#&ffi$HfufuF ffi

y crnica Inflamacin aguda

il,+ li: t-t1lit , :ili..4 =:,+:':' :r:: t:i! :l':] E il": $ .:j:: =.+l-+;-:i,.,.1t,ri::1*.1{}t. f :+JFL.+li*i.$.{:!i:.iili"=:.r:i"ll--:"+ Estmulosde la inflamacinaguda Cambiosvasculares Cambios en el flujo y calibre vasculares Aumento de la permeabilidad vascular (extravasaci n vascuIar) Acontecimientoscelulares: extravasacin de leucocitosy fagocitosis Adhesin y transmigracin del leucocito Quimiotaxis Activacin de leucocitos Fagocitosis Lberacin de productos del leucocito y lesin tisular inducida por el leucocito Defectos en Ia funcin de los leucocitos Terminacinde la respuestainflamatoria aguda g1+ "-:r-r5 =ti $.+ *3i.:r+ * r=,i:u = *# $ 53* L\ it =l_3tu"!,1{".:i{:l* Aminas vasoactivas Histamina Serotonina Protenasplasmticas Sistema del com pl em ento Sistema cinina Sistema de coagulacin Metabolitos del cido araquidnico: prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas Factoractivadorde plaquetas(PAFI Citocinasy quimiocinas Factor de necrosis tumoral e interleucina-1 Auimiocinas xido ntrico (ON) Constituyenteslisosomales de los leucocitos Radicales libres derivadosde oxgeno Neuropptidos Otros mediadores Resumende los mediadoresqumicos de la inflamacinaguda ':,+ii-=ii3! = * :.-.:.: *:+tri.n ilt j;{r*=lr i {3F f*tt".: i=: .:. Inflamacinserosa Inflamacinfibrinosa Inflamacinsupurativao purulenta lceras .'"--.. " ;. -+,i=L!* ; :* ;9" s n q:i:i l i-i'F:+ i':i:+,:.+ f,=.+ Causasde inflamacincrnica Caractersticas morfolgicas Infiltracinpor clulasmononucleares Otras clulasen la inflamacincrnica Inflamacingranulomatosa Linfticosen la inflamacin ,Ei F* 3"iT.}i:i l:i; :.!'.i5r tr"tr 5 i, += il+ F:iS""E I +E {j :;:e[!'E.Jai-i :*,!;+ i'l -.3 lri Gi:ll:L1 1.,i 5'-,'1 ;.sif:,-:

j-it :.;;; i: :-:;i. .:'::.irr- i = i,l ;,: ir I j F::l.i +*: i: it: i"- a'.1 li i :.;':-::. ll.1:::: ,: -{= ,'=:

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eneral a | 6 P a t o l o gg UNIDAD

protectora, una respuesta La inflamacines, fundamentalmente, inicial de cuyo objetivo ltimo eslibrar al organismode la causa celular(p. ej.,microbios,toxinas)y las consecuencias agresin (p. ej.,clulas Sin inflamay tejidosnecrticos). y endde tal agresin exgenos En el CaptuloI vimos cmo variosestmulos nunca las heridas incontroladas, quedaran las infecciones cin vascularizaEn los tejidos puedenproducirlesincelular. genos siendo lceras podran seguir lesionados y los rganos curaran, respuesta del provocan una tambin mismos eStmulos dos,estos pueden ser y su reparacin inllamacin Sinembargo,la La inflamacinesuna reaccin enconadas. denominadainflamacin. husped inflamatorias lasreacciones ejemplo, pltencialmente dainas.Por y clulas daatalescomomicrobios lesiuos, anteagentes compleja talescomo la artritis crnicascomunes, a enfermedades vasculares, subyacen queconsta de respuestas necrticas, das,habitualmente pulmonar, ascomo la fibrosis y la aterosclerosis Los reumatoide, sistmicas. y reacciones de leucocitos, y activacin migracin mortalesante potencialmente de hipersensibilidad reacciones univascular, e incluso los organismos sin sistema invertebrados por fiy toxinas.La reparacin frmacos picaduras de insectos, agresores talescomo de librarsede agentes son capaces celulares, fibrosas o bandas desfigurantes brosispuededar lugara cicatrices stosincluyenel atramecanismos. microbiosmediantediversos que causan obstruccinintestinalo limitan la movilidad de lasarmediantecofensor,a veces del agente pamientoy la fagocitosis abundanlos farmacias Por estarazn,en nuestras (hemocitos), estmulo ticulaciones. y la neutralizacin del lulasespecializadas lassecontrolaran que idealmente antiinflamatorios, frmacos o de una de nocivomediantela hipertrofiade la clulahusped cuelasdainasde la inflamacin pero no interferiran con sus sehan retenidoa travs reacciones celulares Estas susorganelas. beneficiosos. efectos seha aadidouna superiores de la evolucin,y en las especies principales: de doscomponentes inflamatoriaconsta La respuesta La caracterstica mspotentede inflamacin. defensiva reaccin y clulas y Muchos tejidos celular. una reaccin vascukv reaccin una vasos sanguneos, proceso reaccin de inflamatorio esla del nica incluyendo ellquidoylas proreacciones, implicados en estas estn y leucocitos en lostejidos de lc1uido queda lufar a la acumulacin y los sanguneos los vasos circulantes, lasclulas tenasdel plasma, extravascunres. (Fig. I ). 2tejido conectivo y del extracelulares celulares coneI elementos entrelazada inflamatoria estestrechamente La respuesta lineosinfilos, monocitos, incluyen neutrfiIos, circulantes o Las clulas para destruir, diluir sirve La inflamacin proceso de reparacin. son los plaquetas. Lasclulas del tejido conectivo basfilosy y pone en accinuna seriede aconteciagresor, denudaral agente focitos, sanguneos,los que rodeanntimamentelos vasos mastocitos, fbromientosque tratan de curar y reconstituirel tejido daado.La y los linfocitos. residentes, los macrfagos conectivo; deltejdo blastos de Ia inflamacin durantelas primerasfases reparacinempreza en el Captulo3, constade como sedescribe La matriz extracelular, de que la influencia despus pero secompleta,habitualmente, (colageno, glucoprotenas elastina), estructurales protenas fibrosas el tejido Durantela reparacin, hayasido neutralizada. agresora (fibronectina, y nofbrilar, tenascina laminina,colgeno paadherentes de lasclulas mediantela regeneracin sereemplaza lesionado esbasal esun componente La membrana otras),y proteoglucanos. rellenandoel defectocon tejido de fibrosis nativas, renquimatosas que constade glucoprotenas por una combinacinde estos pecializadodelamafriz extracelular (cicitriz) o, msfrecuentemente, proteoglucanos. y procesos. adherentes dos

generales Caractersticas dela inflamacin

Macrfago CLULAS DELTEJIDO CONECTIVO

':3',

Msculo lrso

VASOS

Endotelio Membrana basal

MATRIZ DELTEJIDO

coNEcflvo

S* ffi
Fibraselsticas

-'6oq{Cs# *:Esg36g

ffi
Fibrascolgenas

..rr '\-@

.i ;Yi,

*) b,

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,
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Proteoglucanos

d e l o s v a s o ss a n g u c, l u l a s c i r c u l a n t ey s protenas : lulas n f l a m a t o r i aa sg u d ay c r n i c a c 2 - 1 C o m p o n e n t ed s e l a s r e s p u e s t ais FIGURA de la matrizextracelular. neos,y clulasy protenas

y crnica CAPTUL 20Q I n f l a m a c i a g nuda La inflamacinsedivide en patronesagudoy crni co.Lainflamacinngudatiene un comienzo rpido (segundos o minutos)y esde duracin relativamente corta,de unos minutos,variashoras o unospocosdas;susprincipalescaractersticas sonla exudacin (edema) de lquido y de protenas plasmticas y la migracinde leucocitos, predominantemente neutrfilos.La inflamacincrnicaesde duracinmslargay seasocia, histolgicamente, con la presencia de linfocitosy macrfagos, proliferacin de vasos sanguneos, fibrosisy necrosis tisular.Muchos factoresmodifican el cursoy la apariencia morfolgica de Ia inflamacin aguday crnica,y sepondrn de relievemstarde en estecaptulo. Lasreacciones vascular y celulardela inflamacinaguda y crniporfactores caestn mediadas qumicos plasderivados deprotenas mlicaso de cIulas, y seproducenen respuesto a 0 eslnactiyadas por estmulos inflamatorios. Tales mediadores, actuandoaisladamente, en combinaciones o en secuencia, amplificana continuacin la respuesta inflamatoria e influyen sobresu evolucin. *seacual seala causa Lasmismasclulas o tejidosnecrticos de muerte celular- tambin puedendesencadenar Ia elaboracin de mediadoresinflamatoiios. Tal es el casode Ia inflamacin agudatras el infarto de miocardio. La inflamacin setermina cuandoel agente ofensorseelimina y los mediadores segregados sefragmentano disipan.Adems, existenmecanismos activosantiinflamatorioscue sirvenoara la respuesta controlar y evitarquecause un daoexcesivo en el husped. Estecaptulo describe, primero, la secuencia de acontecimientos en la inflamacinaguda, ascomo los mecanismos estructuralesy moleculares que son su base a continuacin, revisalos mediadores queinician estos acontecimientos. Sesiguede una exposicinde lascaractersticas principalesde la inflamacincrnica.La inflamacintieneuna historiarica,ligadantimamentea la historiade guerras, migracinde poblaciones e infeccionesr primeramente, daremos una pincelada sobrealgunosde los aconhistricos, tecimientos en nuestroconocimiento, de este proceso fascinante2.

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para engullir lasbacterias invasoras. En estetiempo,Metchnikoff contradijo la teoraprevalentede que el propsito de la inflamacin erallevar factores desdeel sueropara neutralizarlos agentes (fagocitos) infecciosos. Pronto quedclaroque tanto lasclulas (anticuerpos) como los factores sricos erancrticosparala defensacontra los microorganismos, y en reconocimientoa esto Metchnikoff y PaulEhrlich (quedesarroll la teorahumoral de la inmunidad)compartieron el PremioNobelen 1908. A estosdos nombresdebeaadirse el de Sir Thomas Lewis, quien,sobrela basede experimentos simplesestudiando la respuestainflamatoriaen la piel, estableci el conceptode que las qumicas, sustancias talescomohistaminainducidalocalmente por lalesin, medianloscambios vasculares dela inflamacin. Esteconceptofundamentalsubrayalos importantesdescubrimientos de los mediadores qumicosde la inflamaciny el uso de agentes antiinflamatorios en la medicinaclnica.

Inflamaein aguda
La inJlamacin agudaes una respuesta rpidaanteun agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa del husped -leucocitosy protenasplasmticasen el sitio de la lesin.La in(l) alteraciones flamacinagudatienetrescomponentes mayores: en el calibievascular quedan lugara un aumento en elflujo san(2) cambios guneo; estructurales en la microvasculatura queperplasmticas miten quelasprotenas y losleucocitos abahdonen la (3) migracin circulacin,y delosleucocitos desde la microcirculacin,su acumulacin en el foco de la lesin,y su activacinpara eliminarel agente ofensor(Fig.2-2). Debendefinirseciertostrminos antesde que sedescriban las caractersticas especiales de la inflamacin. El escape de lquido, protenas y clulas sanguneas desde los sistemas vasculares al tejido intersticial o a lascavidades corporales seconoce como exudacin.Un exudado esun lquido extravascular inflamatorio que tieneuna alta concentracin en protenas, restos celulares y una densidad especfica por encimade 1.020. Implica una alteracin significativa en la permeabilidad normal de los pequeos vasos sanguneos en el reade Ia lesin.En contraste, un trasudado es un lquido con bajo contenido en protenas(la mayoraesalbmina) y una densidad menor de 1.012. Es,esencialmente, un ultrafiltrado de plasmasanguneo como consecuencia del desequilibrio osmticoo hidrostticoa travsde la pareddel vaso,sin aumentode la permeabilidad vascular.Eledema denotaun exceso delquidoen el intersticio o en lascavidades serosas; puedeser pus,un exudado un exudado o un trasudado.El purulento, esun exudadoinflamatorio rico en leucocitos(en su mayoraneutrfiy, en muchoscasos, los),losrestos muertas de clulas microbios.

Acontecimientos histricos
Aunquelas caractersticas clnicasde la inflamacin sedescribieron en un papiro egipcio(fechado aproximadamente en el ao 3.000 a.C.), Celso, un escritor romanodelprimer siglod.C.,fue el primero que enumerlos cuatro signoscardinales de la inflamacin:rubor,tumor,calory dolor(emojecimiento, edema, calory dolor).Estos signos sontpicamente msprominentes enla inflamacin agudaque en la crnica.Un quinto signo clnico,la prdida de funcin (functiolaesa), fue aadidomstardepor Virchow En 1793, eI cirujanoescocs lohn Hunter hizo notar lo que actualmente seconsidera un factor obvio: cue la inflamacin no esuna enfermedad sino una respuesta inespecfica que tieneun (1839-188a) efecto saludableen el huspedn. Cohnheim utiJulius 1izel microscopio por primeravezparaobservar los vasos sanguneos inflamadosen membranas delgadas, transparentes, como el mesenterio y la lenguade la rana.Notando los cambiosinicialesen el flujo sanguneo, el edema producidopor el subsiguiente aumentode la permeabilidad vascular y la migracin leucocitaria caracterstica, realizdescripciones de inflamacinque apenas puedenmejorarse actualmente5. En la dcada de 1880el bilogoruso Elie Metchnikoffdescubri el proces o de fagocitosls observando la ingestinde espinas de rosalpor los amebocitos de la larva de la estrella de mar y de por leucocitos bacterias de mamfero6. Concluyque el propsito de la inflamacin erallevar clulas fagocticas a la zonalesionada

EST$ULOS Dg tA tFUF-AnfiACnU seUne

Lasreacciones de inflamacinagudaestndesencadenadas por diversos estmulos: r Infecciones (bacterianas, vricas, parasitarias) y toxinasmicrobianas. r Traumatismo(romo o penetrante). r Agentes fsicos y qumicos(lesintrmica,por ejemplo,quemaduraso lesiones por congelacin; irradiacin;algunosagentesqumicosambientales). r Necrosis tisular(por cualquier causa). E Cuerpos (astillas, extraos suciedad, suturas). r Reacciones inmunitarias (tambindenominadas reacciones de hipersensibilidad).

