ANEMIA EN LA IRC Y DILISIS

NDICE INTRODUCCIN DIAGNSTICO TRATAMIENTO CON AGENTES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS (ESA) ANEMIA RESISTENTE AL TRATAMIENTO CON ESA TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS DE LA ANEMIA RENAL TRANSFUSIONES BIBLIOGRAFA RECOMENDADA TABLAS Y FIGURAS

Dr. Aleix Cases Amens

INTRODUCCIN La mayora de pacientes con insuficiencia renal crnica avanzada (IRC) o terminal presentan anemia. Se trata de una anemia normoctica y normocrmica y con una distribucin eritrocitaria normal. Es una anemia hiporregenerativa, puesto que la mdula sea muestra hipoplasia eritroide. El grado de severidad de la anemia suele ser proporcional al grado de intensidad de la insuficiencia renal. La prevalencia de una concentracin de hemoglobina < 11 g/dL aumenta cuando el filtrado glomerular desciende por debajo de 30 mL/min (estado 4 de la ERC). En los pacientes diabticos, la aparicin y severidad de la anemia suele manifestarse en estadios ms precoces de la enfermedad renal (filtrado glomerular < 45 mL/min; estadio 3). Si no se trata, la anemia de la IRC se asocia con una disminucin de la liberacin y utilizacin de oxgeno a nivel tisular, aumento del gasto cardaco, dilatacin e hipertrofia ventricular, angina, insuficiencia cardaca, disminucin de la capacidad cognitiva, alteracin de los ciclos menstruales, alteracin de la respuesta inmune, etc. Estas alteraciones conducen a una disminucin de la calidad de vida y de la posibilidad de rehabilitacin, as como de un aumento de la morbimortalidad en estos pacientes. La causa principal de la anemia en pacientes con IRC es la produccin insuficiente de eritropoyetina (EPO) por los riones enfermos. Otros factores que pueden contribuir a la anemia en estos pacientes son: dficit de hierro, hiperparatiroidismo severo, las prdidas sanguneas debido a extracciones repetidas, hemorragias gastrointestinales o a travs de las lneas y dializadores, procesos inflamatorios agudos o crnicos, dilisis inadecuada, toxicidad por aluminio, dficit de folato o vitamina B12, vida media de los hemates acortada, otras comorbilidades (neoplasia, mieloma mltiple, malnutricin, hemoglobinopatas), frmacos (IECAs, ARAII), etc. El tratamiento efectivo de la anemia mejora la supervivencia, reduce la morbilidad y mejora la calidad de vida de los pacientes. En estos momentos se dispone de varios agentes estimuladores de la eritropoyesis (ESA): eritropoyetina recombinante humana alfa (Eprex, Janssen-Cilag) y beta (Neo-Recormon, Roche), y mas recientemente darbepoetina alfa (Aranesp, Amgen), una variante hiperglicosilada de la EPO que le confiere una media mas prolongada y permite intervalos de dosificacin mas prolongados. El hierro es esencial para la formacin de hemoglobina. El estatus del hierro debe ser evaluado en el paciente con IRC y asegurar unos depsitos adecuados de hierro antes iniciar el tratamiento con factores eritropoyticos para garantizar una adecuada respuesta. Generalmente es necesario administrar suplementos de hierro en estos pacientes a fin de asegurar una respuesta adecuada a los factores eritropoyticos, ya que las demandas de hierro por la mdula sea frecuentemente exceden la cantidad de hierro disponible para la eritropoyesis.

DIAGNSTICO Todos los pacientes con anemia crnica asociada a la IRC, independientemente del estadio y etiologa, deben ser evaluados con el fin de instaurar tratamiento. La aparicin de anemia hay que considerarla cuando la concentracin de hemoglobina (Hb) est por debajo del valor medio de la poblacin normal, ajustado para la edad y sexo: < 13,5 g/dL en varones adultos < 12 g/dL en mujeres adultas

En los pacientes en hemodilisis la muestra de sangre debe obtenerse ANTES de iniciar la sesin de hemodilisis. Ello es as porque aunque los niveles de hemoglobina al final de la sesin de hemodilisis se correlacionan mejor con el peso seco del paciente, la experiencia y los datos de la literatura se refieren siempre a los valores predilisis.

