FARMA - BLOQUE NUTRICIN TEMA 13

TEMA 13: GENOMICANUTRICIONAL. ALIMENTOS FUNCIONALES NUTRACEUTICOS

Este tema est enfocado ms a la genmica nutricional. Es decir, un tema muy actual. Hablaremos de las nuevas cosas que se han conseguido recientemente. SITUACION ACTUAL Enf. Cardiovasculares Obesidad Cncer Diabetes 35 millones de muertes al ao en el mundo 70% de los fallecimientos en Europa Enf cardiovasculares 192.000 millones de Euros Se estima que aumentar en un 22% par el ao 2030 Bloom, D.E. et al. 2011 80% de infartos y diabetes tipo II Y 40% de cnceres podran evitarse con una dieta adecuada y consumo de alimentos beneficiosos (frutas y verduras) La importancia de una alimentacin adecuada en el mantenimiento de la salud ser mayor segn vaya envejeciendo la poblacin mundial 1 de cada 4 personas tendr ms de 60 aos para el 2050 Con respecto a algunas enfermedades crnicas, la situacin actual respecto a la nutricin. Es que estas enfermedades suponen un gran porcentaje y gran gasto. Y adems, se estima un aumento. Por esto, podramos evitarlo de manera adecuada, con el consumo de ciertos alimentos o una dieta adecuada.

ESTADO NUTRICIONAL Es un fenotipo, resultado de; La interaccin entre la informacin gentica de cada persona, su medio fsico, biolgico, emocional y social.

FARMA - BLOQUE NUTRICIN TEMA 13 Evolucin: Jacob y Monod (aos 60) mostraron en E.coli, como los nutrientes pueden regular la expresin de genes Mark Pthashne estudiando el fago lambda dieron a conocer los mecanismos de control de la expresin de los genes Actualmente: algunos nutrientes pueden modular la expresin gentica (directa o indirectamente) a travs de la generacin de un estado hormonal especfico La nutricin son las sustancias que damos al organismo, para que intervengan en el metabolismo es decir, en todos los procesos que mantienen la homeostasis corporal. Pero tmb interaccionan con los genes. Y eso es lo que ha dado lugar a la genmica nutricional. Y adems, hay interaccin entre los genes y el medio (hbitos de vida, ejercicio) Esta evolucin, con respecto a genes-nutricin, ya viene desde los 60, donde se demostr que la E.coli y los nutrientes. Actualmente, se sabe que algunos genes pueden modular el sistema

La incidencia y prevalencia de las enfermedades crnicas vara entre individuos, familias y naciones Fenilcetonuria : Frecuencia de 1 en 10.000 nacidos vivos Noroeste de Europa En africanos e indios americanos es mucho menor Enfermedad celaca (gluten en la dieta) En EEUU: 1 en 3000 nacidos vivos Irlanda: 1 en 200 Causa: Interacciones y variacin de factores ambientales y predisposicin gentica Como resultado del proyecto genoma humano, existen los instrumentos necesarios para estudiar en detalle cmo los nutrientes modulan la expresin del genoma del individuo.

FARMA - BLOQUE NUTRICIN TEMA 13 GENOMICA NUTRICIONAL Adems esa variabilidad gentica, son paralelas a la farmacocintica y farmacogenomica. En las distintas poblaciones, la frecuencia de las enfermedades tambin varia. Como resultado del conocimiento del genoma humano y de todo el avance, es posible estudiar muchos factores que influyen en los genes. Y esto es en los que se basa la genmica Principal objetivo: Aportar el conocimiento que permita hacer un diagnstico y establecer un tratamiento nutricional basado en el genotipo individual, mediante dos ramas: la nutrigentica y la nutrigenmica Nutricin + Gentica --- Genmica Nutricional Basndose en dos ramas st: Nutrigentica: engloba el anlisis retrospectivo de las variantes genticas de los individuos que condicionan la respuesta clnica a los nutrientes anlisis de nuestros genes influyen en la nutricin. Nutrigenomica: estudia el efecto de cmo la comida y sus componentes influyen en la expresin gentica es lo contrario, como influyen los nutrientes en nuestra dotacin gentica. Es decir, va a variar la expresin.

