012744851 Kenyi 991420664 Doctor moron

999-302-562

UNIVERSIDAD RICARDO PALMA

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

MONOGRAFIA: ASMA CRISIS ASMATICA

ALUMNA : Crovetto Urteaga ,Mauricio Gabriel

CURSO

: Patologa Clnica

PROFESOR : Dr. Lozano PE!!

1.

ndice.3

2. Introduccin4 3. Etiopatogenia..5 4. Patognesis6-7 5. Patologa8-9 6. Manifestaciones clnicas10 7. Criterios11 8. Tratamiento12-38 8.1 objetivos del tratamiento.12-13 8.2 tratamiento no farmacolgico.14 8.3 tratamiento farmacolgico.15-30 8.3.1 anti inflamatorios no esteroideos.16 8.3.2 cortico esteroides..17 8.3.3 DARMES..18 8.3.4 antimalaricos..19 8.3.5 inmunosupresores..19-27 8.3.6 agentes biolgicos..27-30 8.4 tratamiento quirrgico.31-38 9.bibliografia..39

Introduccin
La Artritis Reumatoidea es una enfermedad inflamatoria, crnica, autoinmune y sistmica, de etiologa desconocida, cuyo principal rgano blanco es la membrana sinovial de las articulaciones lo que lleva progresivamente a distintos grados de invalidez. Tiene distribucin mundial. La prevalencia es del 0,8% con una variacin del 0,3 % al 2,1 % (segn Harrison). Su incidencia vara en diferentes poblaciones entre 0,2 a 0,4 por mil personas por ao y tiende a aumentar con la edad. Es ms frecuente en mujeres que en hombres, con una relacin de 2-3 : 1 en EE.UU. Esta diferencia entre sexos disminuye a edades ms avanzadas. La edad de inicio es a los 40 aos 10 aos (25-50 aos, aunque puede comenzar a cualquier edad). Aproximadamente el 10% de los enfermos de AR tiene un familiar de primer grado que sufre la enfermedad. Los gemelos monocigotos tienen una concordancia cuatro veces mayor que los dicigotos (igual riesgo que los hermanos no gemelos); pero en los gemelos monocigotos solo hay una concordancia del 15 al 20% lo que indica que hay otros factores aparte de los genticos que desempean un papel etiopatognico importante. La severidad del compromiso articular es variable, pero por lo general es progresivo y ocasiona diferentes grados de incapacidad, deformidad y destruccin articular.3 Los pacientes sufren dao con dolor y limitacin en la funcin articular, pueden presentar manifestaciones extra-articulares y su expectativa de vida est acortada. No hay un tratamiento curativo conocido para la AR. El impacto econmico y social es muy grande, ya que el 50% de los pacientes estn severamente discapacitados a los 10 aos de la enfermedad. Hasta hoy no se ha encontrado ningn agente teraputico simple que resulte universalmente efectivo para la artritis reumatoidea por lo que se ha convertido en una regla aplicar un rgimen de combinacin de drogas. Recientemente se han introducido varios agentes nuevos con mecanismos nicos de accin y se ha descubierto que
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producen diferentes grados de beneficio clnico. Entre estos agentes estn: los antagonistas de los folatos y de la purina, los agentes alquilantes y antipiridaminas. Tanto el anticuerpo monoclonal quimrico factor de necrosis tumoral alfa, como la interleukina-1 recombinante humana antagonista- del receptor, esperan por su aprobacin para uso general, pero ya han sido sometidos a considerable estudio

Etiopatogenia:
Se ha reconocido por aos la agregacin familiar, no obstante, no se conoce el mecanismo preciso mediante el cual el sistema mayor de histocompatibilidad (MHC) induce susceptibilidad a AR. Sin embargo se sabe el papel de algunos genes del locus DR. As se demostr que hasta un 70% de los pacientes con AR clsica o definida expresan HLADR4. Los pacientes homocigotos para el DR4 tienen manifestaciones clnicas mas severas y generalmente son seropositivos para el Factor Reumatoideo (FR). Otros antgenos del MHC, especialmente del locus DP y DQ, tambin se han asociado a la enfermedad. Los factores de riesgo gentico no explican la totalidad de la incidencia, lo que sugiere la participacin de agentes ambientales y/o infecciosos.2 Un husped susceptible genticamente puede desarrollar una sinovitis crnica al ponerse en contacto con antgenos bacterianos o virales. Se inicia una respuesta inmune contra stos, la cual se vuelve permanente por reaccin cruzada con antgenos similares del husped, ocasionando prdida de la tolerancia inmunolgica normal y autoinmunidad crnica y destructiva. De los virus implicados en la AR se incluyen: Epstein Barr, Citomegalovirus, Coxsackie B, Echovirus, Parvovirus B-19, Rubola, Herpes, Micoplasma, etc. El proceso por el cual el agente infeccioso podra desencadenar una artritis crnica podra ser: la infeccin persistente de las estructuras articulares o la retencin de los productos microbianos en los tejidos sinoviales que generara una respuesta inflamatoria crnica; que los microorganismos o la respuesta a ellos indujera una reaccin inmunitaria contra componentes de la articulacin, alterando su integridad y desenmascarando los pptidos antignicos (reactividad frente al colgeno tipo II y protenas del shock trmico); otra se basa en que el agente saturara al husped de determinantes con reaccin cruzada, expresados en la superficie articular como consecuencia de la similitud molecular; los productos de los microorganismos
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infecciosos podran inducir tambin la enfermedad; y la posible importancia de los superantgenos producidos por Estafilococo, Estreptococo y M. Arthritidis que son protenas con capacidad de unin a las molculas de HLADR. De los factores ambientales posiblemente implicados, el nico que se ha demostrado claramente asociado es el consumo de cigarrillos

Patognesis:
En la patogenia de la AR se sobreponen dos tipos de fenmenos: Uno que lleva a la inflamacin articular, probablemente mediado por linfocitos T y otro que lleva a la destruccin articular, donde vasos de neoformacin, clulas sinoviales, clulas tipo fibroblastos y macrfagos, constituyen el tejido de granulacin que destruir al cartlago y al hueso. El primer hecho patolgico en la AR es la generacin de nuevos vasos sanguneos sinoviales. Esto se acompaa de trasudacin de lquido y migracin de linfocitos a la membrana sinovial y de polimorfonucleares al lquido sinovial, fenmenos mediados por la expresin de molculas de adhesin especficas. Esto produce mltiples efectos que lleva a la organizacin de la sinovia en un tejido invasor, llamado pannus, que puede degradar cartlago y hueso. La sinovial reumatodea tiene muchas caractersticas de un tumor que invade localmente, pero nunca deja de responder a factores antiproliferativos o antiinflamatorios ni da metstasis. En la etapa inicial de la enfermedad, los linfocitos T son activados por un antgeno o antgenos actualmente desconocidos. Se supone que en esta etapa se inicia la informacin que llevar a la amplificacin de la respuesta inmune, el reclutamiento de mononucleares, la transformacin de linfocitos B en clulas productoras de anticuerpos, liberacin de citoquinas, formacin de complejos inmunes, activacin del complemento, quimiotaxis, llegada de polimorfonucleares, fagocitosis, liberacin de enzimas lisosomales y radicales libres, todo lo cual contribuye a la gnesis del proceso inflamatorio. Por otro lado, la activacin de macrfagos lleva a la liberacin de potentes citoquinas proinflamatorias, como la interleukina 1 (Il-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), que inducen la expresin de molculas de adhesin en el endotelio y la activacin de metaloproteinasas. Esto favorece el reclutamiento celular y la destruccin tisular.

El papel que los linfocitos T tienen en la patogenia de la AR parece avalado por la relacin entre el antgeno de histocompatibilidad de clase II, el HLA-DR4 y la enfermedad. Estos antgenos presentan pptidos a los linfocitos T CD4. Se ha descrito una asociacin de intensidad variable entre estos antgenos, en particular entre una secuencia de 4 aminocidos conocido como "el eptope compartido", ubicados en la cadena b de ellos en un sector que est en contacto estrecho con el pptido que se presenta y con el receptor del linfocito T; la asociacin de esta secuencia de "epitope compartido" es con las formas clnicas de mayor gravedad de la AR. Sin embargo, las citoquinas derivadas de los linfocitos T, el Interfern g y la Il-2, son extraordinariamente escasas en la membrana sinovial reumatodea y la expansin clonal de los linfocitos en la sinovial ha sido controvertida. Esto ha hecho pensar que bastan pocos linfocitos T para iniciar y mantener una respuesta inmune, o que otras citoquinas o que las relaciones intercelulares o ambos son suficientes para amplificar este mecanismo. La destruccin tisular lleva a la aparicin de neoantgenos, como el colgeno tipo II, constituyente principal del cartlago articular, lo que contribuye a la cronicidad de la inflamacin. La enorme infiltracin de linfocitos de la sinovial, podra corresponder al reclutamiento celular estimulado por la aparicin de nuevos antgenos, lo que explicara las dificultades en encontrar expansin oligoclonal de los linfocitos T, ya que habra muchos antgenos estimulando la proliferacin de ellos. La infiltracin linfocitaria y la formacin de centros germinales que hacen de la sinovial casi un rgano linfoide secundario, apoyan la idea de la naturaleza autoinmune de esta enfermedad. Uno de los autoanticuerpos ms caractersticos, aunque no exclusivo de la AR, es el factor reumatodeo (FR), sintetizado en parte en la sinovial, que aparece tambin en el suero. Los Factores Reumatodeos son anticuerpos habitualmente del tipo de la inmunoglobulina M (IgM), dirigidos contra el fragmento Fc de la inmunoglobulina G (IgG), la que por razones no bien precisadas se hace antignica. La IgM es un potente activador del Complemento a partir de lo cual se generara la actividad biolgica proinflamatoria caracterstica de los FR. Los FR no son todos IgM, hay algunos que son IgG, IgA e IgE. Estos no se detectan con los exmenes habituales que se usan en clnica.1 Otros autoanticuerpos que se detectan por inmunofluorescencia indirecta son los anticuerpos antinucleares (AAN) hasta en el 30 a 40% de los pacientes a titulos bajos, el factor antiperinuclear