En la evaluacin de la anemia del paciente con IRC debe medirse: Hemoglobina ndices de los hemates: VCM y HCM (para diagnosticar el tipo de anemia) Recuento reticulocitario (para evaluar la actividad eritropoitica) Parmetros del metabolismo frrico Saturacin de transferrina: % hemates hipocromos/concentracin de Hb reticulocitaria (hierro funcional disponible) Ferritina (depsitos de hierro) Protena C reactiva (para evaluar el estado inflamatorio) La dosis y frecuencia de dilisis en pacientes en dilisis Ello nos ayudar a detectar causas de anemia no debidas al dficit de eritropoyetina. En situaciones especiales en que se sospechen causas mas complejas de anemia puede considerarse evaluar tambin: test de prdidas ocultas en heces, vitamina B12 y cido flico, recuento de leucocitos y plaquetas, PTH, test de hemlisis (haptoglobina, LDH, bilirrubina, test de Coombs), electroforesis en plasma y orina/inmunofijacin electroforesis de hemoglobinas, aspirado medular, o niveles de Al o de EPO. Si del estudio de la anemia no se detecta otra causa de la anemia y existe una alteracin significativa de la funcin renal la causa ms probable de la misma es una produccin deficiente de EPO.

TRATAMIENTO CON AGENTES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS (ESA) El tratamiento de la anemia con ESA debe considerarse en todos los pacientes con IRC que presenten valores de hemoglobina < 11 g/dL determinados en al menos dos ocasiones, siempre que se hayan descartado otras posibles causas de anemia. Debe considerarse el tratamiento en los pacientes anmicossiguientes: Pacientes con IRC Pacientes en hemodilisis o dilisis peritoneal Pacientes trasplantados renales El tratamiento de la anemia con ESA se ha asociado con una mejora de la calidad de vida, una mejora de las anomalas fisiolgicas asociadas a la anemia, una reduccin de la morbilidad y de la hospitalizacin, as como un aumento de la supervivencia (ver tabla 1). Antes de empezar el tratamiento con ESA deben asegurarse unos depsitos de hierro adecuados. En pacientes en predilisis y dilisis peritoneal, el tratamiento con hierro oral puede ser suficiente para mantener unos depsitos adecuados, aunque en pacientes en hemodilisis la va de eleccin es la intravenosa, debido a la malabsorcin de hierro oral en estos pacientes. Parmetros para evaluar el estatus de hierro y niveles recomendados antes de iniciar el tratamiento con ESA. Parmetro Significado DepsitosTisulares Hierro funcional Hierro incorporado a los hemates Hierro funcional Ferropenia < 100 g/l < 20% > 10% > 29 Niveles recomendados 200-500 g/l 30-40% < 2,5% 35

Ferritina srica ndice de Saturacin de Transferrina % hemates hipocromos Hb reticulocitaria (pg/clula)