El futuro de la Genmica Nutricional Se espera que en el futuro se consiga esto. Pero esto no es tan fcil como los frmacos, porque los fcos se sabe que van contra dianas teraputicas, el efecto Pero en la nutricin es mas difcil. El desarrollo ser mas costoso. Pero tmb ser importante para prevenir enfermedades. Mediante el cruce da la informacin genmica de un individuo y la alimentacin - Permitir organizar dietas que eviten o retarden la aparicin de enfermedades (algunas graves como cncer o alzheimer) - Permitir determinar la susceptibilidad individual a diversos trastornos, con el fin de optimizar la salud y prevenir enfermedades

NUTRIGENOMICA-NUTRIGENETICA

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La Genmica Nutricional se divide en 1- Nutrigenmica propiamente dicha, que estudia el efecto de los nutrientes en la actividad gnica, y 2- la Nutrigentica, que analiza cmo las variabilidad del genoma afecta a la manera en que utilizamos los nutrientes, y cmo esta variabilidad esta ligada a la aparicin de enfermedades. Es decir, se va a basar en polimorfismo. En como los genes van a influir en lo que comemos. Va a haber polimorfismos en los genes que harn que se absorba mas rpido o no, alteraciones Y la nutrigenomica, seria al revs.

NUTRIGENETICA Objetivo: Caracterizar cmo las distintas variantes del genotipo humano
influyen en la respuesta del organismo a los nutrientes y cmo aumenta o disminuye el riesgo de padecer enfermedades relacionadas con la nutricin Variaciones genticas entre individuos y su respuesta clnica a los nutrientes. Siempre habr polimorfismo. Ser un 1% de la poblacin. Ejemplos: Puede haber en este caso, una herencia monogenica o poligenica:

Mono: un gen codifique una enzima X, y pues un ejemplo seria la fenilcetonuria. Hay que corregir la dieta aqu, porque si no puede aparecer retraso mental. o Fenilcetonuria (monognica) Reducir fenilalanina en la dieta

FARMA - BLOQUE NUTRICIN TEMA 13 Poli: seria la HTA. Se ha visto ya que hay genes que predisponen a tener HTA. Uno es el gen del angiotensinogeno. Se vio que haba mas HTA en individuos con genotipo AA. Y los que la tienen GG, la reducen menos la TA. Adems de esto, cuando se tiene HTA, se recomienda perder peso, porque tmb influye. En este caso existe otro gen, que es el gen APOA5 . En estos individuos GG, que reciban >30% de grasa, la TA aumentaba. En cambio, los homocigotos para citosina, aunque le dieran >30%, la reducan. En general, aunque existen individuos con mucha grasa en la dieta, la TA disminuye, pero como el porcentaje en la poblacin es menor de los homocigotos para la citosina, y en cambio, los de la guanina, es mas alto por eso se recomienda en general a todos perder peso. Es decir, tomar <30% de grasa en la dieta. Aunque haya un porcentaje que aunque se reduzca la grasa, la HTA seguir igual. El 86% con reduccin de grasa de la dieta, disminuye la TA.

Hipertensin arterial (polignica) (ingesta de sal, estrs e inactividad fsica tb influyen) Fenotipo hipertensivo Variacin en el gen del angiotensingeno: polimorfismo G-6A (sustitucin de A por G) Estudio DASH: > reduccin de la Pr arterial en individuos con genotipo AA que con GG Los de genotipo GG eran insensibles a la sal Genes asociados con el metabolismo de lpidos Variacin en el gen APOA5 rs3135506(C/G) Individuos Homocigotos GG, (86%) ingesta de grasa >30% de energa total ingerida est asociada a > Presin arterial Individuos CG (14%) o CC (6%) se observa < Pr arterial asociada a ingesta de grasa - Recomendacin: dietas bajas en grasa

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Sistema renina-antiogensina. Gen del angiotensingeno ; polimorfismo G-6

Metilen tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) cataliza la produccin de 5-metil tetrafolato (convierte homocisteina en metionina) SNP (C677T) Homocigotos T enzima MTHFR termolbil (menor actividad) Causan aumento de homocisteina en plasma (20-40% de la poblacin) (factor riesgo para tromboembolismo venoso, defectos de tubo neural,etc.) Tratamiento: administracin de cido flico (C677T) y (A1298C)

FARMA - BLOQUE NUTRICIN TEMA 13 Otro de los ejemplos es el del MTHFR. Para ver donde actua esta enzima, que es que pasa H2folato a H4folato (tetrafolato). Si esta enzima esta muy disminuida, no se produce suficiente tetrafolato, y se acumula homocisteina, da lugar a riesgo. Se puede evitar dando ac.folico. Pero ver que es otro de los polimorfismos. Y pues esto es porque son homocigotos TT. Si damos acido flico, es una forma de paliar esto.