mas especfico que lo AAN y FR, tambien anticuerpos contra colgeno tipo I, II IX y XI, anti-SS-A, anti-SS-B, anti-histonas, anti-queratina y anti-HnRNP. Tanto en el suero como en el lquido sinovial se han encontrado complejos inmunes, los que juegan un papel importante en la activacin y perpetuacin de la respuesta inflamatoria a nivel sinovial y vascular

Patologa
Las tres caractersticas patolgicas principales de la AR son: 1) Serositis. a - Sinovitis de las articulaciones, vainas tendneas y bursas. b - Serositis de la pleura y del pericardio. 2) Ndulos subcutneos. 3) Vasculitis. Sin embargo ninguno es patognomnico de la Artritis reumatoidea. Los cambios patolgicos precoces de la articulacin en la AR son: Dao microvascular asociado con angiognesis y con proliferacin de las clulas de la membrana sinovial (la que normalmente es una capa de una a tres clulas de espesor) que llega a ser de 6 o 7 capas de clulas. Los eventos celulares iniciales asociados con dao de clulas endoteliales incluyen: actividad fagoctica de las clulas sinoviales, MN y PMN. Infiltracin de la sinovial por linfocitos y clulas plasmticas; edema, ingurgitacin venosa, obstruccin capilar. La membrana sinovial se encuentra engrosada por la gran proliferacin de los sinoviocitos, edematosa, con infiltracin por clulas linfoplasmocitarias que en etapas ms tardas de la enfermedad puede constituir verdaderos ndulos linfticos con centros germinativos en el estroma subsinovial. La mayora de los linfocitos son T. Hay tambin muchas clulas plasmticas que producen localmente Ig y FR del tipo IgG (IgG contra IgG, en suero es ms comn IgM contra IgG). Estas Ig de sntesis local se pueden autoasociar o reaccionar con

componentes del colgeno, fracciones de cartlago, derivados de fibrina, IgG o con cidos nucleicos. Como resultado se forman complejos inmunes (CI), los que gatillan la cascada del complemento en el espacio extracelular de la articulacin como el fluido sinovial. En el lquido sinovial de la AR el complemento se encuentra disminudo y se produce fagocitosis de los CI por PMN con una liberacin de enzimas proteolticas, radicales de oxgeno y de metabolitos del cido araquidnico. Este proceso inflamatorio daa a la sinovial, cartlago, hueso, ligamentos y tendones. Las enzimas colagenasas derivadas de los PMN y clulas sinoviales reumatodeas contribuyen a la destruccin del tejido. El PANNUS REUMATODEO es un tejido de granulacin vascular compuesto por clulas sinoviales proliferadas, pequeos vasos sanguneos, protenas estructurales, proteoglicanos y clulas inflamatorias. El pannus causa destruccin (erosin) del tejido articular situado en la zona de unin entre la membrana sinovial y el cartlago. En etapas finales, el pannus puede originar tejido fibroso u seo, ocasionando anquilosis definitiva. Los Ndulos subcutneos estn presentes en el 25 % a 30 % de los enfermos. Son granulomas en los tejidos subcutneos y en los tendones; rara vez en vsceras como el corazn o pulmn. En la histologa hay un rea central de necrosis rodeada por clulas MN, los macrfagos se alinean en empalizada y hay una capa externa de tejido fibroso con linfocitos y clulas plasmticas. La Vasculitis se observa en 8 % a 10 % de los enfermos. La inflamacin de los pequeos vasos sanguneos puede producir variadas manifestaciones clnicas. Las lesiones ms comunes ocurren alrededor de las uas y aparecen transitoriamente durante el curso de una fase de "actividad" de la enfermedad. Vasculitis ms persistentes pueden conducir a lceras, que son muy dolorosas, y an, a gangrena con necrosis alrededor de los malolos. Es una caracterstica de gravedad de la enfermedad.

Manifestaciones clnicas:
La AR es una enfermedad sistmica que se caracteriza por sntomas constitucionales y manifestaciones articulares y extraarticulares. Aunque los articulares son los ms prominentes, no son necesariamente los primeros en aparecer o los ms manifiestos. Aproximadamente 2/3 partes de los pacientes comienza de forma gradual con fatiga, anorexia, debilidad generalizada y sntomas musculoesquelticos vagos, hasta que se hace evidente la sinovitis. Este perodo puede durar semanas o meses. Los sntomas especficos comienzan en forma gradual con afectacin poliarticular (manos, muecas, rodillas y pies y por lo general simtrica). En aproximadamente el 10% el comienzo es ms agudo y cursa con la aparicin rpida de una poliartritis que se suele acompaar de fiebre, linfaadenopatas y esplenomegalia. En 1/3 parte los sntomas pueden estar limitados inicialmente en una o varias articulaciones. Por lo general simtrico, aunque el patrn asimtrico tambin puede presentarse. El diagnostico es fundamentalmente clnico, sus caractersticas son poliartritis lenta progresiva con tendencia a la simetra, rigidez matinal, edema articular fusiforme en etapas iniciales, desarrollo subsecuente de deformidades tpicas, ndulos subcutneos y FR positivo.

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Criterios revisados en 1987 para la clasificacin de la Artritis Reumatoidea

1. Lneas bsicas para la clasificacin:

a) se necesitan cuatro de los siete criterios para clasificar a un paciente como afectado de artritis reumatoidea
b) los pacientes con dos o mas diagnsticos clnicos no quedan excluidos 2. Criterios: a) rigidez matutina que dura una hora antes de que se alcance la mejora funcional mxima b) artritis de tres o ms reas articulares observadas simultneamente por un mdico, con tumefaccin de partes blandas o derrame articular, no solamente sobre reas con hipertrofia sea. Las catorce reas articulares que se pueden afectar son: interfalngica proximal, metacarpofalngica, mueca, codo, rodilla, tobillo y metatarsofalngica. c) Artritis de las articulaciones de la mano d) Artritis simtrica: afectacin simultnea de las mismas reas articulares en ambos lados del cuerpo. e) Ndulos reumatoideos: ndulos subcutneos sobre las prominencias seas, superficies extensoras o regiones yuxtaarticulares, observados por un mdico.

f) Factor reumatoideo srico: demostracin de concentraciones sricas anmalas de factor reumatoideo por cualquier mtodo con el que el resultado haya sido positivo en menos del 5% de personas de control normales.

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g) Alteraciones radiolgicas: alteraciones tpicas de AR en radiografas posteroanteriores de radio y mueca, como erosiones o descalcificacin sea inequvoca, localizadas en las zonas adyacentes a las articulaciones afectadas.

Los criterios de la a-d deben estar presentes durante al menos seis semanas. Los criterios de la b-e deben ser observados por un mdico.

Tratamiento
Objetivos del tratamiento El principal objetivo es lograr la remisin total de la enfermedad, situacin poco probable en pacientes con AR. No obstante, podemos decir que se ha logrado cuando ha desaparecido el/la: Dolor articular de origen inflamatorio Rigidez matinal Fatiga Sinovitis en el examen fsico Progresin del dao radiolgico Elevacin de la VES o PCR.