a) Objetivos de parmetros frricos a conseguir segn situacin del paciente En pacientes predilisis o en DP los objetivos a conseguir deben ser: ferritina > 100 ng/mL e IST > 20% En pacientes en hemodilisis los objetivos a conseguir deben ser: ferritina > 200 ng/mL y IST > 20% b) Niveles objetivos de hemoglobina Los niveles objetivo de hemoglobina a conseguir a la luz de los resultados de recientes estudios aleatorizados deberan ser 11-12 g/dL tanto en predilisis como en dilisis Segn las guas Europeas el objetivo de hemoglobina a conseguir con el tratamiento debe ser > 11 g/dL y debe individualizarse en cada paciente en funcin del sexo, edad, actividad fsica y condiciones comrbidas. En pacientes en hemodilisis no es deseable concentraciones de Hb > 14 g/dL por los riesgos asociados con la hemoconcentracin postdilisis. En pacientes diagnosticados de enfermedad cardiovascular severa o diabetes (especialmente si tienen enfermedad vascular perifrica) no es recomendable cifras de Hb >12 g/dL. Sin embargo, como enfatizan las mas recientes guas americanas no hay evidencias clnicas que justifiquen mantener los niveles de Hb por encima de 13 g/dL. De hecho, los estudios aleatorizados en pacientes en dilisis y predilisis no han demostrado ventajas de normalizar los niveles de hemoglobina en estos pacientes sobre eventos relevantes (morbimortalidad, reduccin de HVI), e incluso en algunos estudios ello se ha asociado con un aumento de riesgo cardiovascular. Un reciente metanlisis ha revelado que niveles de hemoglobina entre 12 y 16 g/dL se asocian con un mayor riesgo de mortalidad. Adems, la normalizacin de la hemoglobina requiere mayores dosis de ESA que la correccin parcial, con el consiguiente aumento del costo del tratamiento. Respecto a la va de administracin en pacientes con IRC o dilisis peritoneal la va de administracin preferida ser la SC y en pacientes en hemodilisis la va preferida ser la i.v. El tratamiento de la anemia con ESA puede dividirse en dos fases, una fase de correccin y otra de mantenimiento. Fase de correccin La EPO alfa y beta presentan una vida media relativamente corta y requieren administrarse dos o tres veces por semana, especialmente si se administran por va i.v., aunque hay numerosas evidencias de su eficacia en dosis nica semanal en pacientes predilisis que las reciben por va s.c. La dosis inicial de EPO cuando se administra por va subcutnea es 60 unidades/kg de peso/semana administrada 1-3 veces por semana. En pacientes en hemodilisis, cuando se utiliza la va i.v., la dosis de EPO (alfa o beta) es de 120 unidades/kg de peso/semana administrado 3 veces por semana. Estudios recientes en pacientes predilisis (CREATE, ACORD) han demostrado la utilidad de iniciar EPO beta a dosis fijas de 2000 UI/semana en administracin nica semanal e ir titulando progresivamente para corregir la anemia en pacientes con IRC. La dosis de inicio recomendada de darbepoetina alfa es de 0,45 g/kg una vez a la semana o 0,75 g/kg cada dos semanas administradas por va i.v. o s.c. Durante la fase de correccin, los niveles de hemoglobina deben monitorizarse al menos cada 4 semanas. Durante el primer mes de tratamiento, el aumento de Hb debera situarse entre 1-2 g/dL y un cambio inferior a 1 g/dL puede indicar la necesidad de aumentar la dosis en un 25%. Cambios superiores a 2 g/dL/mes aconsejan la reduccin de la dosis de ESA un 25-50%. Cuando los niveles de hemoglobina se han estabilizado, se aconseja que la monitorizacin de la Hb se realice cada mes en pacientes en hemodilisis y al menos cada 2 meses en otros pacientes. Fase de Mantenimiento Durante la fase de mantenimiento el tratamiento (dosis e intervalo) se ajustar para mantener los niveles de Hb entre los intervalos referidos anteriormente. En la fase de mantenimiento la

epoetina puede administrase 3 veces por semana por va i.v. o 1 vez a la semana por va s.c. Darbepoetina puede administrarse cada 2 semanas por va s.c. o i.v. e incluso cada 4 semanas en pacientes seleccionados. Modificacin de la dosis de ESA segn respuesta clnica Si los niveles de hemoglobina desciende por debajo de los objetivos aumentar la dosis un 25% Si los niveles de hemoglobina aumentan por encima del rango se aconseja reducir la dosis de ESA un 25-50% En caso de que los niveles de hemoglobina superen los 13-14 g/dL es discutido (de hecho las guas americanas no lo aconsejan) retirar temporalmente el frmaco, ya que una retirada, especialmente si es prolongada, puede llevar la hemoglobina por debajo de objetivos y favorecer una gran variabilidad de la hemoglobina posterior Conversin de EPO a darbepoetina alfa Los pacientes que reciban EPO dos-tres veces por semana pasarn a recibir darbepoetina una vez a la semana y aquellos que reciban EPO una vez a la semana, a darbepoetina quincenal. El factor de conversin para el inicio del tratamiento es: 200 UI de EPO equivalen a 1 g de Aranesp. Complicaciones del tratamiento con factores eritropoyticos Las complicaciones ms frecuentes del tratamiento con ESA son la hipertensin arterial y un aumento del riesgo de trombosis del acceso vascular, especialmente las prtesis de PTFE. La presin arterial debe monitorizarse en los pacientes con IRC, especialmente al inicio del tratamiento con ESA, ya que en aproximadamente un 23% de los pacientes se observa un aumento de la presin arterial durante el tratamiento, lo que requerir el inicio o el reforzamiento del tratamiento antihipertensivo. No debe pararse el tratamiento con ESA, salvo que la hipertensin sea rebelde al tratamiento antihipertensivo o el paciente desarrolle encefalopata hipertensiva. El aumento del riesgo de trombosis del acceso vascular es un tema debatido y no se precisa un aumento de la vigilancia del acceso vascular en pacientes en hemodilisis que reciben ESA. Los pacientes tratados con ESA no precisan tampoco un aumento de las necesidades de heparina durante la sesin de hemodilisis. Aunque en los primeros ensayos clnicos se describi un aumento de la incidencia de convulsiones al inicio del tratamiento, la evidencia posterior no ha demostrado que el tratamiento con ESA aumente la incidencia de convulsiones, excepto en caso de encefalopata hipertensiva.

