute in condizioni basali (a), dopo invecchiamento artificiale (b), dopo invecchiamento artificiale e trattamento con Pro-Xylane (c). (Il collagene VII arancione).
messo di rilevare che Pro-Xylane aumenta i filamenti e le fibrille di ancoraggio situati sul versante dermico della giunzione (Figura 8).
ro-Xylane: effetti in vivo sullinvecchiamento cutaneo
Lefficacia in vivo di Pro-Xylane sullinvecchiamento cutaa
neo stata indagata in donne in menopausa (et media: 60 anni) dopo 3 mesi di trattamento con applicazioni due volte al giorno sul viso, a livello della zona dellantitrago (piega dellorecchio). Le valutazioni cliniche (rughe, rilassamento della cute, macchie attiniche) e istologiche (biopsie) sono state effettuate prima e dopo il trattamento con Pro-Xylane e confrontate con quanto ottenuto dallapplicazione del solo o veicolo (controllo).
Valutazione clinica
Dopo 3 mesi di trattamento con Pro-Xylane si osservato un netto miglioramento dei punteggi relativi alle rughe, al rilassamento cutaneo e alle macchie attiniche e ci si verificato sia rispetto alle condizioni basali, sia nei confronti della zona trattata con il solo veicolo.
Valutazione istologica
fibre spesse e destrutturate che viene indicato con il termine elastosi solare. Dopo 3 mesi di trattamento con Pro-Xylane nel derma superficiale, a livello della zona di Grenz (zona di rigenerazione che appare nelle pelli molto esposte al sole), si verificato un riarrangiamento delle fibre elastiche ed un aumento della fibrillina 1 (una delle componenti delle fibre elastiche). Studi di immunofluorescenza hanno inoltre evidenziato che Pro-Xylane ha altres indotto un incremento della sintesi di condroitin-6-solfato, un GAG la cui carenza stata documentata nella cavit delle rughe (Figura 9).
ro-Xylane: effetti in vivo sulle propriet meccaniche della cute
La zona dellantitrago costantemente esposta allambiente e pertanto soggetta al fotoinvecchiamento. Questultimo, nel derma superficiale, caratterizzato da un accumulo di
Leffetto immediato in vivo di Pro-Xylane sulle propriet meccaniche della cute stato studiato a livello dellavambraccio mediante limpiego del torsiometro: unora dopo lapplicazione si osservato un notevole aumento dellelasticit e della tonicit della cute.
Figura 8. Modello Episkin: la cute trattata con Pro-Xylane (b) mostra rispetto ai controlli (a) un aumento del numero di filamenti di ancoraggio (fl) tra lepidermide e il derma, nonch delle fibrille (fb).
Figura 9. Contenuto in condroitin-6-solfato della cute prima (a) e dopo trattamento con Pro-Xylane (b). (Il GAG verde).
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Tirrenia (PI), 23 Settembre 2006 Genova, 21 Ottobre 2006 Palermo, 4 Novembre 2006
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Altra Specializzazione
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Obiettivo della rivista
Articoli in supplementi al fascicolo
Il Journal of Plastic Dermatology, organo ufficiale dellInternational-Italian Society of PlasticAesthetic Dermatology, si rivolge a tutti i dermatologi (e cultori della materia) che vogliono mantenersi aggiornati sia sugli aspetti patogenetici degli inestetismi e dellinvecchiamento della cute, sia sulluso delle nuove tecnologie (laser, radiofrequenza, luce pulsata, ecc), delle sostanze esfolianti, dei materiali iniettivi per la supplementazione dermica, dei dermocosmetici, degli integratori, ecc. Il Journal of Plastic Dermatology pubblica, articoli originali, casi clinici, rassegne, report congressuali e monografie.
Preparazione degli articoli
Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Womens psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996; 23 (Suppl 2):89
Libri
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and lea dership skill for nurses. 2nd ed. Albany (NY): Delmar Publisher; 1996
Capitolo di un libro
Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press; 1995, p.465
Figure e Tabelle
Gli articoli devono essere dattiloscritti con doppio spazio su fogli A4 (210 x 297 mm), lasciando 20 mm per i margini superiore, inferiore e laterali. La prima pagina deve contenere: titolo, nome e cognome degli autori, istituzione di appartenenza e relativo indirizzo. La seconda pagina deve contenere un riassunto in italiano ed in inglese e 2-5 parole chiave in italiano ed in inglese. Per la bibliografia, che deve essere essenziale, attenersi agli Uniform Requirements for Manuscript submitted to Biomedical Journals (New Eng J Med 1997; 336:309). Pi precisamente, le re f e renze bibliografiche devono essere numerate pro g ressivamente nellordine in cui sono citate nel testo (in numeri arabi tra parentesi). I titoli delle riviste devono essere abbreviate secondo lo stile utilizzato da PubMed (la lista pu essere eventualmente ottenuta al seguente sito web: http://www.nlm.nih.gov).
Articoli standard di riviste
Per favorire la comprensione e la memorizzazione del testo raccomandato limpiego di figure e tabelle. Per illustrazioni tratte da altre pubblicazioni necessario che lAutore fornisca il permesso scritto di riproduzione. Le figure (disegni, grafici, schemi, fotografie) devono essere numerate con numeri arabi secondo lordine con cui vengono citate nel testo ed accompagnate da didascalie redatte su un foglio separato. Le fotografie possono essere inviate come stampe, come diapositive, o come immagini elettroniche (formato JPEG, EPS, o TIFF). Ciascuna tabella deve essere redatta su un singolo foglio, recare una didascalia ed essere numerata con numeri arabi secondo lordine con cui viene citata nel testo
Come e dove inviare gli articoli
Parkin MD, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Friedl HP, Ivanov E, et al. Childhood leukaemia in Europe after Chernobil: 5 year follow-up. Br J Cancer 1996; 73:1006
Articoli con organizzazioni come autore
Oltre al dattiloscritto in duplice copia, necessario inviare anche il dischetto magnetico (formato PC o Mac) contenente il file con il testo e le tabelle. Gli articoli vanno spediti al seguente indirizzo: Dott. Pietro Cazzola Edizioni Scripta Manent Via Bassini 41 20133 Milano E-mail: jpddimaio@yahoo.it scriman@tin.it
The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical exercise stress testing. Safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 164:282
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Vol. 2, n.

Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants

R. Schiener, T. Brockow, M. Weimer, B. Hochdorfer, L. Freitag, B. Salzer, E. Resch, R.U. Peter

Francesco Romano, Duilio Della Libera, Giovanni Prosdocimo

Marzia Caproni, Barbara Giomi, Lucilla Melani, Paolo Fabbri

Elisabetta Perosino, Danilo Gonella, Stefano Fatelli

Giuseppe Losasso, Antonino Di Pietro

Antonio Di Maio, Pietro Cazzola

Indexed in: EMBASE, EMNursing, Compendex, GEOBASE

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pag. 5 Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants

pag. 33 Telangiectasias of the face: treatment using Nd-YAG laser at 1064nm

pag. 39 Balneo-phototherapy. Superiority can no longer be denied

Elisabetta Perosino, Danilo Gonella, Stefano Fatelli

Antonio Di Maio, Pietro Cazzola

Journal of Plastic Dermatology 2006; 2, 2

Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants*

Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants*

Introduction The skin is one of the largest organs of

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Free radicals Ionization of a compound normally

Substrate Succinate O2 O2+ H202 O2

NADH NADH Dehydrogenase Succinate Dehydrogenase FeS Cytochrome b Cytochrome C1 C a a3

Journal of Plastic Dermatology 2006; 2, 2

Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants

Journal of Plastic Dermatology 2006; 2, 2

A. Actinic keratosis Treatment Control Intervention B. NMSC* Treatment Control Intervention

Cumulative AKs 10 13 p = 0.001 37

NMSC/Patient1 0.26 p < 0.01 0.02

Patients with NMSC1 9 p < 0.02 1

Improvement2 9 ! 9, NS 9 ! 1, p < 0.05

Tumor latency* 22.30 21.2 20.5 19.20 23.31 26.14

Tumor multiplicity** 1.23 1.75 2.10 2.5 0.31 0.23

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Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants

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Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants

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Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants

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Retrospective study on non-ablative radiofrequency for skin rejuvenation

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> 75% 10 19 2 20% 23%

50-75% 25 6 6 50% 54%

< 24% 10 5 8 20% 15%

> 75% 9 21% 22%

50-75% 20 53% 49%

< 24% 15 18% 20%

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tessutali del laser Erbium:YAG Interazioni

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Figura 1. Curva dello spettro di assorbimento dellacqua (mod. da Fleming, 1999).

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VSP Laser Erbium:YAG (Variable Square Pulse)

75-100 sec 250-350 sec 450-550 sec 750-1500 sec