Si la remisin completa no se alcanza, los objetivos del manejo teraputico, ser el control de la actividad de la enfermedad, aliviar el dolor, mantener la funcin para las actividades de la vida diaria y el trabajo y maximizar la calidad de vida. Es difcil y controvertido, debido a que todava se desconoce la etiologa de la enfermedad, y tambin el mecanismo de accin de algunos frmacos utilizados, su tratamiento es emprico. Ninguna de las intervenciones tiene carcter curativo, s paliativo. Son muy importantes las medidas generales de educacin, reposo adecuado, terapia fsica y terapia ocupacional. A todos los enfermos con AR se les debe aconsejar para que alternen perodos de reposo (de modo de disminuir la inflamacin debida a estrs mecnico) con perodos de actividad articular (para mantener los rangos de movilidad articular y la potencia

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muscular). Hay que individualizar cada paciente para indicar frulas de reposo en la mueca, bastones, muletas o aparatos ortopdicos de apoyo. Existe consenso general acerca de que la progresin radiolgica con destruccin gradual del cartlago y del hueso, que conduce a deformacin articular, ocurre invariablemente en la mayora de los pacientes. Los estudios prospectivos a largo plazo en la AR sealan una declinacin progresiva de la capacidad funcional a lo largo del tiempo. Este curso es poco influido por el tratamiento farmacolgico, a menos que se inicie muy precozmente el uso de drogas antirreumticas. Esta situacin exige que en la AR se establezca el diagnstico correcto rpido para iniciar un tratamiento oportuno. En otro grupo de enfermos no ocurre esta destruccin articular, pero desgraciadamente no es lo ms comn. El tratamiento de la AR ha cambiado considerablemente en los ltimos 15 aos. El comienzo gradual o insidioso es ms frecuente que el comienzo brusco. Sobre el curso de la AR alrededor del 20 % de los pacientes tendr un curso monocclico y la AR disminuir en unos 2 aos. El otro 80 % va a tener un curso policclico o progresivo. El porvenir para los 2 tipos de comienzo es similar. La AR es una de las causas de invalidez comunes por las que la gente debe acogerse a jubilacin por enfermedad. En un estudio reciente se encontr que el porvenir de un paciente con AR despus de 12 aos de enfermedad era que el 20 % haba mantenido su capacidad funcional y un 80 % estaba parcialmente incapacitado (en un 12 % a 16 % esta invalidez ser total). Otro estudio demostr que la expectativa de vida se acorta en 7 aos para los hombres y en 3 aos para las mujeres. Los factores que contribuyen al mal pronstico vital son la presencia de manifestaciones extra-articulares de la AR, las infecciones y las complicaciones de los medicamentos como la toxicidad gastro-intestinal de los antiinflamatorios no esteroidales (AINEs). Las caractersticas de la enfermedad en los perodos de actividad son rigidez matutina que dura 15 minutos o ms; fatiga y malestar general; una poliartritis con dolor articular; y al examen fsico la palpacin de las articulaciones dolorosas o sensibles que muestra una hinchazn articular que es blanda al ser tocada o con edema de las vainas tendinosas o ambas. La VES y la PCR suelen elevarse en los perodos de inflamacin. Un enfermo se encuentra en fase de inactividad o de remisin si durante 3 meses no ha tenido hinchazn articular dolorosa, si tiene una rigidez matutina que dura menos de 15 minutos, no hay inflamacin con sinovitis al examen fsico y la VES es menor de 30 mm/hora.

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Tratamiento no farmacolgico Educacin Es muy importante la educacin del paciente y de los familiares. Se debe hacer una explicacin amplia de la naturaleza de la enfermedad, sus manifestaciones clnicas, diferentes formas, posibilidad de exacerbaciones y remisiones espontneas y diferentes modalidades teraputicas. Dieta En general debe ser adecuada y balanceada, particularmente cuando se asocia con deficiencia proteica severa. Es aconsejable evitar la obesidad con el objeto de disminuir la carga a las articulaciones que soportan peso. Reposo Es importante el reposo tanto fsico como emocional, particularmente durante las fases de actividad de la enfermedad; el reposo total no es necesario, pero tampoco llegar a la fatiga; se debe tratar de llevar una vida normal, acortando el tiempo de trabajo y tomando perodos frecuentes de descanso. En casos graves con engrosamientos dolorosos de las articulaciones, es necesario el reposo con el fin de disminuir el proceso inflamatorio y prevenir la deformidad. Medicina fsica Durante todas las etapas de la enfermedad, especialmente cuando aumenta la deformidad y hay limitacin funcional, deben considerarse las diferentes medidas de terapia fsica como elementos muy importantes dentro del programa de manejo del paciente reumatoideo. La aplicacin de calor local a base de compresas hmedas, baos de parafina, etc., seguido de ejercicios controlados, es de gran ayuda para aliviar el dolor y el espasmo muscular. Estos tienen por objeto conservar y aumentar la amplitud de los movimientos articulares y fortalecer los msculos. El paciente debe ser instruido en tomar un bao caliente por 20 a 30 minutos seguido de movimientos ligeros y cuidadosos de las articulaciones. Es importante continuar con este programa, aunque la enfermedad parezca relativamente asintomtica. Se pueden utilizar frulas ligeras para inmovilizar muecas, rodillas, etc., con el fin de aliviar el espasmo muscular y permitir una posicin correcta, especialmente durante la 14

noche; el empleo de muletas o de bastn est justificado cuando una articulacin que soporta peso se encuentra severamente comprometida

Tratamiento farmacolgico El Panel considera que se debe prestar una atencin muy especial a los enfermos con un diagnstico reciente de AR. En este sentido, la necesidad de instaurar tratamiento con FAME tan pronto como se ha establecido el diagnstico de AR a fin de evitar su progresin, est firmemente establecida. Cuanto ms precoz sea la introduccin de los FAME mayor ser su eficacia y la probabilidad de alcanzar la remisin. Retrasos de slo unos meses en la iniciacin de los FAME, en especial durante los 2 o 3 primeros aos de la enfermedad, se acompaan de una menor tasa de respuesta. De forma similar, con el uso de las terapias ms efectivas capaces de inducir una mayor reduccin de la inflamacin articular, se han obtenido los mejores resultados. Por tanto, rapidez y efectividad en el tratamiento de la AR de inicio reciente, contribuirn decisivamente a conseguir los objetivos teraputicos ya mencionados. La mayor objecin al tratamiento inicial con FAME es la posibilidad de tratar como AR a pacientes con poliartritis transitoria, pero en todo caso, una poliartritis que persiste ms de 12 o 14 semanas tiene una alta probabilidad de ser persistente. Por ello, aunque no cumplan los criterios de clasificacin para AR del American College of Rheumatology, y teniendo en cuenta su alta probabilidad de que se trate de las fases iniciales de una AR, el Panel considera justificado iniciar en estos pacientes tratamiento con DARME. Para facilitar el acceso rpido de los enfermos con AR de inicio reciente a un tratamiento correcto, el Panel considera de importancia crucial el que las unidades de reumatologa establezcan los mecanismos necesarios de comunicacin con los centros de salud para agilizar la referencia de los pacientes con artropatas inflamatorias, con el fin de confirmar en su caso el diagnstico de AR e instaurar tratamiento con FAME lo antes posible. Se considera que los enfermos con un cuadro articular inflamatorio se deben remitir al reumatlogo (y atendidos por ste) lo antes posible, pero nunca ms tarde de 3 meses desde el inicio de los sntomas. Para que las unidades de reumatologa puedan atender con la deseable rapidez a

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estos pacientes, el Panel recomienda el establecimiento en dichas unidades de consultas de artritis precoz.