ANEMIA RESISTENTE AL TRATAMIENTO CON ESA Debe sospecharse una anemia resistente el tratamiento con ESA cuando el paciente precisa, de forma continuada, para mantener las cifras de hemoglobina diana una dosis de EPO > 300 UI/Kg/semana (~20000 UI/semana) o 1,5 g/semana de Darbepoetina (100 g/semana). La mayora de las veces esta respuesta inadecuada a los ESA se debe a procesos intercurrentes inflamatorios o a un dficit absoluto o funcional de hierro. Causas de resistencia al tratamiento con agentes eritropoyticos Prdidas sanguneas de forma crnica Infeccin/inflamacin Hiperparatiroidismo/Osteitis fibrosa Toxicidad por aluminio Hemoglobinopatas (Talasemia, anemia de clulas falciformes) Dficit vitamnico (folato, B12) Mieloma mltiple Neoplasias Malnutricin

Hemlisis Dosis de dilisis inadecuada Frmacos (inmunosupresores, agentes citotxicos, IECAs) Aplasia pura de clulas rojas por anticuerpos anti-EPO

Aplasia Pura de Clulas Rojas mediada por Anticuerpos antiEPO (PRCA) Se debe sospechar PRCA cuando el paciente presenta una cada importante de la hemoglobina entre 0,5-1 g/dL/semana tras recibir tratamiento de forma continua con ESA o precisa transfusin de uno-dos concentrados de hemates por semana. Para confirmar el diagnstico se requiere la presencia de: Anemia severa no regenerativa, con recuento de plaquetas y leucocitos normal y recuento de reticulocitos < 10 x 109/l. Evidencia de hipoplasia eritroide en el aspirado de mdula sea, con < 5% de eritroblastos. Demostrar la presencia de anticuerpos antieritropoyetina. (Ver algoritmo diagnstico de PRCA en figura 1). Tras confirmar su diagnstico, se debe suspender la terapia con ESA y administrar transfusiones sanguneas cuando el paciente est sintomtico. Se ha sugerido en publicaciones recientes que el tratamiento con frmacos inmunosupresores, como corticoides, ciclofosfamida y ciclosporina puede inducir la remisin del cuadro, aunque el trasplante renal parece ser la mejor opcin teraputica.

TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS PARA LA ANEMIA RENAL Terapia Andrognica Con anterioridad a la utilizacin de los ESA, los andrgenos fueron empleados para el tratamiento de la anemia renal. El mecanismo de accin no est totalmente aclarado. Entre las teoras para explicar su efecto eritropoitico, estn una mayor sensibilidad de las clulas progenitoras eritroides a la eritropoyetina, un efecto directo sobre los precursores eritropoyticos o efectos mediados a travs del factor de crecimiento insulina-like (IGF-1). Se ha publicado un efecto adyuvante del decanato de nonandrolona junto con menor requerimiento de eritropoyetina en la anemia en pacientes en hemodilisis. Del mismo modo, se ha observado que el tratamiento con andrgenos en pacientes en hemodilisis y dilisis peritoneal puede mejorar los parmetros nutricionales debido a sus propiedades anablicas. Por ello, los andrgenos se han considerado como una alternativa de tratamiento en la anemia renal, solos o en combinacin con la eritropoyetina, aunque en lneas generales son mal tolerados por sus efectos secundarios, como son riesgo de enfermedad heptica, neoplasias, hirsutismo, acn y priapismo. Por ello actualmente se desaconseja su uso salvo como adyuvante de ESA en pacientes anmicos con IRC (Grado de evidencia fuerte). Carnitina Aunque algunos estudios aislados han descrito que la administracin de carnitina mejora la respuesta a los ESA, la evidencia no es tan clara en estudios controlados. Por ello se necesitan estudios controlados amplios con este aminocido antes de recomendar definitivamente su uso como tratamiento adyuvante de la anemia, y se puede concluir que no existe evidencia suficiente para recomendar su uso. Dilisis adecuada Para conseguir una buena respuesta de los agentes eritropoyticos es prioritario que la dosis de dilisis (eKt/V) est por encima de 1,2 en los pacientes en hemodilisis convencional y >1,8 en los aquellos en dilisis peritoneal. Existen algunas evidencias clnicas que sostienen que la hemodiafiltracin con membranas de alto flujo, la hemodilisis diaria o la utilizacin de un lquido de dilisis libre en endotoxinas podra mejorar la anemia y reducir los requerimientos de

ESA. Vitamina C Puede mejorar la respuesta a ESA, fundamentalmente en pacientes con dficit funcional de hierro, aunque tampoco existen evidencias claras que recomienden el uso de vitamina C en el tratamiento de la anemia en la IRC. Vitamina B12 y cido Flico. Especialmente indicada en pacientes con anemia asociada a macrocitosis, especialmente si se demuestra dficit de estas vitaminas. Sin embargo, no hay evidencias de que su administracin mejore la respuesta a ESA en ausencia de dficit de estos factores. Otros factores Se han ensayado pentoxifilina, vitamina E, glutation reducido u otros antioxidantes, aunque las evidencias para recomendar su uso son escasas.

TRANSFUSIONES Debe evitarse el uso de transfusiones en los pacientes con IRC, si es posible, especialmente en aquellos en lista de espera de trasplante renal. Dada la disponibilidad de ESA y la respuesta casi universal a los mismos en pacientes con IRC, su necesidad actualmente es muy rara. El tratamiento con ESA consigue los niveles deseados de hemoglobina en 6-12 semanas en la mayora de pacientes con IRC o en dilisis. No existe un valor de hemoglobina que indique la necesidad absoluta de transfusin en los pacientes con IRC, por lo que se considerar la estabilidad de la hemoglobina y la condicin clnica del paciente. Las transfusiones slo deberan estar indicadas en las siguientes situaciones: Anemia sintomtica (fatiga, angina, disnea) y/o factores de riesgo asociados (diabetes, insuficiencia cardaca, enfermedad coronaria, vasculopata perifrica) Anemizacin aguda debida a prdidas sanguneas (hemorragia, ciruga) o hemlisis Resistencia severa a los ESA por enfermedad hematolgica o inflamatoria En caso de precisar transfusin el objetivo de hemoglobina a conseguir sera unos niveles de hemoglobina > 10 g/dL, que son suficientes para mejorar el aporte tisular de oxgeno, maximiza los beneficios cardiovasculares y proporciona un rango seguro en pacientes con sangrado activo.

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TABLA 1. Efectos beneficiosos del tratamiento con ESA Cardiovasculares. Reduccin de la hipertrofia ventricular izquierda y del gasto cardiaco, con menor consumo de oxgeno y menor incidencia de angina Mejora de la capacidad de ejercicio Mejora del apetito y del estado nutricional Mejora de la funcin sexual Mejora de las funciones hormonales Mejora del patrn del sueo Mejora de la calidad de vida Menor tasa de hospitalizacin Mayor supervivencia Mejora de la funcin cognitiva Mejora de la depresin Menor necesidad de transfusiones sanguneas y disminucin de la tasa de anticuerpos linfocitotxicos Retraso en la progresin de la insuficiencia renal ?

FIGURA 1. Algoritmo para diagnosticar la PRCA