Genes relacionados con la obesidad UTIL EN INVEST DE OBESIDAD MORBIDA. o Mutaciones en el gen de leptina y en el receptor de leptina tiles en predecir obesidad o Mutaciones en gen de los receptores 4 y 5 de melanocortina o Polimorfismo en regiones no codificantes del gen del neuropeptido Y (NPYY5R) asociado con el riesgo de obesidad

NUTRIGENOMICA Objetivo: Entender cmo los nutrientes de la dieta influyen en la homeostasis celular, alterando la actividad gnica, produccin de protenas y/o produccin de metabolitos
Es lo que los nutrientes pueden influir en nuestros genes.

FARMA - BLOQUE NUTRICIN TEMA 13 Tenemos: - cidos grasos insaturados (PUFA ) influyen en la expresin gentica de su oxidacin y utilizacin de energa - Componentes bioactivos de la dieta o Alfa-tocoferol y cptos del t verde disminuyen los niveles de mediadores de la inflamacin o Selenio afecta la expresin gnica en R hormonales nucleares de clulas del cncer de mama. regulando el ciclo celular y la apoptosis o Genistena, Vitamina A, o la Hiperforina (hierba San Juan), se unen directamente a los receptores nucleares y alteran la expresin gentica. o Cereales como el arroz contienen inositol hexafosfato, inhibir la transformacin celular inducida por el factor de crecimiento celular por sus acciones sobre la PI-3 quinasa. (PI=inositol fosfato ) Cada una de estas sustancias se ha visto donde afectan. Y pues esto es lo que se esta utilizando e investigando.

A nivel celular los nutrientes pueden influir de diversas formas: o Actuar como ligandos de factores de transcripcin que favorecen la sntesis de receptores o Ser metabolizados por rutas metablicas 1 o 2 alterando las concentraciones de substratos o intermediarios o Influir positiva o negativamente en las rutas de sealizacin Es decir, influyen a nivel de la actividad de las enzimas. Ej. Polimorfismo (SNP) que modifica la tolerancia a la lactosa en la dieta (leche) C13910T localizado 14kb por encima del de la LCH . 4 haplotipos (A,B,C,U).Haplotipo A confiere tolerancia a la lactosa. Frecuencia: 86% en Europeos del norte, 36% en el sur de Europa (mutacin producida hace 9000 aos en el norte de Europa

Factores a considerar en las Recomendaciones Dietticas Etapa del ciclo de vida Factores ligados al sexo

FARMA - BLOQUE NUTRICIN TEMA 13 Condiciones en el nacimiento, crecimiento, embarazo y vejez Composicin corporal Capacidad aerbica

Esto implica variacin en los requerimientos nutritivos Ej. El ambiente prenatal puede influir en el postnatal Promover la salud y nutricin en mujeres en edad reproductiva para prevenir enfermedades crnicas Neonato; grasa corporal 14%, a los 12 meses 23%, 6 aos 18% Capacidad aerbica y volumen cardaco aumentan hasta los 14-15 aos al contrario que en las ltimas etapas de la vida Estas recomendaciones dietticas estn: Dirigidas a la sociedad Deben producir un beneficio ptimo para la mayora de la poblacin, pero Puede haber un subgrupo de personas que no responda igual Dirigidas al individuo Deben tener en cuenta su perfil gentico y ser personalizadas para detectar las excepciones

FACTORES NO GENETICOS: EPIGENOMA

Cambios epigenticos: alteraciones del ADN que no implican la modificacin de su secuencia de bases nucleotdicas. Consisten en molculas o reacciones qumicas que influyen en la expresin gnica (dnde y cundo un determinado gen debe activarse) (afectan a la cantidad de producto generado) **Donde pone funcin en el cuadro naranja, no es funcin, sino EXPRESION porque no cambian la funcin, sino la expresin.

Cambios epigenticos: modifican el fenotipo

Mecanismos moleculares Modificaciones del DNA (metilacin) Un gen metilado no se expresa, y pues nos falta informacin.