Antiinflamatorios No Esteroides (AINES) Disminuyen el dolor y la inflamacin. Hay numerosos AINES los que no son ms eficaces como antiinflamatorios que la aspirina tradicional, pero pueden ser mejor tolerados. Si el AINE elegido no es suficiente en disminuir el dolor y la inflamacin (luego de 2 semanas de terapia al menos), se puede cambiar a otra variedad de AINE. No hay beneficio en combinar AINES entre s y, por el contrario, aumentan las complicaciones (alergias, dao al tubo digestivo). Ocasionalmente, se puede utilizar con xito slo analgsicos (Paracetamol por ejemplo), lo que disminuye el riesgo de los efectos adversos de los AINES. Los antiiflamatorios ayudan a reducir el dolor y la inflamacin, pero no eliminan por completo los signos y sntomas de AR activa. Inhiben uno o ambos tipos de enzima ciclooxigenasa COX-1 (constitutiva) y COX-2 (en rganos inflamados). El bloqueo selectivo de COX-2 por el celecoxib y rofecoxib, no difiere en los efectos antiinflamatorios de los AINES convencionales pero tienen a su favor los menores efectos adversos gastrointestinales, especialmente menos hemorragias del aparato gastrointestinal superior. A pesar de estas ventajas tan importantes se deben considerar sus reacciones adversas como alergias y retencin de lquido por lo que se deben usar con precaucin en pacientes con insuficiencia renal; adems debe tenerse en cuenta su elevado costo en tratamientos crnicos.1 La dosis recomendada es de 4 a 6 gramos en las 24 hs. repartidas en 4 tomas, con respecto a la aspirina, indometacina entre 75 y 150 mg da. Ibuprofeno 2400 mg da en 3-4 dosis, naproxeno 1000mg da en dos dosis. Ketoprofeno 300-400 mg diarios en 2-3 dosis. Diclofenac 75-150 mg da en 3 tomas. Piroxicam 20 mg diarios, dosis nica. Algunos efectos secundarios son trastornos gastrointestinales, los cuales se pueden producir con el empleo de preparados de cubierta entrica y administracin de protectores de la mucosa. Otros pueden ser: hemorragia gastrointestinal, tinnitus, hipersensibilidad, asma o desarrollo de plipos nasales, hipoprotombinemia y hepatotoxidad.
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Corticoesteroides. (CS) Se utilizan en dosis bajas y para algunos enfermos. El uso de CS (habitualmente 7,5 mg/da o menos de prednisona por 1 a 6 meses) exige que ambos, el mdico y el enfermo, conozcan bien los numerosos efectos colaterales potenciales. Los CS pueden retardar el dao articular al interferir con las actividades de la membrana celular, inhibir la sntesis de prostaglandinas y de leucotrienos. Utilizados en conjunto con los agentes antirreumticos pueden cubrir el lapso que ellos demoran en comenzar a actuar y otorgarle al paciente un perodo confortable con buena capacidad funcional. Se debe vigilar el desarrollo de efectos adversos como hipertensin arterial, hiperglicemia, osteoporosis, ganancia de peso, retencin hidrosalina, cataratas, fragilidad cutnea, aterosclerosis temprana. Las indicaciones principales son: -cuando la enfermedad es severa, con fiebre, anemia, neuropatas y no ha respondido a las medidas usuales. -por razones socieconmicas (dosis bajas) -en la vasculitis reumatoideas severas (dosis altas) -en el hiperesplenismo severo (Sndrome de Felty) -posiblemente en presencia de pleuresa y/o pericarditis sintomtica y severa -cuando existe una complicacin ocular grave, como escleromalasia perforante, iritis, etc... -probablemente en ciertos subgrupos de AR (AR del anciano) La inyeccin articular y periarticular de corticoides esta indicada en: -cuando una o pocas articulaciones estn comprometidas, produciendo un rpido alivio sintomtico aunque temporario. No debera repetirse antes de los tres meses. -cuando unas pocas estn muy comprometidas en presencia de una forma generalizada -para facilitar la rehabilitacin y prevenir deformidad
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Antirreumticos (DARME) Tambin llamadas drogas antirreumticas de accin lenta o modificadoras de la artritis reumatodea. Revisaremos algunos DARME: drogas modificadoras de la AR, sus indicaciones en AR y en otras condiciones y los posibles mecanismos de accin. Para elegir el DARME adecuado para cada paciente hay que tener en cuenta muchos factores como por ejemplo: eficacia, conveniencia de administracin, requerimiento de programas de monitoreo, costos, tiempo hasta que la droga muestre su beneficio y la frecuencia y gravedad de los efectos adversos. Hay que considerar que muchos casos se dan en mujeres en edad reproductiva, por lo que se indicarn adecuadas medidas anticonceptivas y evaluar la necesidad de modificar la droga durante el embarazo y la lactancia. Basado en consideraciones de seguridad y conveniencia muchos eligen a la hidroxicloroquina o sulfasalazina como terapia inicial, pero cabe poner nfasis que para pacientes con enfermedad muy activa y con marcadores de pobre pronstico se prefiere el metotrexate o una terapia combinada. Si el paciente no ha alcanzado la remisin de la enfermedad con el primer esquema teraputico debe indicarse metotrexate o una terapia combinada si el MTX no estuvo dentro del primer esquema de tratamiento. Para quienes reciban MTX y no alcanzaron resultados significativos an con dosis elevadas (25 mg semanales), o presentan intolerancia o el MTX est contraindicado, se indican otras DARME o una terapia biolgica como monodrogas o en tratamiento combinado