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I6 UNIDAD

eneral P a t o l o gg a
Linfocitoo macrfago

NORMAL

Cambios en el flujo y calibre vasculares pronto tras empiezan Los cambiosen el flujo y calibrevasculares de su dependiendo velocidades a diversas la lesiny sedesarrollan intensidad.Los cambiosocurren en el orden siguiente: de La vasodilatacin esuna de lasprimerasmanifestaciones a veces, siguea una constriccintransila inflamacin aguda; La vasotoria de las arteriolasque dura unos pocossegundos. y despus da las arteriolas primeramente a implica dilatacin en la zona'As lugar a la aberturade nuevoslechoscapilares de calor que esla causa resultaun aumentodelflujo sanguneo, estinducidapor Ia y eritema (ver Fig. 2-2). La vasodilatacin la histaminay eI notablemente accinde vqriosmediqdores, mediadores se estos lisovqsculan el msculo cidontrico,sobre en el captulo. msadelante describen n La vasodilatacin sesiguerpidamentede aumentode Ia permeabilidad con derramede lquido dela microvasculatura, esteprocesose los tejidos extravasculares; protenas en ?i.o e.r ms adelante. detalladamente describe dehemates * La prdidade lquido da lugar a Ia concentracin sanguy al aumentode Ia viscosidad sanguneos en los vasos de vasospequeosdilatados nea,reflejadopor la presencia mslento,una situay un flujo sanguneo rellenosde hemates pueleves, la estasis Con los estmulos cin denominadaestasis. hastaqueno han transcurridode 15a 30 mide no seraparente puedeocurrir nutos,mientrasque con la lesingravela estasis en pocosminutos. principalmente los leucocitos, Segnsedesarrolla la estasis' los neutrfilos, seacumulan a lo largo del endoteliovascular. y poco despus seadhierenal endotelio, los leucocitos Despus, migran a travsde la paredvascularal tejido intersticial,en un mstarde. procesoque sedescribe Aumento de la permeabilidad vascular (extravasacin vascular) dela peragudaesel aumento Un signodistintivodela inflamacin de lquido rico en qre da lugar a un escape vascular meabilidad La prdidade proprotenas(exudado)en el tejido extravascular. y el plasmareducela presinosmticaintravascular tenasdesde aumentala presinosmticaen el lquido intersticial.Junto con el aumento de presin hidrosttica debido al aumento del flujo dilatados,estoda lugar aun flujo de vasculara travsde los vasos acumulacinen el tejido interstilquido y su de salidamarcado da lugar cial (Fig. 2-3).Elaumento neto de lquido extravascular a edema. El recambionormal de lquidos y la permeabilidadmicrocrticamentede un endoteliointacto.Cmo, vasculardependen Se en la inflamacin? el endoteliosehacepermeable entonces, (Eig.2-$: mecanismos los siguientes han propuesto steesel c Formacin en lasvnula{'8. de hiatosendoteliales mecanismoms frecuentede goteovasculary estproducido neuropor histamina,bradicinina,leucotrienosy la sustancia qumicos. de mediadores clases y muchas otras peptdicaR trasla exposicinal mediador habitualOcurre rpidamente y devida corta(15a 30 minutos);seconomente, esreversible este transitoriainmediata.Clsicamente, ce ascomo respuesta de20 a 60 pm de diafectaa lasvnulas tipo de extravasacin (Fig.2-5)' Larazn ni arteriolas' a capilares metro,snafectar precisa de estarestriccina lasvnulasesincierta;puedeser para los meporque existauna mayor densidadde receptores muchosde Igualmente, diadoresen el endoteliode lasvnulas. mstardosde la inflamacin leucocitarios los acontecimientos

INFLAMADO

El edema exoandela matrizextracelular

arteriolar

del lecho capilar Expansin Aumentodel flujo sanguneo

venular

de la inflams importantes locales 2-2 Manifestaciones FGURA n o r m a l '( 1 )D i l a t a con lasituacin m a c i na g u d ae n c o m p a r a c i n (produciendo y aumentodel flujo sanguneo ertema cin vascular y d e p s i t od e l q u i d oy p r o t e n a s del y c a l o r ) ;( 2 ) e x t r a v a s a c i n y acumulacin en el plasma(edema), Y (3)emigracinleucocitaria s i t i od e l a a g r e s i n .

con Cadauno de estosestmulospuedeinducir reacciones infladistintivas,pero todaslasreacciones caractersticas algunas Primerabsicas. matoriascompartenlas mismascaractersticas la inflamade caractersticas las reacciones describimos mente, de qumicos responsables los mediadores despus, cin aguda dichasreacciones. AMSS VASCtfLAffiS

importantes de la defensadel Dado que los dos mecanismos contra microbios-anticuerposy leucocitos-setranshusped no esde sorprenportan normalmenteen la corrientesangunea, un papel imdesempeen fenmenos vasculares que los der Normalmente,lasprotenas portante en la inflamacinaguda. dentro de los sonsecuestradas circulantes y lasclulas plasmticas vasosy semuevenen la direccindel flujo. En la inflamacin, una seriede cambiosdiseaexperimentan los vasossanguneos plasmticas y dos para maximizar el movimiento de protenas clulascirculantesfuera de la circulaciny dentro del sitio de la lesino infeccin.

y crnica CAP|TUL 20 g nuda @ Inflamacia

A. NoRMAL Flujoneto haciafuera Sin flujo neto Flujoneto haciadentro Hiatos debidos a la contraccin endotelial . Vnulas . Mediadores vasoactivos (histamina, leucotrienos, etc.) o Ms frecuentes . Rpidoy de corta duracin(minutos)

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Arteriola
B. INFLAMACTN AGUDA

Capilares

Vnula

Flujoneto haciafuera

Agresin directa Flujoneto haciafuera . Arteriolas, y vnulas capilares . Toxinas,quemaduras, agentesquimicos . Rpiday puede ser prolongada (horasa das)

Aderiola

Capilares hidrosttica f Presin coloidosmtica $ eresin

Vnula

Lesin dependiente de leucocitos . . . . Princioalmente en las vnulas pulmonares Capilares Respuesta tarda Largaduracin(horas)

y presin FIGURA 2-3 Fuerzas de presin sangunea coloidosmt i c ae n e l p l a s m a e n l a m i c r o c i r c u l a cn i on r m av l c o ni n f l a m a c i n . A, la presin hidrosttica normal(flechas roTas) es de 32 mmHg aproximadamen etn e elextremo arteria le un lecho d c a p i l ay r de 12mmHgen el extremo venoso; la presin coloidosmtica media de lostejidos es aproximadamente de 25 mmHg(flechas verdesl, q u ee s i g u a a na p i l am . unque l l ap r e s i c r e d i aA ellquido tiende a precapilar, abandonar la arteriola vuelve en cantidades iguales en que el flujo neto(flechas la vnulaposcapilar, de tal manera negras) adentro afuera e s n u l o .4 i n f l a m a c i n a g u d aL . ap r e s i n a r t e r i o l aa r umenta a 5 0 m m H g ,l a p r e s i n capilar m e d i ae s t porla dilatacin y la presin aumentada arteriolar, venosa aumenta hasta 30 mmHg, aproximadamente. A Iavez,la presin osmti(20mmHgportrmino ca se reduce medio) a causa de la extravade protenas sacin a travs de la vnula. El resultado netoes un de lquido exceso extravasado. -adhesiny migracin- tambin ocurrenpredominantemente en lasvnulas de la mayorade los rganos. La unin de los mediadores, talescomo histamina,con susreceptores en lasclulasendoteliales activalasvasde seales intracelulares cue dan lugar a la fosforilacin y citoisde protenas contrctiles quelticas, como la miosinato'rr. protenas Estas secontraen, dandolugar aIa contraccin delasclulas endotelialesy alaseparacinde lasunionesintercelulares. As pues,los hiatosen el endoteliovenular son, en gran medida,intercelulares o cercanos a lasunionesintercelulares. Lascitocinas, como la interleucina-l (IL-1),el factorde necrosis tumoral (TNF) y el interfern-y (IFN-y) tambin aumentanla permeabilidad vascular induciendouna reorganizacin estructural del citoesqueleto, de tal maneraque lasclulas endoteliales tiran unasde otras. En contraste con el efectodela histamina,la respuesta inducida por citocinasestalgo diferida (de 4 a 6 horas)y dura mucho Q4horaso ms).

Transcitosisaumentada . Vnulas . Factorde crecimiento derivado del endoteliovascular

Formacinde nuevos vasos sanguneos . Sitiosde angiognesis . Persistehastaoue se forman las unionesintercelulares

FIGURA 2-4 Representacin esquemtica de cinco mecanismos (ver d e a u m e n t od e l a p e r m e a b i l i d a d vascular en la inflamacin texto).

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eneral | $ r P a t o l o gg a UNIDAD

i j a d ay a c l a r a d a d e u n m s c u l oc r e por mediadoreq . , s t ae s u n a p r e p a r a c i fn s u m i c o sA vn ascular inducida 2-5 Extravasaci FIGURA e n e s t em s c u s,e i n y e c t b r a d i c i n i n a mediante t r a n s i l u m i n a c i s ni n t i n c i n .U n a h o r aa n t e sd e l s a c r i f i c i o d e r a t ae x a m i n a d o mastrico , argado de las porvaintravenosa c o n c a r b nh a s a l i d od e l o s v a s o s ,p e r o l a m a y o r a E .lplasmac c a r b o n oc o l o i d a l l o ,y s e l e a d m i n i s t r r n n e g r o .N t e c,o n e l r e s u l t a d o d e q u e s e ( m a r c a r o n )e p a r t c u l ad s e c a r b ns e r e t u v i e r o n basal d e l o s v a s o sp e r m e a b l e s en lamembrana s l o l a sv n u l a s - . v i s i b l ee n e l f o n d o . esapenas E n B , a m a y o ra u m e n t ol a r e d c a p i l a r s e q u e n o e n t o d o s l o s v a s o sh u b o e x t r a v a s a c i -n MA.) (Cortesa MedicalSchool,Worcester, del Dr. Guido Majno, Universityof Massachusetts

y el des' Lesinendotelial directa,que origina una necrosis endotelialt2.Este efectoseencuentra, prendimiento de la cIula y sedebeal dao necrotizantes en laslesiones habitualmente, por ejemploen directodel endoteliopor el estmuloagresor, Los bacterianas lticas. graves o en infecciones quemaduras msadeque seadhieren al endotelio(comentado neutrfilos En la endoteliales. lante)tambinpuedenlesionarlasclulas la extravasacin empieza inmediatamende ioscasos, mayora altosdurante de la lesiny semantieneen niveles te despus quelosvasos o serehasta daados setrombosan horas, varias como la respuesta inmediata paran.Estareaccin seconoce estn afectados, Todos losniveles demicrocirculacin mantenida. y lasarteriolas. A menudo,el lasvnulas, loscapilares incluyendo con adhesin de la clulaendotelial seasocia desprendimiento y trombosis. plaquetaria * Extravasacin prolongada Estetipo curiosopero retardada. y que frecuente de aumentode permeabilidad, relativamente de2 a 12 horas, dura variashoras despus de un retraso empieza Tal extravaascomocapilares. o inclusodas,e implica vnulas por ejemplo, por una lesintrmicade estcausada, sacin y ciertastoxinas radiacinX o ultavioleta, levea moderada, La quemadura solarde aparicintardaes un bacterianas. retardada. El mecanismo de tal extraeiemplode una reaccin Puede del efecto directo no est claro. serel resultado ..uru.itr dandolugar a dao retardado de la clula agresor, del agente (quizpor apoptosis), que o al efecto de citocinas endotelial antes. la retraccin endoteiial, como sedescribi producen por leucocitos. * Lesin Losieucocitos se mediada endotelial pronto en la inflamacin. relativamente a1endotelio adhieren puedenactalesleucocitos Como secomentams adelante, liberandoespecies de oxgenotxico y tivarseen el proceso, proteolticas que,a su vez,causan lesino desprendienzimas dandolugar al aumentode la permeabilimiento endotelial, esta forma deIesinest restrinaguda, dad.En Ia inflamacin vasculares, talescomovnulas gidaen granmedidaa laszonas pulmonares y glomerulares, dondelosleucocitos se y capilares prolongados al endoteliolr. duranteperodos adhieren t: Aumentl dela transcitosls a travs del citoplasma endotelial. y consiste de 1os canales en agruLa transcitosis ocurrea travs

no revestidas, yvacuolas interconectadas, paciones devesculas muchasde lascuaorganelas vesiculovacuolares, denominadas Parece que de lasunionesintercelulares. cerca lesselocalizan endotelial por ejemploel factorde crecimiento factores, ciertos (VEGF)(Captulo 1a vascular 3), causan extravasacin vascular canalest'. el tamaode estos el nmerof, qlurz, aumentando de aumento estambinun mecanismo Seha aducidoque ste y la mayora de inducidopor la histamina permeabiiidad de 1a qumicos. los mediadores . Extravasacin sanguneos. Como sedesde losnuevos vasos la reparacin lasclulas endotecribeen el Captulo3, durante vasos un proceso y formannuevos sanguineos, proliferan liales vasos Los esbozos de los nuevos denominadoangiognesis. madurany quelasc1ulas endoteliales permeables hasta siguen que Adems, ciertosfactores forman unionesintercelulares. (p. ej.,el VEGF)tambinaumentan Ia producenangiognesis endoteliales en los focos vasculartn, y lasclulas permeabilidad de receptores para tienenuna mayordensidad de angiognesis sustancia Py incluyendohistamina, vasoactivos, mediadores que del edema Todosestos factores son responsables VEGFls. inicialesde la curacinque sigue de lasfases escaracterstico (Captulo3). a la inflamacin todosdesempean mecanismos son separables, Aunqueestos al estmulo.Por ejemplo,en diferentes un papelen la respuesta esel resultala extravasacin trmica, estadios deuna quemadura mediada, qumicamente de la endotelial do de la contraccin delieucocito, y deloscapiy dependiente iesinendotelial directa a curar.La extravasacuandola lesin empeza iaresregenerados mecanismos esresponsainducidapor todosestos cin vascular mortal de lquido en pacientes ble de la prdidapotencialmente extensamente cuemados. prdida aguda,la delc1uido de los en la inJlamacin En resumen, yasos ( 1) una ocurre endistintas aumentada conpermeabilidad fases; que dura 30 minutoso menos, inmediata respuesta transitoria por lasacciones de la histaminay los leumediadaprincipalmente (2) una respuesta queempieza retardada de1 endotelio; cotrienos 2 horasmstardey dura unas8 horas,mediada aprorimadamente y otrosfactores, y (3) una por cininas, productos delcomplemento

:$: lnflamaci y crnica CAPITUL 20 an guda respuesta prolongada queesmsobservable trasla lesinendotelialdirecta, por ejemplo trasquemaduras.