Modificaciones de las histonas (metilaciones, acetilacones/deacetilacones, fosforilacioenes)

FARMA - BLOQUE NUTRICIN TEMA 13 Remodelacin de la cromatina (complejos enzimticos remodeladores dependientes de ATP)

Ejemplos Polifenoles : genistena de la soja y la epigalocatequina del t verde son inhibidores de las ADN-metiltransferasas (DNMT, enzimas que catalizan la metilacin del ADN) Resveratrol (antioxidante presente en el vino tinto) Isotiocianatos (presentes en alimentos como el brcoli, coles de Bruselas, coliflor) inhiben la actividad de las histonas deacetilasas (HDAC, modificadores de histonas) se cree que pueden ser tiles en diversos canceres. Reducen la hipermetilacin y la consiguiente inactivacin en genes supresores de tumores (como genes reparadores de errores en el ADN hMLH1, BRCA1 y MGMT), evitando la aparicin de mutaciones que produciran una transformacin neoplsica de la clula y la consiguiente aparicin del tumor

Mecanismos epigenticos: la metilacin hace que no se exprese, bien el gen o las histonas. A- Metilacin del ADN, consistente en la incorporacin de grupos metilo en posiciones concretas del ADN.

FARMA - BLOQUE NUTRICIN TEMA 13 B- Modificacin de histonas. Las histonas son protenas alrededor de las cuales se compacta el ADN para darle estabilidad en el cromosoma. Esta modificacin cambia su capacidad de adhesin y compactacin del ADN.

EL METAGENOMA
METAGENMICA: "la aplicacin de tcnicas genmicas modernas para el estudio directo de comunidades de microorganismos en su entorno natural, evitando la necesidad de aislar y cultivar cada una de las especies que componen la comunidad". Microbioma humano: 40-50% del volumen de materia presente en tracto digestivo o Tres grandes grupos de microbiomas ENTEROTIPOS (dependiendo de la especie o ecosistema de microorganismos dominante en el

intestino) (Arumugam M, et al. Nature. 2011;473:174.)

Bacteroides Prevotella Rominococcus

Asimilan todo lo que entra en nuestro organismo Obtienen energa de distintos nutrientes: rompen carbohidratos, proteinas Sintetizan vitaminas La informacin del enterotipo puede contribuir a la elaboracin de dietas personalizadas que pudieran ser ptimamente aprovechadas por el microbioma personal. Siguiente paso: Optimizacin del enterotipo individual a travs de la ingesta de pre- y probiticos, segn los requerimientos nutricionales individuales, determinados por el genoma y el epigenoma Tcnicas para validar estrategias dietticas que optimicen la salud

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Las tcnicas para validar estrategias empezaron recientemente. Porque todos estos trabajos necesitan mucha informacin. Ayer tenamos: historia poblacin y tal Hoy: gentica y dems Y en el dia maana, se tendrn bases de datos, nutrifarmacologia

GENOMICA NUTRICIONAL PREPARADA PARA RESPONDER A TRASTORNOS DE LA SALUD DERIVADOS DE LA MALA ALIMENTACIN? Habr que comprender las interacciones entre tres conjuntos de genomas 1. Genoma humano epigenoma, transcriptoma, proteoma y metaboloma. 2. Genoma de nuestros alimentos: al final y al cabo, comemos tambin animales. Genoma que sintetiza molculas bioactivas para su uso particular, pero que por similitud estructural, pueden llegar a interferir con nuestro metabolismo. Ej. fitoestrgenos en las bebidas de soja (isoflavona, genistena), que, por su similitud con el estrgeno animal, son capaces de unirse a los mismos receptores y competir con el estrgeno natural