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Agentes antimalricos: Cloroquina e Hidroxiclororoquina, se acumulan en los tejidos y tienen vida media prolongada. El comienzo de su accin es tardo, 3 a 5 meses. Se utilizan en el tratamiento de la AR y del Lupus eritematoso y otras enfermedades del tejido conectivo desde los aos cincuenta. Las reacciones adversas incluyen indigestin, exantema cutneo, alteraciones visuales y retinopata aunque la toxicidad de la retina es baja en las dosis recomendadas que son hasta 4 mg / kilo de peso ideal para la cloroquina difosfato y de hasta 6mg / kilo da peso ideal para la hidroxicloroquina sulfato, que es mucho menos txica para la retina. Aunque no hay datos de la relacin costo efectividad de la monitorizacin por oftalmologa, se recomienda control cada 6 meses con oftalmlogo para la cloroquina y cada 1 ao para la hidroxicloroquina. Si aparecen indicios de retinopata se suspende el tratamiento. Mecanismo de accin: Inhibe a las enzimas lisosomales; inhibe in vitro las respuestas de PMN y de linfocitos; inhibe in vitro la liberacin de IL-1 y protegera al cartlago in vitro Sales de Oro: Los compuestos de sulfidrilo que contienen oro orgnico se usan desde los aos veinte para el tratamiento de la AR, la AR juvenil y la artritis de la psoriasis. La tasa de respuesta es de 60%sin toxicidad y de 80% con toxicidad mnima en el tratamiento con Oro parenteral. La dosis teraputica completa es de 1 g (alrededor de 10 a 50 mg semanal i.m.). Si despus de haber obtenido respuesta y de haber suspendido el tratamiento la actividad de la artritis reaparece las sales de oro deben reinstalarse. Una vez obtenida la remisin se usa en dosis de mantencin (50 mg i.m. al mes). Toxicidad menor es la aparicin de un exantema no pruriginoso, leucopenia leve o proteinuria mnima. Exigen discontinuar la droga la aparicin de rash con prurito, estomatitis, sabor metlico, proteinuria > 500 mg/24h, leucocitopenia (< 3.000/mm3) o trombocitopenia (< 100.000/mm3). La aparicin de eosinofilia puede preceder otras reacciones adversas ms graves
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como las discrasias sanguneas, la nefropata y las complicaciones pulmonares. Las sugerencias para disminuir la frecuencia de los efectos adversos son 1) que el paciente complete un cuestionario sobre reacciones adversas antes de cada inyeccin 2) semanalmente recuento de blancos y de plaquetas y una vez por mes hemograma completo 3) sedimento urinario en bsqueda de hematuria y proteinuria antes de cada inyeccin y 4) asegurarse que un mdico o enfermera revise mensualmente los resultados de estos exmenes y antes de la inyeccin siguiente. La auranofina, oro por va oral, no parece ser efectiva en AR. Mecanismo de accin: No se conoce. Estudios in vitro han demostrado que el oro tiene un dbil efecto antibacteriano; inhibe la fagocitosis de los macrfagos y de los PMN; inactiva grupos sulfhidrilo; e inhibe la mitognesis inducida por mitgenos y antgenos. Tambin inhibe la presentacin antignica por los macrfagos. Inhibe la actividad de las clulas T y B. Metotrexate (MTX) Ha demostrado ser la droga de eleccin en el tratamiento de la AR. Es de accin rpida, la sinovitis desaparece en 1 a 2 meses y hay sensacin de bienestar. Es un agente efectivo y bastante seguro para el tratamiento de la AR. Tambin se usa para tratar la sinovitis de otras enfermedades del tejido conectivo como la del lupus eritematoso generalizado, esclerodermia y espondiloartropatas; se indica en la terapia de la miositis de las dermato y polimiositis donde permite disminuir las dosis de esteroides (efecto ahorrador de esteroides). Se usa en una dosis una vez por semana; las dosis se han de ajustar segn respuesta y segn toxicidad, a partir de 7,5 mg a 25 mg semanal. Es de uso oral, intramuscular o subcutneo. nfasis en NO usarlo a diario hay que hacer en estos enfermos acostumbrados a tomar numerosas tabletas todos los das. En general a los 6 meses de uso el MTX ha alcanzado su accin mxima. Son contraindicaciones absolutas para su prescripcin una enfermedad renal preexistente o una enfermedad heptica o el abuso de alcohol. En estas tres condiciones la toxicidad del MTX es alta. Como es un teratognico potencial hay que poner gran cuidado en mujeres que puedan concebir o en hombres que deseen concebir bajo MTX y contraindicado en el embarazo. Son complicaciones potenciales graves la mielosupresin y la neumonitis por MTX. Efectos adversos comunes son dolor abdominal, nuseas, estomatitis y ms raro diarrea; ceden en general a la disminucin de la dosis y al agregar terapia con cido flico. La Hepatotoxicidad por tratamiento con MTX es comn, con elevacin de enzimas hepticas, las que se suelen
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normalizar al retirar la droga; la fibrosis o cirrosis heptica es rara. Por MTX es frecuente la anemia macroctica, y ms raras son neutropenia y pancitopenia. Puede haber alopeca que cede al bajar las dosis. En el sistema respiratorio hay neumonitis, ms frecuente en pacientes fumadores lo que obliga a suspender la droga. A veces se infecta secundariamente esta neumonitis con grmenes oportunistas. Los pacientes en tratamiento con MTX tienen mayor riesgo de hacer infeccin por virus Herpes zoster. La dosis de suplemento de cido flico es 1 mg al da y parece reducir la frecuencia de algunos efectos adversos como la estomatitis, el adelgazamiento del pelo y la mielosupresin. Mecanismo de accin: El MTX es un anlogo del cido flico y de la aminopterina, inhibe la enzima dihidrofolato reductasa. Circula unido a albmina srica y es metabolizado por el hgado. Disminuye la actividad de la thymidilato sintetasa y as altera la sntesis de DNA. Disminuye la quemotaxis de los PMN, reduce los receptores solubles de IL-2 Leflunomida: Es un agente nuevo desarrollado para el tratamiento de la AR, la eficacia clnica es similar a la del metotrexate. Sus efectos adversos son exantema, alopeca, alergia, baja de peso, diarrea, trombocitopenia y hepatotoxicidad. Mecanismo de accin: Es un inmunorregulador. Inhibe de un modo reversible la enzima dihidroorotato deshidrogenasa a la que se une el metabolito activo de la leflunomida, por lo que se reduce la produccin de uridina y por lo tanto de UDP; y as inhibe la sntesis de novo de las pirimidinas. Las clulas en proliferacin activa como son los linfocitos autoinmunes activados aumentan la sntesis de nucletidos de 8 a 16 veces; los niveles bajos de uridina detienen a estas clulas en la fase G1 del ciclo celular, lo que se produce por activacin del proto-oncogen P53. Otros mecanismos de accin de la leflunomide son que inactiva a la enzima tirosinakinasa lo que interfiere con la activacin de los linfocitos T; inhibe la adhesin de los leucocitos al endotelio; altera la sntesis de citoquinas, aumenta las que son inmunosupresoras: TGFb 1 y disminuye a las inmunoestimuladoras: IL-2. Tambin inactiva a la enzima ciclooxigenasa COX-2, y as tiene un efecto antiinflamatorio. La disminucin en la uridina monofosfato provoca la deplecin de las pirimidinas intracelulares, lo cual disminuye la sntesis de los cidos nucleicos con lo que bloquean la sntesis y proliferacin de inmunocitos. A altas concentraciones, el metabolito activo de la leflunomida tambin inhibe
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la activacin de la protena tirosina kinasa en las clulas T. Cualquiera que sea su mecanismo de accin, la droga parece comparable al methotrexato, en eficacia. El metabolito activo tiene una vida media muy larga (alrededor de 2 semanas), probablemente por la circulacin enteroheptica. La mitad de la droga es eliminada por las heces y un poco menos de la mitad, por la orina. Una dosis de carga. de 100 mg/d durante 3 das facilita la estabilidad del metabolito activo. Puede comenzarse en el da 4 con una dosis de mantenimiento de 20 mg/d. Con el uso de la dosis de carga, el comienzo de la accin de la leflunomida es bastante rpido; la mayora de los pacientes que responden a la droga tienen significativos beneficios despus de slo 1 mes de terapia. La larga vida-media de la leflunomida plantea un problema para las mujeres en edad frtil. Por que su uso es teratognico en los animales, se contraindica para mujeres embarazadas y aquellas en edad frtil que no estn usando algn mtodo contraceptivo. Si una mujer que est tomando la droga quedara embarazada de forma imprevista o quisiera embarazarse, debe descontinuar la leflunomida y seguir un rgimen por 11 d de al menos 8 g de colestiramina (LoCholest, Prevalite, Questran) 3 veces al da. La colestiramina mantiene al metabolito activo de la leflunomida en el intestino bloqueando la circulacin enteroheptica, responsable de la larga vida-media de la droga. Sin la administracin de colestiramina, puede demorar hasta 2 aos para que decrezca el metabolito activo de la Leflunomida a un nivel que resulte seguro para el embarazo. Estudios de eficacia han demostrado que el 60 % de los pacientes mejoran con la terapia de leflunomida, lo cual comprueba por el decrecimiento en el nmero de articulaciones inflamadas y adoloridas y por la influencia positiva en el estado fsico general del paciente. Los estudios han probado tambin un mejoramiento evidente de las actividades funcionales y de la calidad de vida ,en lo que a salud se refiere. Existe incluso alguna evidencia de que la leflunomida puede decrecer radiolgicamente la progresin detectable de la enfermedad reumatoidea. Hasta el 15 % de los pacientes experimentan algn problema gastrointestinal (ej: dolor abdominal, anorexia, diarreas, dispepsia, gastritis, gastroenteritis). Otros efectos menos comunes incluyen rash, prdida de peso, alopecia reversible y empeoramiento de la hipertensin. La elevacin de los niveles de enzimas hepticas tambin puede aparecer en un nmero significativo de pacientes, aunque la elevacin de menos de 2 veces el nivel de base
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tiende a resolverse sin la descontinuacin de la terapia. Durante la iniciacin del tratamiento de leflunomida, la funcin del hgado debe vigilarse mediante pruebas mensualmente, por los efectos potencialmente txicos de la droga para ese rgano. El uso concomitante del metotrexato y la leflunomida deben ser vigilados estrechamente pues ambos estn asociados con la toxicidad del hgado, sin embargo, los estudios sobre el uso combinado de estas drogas continan. La leflunomida probablemente pueda ser usada de modo seguro en combinaciones con otros agentes antiinflamatorios, como la hidroxicloroquina, la sulfasalazina y bajas dosis de prednisona. La leflunomida es improbable que reemplace al metotrexato por la simple razn de la enorme diferencia de precio que existe entre ambas drogas. No obstante, este agente ofrece una alternativa oral efectiva para pacientes que no respondan o no puedan tolerar la terapia de metotrexato Sulfasalazina: Se desarroll en los aos treinta para el tratamiento de la AR Es mejor que el placebo en la AR y en las espondiloartropatas: artritis psoritica, artritis reactiva persistente y artritis de las enfermedades inflamatorias intestinales.1 Esta droga, luego de una larga etapa de desprestigio y tras numerosos estudios que avalaron su eficacia logr un importante papel en el tratamiento de la AR. Demostr ser superior a la hidroxicloroquina y comparable al MTX en detener la lesin radiolgica sea por lo que es una droga capaz de reemplazar al MTX cuando este no es tolerado.4 La mitad de los pacientes desarrolla algn efecto adverso durante los primeros 4 meses de terapia como exantema cutneo, nuseas, dolor abdominal, elevacin de las enzimas hepticas, oligoespermia, alteraciones del sistema nervioso central y discrasias sanguneas (leucopenia) en los portadores de dficit de la enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Mecanismo de accin: Es una combinacin de dos drogas sulfapiridina y cido 5-amino saliclico. Inhibe la migracin de los PMNs, reduce la respuesta linfocitaria e inhibe la angiognesis. Azatioprina: Es un inmunosupresor y es otra opcin en la terapia de la AR si otros agentes han fallado, si bien es igualmente efectiva que otros DARME la toxicidad es mayor. Sera de ms utilidad en presencia de manifestaciones extra-articulares graves de la AR. Se utiliza en AR, Lupus eritematoso y en otras enfermedades del tejido conectivo donde se ha demostrado que es superior a placebo y que tiene un efecto ahorrador de esteroides, es decir permite indicar dosis
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menores de esteroides en los enfermos. Son manifestaciones adversas comunes la diarrea, nuseas y vmitos. Son graves pero ms raras y obligan a suspender la droga la supresin de la mdula sea y la hepatitis. Un problema es que se asocia con el desarrollo tardo de enfermedades linfoproliferativas luego de tratamientos prolongados. Est contraindicado el uso de azatioprina en los sujetos portadores de dficit de la enzima de los eritrocitos tiopurina metiltransferasa. Mecanismo de accin: Es un anlogo de las purinas que interfiere en la sntesis de DNA (adenosina y guanina) e inhibe la proliferacin de linfocitos. Es una droga de uso excepcional en pacientes con AR refractaria a otras terapias. Ciclosporina. Este inmunomodulador es tan efectivo como la azatioprina. Se usa en AR y en el tratamiento de la nefritis lpica. La ciclosporina A es un compuesto lioflico, y su absorcin es incompleta; el Neoral incorpor una microemulsin que hace su absorcin ms predecible. El problema mayor de la ciclosporina es que un nmero importante de enfermos, especialmente aquellos que utilizan AINES simultneamente, desarrollan algn grado significativo de disminucin de la funcin renal e hipertensin que suele volver a lo normal al suspenderse la droga. Es necesario un monitoreo estricto de la creatinemia y asegurar que se usen las dosis correctas por peso. Otro efecto adverso es el hirsutismo, no tolerable para muchas mujeres pese a que la artritis haya cedido con ciclosporina. Mecanismo de accin: Es un inmunomodulador que bloquea selectivamente la sntesis y liberacin de la IL-1 de los monocitos y de la IL-2 de los linfocitos T de ayuda. Ciclofosfamida. La ciclofosfamida es un agente alquilante derivado de la mostaza nitrogenada, se usa por va oral o intravenosa (IV). La vida media en el plasma es de 2 a 10 horas. Es convertida a su metabolito activo por el hgado y as causa su efecto inmunosupresor y citotxico y tambin la temida toxicidad vesical. Es una droga demostradamente efectiva en la AR grave con vasculitis, en el lupus eritematoso generalizado con glomrulonefritis lpica tipo IV de la clasificacin de la organizacin mundial de la salud OMS (es la forma proliferativa difusa) y en las vasculitis sistmicas. Su efecto benfico es ms discutible en otras situaciones clnicas como otros tipos de
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nefritis lpica, lupus del sistema nervioso central o compromiso pulmonar del tipo fibrosis pulmonar en esclerodermia. Las dosis habituales son de 50 mg oral a 150 mg oral (alrededor de 0,7 a 3 mg / kilo da) y en general en clnica se prefiere el uso IV ya que permite que las dosis totales acumulativas de ciclofosfamida sean menores y posiblemente que haya una menor toxicidad mediante dosis en bolos intermitentes de ciclofosfamida de 0,5 a 1 g IV por bolo (alrededor de 0,5 a 1 g metro cuadrado de rea de superficie corporal) cada 4 a 6 semanas. Los efectos adversos son frecuentes: neutropenia, supresin de la mdula sea; inmunosupresin con un riesgo aumentado de infecciones por grmenes habituales y no habituales; supresin gonadal en mujeres (esterilidad, menopausia prematura) y en hombres; la cistitis hemorrgica que tiene un potencial de transformarse en cncer vesical; y un aumento de la frecuencia de linfomas y de otras neoplasias hematolgicas a veces mucho tiempo despus de haber discontinuado la droga. Mecanismo de accin: Mediante "cross-linking" de DNA conduce a muerte celular. Disminuye los linfocitos Ty B de la circulacin.