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al principio de 1ainflamacin(estasis),1as condiciones hemodinmicas cambian(disminuyeel estrs en ia pareddenudada), y msclulas blancas asumen una posicinperifrica a lo largode la superficie endotelial. Esteproceso de acumulacin de leucocitos esdenominadomarginacln. Subsiguientemente, los leucoy luegofilas de ellos,ruedanlentamente citosindividuales, a Io (un proceso largodel endotelio y seadhieren transitoriamente Una funcincrticade la inflamacin essuministrar leucocitos denominadorodadura), parndose al finalmenteen algn punto sitio de la lesiny activarlos paraqueejecuten dondeseadhierenfirmemente(asemejando susfunciones norguijarrossobrelos malesen la defensa del husped. Losleucocitos iirgierenagentes cuales correla corriente sin alterarlos). Con el tiempo,el endoteagresores, destruyen bacterias y otros microbios, lio puedeestar y seliberande virtualmente revestido de leucocitos con una apatejido necrtico y sustancias rienciadenominada pavimentacin. ajenas. Un precioque sepagapor la Trasla adhesin firme,los potencia defensiva de los leucocitos leucocitos esque puedeninducir dao insertan seudpodos en lasuniones entrelasclulas tisulary prolongar 1a inflamacin, ya quelosproductos leucocita- endoteliales, se exprimenpor 1as unionesinterendoteliales, y rios que destruyen microbiosy tejidosnecrticos y la membrana tambinpuetomanposicin entrela clula endotelial basal. Fidenlesionar 1os tejidosnormales delhusped. nalmente, atraviesan dichamembrana y escapan al espacio extraLa secuencia deqcontecimientos en el viajede losleucocitos desde vascular. Losneutrfilos, monocitos, linfocitos,eosinfilos y bala luz de losyasos aI tejidointersticial, denominada extravasacin, sfilosutilizantodosla mismava paramigrar desde la sangre a (Fig.2-6): puede pasos dividirse en los siguientes'o los teiidos. Examinamos ahoralos mecanismos moleculares de cadauno de los pasos. 1.En la luz: marginacin, rodadura y adhesin a1endotelio. Normalmente, el endoteliovascular no fija 1as clulas ni impidesu pasoa travs. En la inflamacin, Adhesin y transmgracin del leucocito el endotelio tiene queactivarse parapoderunir leucocitos comopreludiopara La adhesin y la transmigracin del leucocito estn reguladas, en su salida de losvasos sanguneos. por la unindelasmolculas granparte, complementarias de adhe2. Transmigracin a travs del endotelio(tambindenominasinen el leucocito y en lassuperJicies delendotelio, y losmediadoda diapdesis). -atrqlefitesc1umicos resqumicos y ciertas citocinnsafectan a estos 3. Migracin a los tejidosintersticiales medianteun estmulo procesos modulando la expresin en la superficie o la avidez de tales quimiotctico. ntolcttlas deadhesin|"r;. Los receptores de adhesin implicados -Iasselectinas,la En el flujo sanguneo normal de lasvnulas, los eritrocitos pertenecen a cuatrofamiliasmoieculares superestn confinados a una columna axialcentral desolazando 1os leuamili a d e I a s inm un glob o ulin as, las in t egr in as y las p glu c o r o tenas f haciala pareddel vaso. cocitos Como Ia sangre luye lentamente detipomucina. Lasmsimportantes seenLlmeran en la Tabla 2- 1.

Rodadura Leucocito q1 fl-

Activacin de integrina por qurmrocrnas

AoneslonestaDle

Migracina travs del endotelio

Glucoprotena sialil-Lewis X modificada

* ffi U\
q

(esiado de baja arinidad) =-lntegrina

(estado Integrina de alta afinidad)

"f,,-;::.

*2

B.

? ;!rl s+>o %'o\

? P* H HUH
---' t* -''' 1 "'

SelectinaP SelectinaE Proteoglucano

Ligando de integrina (rcAM-1)

@&
Citocinas rL-1) [|-NF, Macrfago con microbios

Quimiocinas

P 9e

y fibronectina Fibrina (matrizextracelular)

FIGURA 2-6 Proceso e n v a r i a se t a p a s de la migracin I e u c o c i t a r ia at r a v sd e l o s v a s o ss a n g u n e o s m , ostrado aqurespecto a I o sn e u trfilosL . o sl e u c o c i t o p s r i m e r or u e d a n d y seadhieren , espus seactivan a l e n d o t e i i oa , c o n t i n u a c i t n ransmigran a t r a v sd e l e n d o t e l i o , perforan lamembrana b a s a l ym i g r a nh a c i al o s q u i m i o a t r a y e n t e " i f e r e n t em es manados d e l a f u e n t ed e l e s i n D s olculas desempean un -selectinas p a p e lp r e d o m i n a n t e n l o s d i f e r e n t e s p a s o sd e e s t ep r o c e s o para e n l a r o d a d u r aq ; uimiocinas en laactivacin de neutrfilos ( e nv e r d e ) ; laavidez aumentar de integrinas integrinas en laadhesin f i r m e ,y C D 3 1( P E C A M - 1 e)n l a t r a n s m i g r a c i n .

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eneral a | @ P a t o l o gg UNIDAD de adhesin del endotelio/leucocito 2-1 Molculas TABLA

endotelial Molcula P Selectina E Selectina

leucocitario Receptor X Sialil-Lewis PSGL-1 X Sialil-Lewis 1/CD1 CD1 B (integrinas) (LFA-1, Mac-l) (integrinas) c4B1 {VLA4) c4B7(LPAM-1) L Selectina CD31

papel Principal (neutrfilos, linfocitos) monocitos, Rodadura (neutrfrlos, T) monocitos, clulas activado al endotelio Rodadura, adhesin losleucocitos) transmigracin detencin, Adhesin, {todos (eosinf linfocitos) monocitos, ilos, Adhesin conendotelio aito envnulas dellinfocito Alojamiento delendotelio a travs Migracin de leucocitos

rcAM-1
VCAIVI-1 GlyCam-1 CD31 {PECAM)

*lCAl\,,1-1 P pertenecen 1 glucoprote co de selectina PSGL-i: ligando inmunoglobulinas; de protenas a lafamilia , VCAM-1 v CD31

lien laspuntasde susmicrovellosidades expresan Losleucocitos quesefijan a las gandos de hidratode carbonoparalasselectinas, de bajaafinidad, stas son interacciones del endotelio. selectinas y sealteranfcilmente con una tasarpidade desprendimiento, iigadosse los leucocitos Como resultado, por el flujo sanguneo. y asempiezan a rodara lo largode y sefijan otra vez, desprenden endotelial. la superficie endotelialde Sf fNf y la IL- I inducentambinla expresin VCAM- 1 (el ligando principalmente paraintegrinas, ligandos parala integrinaVLA-4)e ICAM- 1 (elligandoparalasintegrinas esas intenormalmente expresan LFA-1 y Mac-I ). Losleucocitos Entretanto,lasquimiocinas de bajaafinidad. grinasen un estado que sehabanproducidoen el sitio de la lesinentranen el vaso de heparn sulfaseunen a los glucosaminoglucanos sanguneo, <proteoglucanos> en la to de la clulaendotelial(denominados en la superfien altasconcentraciones Figura2-6),y semuestran rodaactansobrelos leucocitos quimiocinas Estas cie celular2l. esla de la activacin y los activan. Una de lasconsecuencias dores a un VLA-4 y LFA-1 de losleucocitos de lasintegrinas conversin inducida estadode alta afinidad.La combinacinde la expresin y la activacin de integride integrinaen el endotelio de ligandos por las da lugara una unin firme,mediada nasen losleucocitos en el sitio de Ia infeccin. al endotelio de losleucocitos integrinas y se sereorganiza dejande rodar,su citoesqueleto Losleucocitos extiendensobrela superficieendotelial. esla migracindelosleucocitos en el proceso El pasosiguiente o diapdesis. transmigracin denominado a travsdel endotelio, y estimulosleucocitos adherentes actansobre Lasquimiocinas interendotede los espacios paramigrar a travs lan a lasclulas qumica,estoes,hacia lialeshaciaun gradientede concentracin homoiculas de adhesin Ciertas de lesin e infeccin el sitio dela lesino infeccin. en lossitios de losleucocitos EI reclutamiento (es que unas a se unen molcuias de adhesin decir, moflicas pasos de los leucocique implica Ia unin esun prlcesl dembiples en la unin intercelulardel endotelioestnimpliotras)presentes del y su migracina travs endoteliales a lasclulas toscirculantes molculas es Una de estas en la migracinde losleucocitos. cadas (verFig.2-6).Losprimerossucesos sonla induccinde endotelio denominade inmunoglobulinas un miembrode la superfamilia por variosmepor lasclulas endoteliales de adhesin molculas plaquetacelularendotelial de adhesin (Fig.2-7).Los mediadores ia da PECAM-1(molcula talescomo la histamina, canismos aI aumento leucocitaria, similarmente (PAF) La diapdesis ria) o CD312'?. la replaquetario estimulan y el factor activador trombina predominantemente en lasvocurre vascular, intracelulares de Iapermeabilidad P desde susalmacenes distribucinde 1aselectina dondetambinocurreen los caen los pulmones, (cuerpos nulas(excepto a la superfideWeibel-Palade) en losgrnulos normales losleucocitos seretaratravesar el endotelio, Despus de pilares). y los mastocitos tisulares residentes, Los macrfagos cie celular. continua por la membrana basal en su viaje dan transitoriamente segre* responden a los agentes agresores endoteiiales lasclulas perforanla membrana lasclulas pero,finalmente, de lasvnulas quimioTNR IL-1 y quimiocinas(citocinas gandolascitocinas neto El resultado colagenasas. probablemente segregando (Lascitocinas basal, msadecon msdetalle sedescriben atrayentes). seacumuianrpidamente lasclulas de esteprocesoesque los leucocitos lantey en el Captulo6.) El TNF y la IL-1 actansobre dondesenecesitan. e poscapilares adyacentes a la infeccin de lasvnulas endoteliales y expenetran en el tejidoconectivo Una vezquelosleucocitos Al cabode de adhesin. de variasmolculas inducenla expresin por alamatriz extraceiular de adherirse son capaces travascular, E. a expresar selectina empiezan Iasclulas endoteliales 1 o 2 horas, por un asporquesecaracterizan denominadas " Selectinas, en relacincon laslectinas dominio N-terminal extracelular E Constande la selectina de mamferosfijadorasde azucar. con(CD62E, comoELAM-l), queest previamente conocida previamenP (CD62Rllamada la selectina finadaal endotelio; ylas queest presente en el endotelio o PADGEM), te GMP140 por previamente L (CD62L,conocida y la selectina plaquetas, en la LAM-1), que seexpresa incluyendo muchosnombres, (Cuadro2- 1)t8're. Lasselectide lostiposde leucocitos mayora lasformassialii de los lectina, de su dominio fijan, a travs nas (p. ej.,LewisX) que,a veces, ligadas covaestn oligosacridos de tipo mucina(GlyCAM-1' lentementeavariasglucoprotenas y CD34). E PSGL-1 ,S L - 1 dos " Lasmolculasdelafamilia inmunoglobulinancltyen de ICAM-l (molcula endoteliales: de adhesin molculas vasintercelular1) v VCAM- 1 (molculade adhesin adhesin paraiasintesirvencomo ligandos cular 1).Ambasmolculas en losleucocitos. grinasqueseencuentran transheterodimricas queson glucoprotenas " Lasintegrinds, en mude cadenas o y p, seexpresan compuestas membrana, lasclulas endoy seunena ligandos sobre chostiposcelulares (Cuadro2-1)'?o. y la matrizextracelular otrosleucocitos teliales, 18 y CD 11b/ Lasintegrinas 82,LFA-1 y Mac-1 (CD 11alCD p, (tales como CD 18) seunen a la ICAM- 1,y lasintegrinas VLA-4)seunenalaVCAM-1. Glucoprotenas de tipo mucina,talescomo el heparnsulfaleude adhesin parala molcula to, quesirvencomoligandos se encuenEstas glucoprotenas CD44. denominada cocitaria y en la superficiede lasclulas. tran en la matriz extraceluiar