FARMA - BLOQUE NUTRICIN TEMA 13 Ejemplo: esto es un alimento prebitico. Porque se recomienda en la menopausia tomar soja para evitar muchos de los efectos de la menopausia por falta de estrgenos. Y pues parece que algunos alimentos tienen estrgenos, y pueden suplir en cierta manera este dficit. La terapia hormonal sustitutiva en post-menopausia no se recomienda actualmente, por el riesgo de cncer. Asi que ver la reciente posibilidad. 3. Genoma de nuestro microbiota. Los microorganismos de nuestro tracto digestivo forman un ecosistema que influye en el metabolismo de su organismo anfitrin. 90% de las clulas de nuestro cuerpo son bacterias, y 10% son clulas humanas. Durante su paso por el tracto gastrointestinal, los nutrientes son metabolizado por esta enorme cantidad y diversidad de bacterias, y nosotros absorbemos los resultados de su metabolismo y los subproductos asociados. El VINO contiene: alcoholes (alcohol etlico, glicerol y butilenglicol entre otros), cidos (tartrico,mlico, ctrico, succnico, lctico y actico), azcares(glucosa y fructosa principalmente), sales minerales (potasio, sodio, magnesio, hierro y calcio), colorantes naturales (antocianinas y taninos) y otras sustancias en mnimas pero relevantes cantidades (sulfitos, aldehdos,steres cetonas). Va a tener en cuenta todos estos 3 genomas, para su desarrollo. Y si a todo esto aadimos la complejidad que tienen los alimentos en si, pues aun mas complicado, pero se llegara algn da. CONTRIBUCION DE LA NUTRIGENMICA A MEDIO Y A ARGO PLAZO. OBJETIVOS Identificacin de factores (factores de transcripcin, molculas transportadoras, etc.) que actan como sensores de nutrientes, as como los nutrientes a los que son sensibles y los genes sobre los que actan. Identificacin de las vas metablicas y los genes influenciados por los nutrientes, as como la cuantificacin de las variaciones que stos producen en la actividad gnica.

FARMA - BLOQUE NUTRICIN TEMA 13 Comprensin de los procesos de desregulacin metablica producida por nutrientes y la identificacin de genotipos, epigenotipos y metagenotipos de riesgo que los favorecen. Desarrollo de modelos y biomarcadores que permitan detectar seales de desregulacin metablica o estrs celular producido por la dieta y que pueda desembocar en trastornos de la salud. Elaboracin de sistemas expertos que permitan, computacionalmente, integrar toda esta informacin para poder determinar la nutricin ptima en base al genoma individual

EXPECTATIVAS PARA EL FUTURO: PREVENCION DE ENFERMEDADES Por ejemplo, nio de 5 aos, que desarrolla asma. Pues se le determinan los genes, y ya se le recomienda una dieta para retrasar o prevenir la enfermedad. Resultado positivo dieta con alto contenido de AG omega-3 ( disminucin relacin omega 6/omega 3), disminucin niveles de ILB, leucotrienos B4 (disminuye la citosina proinflamatoria) se retrasa la aparicin de la enfermedad

Otra potencial aplicacin de la Genmica Nutricional: ? Porque si que estn en el mercado, pero todava falta informacin. Alimentos fortificados = funcionales = nutracuticos Compuestos naturales bioactivos con propiedades preventivas o promotoras de la salud Hay tambin algo que influye, es el inters econmico. Porque si a la poblacin se le convence de la eficacia de estos nutriaceticos, pues estos no son baratos, y pues puede haber cierta manipulacin poblacional.

Ej. Pptidos ddos de la protena de la leche que inhiben la ECA antihipertensivos Ej. Glusomanina y condroitn sulfato beneficios en osteoartritis

ALIMENTOS FUNCIONALES
Productos alimenticios que gracias a sus componentes alimentarios proveen beneficios a la salud ms all de la nutricin

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bsica, es decir, producen un impacto beneficioso, clnicamente probado sobre la enfermedad PRE/ PROBIOTICOS: Son microorganismos vivos seleccionados que, al ser ingeridos vivos en cantidades suficientes ejercen un efecto positivo para la salud ms all de los efectos nutricionales tradicionales.
Prebiticos: estimulan el crecimiento de bacterias buenas para la ``flora intestinal en colon. Son HC no digeribles. Y pues lo que se hace en realidad, es aprovecharlos. Ej. Oligosacridos (promueven crecimiento normal de las bacterias en el colon), almidn, fibras, lactulosa Probioticos: son las bacterias en si, es decir, son cultivos activos. Como pueden ser: las del yogur bacterias del cido lctico (lactobacillis y bifidobacterias).

Y pues esta es la diferencia entre unos y otros: unos son bacterias y otros son componentes que activan a las bacterias.