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DARME- Terapia combinada Dado el nmero de drogas antirreumticas modificadoras de la enfermedad de las que disponemos, las combinaciones posibles se cuentan por cientos, siendo dos o tres las drogas administradas simultneamente. Con frecuencia la indicacin de una nica droga para el tratamiento de AR no logra aliviar la sintomatologa ni detener la lesin sea. En esta situacin se analiza la asociacin de DARME con mecanismos de accin diferentes con el objetivo de lograr una rpida detencin del proceso inflamatorio y por lo tanto, mayor eficacia. Una vez logrado, pueden disminuirse las dosis hasta la menor que mantenga inactiva la enfermedad y de esta forma lograr disminuir la toxicidad. 4 Ser conveniente iniciar con una droga y agregar otras sucesivamente o bien administrar dos o tres de inicio con la paulatina suspensin de alguna de ellas al lograr el efecto deseado. Las terapias combinadas que mostraron eficacia y baja toxicidad son: MTX + hidroxicloroquina MTX + hidroxicloroquina + sulfasalazina MTX + ciclosporina MTX + leflunomida MTX + etanercept, infliximab, adalimumab o anakinra

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Agentes Biolgicos
Antagonistas del factor de necrosis tumoral - alfa (TNF-a ) De reciente desarrollo. Tienen un potente efecto antiinflamatorio en AR. Son el etanercept (Enbrel) que se usa en dosis de 25 mg por va subcutnea dos veces por semana; cerca del 70 % de los enfermos mejoran a las 2 semanas en la extensin de la inflamacin. Esta mejora aumenta en combinacin con metotrexate. Efectos adversos son una reaccin tipo influenza y una reacccin local en el sitio de inyeccin; otros efectos colaterales desconocidos an son esperables. Otro antagonista del TNF-a es el infliximab (Remicade) que se usa en dosis de 3 mg/ kilo dosis intravenosa cada 8 semanas; tiene un efecto clnico similar al del etanercept. Un tercero es el adalimumab (Humira) que es antagonista del TNF-a completamente humanizado; se usa en dosis de 40 mg sc cada 14 das. Mecanismo de accin: El TNF es una citoquina inflamatoria potente en la AR que se expresa en cantidades aumentadas en el suero y en el lquido sinovial de los enfermos con AR. EL TNF promueve la liberacin de otras procitoquinas inflamatorias, las interleuquinas IL-1, IL-6 e IL-8 y estimula la produccin de proteasas. EL etanercept es una protena compuesta de 2 cadenas idnticas de receptor-TNF-a recombinante humano fusionado con la porcin Fc de la IgG1 humana; el etanercept se une al TNF soluble in vitro y lo inactiva. El infliximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el TNF, al que se une con alta afinidad y especificidad y as neutraliza su actividad biolgica. Los procesos inflamatorios y destructivos caractersticos de la artritis reumatoidea estn mediados en parte, por las citoquinas provenientes de los macrfagos y los linfocitos, TNF-alfa es uno de los ms importantes de estos mediadores humorales. Dos receptores bien ntidos TNFalfa en clulas de superficie, el p55 y el p75, han sido identificados en fibroblastos, linfocitos, macrfagos y clulas endoteliales del tejido sinovial reumatoideo. La unin de los TNF-alfa con cualquiera de estas clulas de superficie (TNFRs) pueden estimular la liberacin de metaloproteinasas matrices desde las clulas inflamatorias, inducir la migracin de clulas
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inflamatorias hacia las reas activas de la enfermedad, activar la apoptosis en ciertas instancias y promover la produccin de otras citoquinas proinflamatorias, como interleukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6) y el factor colonoestimulante de los granulocitos-macrfagos. Por consiguiente, la inhibicin de la actividad TNF-alfa debe resultar beneficiosa en el tratamiento de la artritis reumatoidea. De hecho, se han desarrollado 2 tcnicas para la inhibicin de TNF-alfa, las cuales estn siendo empleadas en pacientes con la enfermedad. Etanercept (Enbrel) En altas concentraciones, los TNFRs solubles pueden competir con los receptores de clulas de superficie y con ello bloquear la activacin de las clulas inflamatorias por TNF-alfa. Un recombinante humano TNFR p75 .Fc protena fusin llamado etanercept fue desarrollado para el tratamiento de la artritis reumatoidea y ha sido recientemente llevado al mercado. Etanercept es el primer agente teraputico antirreumtico biolgico eficaz que puede estar disponible para uso clnico. En los pacientes que lo han recibido para el tratamiento de la artritis reumatoidea mejor significativamente la inflamacin y el dolor en las articulaciones, el entumecimiento matutino, la velocidad de eritrosedimentacin, el nivel en suero de la protena C-reactiva, el nivel general de dolor y las funciones generales. Adems, combinado con metotrexato produce un efecto sinrgico que resulta en beneficio clnico, sin significativos efectos adversos. Los efectos adversos del etanercept son sorprendentemente modestos e incluyen reacciones autolimitadas en el sitio de la inyeccin y ligeras infecciones del tracto respiratorio (tos, rinitis, sinusitis, faringitis). Tericamente, la inhibicin de TNF-alfa podra provocar un incremento en la susceptibilidad a la sepsis o incluso una degeneracin maligna, pero la probabilidad de tal problema potencial es desconocida hasta el presente. De hecho, no se han observado efectos txicos que limiten las dosis y ha sido innecesaria la rutina de un monitoreo de laboratorio. Sin embargo, el uso general del etanercept est limitado por 2 grandes inconvenientes. Primero: tiene que ser administrado parenteralmente. El rgimen teraputico es inyecciones subcutneas de 2,5 mg 2 veces a la semana. Segundo: la droga es prohibitivamente cara, con un costo de 1 100 a 1 400 USD al mes. Si slo el 10 % de los 2,5 000 000 de americanos que padecen de artritis reumatoidea recibieran terapia de etanercept, el costo anual del sistema mdico excedera los 4,2 billones de dlares, una cifra que asusta en el presente clima de decrecimiento

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en los reembolsos para servicios mdicos . Esta contraindicado en embarazadas y durante la lactancia.

Infliximab: Los pacientes con AR mejoran notoriamente con la administracin de estos anticuerpos monoclonales quimricos contra el factor de necrosis tumoral alfa, al disminuir los efectos proinflamatorios de esta citoquina y adems con citotxicos para las clulas de la sinovial que expresan TNFalfa. Si bien las respuestas observadas son de notoria mejora se describen una serie de efectos adversos como: cefalea, rash, diarrea, infeccin, reacciones tras la infusin (urticaria, prurito, escalofros) . Adalimumab: Es un anticuerpo monoclonal anti TNFalfa humanizado, que puede administrarse como monoterapia o asociado a metotrexato, por va subcutnea en semanas alternas. Inhibidores IL-1: Anakinra IL-1 es un potente mediador de degradacin de cartlago y hueso en modelos animales y se encuentra en altas concentraciones en los tejidos humanos reumatoideos. De hecho, laconcentracin de IL-1 en el fludo sinovial tiene correlacin directa con la actividad de la enfermedad clnica en la artritis reumatoidea. Aunque ciertos agentes antiinflamatorios (ej. metotrexato) hacen decrecer la concentracin de IL-1 en los tejidos reumatoideos, el inhibidor IL-1 ms efectivo es un recombinante humano IL-antagonista receptor que se encuentra ahora bajo investigacin. Cualquiera de las 2 formas de IL-1 (IL-1a e IL-1b) pueden activar las clulas inflamatorias al acoplarse al receptor IL-1 de superficie, por tanto, la regulacin de la actividad IL-1 depende en parte, de la produccin de una antagonista del receptor de IL-1 que se acopla competitivamente a los IL-1 receptores de superficie con lo que previene que IL-1 medie en la funcin inflamatoria de las clulas. La administracin parenteral del antagonista del receptor de IL-1 recombinante humano puede incrementar el nivel del antagonista del receptor de IL-1 circulante hasta un valor con significacin clnica. Los estudios que han empleado una inyeccin subcutnea simple diaria de antagonista receptor IL-1 durante 6 meses en pacientes con artritis reumatoidea han probado estadsticamente una mejora significativa en lo concerniente al dolor e inflamacin de las
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articulaciones, en el nivel de protena reactiva-C, en la tasa de eritrosedimentacin, en el estado fsico del paciente, en el entumecimiento matinal, en el ndice de dolor y en lo que concierne a sus funciones. Adems, hay progreso comprobado radiogrficamente, el cual se midi por el grado de erosin que demostr un decrecimiento de ste en los pacientes que estaban recibiendo un antagonista del receptor IL-1. A pesar de la significacin estadstica de estos descubrimientos, los investigadores notaron que las respuestas clnicas fueron relativamente modestas. El mayor beneficio del antagonista receptor IL-1 puede ser la habilidad para decrecer la produccin y liberacin de inhibidores de matrices metaloproteinasas y prevenir la degradacin del proteoglicano con lo que se inhibe la ruptura del cartlago en condiciones de inflamacin artrtica. Sus efectos beneficiosos en la integridad del cartlago pudiera ciertamente explicar el decrecimiento en la tasa de destruccin de las articulaciones demostrada en seres humanos radiogrficamente. Tambin es posible que los efectos antiinflamatorios del antagonista receptor IL-1 visto en seres humanos resulten menos ptimos porque la droga slo puede ser dada intermitentemente. En modelos animales, los efectos antiinflamatorios fueron mayores con infusiones continuas. Los efectos adversos son medios e incluyen reacciones locales en el lugar de la inyeccin, infeccin moderada y, raramente, neutropenia. Aunque el antagonista receptor IL-1 no ha sido an aprobado para uso general, est sujeto a investigacin en todo el mundo y es probable que se convierta en el prximo agente biolgico antirreumtico demandado por el mercado.