,$ lnflamaci CAPTUL 20 y crnica an guda

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(no al, La adhesin especfica azar) declulas a otrasclulas o a maligandos de complejo carbohidratado reconocido por la selectinaP tricesextracelulares esun componente bsico dela migraciny recoparecenser similaresa los reconocidospor la selectinaE. nocimiento delasclulas y subyace procesos en muchos biolgicos, Los papelesfisiolgicos esenciales de las selectinasse han reforincluyendo la embriognesis, la reparacin tisulary lasrespuestas zadopor estudiosen ratones defectivos(knockout).Los ratones inmunitarias e inflamatorias. Porlo tanto,no essorprendente que deficientesen selectinaL tienen ganglioslinfticos pequeos,escagenes muchos diferentes hayan paracodificar evolucionado protesamenteformados, con pocasclulasT. Los ratones que carecende nasconfunciones adhesivas especficas. Enla inflamacin, dosfamiselectinaE o selectinaP tienen solamentedefectoslevesen el recluliasdeprotenas adhesivas sonespecialmente imp ortantes:las selecti- tamiento de los leucocitos,sugiriendo que estasdos molculasson nasylas integrinas. funcionalmente redundantes.Los ratones con deficiencia doble, a Selectinas Lasselectinas sonuna familiadetresprotenas estrechamente relaquedifierenen su distribucincelularperoactanen la cionadas adhesin deleucocitos a clulas endoteliales. Todas lasselectinas son glucoprotenas transmembrana deunanicacadena conunaamina terminalrelacionada conprotenas fijadoras dehidratos decarbono conocidas comolectinas detipo C.Comootraslectinas detipo C,la fijacinal ligandopor selectinas esdependiente delcalcio(deaqu el nombredetipo C). La fijacinde selectinas a susligandos tiene unatasa rpidadefijaciny tambin unavelocidad rpidadeseparacindebidoa subajaafinidad; propiedad esta permitequelas selectinas medien la unin inicialy la rodadura subsiguiente delos leucocitos sobre el endotelio siguiendo el flujo sanguneo. Laselectina L, o CD62L, seexpresa enloslinfocitos y otrosleucocitos.Sirvecomoun receptor paralinfocitospara de alojamiento penetrar enlosganglios linflticos unindose a lasvnulas deendotelio alto (HEV).Tambin sirveparaunir losneutrfilos a lasclulasendoteliales por citocinas activadas enlossitiosdeinflamacin. La selectina L selocaliza en losextremos delasproyecciones delas microvellosidades de losleucocitos, facilitando su interaccin con losligandos delendotelio. Al menos tresligandos dela clula endotelialpueden fijar selectina L -la molcula deadhesin celular portadoradeglucanoI (GlyCAM1),un proteoglucano secretado que seencuentra enlasHEV delganglio linftico;la molcula deadhesincelular mucosa adresina1 (MadCAM-1),expresada enlasclulasendoteliales deltejidolinfoideasociado y elCD34, alintestino, (y de lasclulas un proteoglucano de lasclulas endoteliales de la mdulasea)-. Losesqueletos proteicos detodosestos ligandos se modificanconhidratos de carbono quesonlasmoespecficos, lculas a lasquerealmente reconoce la selectina. La selectina E, o CD62E, previamente conocida comomolcula (ELAM-l),seexpresa de adhesin deleucocitos en el endotelio-1 solamente en clulas endoteliales activadas por citocinas, de ahla designacin E. La selectina E reconoce el complejo de grupos de hidratosde carbonosialilados relacionados conla familiaLewis X o Lewis A, queseencuentra protenas envarias desuperficie degranulocitos, monocitos, y enlasclulas T efectoras y dememoria previamente activadas. Laselectina E esimportante parael albergue de T efectoras clulas y de memoriaen algunas zonas perifricas dela inflamacin, particularmente enla piel.La expresin deselectina E en la clulaendotelial esun distintivode la inflamacin aguda por citocinas, mediada y los anticuerpos antiselectina E pueden bloquear in vivo la acumulacin deleucocitos. (CD62P)sedentrfrc LaselectinaP primeramente enlosgrnulos secretores delasplaquetas, deaqula denominacin P.Desde entonces seha encontrado enlosgrnulos secretores delasclulas endoteliales, denominados cuerpos deWeibel-Palade. Cuandolasclulas endoteliales o lasplaquetas seestimulan, la selectina P setraslada en unosminutosa la superficie dela clula. Cuando la alcanza,la selectina P mediala fijacindeneutrfilos,linfocitos T y monocitos. Los
los que les faltan la selectinaE y la selectinaP,tienen un reciutamiento leucocitario significativamente disminuido y un aumento de la susceptibilidadpara infecciones. Los humanos a los que les falta una de las enzimas que senecesitan para expresar los ligandos hidrato de carbono para selectinaE y selectinaP en los neutrfilos tienen problemas similares,dando lugar a un sndrome denominado dficit de adhesinleucocrtaria-2 (LAD-2) (ver texto). Integrinas La superfamilia integrina constade aproximadamente30 protenas estructuralmentehomlogasque favorecenlas interacciones clulaclulao clula-matriz.El nombre de estafamilia de protenasderiva de la hiptesisde que coordinan (esdecir, uintegran,, de ) las seales ligandosextracelulares con respuestas de motilidad, cambio de configuracin y de fagocitosisdependientes del citoesqueleto. Todaslas integrinas son protenasheterodimricasde la superficie celular,compuestas de dos cadenas polipeptdicasno unidas covalentemente, a y B. Los dominios extracelulares clelas dos cadenas se unen a varios ligandos, incluyendo las glucoprotenas de la matriz extracelular,los componentesdel complemento activado y las protenas de las superficiesde otras clulas.Varias integrinas se fijan a las secuencias Arg-Gli-Asp (RGD) en las molculasde fibronectina y vitronectina. Los dominios citoplsmicosde las integrinas interactan con componentescitoesquelticos(incluyendo la vinculina, talina, actina, a-actinina y tropomiosina). Tres subfamilias de integrinas se definieron originalmente basndose en cul de las tres subunidadesB seutilizaban para formar los heterodmeros.Ms recientementese han identificado cincocadenas B adicionales. Las integrinas que contienen B1sedenominan tambin molculas VLA, refirindose a molculas <de activacin muy tarda> porque, al principio, se demostr que olf31y crrp, se expresaba en las clulasT de 2 a 4 semanasdespusde la estimulacin repetitiva in vitro. De hecho,otras integrinasVLA seexpresanconstitutivamente en algunos leucocitosy se inducen rpidamente en otros. Las integrinas B1se denominan tambin CD49a-hCD29, refirindose q, diferentes (cr,-o,r) CD49a-h a las cadenas y CD29 a una subunidad B1comn. La mayoria de las integrinas B, se expresanampliamente en los leucocitosy en otas clulase intervienen en la unin de clulasa matrices extracelulares. La VLA-4 (craB) se expresa solamenteen leucocitosy puede mediar Ia unin de estasclulasal endotelio interactuandocon la molcula de adhesinde la clula vascular-1 (VCAM- 1). La VLA-4 esuna de las principales protenas de superficie que median en el alojamiento de linfocitos al endotelio en las zonasperifricas de la inflamacin. Lasintegrinasp, tambin sedenominan CDl la-cCD18, o familia del antgeno-1asociado a ia funcin leucocitaria(LFA-l), refirindose CDlla-c a las cadenas a diferentesy CD1B a la subunidad B, comn.La LFA-I (CDl1aCD18)desempea un papelimportanteen la adhesinde linfocitos y otros leucocitosa otras clulas, talescomo clulaspresentadoras de antgenoy al endotelio vascular.Otros
(Contina)

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eneral a | @ P a t o t o gg UNIDAD

el CDl ibCDlS (Mac-l o CR3)y dela familiaincluyen miembros enla unindelleucocito quemedian o CR4), CD11cCDI 8 (p150,95 E1 extravasacin. y en la subsiguiente endoteliales a las clulas y para fibringeno receptor como funciona tambin CD1lbCD18 fijandolas fagocticas' enlasclulas delcomplemento comoreceptor

delcomdela activacin conun subproducto opsonizadas protenas (iC3b). C3binactivado elf?agmento plemento denominado y otrostipos en lasplaquetas seexpresan Lasotrasintegrinas asicomo dela matrizextracelular y sefijan a lasprotenas celulares, la coagulacin. en implicadas a lasprotenas

P DE SELECTINA REDISTRIBUCION Cueroosde Weibel-Palade

A
DE ADHESION DE MOLCULAS INDUCCIN POR CITOCINAS ENDOTELIAL

-----'-''.....-:-,

AUMENTODE AVIDEZDE INTEGRINAS

de sialil-LewisX, el tipo 2 (LAD2) estproducido por la ausencia E, debidoa un defecto paraselectina fucosa ligandoquecontiene a un esquelela enzimaqueunela fucosa en la fucosiltransferasa, de contralas molculas los anticuerpos Adems, to proteico. expeen modelos delleucocito anulanla extravasacin adesin en el y los ratonesdefectivos rimentalesde inflamacinaguda, leucocien la adhesin defectos muestran molcuias sende estas iaria y en 1aextravasacin23'". de la queemigranvaracon la antigedad El tipo de leucocitos de En la mayora de estmulo. el tipo inflamatoriay con respuesta eI en predominan los neutrfiIos aguda inflamacin de laslormas y despus primeras 6 a 24 horas, durantelas infltrado inJlamatorio (Fig.2-8). Varias en24-48horas por monocitos reemplazados estn -los de estasecuencia neutrfilosson son responsables razones a las msrpidamente responden en la sangre, ms numerosos de adhea lasmolculas y seunen msfirmemente quimiocinas endoteliales, por lasclulas inducidas qn. sonrpidamente r1tr, en los tejitraspenetrar P y E-. Adems, talescomolasselectinas y desaapoptosis sufren vida corta; tienenuna dos,losneutrfilos monocitos soque los mientras horas, 24-48 de despus parecen a brevivendurantemstiempo.Sin embargo'existenexcepciones -por ejeminfecciones En ciertas celular. patrnde exudado este predominan Pseudomonaspor organismos plo, lasproducidas los linvricas, las infecciones 4 das; en 2 a ios neutrfilosdurante reacen llegar;en algunas clulas focitospuedenserlasprimeras pueden eosin1os los granulocitos cionesde hipersensibilidad, serel tipo principal. Ouimiotaxis

migran en los tejidos los leucocitos de la extravasacin, Despus denominadoqulun proceso haciael sitio de la lesinmediante una locomocin como ms simplemente miotaxis,definido molos granulocitos, Todos qumico. por un gradiente orientada a los eslos linfocitosresponden nocitosy, en menor medida, tmulos quimiotcticoscon tasasvariablesde velocidad.Las como quimiopuedenactLrar y endgenas exgenas sustancias productos sonlos frecuentes e n exgenosms e n e l d e a d h e s i n Los agentes m o l c u l a s dn elas atrayentes. FIGUR2 A- 7 R e g u l a c i P.4 activacin bacterianos.Algunos de selectina y el leucocito. A, redistribucin un aminoqueposeen sonpptidos dotelio de stos de uninde las de la avidez porcitocina. delendotelio C aumento cido terminal de N-formil-metionina. Otros son lpidos.Los (vertexto). integrinas incluque sedetallanmsadelante, endgenot quimioatrayentes (l) de del sistema componentes qumicos: yen variosmediadores de Ia va lipoeI C5a;(2) productos particularmente complemento, Ba(LTB el leucotrieno principalmente xigenasa, ), y (3) citocinas' de a lasprotenas medio de integrinas 0' y CD44,unindose lasde la familiaquimiocina(p. ej.' IL-8). particularmente la matriz.As pues,los leucocitosseretienenen el sitio donde se y quimiotcticos, los agentes necesitan. Cmonotan los leucocitos celumovimiento del la direccin inducen estas sustancias cmo de La pruebamsindicativade la importanciade lasmolculas sereconocen todaslasrespuestas' lar?Aunqueno seconocen en lasprotenas genticas de deficiencias adhesinesla existencia Todoslos mensajeros'6'". y segundos importantes paios varios leucocitaria a adhesin que dan lugar leucocito, del de adhesin anteriormenteseunen a quimiotcticosmencionados agentes nnla defirecurrentes23'2n. bacterianas e infecciones entorpecida (GPCRs)en la de sieteprotenasG transmembrana rceptores tiede tipo.l (LAD 1), los pacientes leucocitaria deadhesin ciencia receppor estos iniciadas Las seales leucocitos. los p2 de superficie por de la cadena compartida nen un defectoen la biosntesis y a la activacin G protenas de reclutamiento lugar al dan tores de adhesin leucocitaria de y Macl.El dficit LFA-i lasintegrinas

y crnica 20 an guda CAPTUL ffi lnflamaci

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Edema Neutrfilos macrfagos

o o

tr
O

D|AS+ son representativas tras la agresinaguda.Las microfotografas de acontecimientos 2-8 Secuencia esquemtica e histolgica FIGURA (derechal (mononuclearesl (izquierdal (neutroflicos) en un infartode miocardio.Lascinprecoces y posteriores de infiltradoscelulares transitoe l e d e m ac o m o u n a r e s p u e s t a ,e m u e s t r a P.o r c a u s ad e l a s i m p l i c i d a ds sonaproximaciones celular t i c a sd e l e d e m ae i n f i l t r a d o ae t a r d a d a s . se e d e m ae i n f i l t r a c i n e u t r o f l i c r r i a a g u d a ,a u n q u et a m b i np u e d eh a b e ro n d a ss e c u n d a r i ad

incluyendola fosfolipasa C (PLCy) efectoras, de variasmolculas (PI3K),ascomo lasprotenas tirosincinasa y la fosfoinositol-3 (Lospasos se de seaies generales en estatransduccin cinasas. en el Captulo3.) La PLC1y Ia PI3K actansobrelos describen menparaproducirsegundos inositolde membrana fosfolpidos lipdicosque aumentanel calciocitoslicoy activanlas sajeros ascomo numede la familia RaclRholcdc42, pequeas GTPasas LasGTPasas inducenla polimerizacinde la acrosascinasas. de actinapotina, dandolugar a un aumentode lascantidades limerizada en el borde conductor de la clula.El leucocito se mueveextendiendofilpodos que tiran de la parte de atrsde la lo mismo que un autoclulaen la direccinen que seextiende, queesarrastrado por lasruedas delantera mvil con conduccin (Fig.2-9). frontales La reorganzacin de la actinatambin puedeocurrir en el La locomocinimplica una reorde la clula. bordede arrastre ganizacinrpida de los monmerosde actina en polmeros del entrecruzalineales en el bordedirectordelfilpodo,seguido de talesfilamentos miento de los filamentos v el desensamblaie Varias protenas reguladoras de actifueradel bordedirectortu'jo. profilinay calmodulina,inna, tales comofilamina, gelsolina, con la actinay la miosinaen el filpodoparaproducir teractan contraccin.