FORTIFICACION O ENRIQUECIMEINTO DE ALIMENTOS Adicin de uno o ms nutrientes esenciales a un alimento con el propsito de prevenir o corregir una deficiencia demostrada de uno o ms nutrientes en la poblacin o grupo especfico de poblacin". Fortificacin por Probiticos Inhiben la proliferacin de microorganismo patgenos Pueden reducir la colonizacin y traslocacin de patgenos entricos a ganglios linfticos mesentricos Refuerzan la barrera mucosa intestinal y modulan la respuesta inmune

Vas de administracin -En forma natural: alimentos -Como suplemento en alimentos -Como agente bioteraputico o bioprotector o bioprofilctico Alimentos enriquecidos con probiticos Leche y Queso. Danacol. Yogur La fortificacin de alimentos con probiticos es la estrategia de mejor costo-efectividad, y a diferencia de la diversificacin de la dieta, no afecta los hbitos alimentarios de la poblacin

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ALIMENTOS NUTRACEUTICOS
Alimentos que proveen beneficio para la salud ms all de la nutricin bsica. Puede incluir tambin: la prevencin y/o el tratamiento de enfermedades Tienen papel nutritivo bsico desde el punto de vista material y energtico;

Medicina biolgica que deben cumplir los siguientes criterios: Ser productos de origen natural Que aporten estabilidad temporal Que aporten efectos beneficiosos para la salud, como son: mejora de una o ms funciones fisiolgicas, accin preventiva y/o curativa y mejora de la calidad de vida Que aporten reproducibilidad, calidad, seguridad y eficacia Estudios reproducibles de sus propiedades bioactivas

CLASIFICACION DE LOS NUTRIACETICOS NUTRIENTES: ejemplos AZCAR: Chocolate por los compuestos que tienen. Pero la parte negativa es que lleva grasa. Por tanto, mejor el chocolate negro. anitoxidantes evitan riesgo de enf trombticas polifenol impiden formacin de placas aterosclerticas hierro y fibra: previene problemas digestivos y cncer colon

Grasas (controversia) AG omega 3 previene hipercolesterolemia, enf cardiovasculares AG de cadena larga (aceite de pescado o algas) forma parte de las membr celulares Fosfolpidos (lecitina) ayuda a mantener la integridad de membr celulares previene la hipercolesterolemia

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COMPUESTOS QUIMICOS Carotenos fuentes de vitamina A, (antioxidantes), previene ceguera nocturna Luteina adicionada a cereales para prevenir la degeneracin macular Licopeno y xantofilas (tomates, jugos y pdtos crnicos) evitar ciertos tipos de cncer Flavonoides prevencin de cncer de colon Vitaminas E: antioxidantes liposolubles que protegen la integridad de las membr. celulares Fibra soluble (avenas, algas marinas) previene diabetes y enf. cardiovasculares Fibra insoluble (cereales integrales, hortalizas, frutas) mejoran funcin GI, constipacin, hemorroides Selenio (produce gluatin peroxidasa) anticancergeno

GENMICA NUTRICIONAL Y MEDICINA CLNICA: RETOS Y ALCANCES

Las posibles aplicaciones teraputicas y preventivas de la genmica nutricional son amplias: en personas con deficiencias enzimticas, predisposicin gentica para enfermedades complejas como dislipidemias, diabetes y cncer o en personas que ya las padezcan, en personas con alteraciones del estado de nimo o memoria, en el proceso de envejecimiento, en mujeres embarazadas, e incluso en personas sanas como mtodo preventivo. Sin embargo, las interacciones entre el genoma y la dieta son muy complejas, y es de extrema importancia ser cuidadosos a la hora de generalizar hallazgos y aplicarlos a un individuo o poblacin. Existe un inters creciente de la industria alimentaria y "nutracutica" en este campo. La visin reduccionista y el inters econmico que pueden estar involucrados en estos casos pueden provocar sesgos en la investigacin. Los medios de comunicacin tambin tienden a exagerar los hallazgos relacionados con el efecto de los nutrientes en la salud. Por ello, es necesario conocer no slo el beneficio de ciertos nutrientes o metabolitos, sino las consecuencias negativas que pueden tener sus excesos. Tambin es importante identificar las poblaciones en quienes

FARMA - BLOQUE NUTRICIN TEMA 13 estas aplicaciones fracasaran para implementar otras medidas teraputicas desde un principio.

Las palabras ms bellas de nuestro idioma no son Te quiero sino es benigno!! Woody Allen