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Tratamiento quirrgico
En el contexto del cuidado de los pacientes con trastornos del sistema musculoesqueltico no existe un cuadro clnico ms complejo que el del paciente con artritis reumatoidea poliarticular. Estos pacientes manifiestan no solamente signos y sntomas destructivos de su enfermedad sea y articular, sino tambin gran variedad de problemas asociados que demandan evaluacin y tratamiento completo y comprensible. El cirujano ortopedista, capaz de reconstruir una articulacin destruida, debe tambin ser consciente de la diversidad de las enfermedades asociadas, las cuales tendrn su impacto en xito del tratamiento quirrgico. Se estima que aproximadamente 10% de los pacientes de una unidad reumatolgica son sometidos a ciruga cada ao. Para asegurar una intervencin quirrgica exitosa, el cirujano debe tener en cuenta lo siguiente: I. Evaluar cuidadosamente el paciente preoperatoriamente II. Planear el manejo intraoperatorio III. Desarrollar un programa de rehabilitacin perioperatorio IV. Identificar y manejar agresivamente las complicaciones a largo plazo que pueden ocurrir. En consecuencia el compromiso articular en el paciente reumtico no debe mirarse aisladamente, sino considerarse de manera global en una extremidad y en forma completa en todo el individuo. Idealmente todos los pacientes que necesitan tratamiento quirrgico deben ser evaluados individual y conjuntamente por un grupo interdisciplinario, coordinado y dirigido por el reumatlogo.

Consideraciones mdicas y cuidados perioperatorios La ciruga en la artritis reumatoidea generalmente es electiva y muchas veces solicitada por el mismo paciente. Se requiere preparacin adecuada y evaluacin preoperatorio exhaustiva debido al compromiso sistmico de la enfermedad. La evaluacin del estado general del paciente, especialmente de los sistemas cardiovascular, pulmonar y renal es fundamental, al

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igual que el anlisis de las drogas que est ingiriendo y como pueden afectar los diferentes sistemas. La anemia crnica, tan frecuente en los pacientes con AR, no se correlaciona con aumento en incidencia de complicaciones. Aunque no es necesario controlar la actividad local de la enfermedad, se ha demostrado que el tratamiento medicamentoso, mejora los resultados quirrgicos. Referente a la medicacin se recomienda que las drogas antiinflamatorias se suspendan 3 a 5 das antes del procedimiento quirrgico para prevenir sangrado perioperatorio. Los corticoesteroides no se deben suspender y al contrario se debe dar soporte esteroideo durante el acto quirrgico y en perodo postoperatorio para evitar insuficiencia adrenal. Si el paciente est recibiendo antimetabolitos como metotrexate, se debe hacer evaluacin completa de la funcin heptica y reanudarla prontamente despus de la ciruga para evitar fenmeno de rebote. Adems se recomienda profilaxis para infeccin con cefalosporinas. Cuidados durante la ciruga Si bien es cierto que todo procedimiento quirrgico debe realizarse con el mayor cuidado posible, en el paciente con AR se debe hacer muy delicadamente, porque la calidad sea y de tejidos blandos los hace mas susceptibles a daos inadvertidos. En consecuencia se recomienda: 1. Manipulacin suave de tejidos blandos porque en las enfermedades del colgeno hay mayor fragilidad. 2. Hacer hemostasia adecuada 3. Utilizacin de drenajes postoperatorios 4. Sutura meticulosa sin mucha tensin en los bordes de la herida que facilita la necrosis 5. Vendajes postoperatorios para disminuir el edema 6. Utilizar frulas postoperatorias para evitar contracturas de tejidos y articulaciones. 7. Utilizar mquina de movimiento pasivo continuo en el postoperatorio inmediato en cirugas que lo ameriten

Indicaciones para ciruga Los objetivos primordiales son: 1. Aliviar el dolor

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2. Mejorar y mantener la funcin 3. Prevenir y corregir deformidades e inestabilidades De la variedad de procedimientos quirrgicos que se pueden efectuar, los principales son:

Sinovectoma: el tejido sinovial que recubre una articulacin diartrodial o una vaina tendinosa, es el primero que manifiesta cambios inflamatorios en AR. Dependiendo del grado de actividad o cronicidad de la enfermedad, el tejido sinovial puede presentar un amplio rango de anormalidades. A nivel articular, la hipertrofia sinovial produce distensin y estiramiento del complejo cpsuloligamentoso que ocasiona inestabilidad. La formacin del pannus adherente erosiona el cartlago articular y el hueso subcondral, con destruccin progresiva de la superficie articular, colapsos seos y grandes deformidades. Las estructuras tendinosas se afectan por invasin sinovial, que puede alterar su irrigacin normal y aunado a la atriccin contra huesos erosionados facilita la ruptura. Adems, puede haber compresin de las estructuras nerviosas, especialmente en codo, tnel carpiano o tarsiano. Existen diferentes maneras de atacar la inflamacin sinovial en AR, bien con agentes fsicos, qumicos o procedimientos quirrgicos. Si bien logran la reduccin de los sntomas, no alteran el curso de la enfermedad. Estas formas de tratamiento se pueden esquematizar de la siguiente manera: 1. Drogas antiinflamatorias administradas local o sistemticamente. 2. Medidas fsicas externas simples como fro, reposo o frulas. 3. Agentes qumicos administrados localmente para producir destruccin de la sinovial (cido smico) 4. Agentes fsicos locales para destruir el tejido sinovial (radiacin y radiomimticos) 5. Reduccin indirecta del flujo sanguneo, como en la osteotoma doble de la rodilla 6. Reseccin quirrgica de la sinovia (sinovectoma)

Osteotomas. Realmente fueron procedimientos que se disearon para corregir deformidades. Por el hecho de seccionar hueso con sus vasos y nervios, se le atribuyen los siguientes efectos: -alivio del dolor -correccin de la deformidad -regresin del edema sinovial reumatoideo -alargamiento relativo de los tejidos blandos contracturados
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-mejora en la apariencia radiolgica Artroplasta. La reconstruccin articular por artroplasta consiste en el reemplazo de superficies que se articulan, por elementos artificiales para lograr la restauracin de la funcin y motilidad de articulaciones previamente incapacitadas. En los ltimos aos se ha avanzado en el diseo de diferentes prtesis, evolucionando desde prtesis cementadas, en las cuales se utiliza cemento como elemento para lograr congruencia y fijacin de los implantes al hueso. Actualmente se encuentran en experimentacin prteis no cementadas, implementando un tipo de fijacin biolgica directa del hueso al implante a travs de poros o ranuras hechas en diferentes diseos para lograr mayor duracin del implante. Artrodesis. Es un procedimiento en el cual se realiza fusin de la articulacin mediante un acto quirrgico. Generalmente se utiliza en mueca, pequeas articulaciones de las manos, columna cervical y articulacin subastragalina. Se considera el procedimiento de eleccin en articulaciones interfalngicas distales y en la articulacin metacarpofalngica del pulgar. La artrodesis exitosa alivia el dolor, corrige la deformidad y proporciona estabilidad. Nunca debe realizarse en una articulacin grande en una extremidad con compromiso multiarticular. A continuacin se har una revisin de los procedimientos quirrgicos mas comnmente realizados en las diferentes reas anatmicas. Columna vertebral. En la enfermedad reumatoidea la columna se compromete por tres razones simultneas diferentes: sinovitis de articulaciones apofisiarias, dao ligamentoso y destruccin y colapso seo. El pannus puede comprometer tambin el canal medular produciendo compresin del cordn espinal tanto en la articulacin atlantoaxoidea como en el rea subaxial. Aproximadamente 70 a 80% de los pacientes con AR presentan signos y sntomas relacionados con alteracin de la column a cervical en algn momento de la enfermedad. Los pacientes con compromiso reumatoideo de columna cervical son los que tienen enfermedad mas severa. Las lesiones mas frecuentes son: La subluxacin de C1-C2 que ocurre en un 25% a 30% de los pacientes. La impactacin basilar que se presenta en un 10% de los casos. La erosin de la apfisis odontoides ocurre en un 20% La subluxacin subaxial (C3-C4, C4,C5) en un 9% Anormalidades de articulaciones apofisiarias y discovertebrales. Erosin de apfisis espinosas
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 Anquilosis de articulaciones apofisiarias (en AR juvenil). La manifestacin ms comn es el dolor localizado en las partes superiores del cuello o el dolor irradiado al occipital, frente u hombro. El dolor ocasionado por subluxacin C2-C2 puede aparecer aumentar con el movimiento del cuello, particularmente la rotacin. El compromiso neurolgico ocurre por compresin medular, inestabilidad o lesin vascular por oclusin de pannus invasivo; se manifiesta por sntomas radiculares en una o varias extremidades, acompaado de debilidad, parestesias, vertigo, compromiso de esfnteres o perdidas sutiles de funcion de miembros superior e inferiores. Los siguientes factores se correlacionan con progresin de la subluxacin C1-C2; uso de corticoesteroides, seropositividad, presencia de ndulos subcutaneos reumatoideos y enfermedad reumatoidea mutilante articular con erosin severa, mas frecuente en hombres.