Activacin de leucocitos complejos antgeproductos de clulas necrticas, Losmicrobios, quimiotcticos, incluyendolos factores no-anticuerpoy citocinas, que son parte de las en los leucocitos inducenvariasrespuestas funciones de defensade los mismos (neutrfilos y monocien la denominacinde y estncomprendidos tos/macrfagos) (Fig.2-10). La activacin esel resultado activacin delleucocito que sedesencadenan en los leucocitos, de variasvasde seales citoslicoy activacinde enzidandolugar a aumentosen el Ca2* A2.Lasrespuestas C y fosfolipasa mas,talescomo proteincinasa inducidaspor la activacindel leucocitoincluyenlas funcionales siguientes: x Produccin delcidoaraquidnico de los fosde metabolitos de la activacin de la fosfolipasa A, folpidos,como resultado por el aumentode calciointracelulary otrasseales. * Desgranulacin y actiy secrecin de enzimaslisosomales msadelante en la faoxidativo(comentado vacindelestallido gocitosis). * Secrecin que amplifican y regulanlas reacciode citocinas, son la principal Los macrfagos activados nesinflamatorias. fuentede citocinasimplicadasen la inflamacin,pero los mastambinpuedencontribuir. tocitosy otrosleucocitos

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eneral a | @ P a t o l o gg UNIDAD * Modulqcin delleucocito. Como se deadhesin de molculas producen aumento dela diferentes citocinas ha dichoantes,las y un aumento de adhesin de molculas endotelial expresin de la avidezde las integrinasdel leucocito,permitiendo la al endotelio. adhesinfirme de los neutrfilosactivados implicados desuperficie ex,presan variosreceptores Losleucocitos (ver Fig. 2-10).Estosreceptores incluyenlos en su activacin siguientes: * Receptores de tipo Toll (TlR), que sonhomlogosa una protena de DrosophiladenominadaToll, que funciona activando tipos de componentes a diferentes en respuesta los leucocitos Hastala fechasehan identificadodiez TLR en microbianos. pararesponder y parece quecadauno esnecesario mamferos, (Captulo6, Cuainfecciosos de patgenos clases a diferentes papeles en esenciales TLR desempean dro 6-I ). Losdiferentes (LPS, bacteriano o al lipopolisacrido celulares lasrespuestas y a losnuclebacterianos a otrosproteoglucanos endotoxina), sloen seencuentran todosloscuales tidosCpGno metilados, que seproduce ascomo a RNA, de doble cadena lasbacterias, funcionanpor virus. Estosreceptores por algunos solamente para estimular1aproduccinde asociadas al receptor cinasas en los leucocitos. microbicidas y citocinas sustancias protenas que = Diferentes desiete G transmembrana receptlres que seproducen microbiosy algunosmediadores reconocen receptores tiey a lesintisular.Estos a infecciones en respuesta con sietedominios de hlicecr nen una estructuraconservada macrfagos en los neutrfilos, seencuentran transmembrana; y sonespecfiy en la mayorade los otrostipos de leucocitos, reconocen de esta clase ligandos. Receptores cosparadistintos N-formilmetionil, as pptidoscortosconteniendoresiduos de fragmentaproductosquimiotcticos como quimiocinas,

electrnica de barrido de un leucoFIGURA2-9 Microfotografa cito en movimiento,en cultivo.mostrandoun filpodo (arribaa la del Dr. Morris J. Karzquierdaly una cola de arrastre.(Cortesa novsky,HarvardMedicalSchool,Boston,MA.)

Microbio

Pptidos N-formilmetionil

Quimiocinas Mediadores lipdicos

g
Reconocimiento de microbios, mediadores

Receptores siete
cr-helicoidales transmembrana

Receptor de tipo toll

Respuesta celular

v Aumentode la avidezintegrina;
cambioscitoesquelticos

E L]

Produccinde citocinas; de oxgenoreactivos(ROl) intermediarios

$
H H
H

/'
{

,2w

ll

ragocitossYetmicrobio
en el fagosoma

v
Resultados funcionales

H F]
H

wv
Activacin leucocitaria

\F

:
Activacin leucocitaria

Quimiotaxis

fl Y
Muerte de microbios

Migracin a los tejidos

Muerte de microbios

reconocen difede la clulaen los leucocitos de la superficie Las diferentes clasesde receptores 2-10 Activacinde leucocitos. FIGURA que median las funcionesde los leucocitos. Solamentese muestranalgunos recepinicianrespuestas rentesestmulos.Los receptores tores (vertexto para detalles).

g nu d a y c r n i c a C A P T U2 L0 @ I n f l a m a c ia talescomo el C5a,y mediadores lipdicin del complemento cosde la inflamacin,incluyendoel factor activadorde plaqueE y LIB4. Dado que todaslasprotenas bactas,prostaglandina y unaspocasprotenas de mamferos(solamente terianas aquellas sintetizadas dentro de lasmitocondrias)seinician con -|y'-formil-metionina, estereceptorpermite a los neutrfilosdea protenas bacterianas. La unin de ligantectary responder microbianos y quimiocinas, a losredos,tales comoproductos ceptores acoplados a la protenaG inducela migracinde las desde la sangre a travsdel endotelioy la produccinde clulas microbicidaspor la activacindel estallidorespirasustancias al retorio. En una clulaen reposo,lasprotenasG asociadas que contieneguaceptorforman un complejoinactivo estable (GDP) unido a subunidades nosindifosfato Go,.La ocupacin del receptorpor el ligando da lugar a un recambiode GTP por GDP.La forma de la protenaG unida a GTP activanumerosas inlluyendo una isoformade la fosfatidilinoenzimas celulares, que funciona degradandolos sitol-fosfolipasa C especfica fosfolpidosdel inositol finalmente,aumentandoel Ca'* intracelular y activando la proteincinasaC. Las protenas dando lugar G tambin estimulancambiosen el citoesqueleto, a un aumentode la motilidad celular. * Los fagocitos para citocinas receptores que seproexpresan inmunitarias.Una de estas citociducendurantelasrespuestas por clulas nasms importantes esel IFN-y, que sesecreta (NK) durantelasrespuestas inmunitariasy por natural-killer por antgenodurantela respuesta los linfocitos T activados de El IFN-y esla citocinaactivadora inmunidad de adaptacin. msimportante. de macrfagos rE Receptores para opsoninas quefavorecen la fagocitosis de micon diversas protenas y suministranseales crobiosrevestidos Esteprocesode revestimiento de una para activarlos fagocitos. en diana partcula, tal como un microbio,paratransformarla parasu fagocitosis sedenominaopsonizacin, y lassustancias incluyenanque hacenestoson opsoninas. Estassustancias y lectinas. Uno de los ticuerpos,protenasdel complemento ms eficaces para opsonizar partculas esel revestisistemas miento de lasmismascon anticuerposIgG, que sedenominan y son reconocidas por el receptorFcy opsoninasespecficas de alta afinidaden los fagocitos, denominadoFcyRI(ver Capde complemento, espetulo 6). Los componentes del sistema cialmentelos fragmentosde la protena C3 del complemento, potentes, porque dichosfragmentos tambin son opsoninas unidos a los microbiosy fagocitosexpresan un receptordenominadoreceptor de complemento tipo I (CRl), quereconoce de C3 (comentado mstarde). los productosde fragmentacin del complementoseproducencuandostese Estosfragmentos (dependiente de anticuerpo)o alternaactivapor la va clsica pueden tiva (independiente de anticuerpo). Muchasbacterias activarla va alternativay producir protenasdel complemenlasbacterias en ausencia de moto que opsonizaneficazmente plasmticas, incluyendo lculas de anticuerpo. Variasprotenas (MBL),la fibronectina, la lectinafijadorade manosa el fibrinpuedenrevestirmicrobios y son genoy la protenaC reactiva, reconocidas por receptores en los fagocitos. Por ejemplo,un redelmacrfago, denominado receptor ceptorde superficie Clq, fija microbios opsonizados con MBL del plasma,y las integrinasfijan partculasrevestidas de fibringeno. Fagocitosis por neutrfilosy macrLa fagocitosis y la liberacinde enzimas fagosson responsables de la eliminacin de agentes nocivosy

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beneficios derivados de la acuconstituyenasdosde los mayores mulacin de leucocitosen el foco inflamatorio. La fagocitosis (Fig.2-1lA): distintospero interrelacionados implica trespasos (l) reconocimientoy que serningeridas unin de laspartculas (2) su interiorizacin, conla subsiguiente formapor el leucocito; cin de una vacuolafagoctica,y(3) muerteo degradacindelmaterialingerido3o. y unin. Aunquelos neutrfilosy los macrReconocimiento o materiaextraa(p. ej.,bofagos puedeninteriorizarbacterias la especficos, tpicamente litas de ltex) sin unirsea receptores muertasseinicia por el reconofagocitosis de microbiosy clulas por receptores expresados en la supercimientode laspartculas Los receptores de manosayIos receptores limficie del leucocito. (scavenger) piadores importantesque actan son dos receptores fijando e ingiriendo microbios.El receptorde manosaesuna lecterminaies de manosay tina de macrfagoque fija los residuos y glucolpidos. Estosazicarcstpcafucosade lasglucoprotenas que seencuentran en lasparedes mentesonparte de molculas de y los glumicrobianas, mientrasquelasglucoprotenas lasclulas colpidosde mamferoscontienencidosilicoterminal o N-acePor lo tanto, el receptorde manosadel macrfatilgalactosamina. del husped. Los receptores go reconoce microbiosy no clulas limpiadoressedefinieron originalmentecomo molculasque de partculasde glucoprotena de fijan y median en la endocitosis que ya no interactan baja densidad(LDL) oxidadaso acetiladas limpiadoresde LDL. Los receptores con el receptorconvencional de microbios,adems los macrfagos seunen a una diversidad LDL modificadas. Lasintegrinas dei macrfade a laspartculas Mac-1(CD11b/CD18), tambinpueden unir go,notablemente microbios para fagocitarlos. potencia se engran medidacuandolos La eficacia delafagocitosis (opsoninas) por protenas especficas microbios estn opsonizados para las cualeslosfagocitosexpresan receptlresde alta afinidad. msimportantes anteriormente,las opsoninas Comosedescribi IgG y el productoC3b de fragmentacin son los anticuerpos y ciertaslectinasplasmticas, notablemente Ia del complemento, por receptores MBL, todaslascuales son reconocidas especficos en losleucocitos. Interiorizacin. La unin de una partculaa los receptores del inicia el procesode fagocitosis activade la leucocitofagoctico extensiones del citoplasma partcula. Durantela interiorizacin, (seudpodos) fluyen alrededorde la partculaque seva a interiorizar, dando lugar, finalmente,a un encerramientocompleto creadopor la membrana de la partculadentro de un fagosoma plasmtica de la clula.La membranalimitante de estavacuola fagoctica sefunde,a continuacin, con la membranalimitante de los contedandolugar a la descarga de un grnulolisosomal, (verFig.2-1lA).Durante nidosdel grnuloen el fagolisosoma progreproceso, este el neutrfiloy el monocito sedesgranulan sivamente. El proceso de fagocitosis escomplejoe implica la integracin iniciadas en el receptor,con la orquestade muchas seales de la membrana y cambios cin coordinada de la remodelacin La fagocitosis depende de la polimerizacinde citoesquelticosto. que muchas filamentosde actina;por lo tanto,no essorprendente la fagocitosis lasmismasque que desencadenan sean de lasseales la pinocitosis en lasimplicadas en la quimiotaxis.(En contraste, partculas de pequeas mediada por faselquiday la endocitosis revestireceptorimplican la internalizacinen hoyosy vesculas del citoesqueleto actnico.) dos de clatrinay no dependen El ltimo pasoen la eliminacin de Muerte y degradacin. y clulasnecrticasessu muerte y degradaagentes infecciosos que ocurren ms eficazmente cin por neutrfilosy macrfagos,

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eneral I t $ r P a t o l o gg a UNIDAD
1. RECONOCIMIENTO Y UNIN

Los microbios se unen a los receptoresen el fagocito Integrina Receptor Mac-1 limpiador \scavenger) 2. INTERIORIZACION La membranadel fagocito se cierra alrededor del microbio Microbio ingerido en el fagosoma

-=
Lrsosoma

Fagosoma con microbio inoerido

Lisosoma con enztmas

Fusin de fagosoma con el lisosoma

,a-

No

g-_
ROIx

^^

ffi

<=

s
-

ffiM*

Muerte de microbios por ROI y ON

Muerte de microbios por enzimaslisosomales en el fagolisosoma 3. MUERTE Y DEGRADACIN

Fagolisosoma

CITOPLASMA

.:r'*"ry
-\_S NADPH
Oxidasade memorana Membrana

Grnulo pnmano

VACUOLAFAGOCITICA

(p.ej.,bacteria) queimFIGURA 2-11 A, fagocitosis de unapartcula plica y fijacin launin a l o sr e c e p t o r e ds e F cy C 3 be n l a m e m b r a n a n i fn usin d el i s o s o m a cs o nv a c u o l afs agod e ll e u c o c i t i o ,t e r i o r i z a c y s g e r i d ad dn epartcula in se n t r o de cticas s,e g u i d ad se l a d e s t r u c c i q u ed u r a n t e l a f a g o c i t o s li o s sc o n t e n i d o s l o sf a g o l i s o s o m a N s . tese pueden l i b e r a r se en l o st e j i d o s extracelularf el sp .roducd e lg r n u l o r e a c t i v om s icrobicida oe soxgeno ds entro de c i nd e i n t e r m e d i a r i d fagocticas. lasvesculas

de la activacin de losfagocitos30. La muerte demicrobios despus engran medida,de mecanismos dependientes de oxseacompaa, geno(Fig.2-llB)]t. La fagocitosis estimula un estallido en el conglucogenlisis, aumentode la oxidacinde la sumo de oxgeno, la derivacin hexosa-monofosfato, mediante y la producglucosa (ROl tambin denode oxgeno reactivos cin de intermediarios reactivo). de oxgeno minadosespecies de intermediarios deogenoreactivos sedebea La generacin (laNADPH oxidasa), queoxirpidade una oxidasa Ia activacin

dinucletido fosfato reduda el NADPH (nicotinamida-adenina (O). reduce el oxgeno a aninsuperxido cido) en el proceso, el superxidoseconvierteen perxido de hidrgeno Despus, (HrOr),principalmente por Ia dismutacin espontnea. EI peral radical xido de hidrgenotambin puedereducirsedespus hidroxilo altamentereactivo(OH). La mayoradel HrO, sefragpor la catalasa en H2Oy 02,y algosedestruye menta,finalmente, Este proceso y su regulacin por la accinde la glutatinoxidasa. en detalle en el Captulo1. sedescribieron

y crnica 20 an guda CAPITUL Sr Inflamaci queconsiste en enzimtico esun complejo La NADPH oxidasa distintos protenas". En los neutrfilosen reposo, al menossiete de la protenaNADPH oxidasaselocalizanen la componentes En respuesta a los esy en el citoplasma. membranaplasmtica protena se de la citoslica los componentes activadores, tmulos fagosmiplasmtica o a la membrana a la membrana translocan y formanel complejofuncionalde Ia enzca,dondeseorganizan deoxgeno reactima (verFig.2- 11B).Aspues,losintermediarios ingeridas dondelassustancias dentro dellisosoma, rcsseproducen protegidas estn y lasorganelas dela propiaclula sonsecretadas, enzimtico siROI.Un sistema dainosde 1os frentea los efectos reactivos, notablemente de oxgeno intermediarios milar genera xido ntrico,quetambinayudaa destruirmicrobtos. generalNADPH oxidasa producidopor el sistema El H2O2 microbiospor s misde destruireficazmente menteno escapaz los grnulos azurfilos de los neutrfilosconmo. Sin embargo, (MPO), que,en presencia de un tienenla enzimamieloperoxidasa el H2O2 en hipoclorito(HOCI).Este halurocomoel Cl , convierte los mipotentequedestruye antimicrobiano ltimo esun agente (por la cual el haluro seune covalentecrobiospor halogenacin deprotenas celulares) o por oxidacin mentea losconstituyentes MP O-haluEl sist emaH'O 2de lpidos)33. y lpidos(peroxidacin Los leucolos neutrJllos. ms eJicaz en bactericida ro eseI sistema (aunde destruirbacterias en MPO son capaces citosdeficientes que lascluias normales), en virtud de la que mslentamente hidroxilo y oxgeno singlete. radicales formacinde superxido, La muertebacteriana tambinpuedeocurrir por mecanismos en a travsde la accinde sustancias deloxgeno, independientes bactericida stas incluyenIa protena 1os grnulos del Ieucocitora. (BPI),unaprotena catialtamente depermeabilidad deaumento 1a de 1a fosfolipaactivacin a1 grnuioqueproduce nicaasociada y e1 aumentode la permeabiiide fosfolpidos sa,la degradacin Ia lisozima, externa delosmicroorganismos; daden la membrana quehidrolizala unin del cidomurmico-N-acetil-glucosamide todas glucopeptdico en el revestimiento na,que seencuentra una protenafijadorade hierro preIa lactoferrina, lasbacterias; una protela p rotenabsica mayor, senteen grnulosespecficos; liquetieneuna actividad bactericida de eosinfilos, na catinica y lasdefensinas, paramuchosparsitos, mitadapero escitotxica paramiricosen argininaquesoncitotxicos pptidos catinicos los grnulos de mamiferos;".Adems, clulas crobios(y ciertas que muchas enzimas,tales comoelastasa, delneutrfilocontienen a la muertemicrobiana(quesecomenta tambincontribuyen msadelante en el captulo). norqueestn almacenadas hidrolasas cidas, Tiasla muerte,las los microbiosdentrode los degradan malmente en loslisosomas, caeentre4 y 5 trasIa fagociEl pH del fagolisosoma fagolisosomas. enzimas. el pH ptimo paraIa accinde estas toss, siendoste Liberacin de productos del leucocito y lesin tisular inducida por el leucocito

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ben en la discusinde la inflamacincrnica.As pues,cuando setransforel infiltradoleucocitario persiste y no est controlado, de y la lesintisulardependiente ma,por s mismo,en ofensor36, esel denominadorcomn de muchasenfermedades leucocitos y crnicas(Tabla2-2). Estehechosehaceevihumanasagudas a 1olargo de especficos de los trastornos denteen la exposicin libro. este

lesininducida clnicos,de TABLA 2-2 Ejemplos por el leucocito Aguda

resptratorro agudo Sndrome de distrs detrasplante Rechazo agudo Asma ritis Glomeru onef porreperfusin Lesin Shock sptco Vasculitis

Crnica
Artntrs Asma Aterosclerosis Neumopata crnica Rechazo crnico

lisosomales esuna peculiade protenas regulada La secrecin (Recory de otrasc1u1as hematopoyticas. leucocitos ridad de1os quese lasprotenas secretoras mayora de lasclulas dar queen 1a Los contenino sealmacenan dentrode los lisosomas.) segregan por los leucocitos sesegregan en iisosomales dos de los grnulos mecanismos. La iiberacin por diversos el medio extracelular permanece transitoriamenfagoctica vacuola puedeocurrir si 1a te abiertaal exteriorantesdel cierrecompletodel fagolisosoma (regurgitacin Silasclulas seexponen a la alimento.cin). durante tales comoinmunocompledigeribles, potencialmente materiales jos depositados planasinmviles(p. ej.,memen lassuperficies a los inmula unin de los leucocitos glomerular), branabasal pero los 1aactivacin leucocitaria, nocomplejos desencadena y seliberan fijadosno puedenserfagocitados inmunocomplejos liberacin al medio (fagocitosis lisosomales enzimas frustrada).La potencialmente de sustancias citotxica ocurretras1afagocitosis de urato,que daanla talescomo cristales membranolticas, hay algunaevidenciade Adems, membranadel fagolisosoma. particularmente en 1os grquelasprotenas en ciertosgrnulos, (secundarios) puedensecrede los neutrfilos, nulos especficos por exocitosiii'38. tarsedirectamente sufrenmuerte los neutrfilosrpidamente Trasla fagocitosis, por los macrfagos. soningeridos apoptticay celular Defectos en la funcin de los leucocitos

leucocitos deprecedente, esobvio que 1os Segnla exposicin Por 1o del husped. un papelcentralen la defensa sempean los leucocitos liberanproy la fagocitosis, Durantela activacin genticos y adquirique los defectos, tanto,no esde sorprender y otrosno solamente dentrodel fagolisosoductosmicrobicidas den lugar a una vulnerabilidad dos,en la funcin de leucocitos De estas sustancias,las extracelular. ma sinotambinen el espacio (Tabla2-3). Sehan identificado antelasinfecciones aumentada sonlas en.zimas msimportantesen los neutrfilosy macrfagos -desde la en casi cadafasede la funcin leucocitaria defectos de oxgeno intermediarios presentes en los grnulos; lisosomales, hasta la actividad microbicida-, y se vascular al endotelio adherencia rndel cidoaracluidnico, y productos delmetabolismo reactivos, genticas clnicas en cada de deficiencias la existencia ha descrito Estos productos soncaprostaglandinas y leucotrienos. cluyendo stas incluyenlassiguientes: crticosdelproceso. uno delospasos y daotisular por ello,puepaces de producirlesinendotelial * Defectos Hemosmencionado predeleucocitos. en la adhesin nocivoinicial.Losproductos Iosefectos delagente denamplificar genticas en lasmolculas de adhesin viamentelasdeficiencias adicionaly otrostipos de leucocitos de monocitos/macrfagos (LAD tipos I y 2).La LAD I secaracteriza por leucocitaria que sedescridainos, mentetienenproductospotencialmente

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eneral I @ P a t o l o gg a UNIDAD TABLA2-3Defectos en lasfuncionesdel leucocito

Enfermedad Gentica leucocitaria-1 icitdeadhesin Df leucocitaria-2 icitde adhesin Df g'anuiomatosa edad cronica Enfern Ligada aX recesva Autosmica icitde mieloperoxidasa Df de Chdiak-Higashi Sndrome Adquirda drabetes, neoplasia, sepsis, inmunodefioencias Agresin trmica, mellitus diabetes Hemodilisis, sepsis, diabetes, neonatos, malnutricin Leucemia, anemia, Ouimiotaxrs Adhesin

Defecto

p de lasintegrinas CD1 1/CD1B Cadena para requerida lasntesis de oligosacrido sializado Fucosil transferasa
f ranantnr lo ealn+i^l

vo Disrinucin delestailido oridat (componente NADPH de membrana) oxidasa (componentes citoplsmicos) NADPH oxrdasa S srema MP0-H20, ausente (acoplamiento) y fusrn Protena implicada enel atraque deorganelas

y actividad Fagocitosis microbicida

Raven Principles andClinical Correlates, 2nded.NewYork, Press, Jl,et al{eds): Inf lammation: Basic deGallin Jl: Disorders of phagocytic ce ls.EnGallin Datos pp860,861 . 1992,

y curacindefectuosa bacterianas recurrentes de las infecciones msleveque la LAD 1,pero heridas.La LAD 2 esclnicamente por infecciones bacterianas recurrentes. tambinsecaracteriza x Defectos en la funcin delfagolkosoma. Uno de talestrastordeChdiak-Higash, una afeccin autosmica nos esel sndrome p or neutropenia (nmerosdisminuidos recesiva caracterizada y muerte microbiadefectuosa de neutrfilos),desgranulacin Los neutrfilos (y otros leucocitos)fienengrna ralentizada. que puedenversefcilmenteen las extensiones nulosgigantes, perifricay que sepiensaque resultande la fusin de sangre En este delasorganelas". sndrome, existe unatransaberrante lisosomales a vacuolas fagocticas ferenciareducidade enzimas (produciendo susceptibilidad a infecciones) y en los fagocitos (dandolugara albinismo), en los melanocitos cluanomalas nervioso(asociado con defectos en nervios)y las del sistema (produciendo trastornos hemorrgicos). El genasoplaquetas trastornocodificauna gran protenacitoslica ciadocon este en el trfico vesicularpero que estimplicada,aparentemente, todavano seconoce. La secrecin de procuyafuncin precisa T citotxicas tambin est tenasde los grnulospor clulas siendoresponsable de partede la inmunodeficiencia afectada, oue seve en estetrastorno. *. Defectos La importanciade los en la actividadmicrobicida. mecanismos bactericidas dependientes de oxgenosedemuesde un grupo de trastornos congnitos con tra con la existencia graen la muertebacteriana denominada enfermedad defectos que hacequelos pacientes nulomatosa crnica, seansusceptirecurrente. La enfermedad grablesa la infeccinbacteriana crnicaesel resultado de defectos hereditarios de nulomatosa para varioscomponentes quecodifican de la NADPH Iosgenes que producesuperxido. Lasvariantesmsfrecuentes oxidasa, ligadoa X en uno de los componentes del plasson un defecto ma ligadoa la membrana(gp9lphox) y defectos autosmicos reque codificanpara dos de los componentes en genes cicesivos toplsmicos(p47phoxy p6Tphox)40'41. m Clnicamente, la causa msfrecuente de defectos del leucocidela mdulasea, dandoltgar a Ia produccin to eslasupresin Estoseve tras teraputicas para el cnreducidade leucocitos. cer (radiaciny quimioterapia)y cuandoel espacio dela mdula sea estocupadopor metstasis tumoralesen el hueso.

reclutados Aunquehemossubrayado el papelde los leucocitos inflamatoria agrda,lascIulas rede la circulacinen la respuesta importantes la en lostejidostqmbincumplen en sidentes funciones Losdostiposmsimportantes delainflamacin aguda. iniciacin Losmastosonlos mastocitosylos macrfagostisulares. de clulas citos reaccionan al traumatismo fsico,productosde fragmentaproductos microbianos y neuropptidos. cin del complemento, y muchasciliberan histamina,leucotrienos, enzimas Lascluias tocinas(incluyendoTNR IL-1 y quimiocinas),todaslascuales Lasfunciones de los mastocitos a la inflamacin. se contribuyen recoabordancon mayordetalleen ei Captulo6. Losmacrfagos y secretan la mayora microbianos de lascitocinocenproductos Estas clulas nasque son importantesen la inflamacinaguda. rpidamente los esestn estacionadas en lostejidosy reconocen nocivos, e inicianla reaccin de defensa tmulospotencialmente en el husped.

gstrtuF ffi HsY& **.*"&? &*E*r * g E-&

:aFL&3Hg*ffiE& &G#ffi& poderoso Espredecible quetal sistema de defensa delhusped, con inherente paraproducir daotisular,necesite consu capacidad para minimizar el dao.En parte,la inflamacin troles estrechos porque los mediadores de la inflamadisminuyesimplemente cortas, sedegradan despus de queselibecin tienensemividas solamente en tanto que ran y seproducenen rpidosestallidos, Ia inflamacin,el persiste el estmulo. Adems, segnsedesarrolla procesotambin desencadena una variedadde seales deparcda quesirvenparaterminar activamente la reaccina2. Estos mecanismos activosincluyenun cambioen Ia produccinde leucotrienos proinflamatorios a lipoxinasantiinflamatorias del cidoaraquidla liberacinde una citocinaantiinnico (descritomsadelante); (TGF-13) del crecimiento-B flamatoria,el factordetransformacin (descary otrasclulas, y los impulsosneurales de los macrfagos queinhiben la produccinde TNF en los macrfagacolinrgica) muchosotroscontroles cuyaexistencia gosar. Adems, existen se por los fenotiposde ratonesdefectivos en los genes que sospecha reguladoras putativas-estosratones codificanpara molculas pero todavano seha defiinflamacinincontrolada, desarrollan nido precisamente cmo funcionanormalmentela resulacina2-.

g nu d a y c r n i c a CAPiTU2 L0 @ I n f l a m a c ia No esde sorprenderque hayaun gran intersen definir lasbases moleculares de los frenosde la inflamacin,yaque esteconocimiento podra utilizarsepara disearfrmacosantiinflamatorios potentes.