El tratamiento debe ser individualizado, teniendo en cuenta estado general del paciente, gravedad de los sntomas, presencia de signos neurolgicos y tipo de subluxacin. Los pacientes con dolor somtico local o referido o con dolor articular, a menudo responden al tratamiento con frmacos antiinflamatorios y uso de collar blando o rgido por 3 a 6 semanas, aunque este no detiene la subluxacin o progresin neurolgica. El dolor severo y persistente es indicacin de tratamiento quirrgico, tambin en pacientes con signos y sntomas de compromiso de tallo cerebral, mdula o arterias vertebrales, si los sntomas son leves y el trastorno funcional e mnimo, es prudente observacin, seguimiento y programa de rehabilitacin. Las indicaciones quirrgicas universalmente aceptadas son: 1. Dolor intratable asociado con algn deterioro neurolgico 2. Progresin de la disfuncin nerviosa causada por superposicin de subluxacin subaxial o migracin superior sobre subluxacin C1-C2 preexistente 3. Progresin extrema de la disfuncin nerviosa. Aproximadamente 10 a 13% de pacientes con deterioro radiolgico requieren tratamiento quirrgico. Usualmente la ciruga es la fusin (artrodesis) posterior de los niveles comprometidos, que debe realizarse antes de que la calidad sea deteriorada impida un buen resultado quirrgico. Para lograr buena fusin se utiliza el injerto seo.

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Codo. La articulacin del codo es fundamental para la funcin de la extremidad superior. El compromiso en AR es insidioso y ocurre aproximadamente en 60% de los casos. Casi siempre la limitacin dolorosa de movimiento es consecuencia de lesiones alrededor de la cabeza del radio.Tambin es importante la lesin del nervio cubital en la regin medial del codo, que puede requerir sinovectoma y liberacin del nervio. Mueca. Debido a que el 25% de todo procedimiento quirrgico en el paciente con AR ocurre en la mano, la ciruga reconstructiva es un componente importante del plan teraputico del paciente reumatoideo. La existencia de deformidad no necesariamente constituye indicacin quirrgica. La mueca es la articulacin del miembro superior mas frecuentemente comprometida. La sinovitis de la mueca ocasiona prdida de la estabilidad, de la altura del carpo, rotacin radial del carpo y subluxacin palmar del mismo. Cuando hay sinovitis persistente que no responde al tratamiento conservador, con pocos o ningn cambio radiolgico, la sinovectoma de la mueca esta indicada. Otro trastorno frecuente en la mueca reumatoidea es el atropamiento del nervio mediano, inicialmente su manejo es conservador, pero cuando no hay respuesta, se debe recurrir a sinovectoma y liberacin del tnel carpiano. Mano y dedos. Debido a que los pacientes con enfermedad reumatoidea toleran grandes disfunciones porque la enfermedad progresa en forma lenta, les permite acomodarse y adaptarse a su deformidad. La deformidad clsica, la desviacin cubital y subluxacin palmar de los dedos, depende de la alteracin en las articulaciones metacarpofalngicas y es la marca visual de la mano reumatoidea tpica. Como en todas las articulaciones, la sinovectoma de articulaciones metacarpofalngicas acompaada de reorientacin de los tendones extensores subluxados hacia el lado cubital, debe realizarse precozmente para obtener resultados buenos y duraderos. La tenosinovitis digital puede ocasionar mltiples signos y sntomas clnicos, incluyendo dolor, edema, rigidez, deformidad, dedos en gatillo y rupturas tendinosas. Los tendones extensores que ms comnmente se rompen son el extensor largo del pulgar y el extensor del 4 y 5 dedos. El flexor mas frecuentemente roto es el largo del pulgar. Por lo general el manejo de sinovectoma y transferencia de un tendn vecino, en algunos casos transferencia de un tendn flexor superficial y rara vez injerto tendinoso.
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Cadera. En pacientes con AR el compromiso sintomtico de una o ambas caderas que requiere tratamiento quirrgico es de 10 a 20%. Usualmente hay dolor, limitacin de movimientos y deformidad, mas tardiamente, ostopenia, prdida del espacio articular y erosiones que pueden progresar y producir colapso de la cabeza femoral, a veces agravado por uso de corticoesteroides sistmicos que pueden causar necrosis asptica de la cabeza femoral. Inicialmente el manejo es conservador con calor local, analgsicos y ejercicios suaves sin soporte de peso, pero cuando el dolor es persistente y hay compromiso severo de la motilidad, la ciruga esta indicada. La sinovectoma de la cadera es beneficiosa en estadios tempranos de la enfermedad; sin embargo este procedimiento se ha abandonado bastante, debido a que requiere una exposicin quirrgica amplia con gran riesgo de rigidez postoperatoria, adems por el advenimiento de las artroplastias que proporcionan muy buenos resultados. El reemplazo de cadera, ha sido el gran avance en la ciruga de cadera. Consiste en reemplazo de la superficie articular del acetbulo por una copa de polietieno de alta densidad y el de la cabeza y cuello femoral por una prtesis metlica, utilizando para la fijacin en el hueso un cemento especial (metilmetacrilato). Inicialmente el resultado es muy bueno en casi todos los pacientes y es duradero y satisfactorio en 90% de los pacientes a 10 aos de seguimiento. Con mejora de los diseos protsicos y en la calidad y forma de cementacin se ha mejorado el pronstico a largo plazo y disminuido el ndice de aflojamiento entre implante y hueso. Tambin se han diseado nuevos tipos de prtesis con fijacin biolgica al hueso que no necesitan cemento. Rodilla. La artritis reumatoidea, afecta la articulacin de la rodilla en un 90% de los pacientes. La proliferacin sinovial produce dao cpsuloligamentoso y del cartlago articular ocasionando dolor, deformidad e inestabilidad. Inicialmente el tratamiento es conservador; la rehabilitacin puede evitar atrofia, debilidad del cuadriceps y contracturas en flexin. Las osteotomas practicadas para corregir la deformidad no evolucionan tan satisfactoriamente como en deformidades por otras causas. La doble osteotoma (fmur distal y tibia proximal adyacente a la superficie articular) est indicada en casos de dolor severo que no ha respondido al manejo mdico, pero la presencia o ausencia de deformidad no alteran esta indicacin; est contraindicada en casos con inestabilidad debida a destruccin sea. Ha sido ms difcil construir

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una prtesis de rodilla que de cadera, principalmente por el gran estrs que es sometida la articulacin. Tobillo y pie. El compromiso reumatoideo del pie se presenta en 70 a 80% de los pacientes. Cuando la afeccin de la articulacin tibioastragalina es severa, el procedimiento de eleccin es la artrodesis, ya que alivia el dolor y mantiene la estabilidad. No se han obtenido buenos resultados con el reemplazo articular total. El compromiso reumatoideo del pie, es bastante frecuente; generalmente compromete articulaciones metatarsofalngicas que originan antepie ancho, dedos en garra, hallux valgus (juanete), migracin de grasa plantar de soporte y callos muy dolorosos. En estos casos el procedimiento aconsejado es muy radical, reaccin de las cabezas de los metatarsianos, bases de las falanges proximales y reacomodacin de la grasa plantar. Ndulos reumatoideos. Los ndulos subcutneos en pacientes con AR se consideran signo de mal pronstico, se encuentran en 25% de pacientes, generalmente en los seropositivos. La reseccin quirrgica rara vez es indicada, quizs ocasionalmente desde el punto de vista esttico, pero el paciente debe ser advertido de la recurrencia.

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