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qumico$ Mediadores de la inflamaein

Habiendodescrito los acontecimientos en la inflamacinaguda, podemos dedicarnos a discutirlos mediadores qumicosqueson responsables de dichosacontecimientos. Sehan identificadomuy todavano seconocecompletamente chosmediadores, cmo funcionande unamaneracoordinada. Aqu revisamos losprincipios generales y los enfocamos sobrealgunos de los mediadores (Fig.2-12). msimportantes m Losmediadores seoriginandelplasma o declulas. Losmediadoresderivados del plasma(p. ej.,protenas del complemento, cininas)estnpresentes en el plasmaenformasprecursoras que deben activarse, habitualmente por una serie de escisiones proteolticas, paraadquirir suspropiedades biolgicas. Losmediadoresderivadosde clulasestnnormalmenfe secuestrados en (p. ej.,histamigrnulos quenecesitan intracelulares segregarse na en los grnulos de los mastocitos) o sonsintetizados denuevo (p. ej.,prostaglandinas, citocinas) en respuesta a un estmulo. Lasfuentes celulares msimportantes sonlasplaquetas, los neutrfilos, los monocitos/macrfagos y los mastocitos, pero (endotelio, lasclulas mesenquimales msculoliso,fibroblastos) y la mayorade los epitelios tambinpuedeninducirse paraelaborar algunos de estos mediadores. * La produccinde mediadores activosestdesencadenada por productos microbianos opor protenas delhusped, talescomolas protenas del complemento, cininay sistema de coagulacin que, por microbios a su vez,sonactivadas y tejidosdaados. il La mayorade los mediadores llevaa cabosu actividadbiolgicapor la unin inicial conreceptores especficos sobre lascIulas diana.Ngwos, sin embargo, tienenactividadenzimtica directa (p. ej.,proteasas lisosomales) o median en el dao oxidativo (p. ej.,intermediariosde ogeno reactivos y de nitrgeno).

* Un mediador puede estimular lqliberacin deotrosmediadopor lasmismas res clulas diana.Estos mediadores secundarios puedenser idnticos o similares a los mediadores iniciales pero,tambin,puedenteneractividades opuestas. Proporcionan mecanismos de amplificacin-o, a veces, contrarrestan-la accininicial del mediador. * Losmediadores pueden actuarsobre uno o pocos tiposcelulares diana,tienendiversos blancos, o inclusopueden tenerdiferentes sobre efectos distintos tiposde clulas. * Una vezqueseactivany seliberande Ia cIula,la mayora de estos mediadores tienenuna vida corta.Decaenrpidamente (p. ej.,metabolitos de cidoaraquidnico), o seinactivanpor enzimas(p. ej.,la cininasa inactivala bradicinina),o son eliminadosde otro modo (p. ej.,los antioxidantes eliminan los metabolitos de oxgenotxico), o inhibidos (p. ej.,protenas reguladoras del complemento que rompen y degradan los componentes del complemento activado). Aspues, hayun sistemaque controlay equilibrala regulacin de la accinde los mediadores. 3 La mayora delosmediadores tienenla capacidad de producir efectos dainos. Ahora comentamos algunos delosmediadores msimportantesde la inflamacin aguda.

r?qEru&* V&S*&*gVAg
Lasdos aminas,histaminay serotonina, son especialmente importantesporqueestnpresentes en almacenes preformados en clulas entrelosprimerosmediadores quese por lo tanto,estn liberandurantela inflamacin. Histamina La histamina estampliamente distribuidaen los tejidos,siendo la fuentemsricalosmastocitos, queestn normalmente presenjunto a losvasos (Fig.2- 13). tesen el tejido conectivo sanguneos Tmbin seencuentra en losbas1os y plaquetas dela sangre. La histamina preformada est presente en losgrnulos de losmastocitosy seliberapor ia desgranulacin de stos en respuesta a di-

CELULAR

MEDIADORES Histamina

FUENTE Mastocitos,basfilos,plaquetas

ft/lodiadnrac t I -----l Serotonina Plaquetas preformados macrfagos en grnulos secretores Enzimaslisosomales Neutrfilos,

De nuevasntesis

Prostaglandinas Leucotrienos Factoresactivadores de plaquetas Especiesde oxgeno activadas xido ntrico Citocinas

Todos los leucocitos,plaquetas, CE Todos los leucocitos Todos los leucocitos,CE Todos los leucocitos Macrfagos Linfocitos, macrfagos. CE

Activacin del factor Xll (factorHageman) Activacindel complemento HIGADO

cinina(bradicinina) I Sistema L Sistemade coaoulacin/fibrinlisis

u5a J

93a l anafilatoxinas

Cso (complejode ataquede membrana) C56-e

qumicos FIGURA 2-12 Mediadores d e l a i n f l a m a c i nC . E :c l u l a s endoteliales.

64

eneral a | @ P a t o l o gg UNIDAD

funcionaen la inmunidadinnatay de Estesistema en el plasma. En premicrobianosot. contraagentes en 1adefensa adaptacin, seelaboraun nmero de de la activacindel compiemento, sencia del complementoque causanun aumento de la componentes La actiyla opsonizacin. la quimiotaxis vascular, permeabilidad en sedescriben del complemento del sistema vaciny regulacin delmisy funciones caractersticas el Cuadro2-2,ylasprncipales a continuacin' en la Figura2- 14y serecaican mo semuestran presentan en formasinactise complemento del Lasprotenas C1 hastaC9.Muchasde desde y seenumeran vasen el plasma proteolticas en enzimas y seconvierten protenas seactivan estas que degradanotrasprotenasdel complemento'formando as El de una tremendaamplificacinenzimtica. capaz una cascada delcombiolgicas delasfunciones pasocrticoen la elaboracin compodel tercer(y msabundante) pl.-.nto esla activacin tres de C3 puedeocurrir por una de estas nente,C3.La escisin por la fijacin de C I al antiquesedesencadena vas:lava clsica, Ia va alternati' el antgeno; mastocltos cuerpo(IgM o IgG) combinadocon plana mostrando delomento 2-13 Extensin FIGURA de la superficie las molcuias por desencadenarse qu"puede uo, Tli.n c i n yse n e l t e j i d oi n t e r s t i c i a sanguneo dre v a s o s alrededo complejos, o LPS),polisacridos pa a r ai d e n t i f i c al r d e l o s m a s t o c i t o s microbiana(p. ej.,endotoxina o sg r n u l o s metacromtic de es n r o j os o ng l b u l o s y ( a z uo l scuro L.a se s t r u c t u r a del anticuerpo, o prpura) en ausencia venenode cobray otrassustancias, a G .M a j n oU , nie lD r . d eg r a s a('C o r t e sd grasa t e i d oc s o nt i n c i n se de manosa fijadora ya plasma lectinadel en la cual1a lectina, Ia MA') Worcester, Medical School, of Massachusetts versitv une a los hidratosde carbonoen los microbiosy activadirectala va implicadaen los primeros que sea menteal Cl. Cualquiera conducen a la todasellas fro o (1) agresin del compiemento, fsica, tal comotraumatismo, dela activacin pasos estmulos: versos qve queimplicanla unin de antiformacin de una enzimaactivadenomtnadaC3 convertasa, inmunitarias caior;(2) reacciones el C3a distintos: funcionalmente (Captulo6); (3) fragmentos del compleel C3 en dosfragmentos escinde cuerposa mastocitos la a clu(C3a (a) une covalentemente protenas se y el C3b y C5a); se libera y El C3a C3b. anafilotoxinas el mentodenominados A con(5) neuroel complemento. activndose dondeest de los leucocitos; ia o a la molcula de histaminaderivadas liberadoras generados previamente (IL-1,IL-8). (p.ej.,sustancia P),y (6) citocinas tinuacin,el C3b seune a los fragmentos pptidos el C5 paraliberarC5a'El queescinde producedilatacinde lasarteriolas paraformar C5 contertasa, la histamina En humanos, (C6-C9),culmi(sin embargo, contrae C5b restante seune a los ltimos componentes de lasvnulas la permeabilidad y aumenta la membrana de de ataque mediador del complejo principal que es el 1a formacin en considera nando Se arterias). grandes 1as C9). de mltipiesmolculas del aumentode la permeabilidad (CAM, compuesto inmediata transitoria de la fase entran del complemento del sistema comohemosvisto.Acta bioigicas hiatosvenulares, Lasfunciones produciendo vascular, de y los efectos por CAM celular Ios receplisis a generales: principalmente, unindose, en doscategoras la microcirculacin sobre factores derivaLos complemento. del proteolticos endotelialesaa. fragmentos las celulas Hr en tores en la medianuna variedadde fenmenos dos del complemento aguda: inflamacin Serotonina (5-hidroxitriptamina)esun mediadorvasoactivo La serotonina * Fenmenos C3a,C5oy, en una menor proporvasculares. preEst preformado a lasde la histamina' similares con acciones de los correspondientes ct, C4ason productosde escisin de y en mastocitos enterocromafines, de y clulas la liberacin queestimulan iente en plaquetas del complemento componentes la perperono de humanos. aumentan por lo tanto, roedores los mastocitos de histamina (e histamina) por parte delasplaSedenominan La liberacinde serotonina vasodilatacin. y producen vascular meabilidad con el tras contactar seagregan a los de los meseestimulacuandostas similares quetas tienenefectos anaflotoxinasporque (ADP) y complejos en la reaccin 1atrombina, el adenosindifosfato que estnimplicados Colgeno, del mastocito diadores y liberacinplaquetarias La agregacin (Captulo activala tambin 6). El C5a antgeno-anticuerpo. anafilaxia denominada (AA) por el factor activadorde plaquetas delcidoaraquidnico tambin estnestimuladas delmetabolismo valipoxigenasa (PAF)derivadode mastocitos mediadas durantelasreacciones ulunaliberacin produciendo y monocitos, enlosneutrfilos de liberacinplaquetaria la reaccin por la IgE.De estamanera, inflamatorios. terior de mediadores durantelasreacciones El C5aesun deleucocitos. y activacin da lugar a un aumentode permeabilidad * Adhesin, quimiotaxis el mismo PAF Como secomentams adelante, inmunolgicas. quimiotcticopoderosoparaneutrfilos,monocitos, agente inflamatorias. propiedades tienemuchas y basfilos. eosinfilos x Fagocitosis. El C3by su productode escisin , ic3b (C3b &E'#A$ acbacteriana, F*e* trE-&Sffi la clula trffi #?ffi pared de cuandosefijan a la inactivo), por neutrfilos la fagocitosis y favorecen opsoninas tan como inflamatoriaestnmediados en la respuesta Variosfenmenos en la superficiecelular que portan receptores y macrfagos, lnterrea tresslstemas quepertenecen plasmticas por protenas del complemento' fragmentos para estos la cininay la coagulacin. ei del complemento, lacionados: C3 y C5 sonlos medel complemento, Entrelos componentes delosmecanisAdems Sistema del complemento msimportantes. inflamatorios diadores por varias enziactivarse el C3y el C5pueden mosya comentados, del complementoconstade 20 protenas(y susproEl sistema stas inJTamatorio. el exudado presentes en proteolticas en su mayorconcentracin mas queseencuentran ductosde escisin),

y crnica CAPTULO 2 6i I n f l a m a c i a g nuda Funciones efectoras

65

Va alternativa

Va clsica

-=_:i:-E=>

Anticuerpo'

EI C3b se deposta sobre el microbio

y fijacinde C3b Reconocimiento por el receptorde C3b en el fagocito CAM: lisis del microbio

Fagocitosis del microbio

Va lectina

Lectinafijadora oe manosa

Formacin del complejode ataque de membrana(CAM)

F I G U R A 2 - 1 4A c t i v a c i n y f u n c i o n e s d ltemade se is cl o m p l e m e n t o . L a a c t i v a c i n cd oe m l plementopordiferentesvasdalugaralaescisin del C3.Lasfuncionesdel sistemadel complementoestnmediadaspor productosde fragmentacin de C3 y otras protenas del com(CAM). p l e m e n t oy , p o r e l c o m p l e j od e a t a q u ed e m e m b r a n a y regulacin L o s p a s o se n l a a c t i v a c i n delcomplemento sedescriben en el Cuadro 2-2.

incluyen a la plasmina y varias lisosomales enzimas liberadas por los neutrfilos (comentadomsadelante en estecaptulo).As pues, el efectoquimiotctico del complemento y los efectos activadores del mismo sobrelos neutrfilosDueden iniciar un ciclo autoperpetuado de migracin de neutrfilos. La activacin delcomplemento por est estrechamente controlada protenas reguladoras en lascIulas y en Ia circulaci La presenna6. inhibidoresen lasmembranas ciade estos celulares del husped le protegen deldaoinapropiado durantelasreacciones protectoras contraIosmicrobios. Estos mecanismos reguladores sedescriben en el Cuadro2-2. Sistema cinina El sistema cinina producepptidosvasoactivos de lasprotenas plasmticas denominados ciningenos por la accinde proteasas especficas denominadas calitenasa1'aB. La activacindel sistema cinina da lugar a la liberacindel nonapptidovasoactivo bradiLa bradicinina cinina. aumenta lap ermeabilidad vascular y pr oducecontraccin del msculoliso,dilatacinde losyasos y sanguneos dolorcuando seinyecta en Iapiel.Estos efectos son similares a los de la histamina.La cascada que finalmenteproduce cinina se muestraen la Figura2-15.Sedesencadena por la activacin del (factorXII dela va intrnseca factorHageman de la coagulacin; ver msadelante) anteel contacto con superficies cargadas negativamente, talescomo colgeno y membranas basales. Seproduceun fragmentodel factor XII (activadorde precalicrena, o factor XIIa), y estoconviertela p recalicrenaplasmtica en una forma proteolticaactiva,Iaenzimacalicrena. Estaltima escinde un precursorglucoproteico dei plasma, el ciningeno dealtopesomolecular, paraproducir bradicinina. Los ciningenos de alto peso moleculartambin actancomo cofactores o catalizadores en la activacin del factorHaseman. La accinde la bradicininaesde

vida cortaporqueseinactiva rpidamente por una enzimadenominadacininasa. Cualquier cininarestante seinactivaduranteel pasodel plasmaa travs del pulmn por la enzimaconvertidora por s misma, de angiotensina. La calicrena, pltenesun activador permitiendoIa amplificacin te delfactor Hageman, autocataltica del estmulo inicial.La calicrena tiene actividadquimiotctica, y tambinconvierte directamente el C5 al productoquimioatrayente C5a. Sistema de coagulacin El sistema de coagulacin y la inflamacinsonprocesos ntimamenteconectados. El sistema de coagulacin sedivideen dosvas que convergen, culminandoen la activacin de la trombina y la formacin de fibrina (ver Fig. 2-15y Captulo4). La va intrnseca de la coagulacin consiste en una seriede protenas plasmti(factorXII), una casquepuedenactivarse por el factorHageman protenasintetizada por el hgadoque circulaen forma inactiva hastaque seencuentra con el colgeno, o membranabasalo las (como ocurreen el sitio de la lesinendoteplaquetas activadas lial). A continuacin, el factorXII experimenta un cambioconformacional(transformndose en factor XIIa), exponiendo un centrode serinaactivoque,subsiguientemente, escinde los sus(ver tratosde protenay acfivadiversos sistemas de mediadores msadelante). La proteasa trombina suministra elprincipaleslabn entreel sistemadecoagulacin y la inflamacin La activacin del sistema de coagulacin da lugara la activacin de la trombina(factorIIa), a partir delprecursor protrombina(factor II), mediante unaserie de reacciones que sedetallan en el Captulo4.La trombinaesla enzima que escinde el fibringeno solublecirculantepara producir un coguloinsolublede fibrina y esla proteasa msimportantede la coagulacin. Seune a receptores que sedenominanreceptores

66

general I .sj,Patologa UNIDAD

del complemento puede dividirse en los La activacin de la cascada pasosinicialesy tardos.En los pasosiniciales,tresvasdiferentesdan lugar a 1aescisinproteolticadel C3. En los pasostardos,convergen lastresvasy el producto ms importante de fragmentacinde C3, el C3b,activauna seriede otros componentesde1complemento. Pasos iniciales de la actvacn del complemento de la activacininicial del complementoson los siguienLos pasos por la fijacin de Cl al desencadena tes(ver Figura):la va clsicase anticuerpo (IgM o IgG) que seha combinado con e1antgeno,y 1a del complejo protelisisde C2y C4,y\a formacin subsiguiente La va ahernativapuede C4b2b que funciona como C3 convertasa. por molculasde 1asuperficiemicrobiana (p. ej., desencadenarse complejosy venenode cobra. endotoxinao LPS),polisacridos del plasma(properdina Implica un grupo distinto de componentes espontnea de C3, que B y D). En estava, la escisin y los factores por un complejode sepotenciay seestabiliza ocurrenormalmente, C3b y un producto de fragmentacin del factor B denominado Bb; En Ia va lectina,lalectiel complejoC3bBb esuna C3 convertasa. proteplasma, sefija a 1as una colectinade1 na fijadorade manosa, nas que contienen hidrato de carbono en lasbacteriasy virus y actipasossiguientes son los de la va clsica. al C1; 1os va directamente fragmentan el C3 en C3b, que permaneceunido Las C3 convertasas y un pequeofragdonde seactivaei complemento, a la superficie mento C3a que sedifunde.

Regulacin de la activacin del complemento Para evitar 1aactivacin inapropiada del complemento y limitar su activacin,incluso cuando es apropiada,los mamferosexpresan muchas protenasreguladoras.(Estasprotenasestngeneralmente microbios,lo que explicapor qu el complemento se en 1os ausentes activay funciona contra microbios.) La activacin del complemento puede controlarseen varios pasos: * Regulacin C3 y C5. Dado que la formacin de las convertasas y 1ageneracinde C3b son caractersticas cende C3 convertasa trales de todas las vas del complemento, no essorprendenteque protenas reguladorasestndirigidas hacia el conmuchas de 1as Estosreguladores funcionan aumenactividades. trol de estas de la extincin) del complejo tando la disociacin(aceleracin (p. ej.,el factor acelerador de 1ainactivacinIDAFI) convertasa proteolticade C3b (p. ej.,factor I). o por la escisin r Fijacinde loscomponentes por prodel complemento activos en el plasma.E1primer paso en 1ava clsica, tenasespecficas por la unin de C1 a1inmunocomplejo, se que se desencadena bloqueapor una protenaplasmticadenominadaCl inhibidor (CllNH). El CiINH interfierecon 1aactividadenzimtica de del dos de las protenasdel complejo Cl. La activacinexcesiva complemento tambin seevita con un nmero de protenasque actaninhibiendo la formacin de CAM (p. ej.,CD59, tambin denominadoinhibidor de membranade Ia lisisreactiva).

Trastornos del sistema del complemento del complemento finales de la activacin Pasos
E1C3b que segenerapor cualquierade lasvasseune a la C3 conque escinde el C5. El C5b pery produceuna C5 convertasa vertasa maneceunido a1complejoy forma un sustratopara la subsiguiente fijacin de los componentesC6-C9. El C9 polimerizado forma un canal en las membranas lipdicas, denominado complejode ataque a la membrana,que permite que penetre el lquido e iones v oroduce 1alisis celular. Los defectosen las protenas de1complemento pueden dar iugar a una susceptibilidad aumentada a infecciones,o a 1aactivacin patolgica si las deficienciasafectan a ias protenas reguladoras.Se heredadas de muchasprohan descritoen humanos deficiencias tenasdel complemento.La deficienciade C3 da lugar a una susque esfatal,salvoque se ceptibilidad aumentadaa las infecciones trate. Lasdeficienciasde las protenasde la va alternativaseasocian defectuosa ante las infecciones.Paradjicatambin con resistencia

Complejoantgeno-anticuerpo (lsGo lgM) ol I C3 convertasa .Sco-l c14C1activadode|avac|sicade|avac|sica

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C5 convertasa

OI
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de manosa

activado c1 aciivado
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o proteasaslisosomales

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Complejode ataque a la membrana

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i c3 convertasa Faitor de la va alternativa D Estabilizada por properdina

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C5 convertasa de la va alternativa

l' Faitor a,/ ^ B polisacridosde suoediciemicrobiana

y crnlca 20 g nuda CAPTUL @i Inflamacia

67

mente, las deficienciasde C2 y C4 se asociancon enfermedades autoinmunitarias, notablemente con lupus eritematoso sistmico, probablemente por una incapacidad de eliminar los inmunocomplejos que seforman. Las deficiencias de los componentesfinales del complemento dan lugar a la formacin defectuosa del CAM. Por razonesdesconocidas, las nicasinfeccionesque pareceque tiepacientes nen estos son de microorganismos de tipo Neisseria. Las deficienciasgenticasde las protenas reguladorasdel complemento tambin son causade enfermedades significativas. Por ejemplo, la hemo globinuria p aroxsticanocturna esrtna enfermedad producida por mutaciones en los genesque codifican Ia enzima requerida para sintetizar las uniones fosfatidilinositol a las protenas de membrana. Como resultado,lasclulasmuestran una expresin defectuosade protenas de membrana unidas a1fosfatidilinositol, incluyendo DAF y CD59, y el resultado es una activacin incontrolada del complemento en estasclulas.La hemoglobinuria

paroxsticanocturna se caracterizapotbrotes recurrentesde hemlisis intravascular, debido a lisis de hemates mediadapor el complemento,que lleva a anemiahemolticacrnica (Captulo 13).La deficiencia del Ci inhibidor (C1INH) seasocia con el sndromede edemaangioneurtico por 1aacumulacin hereditario,caracterizado episdicade edema en la piel y en las extremidades,ascomo en la Iaringe y mucosaintestinal, provocado por estrsemocional o traumatismo. En pacientescon estaafeccin,la activacinde Ci por inmunocomplejos no secontrola adecuadamente, y hay un aumento de la fragmentacin de C4 y C2. Los mediadoresde la formacin de edema en pacientescon estaenfermedad incluyen un fragmento proteolticode C2, denominadoC2-cinina,y bradicinina.El ClINH esun inhibidor de otras sernproteasas plasmticas, adems de1C1, incluyendo calicrenay el factor XII de 1acoagulacin, y ambos,1aactivacin de calicrenay el factor XII, pueden dar lugar a una formacin aumentada de bradicinina.

(PAR)porquefrjan mitiplesserinaproteapor proteasa activados sasde tipo tripsina adems de trombinaov. Estosreceptores son receptores del tipo receptoracoplado a sieteprotenas G transmembranaqueseexpresan en lasplaquetas, clulas del endotelioy del msculoliso,y muchosotrostipos celulares. El engarce del denominadoreceptor detipo 1 (PAR-1)con lasproteasas, particularmentela trombina, desencadena variasrespuestas que inducen inflamacin.Incluyenla movilizacinde 1aselectina P,la produc-

cin de quimiocinas y la expresin de molculas deadhesin en el endotelioparaintegrinas del leucocito; la induccinde la ciclooxigenasa-2 y la produccin de prostaglandinas; la produccin de PAFy xido ntrico,y los cambiosen la configuracinendotelial50. Como hemosvisto,estas respuestas favorecen el reclutamientode leucocitos y muchasotrasreacciones de inflamacin. Al mismo tiempo que el factorXIIa estinduciendo la coagulacin,tambinpuedeactivaral sistema cascada fibrinoltico.Esta

Cofactor= crntnooeno oe arropeso (HMWK) molecular

activadas OtaOuetas (

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Xlla

Factor Xt--J*
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PlasmingenoJ-+plasmina+F ' lirb l lrl i fn a a<

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de la fibrina

Fibrinopptidos

cs --l-----+

l:a

FIGURA 2-15 lnterrelaciones por la activacindel factor Xll (facentre los cuatro sistemasde mediadoresdel plasmadesencadenados q u e l a t r o m b i n ai n d u c ei n f l a m a c i n (principalment eA R - 1e . tese p o r l a u n i na r e c e p t o r ea t o r H a g e m a n )N porproteasa sc t i v a d o s P )n plaq u e t a se , n d o t e l i oc , lulas d e l m s c u l ol i s ov o t r a sc l u l a s .

68

eneral a | @ P a t o l o gg UNIDAD cido del cido grasoesencal, o por conversin fuentes de diversas en normalmente pero se esterifica la libre en clula est linoleico.No mefosfolpidos Seliberade estos de membrana. los fosfolpidos (p. ej.,fosfolipasaAr), celulares diantela accinde lasfosfolipasas qumicosy fsicoso mecnicos, por estmulos que puedeactivarse (p. ej.,C5a).Lasseales implibioqumicas por otrosmediadores en un aumento A2 incluyen la fosfolipasa de 1a en activacin cadas a en respuesta de variascinasas y la activacin citoplsmico el Ca2* delAA, tambindenominaLos metabolitos externoss2. estmulos principales deenzimas: por dosclases sesintetizan doseicosanoide.S (prostaglandinas y lipoxigenasas y tromboxanos) ciclooxigenasas seunena los (leucotrienos y lipoxinas)(Fig.2- 16).Loseicosanoides y pueligadosa la protenaG en muchostipos celulares receptores de la inflamacadauno de los pasos den mediaren prcticamente y inflamatorios' en exudados encontrarse cin (Tabla2-4).Pueden Estructuralmente, de inflamacin. los sitios en aumenta su sntesis (aspirique suprimenla actividadciclooxigenasa distintosagentes no esteroideos antiinflamatorios na, frmacos IAINE] e inhibidola inflamacinin vivo' reducen resde la COX-253) mediaproducendiferentes y la lipoxigenasa La ciclooxigenasa doresa partir del precursorAA: * La va ciclooxigenasa, iniciadapor dos enzimasdiferentes y la enzimainducible (la COX-1 expresada constitutivamente prostaglandinas. Lasprosde la generacin lugar a COX-2),da en suscaractersticas basadas sedividen en series taglandinas por una letra (PGD,PGE'PGRPGG codificadas estructurales, (p. ej., 1,2), queindica y PGH) y un numerandoen subndice Lasmsimporen el compuesto. el nmerode doblesenlaces PGI2(prostaPGD2, PGF2', sonPGE2, en la inflamacin tantes derivade ciclina) yTxA, (tromboxano),cadauno de los cuales sobreun intermediarioen la la accinde una enzimaespecfica enzimas tienenuna distribuAlgunasde estas va metablica. contienen lasplaquetas Por ejemplo, cin tisular restringida. y de aqu que el TxA2seael sintetasa, Ia enzimatromboxano El TxA2,un potente clulas. producto msimportante en estas por s mismo y vasoconstrictor, de plaquetas agregador agente en su forma inactiva y seconvierterpidamente esinestable carece de la tromboxanosintetasa vascular TxBr.El endotelio queda lugara la formacin sintetasa, prostaciclina peroposee PGF'".La (PGIr)y su producto final estable de prostaciclina un inhibidor potentede la esun vasodilatador, prostaciclina el y potenciatambinmarcadamente plaquetaria, agregacin de quimiotcticos y los efectos aumentode la permeabilidad tromboxaSeha implicadoun desequilibrio otrosmediadores. precoz en Ia formacomoun acontecimiento no-prostaciclina Lospapey cerebrales. coronarios cin detrombosen losvasos secomentan del TxA, y de la PGI2en la hemostasia lesopuestos en el Captulo4. msadelante tambin estnimplicadasen la patogeLasprostaglandinas eshipeLa PGE2 nia del dolory delafiebreen la inflamacin. la piel a a los hace hipersensible que de en el sentido ralgsica Produce un aumentomarcadodel dolor dolorosos. estmulos intradrmicade concentraciones producidopor la inyeccin de histaminay bradicininay estimplicadaen la subptimas (descrita durantelasinfecciones fiebreinducidapor citocinas La PGD2esel metabolitomayor de la va cicloms adelante). junto conla PGE2 y la PGFr"(que en los mastocitos; oxigenasa y distribuidas)producevasodilatacin estnmsampliamente potenposcapilares, de lasvnulas la permeabilidad aumenta ciando asla formacin de edema. Ha habido un gran intersen Ia enzimaCOX-2 porque es en inflamatoriosy estausente estmulos inducidapor diversos

la fibrina, solubilizando escindiendo la coagulacin compensa por ello el cogulode fibrina. El sistemafrbrinoltico contribuye El actide la inflamacindevariasmaneras. al fenmenovascular (liberado y leucocitos por endotelio, el plasmingeno vador de una protenaplasmtica el plasmingeno, otrostejidos)escinde plasque seune al cogulode fibrina en formacin paru generat multifuncional.La plasminaesimportante mina, una proteasa de fibrina,pero en el contextode la inflaparalisarlos cogulos de C3,y el C3 paraproducirfragmentos macintambinescinde deIafidefragmentacin la fibrinaparaformarproductos degrada inductorasde permeabilibrina, qre puedentenerpropiedades lo dad.Laplasminatambinpuedeactivarel factor Hageman, (ver Fig.2-15), ammltiples cascadas desencadenar que puede plificandola respuesta. activadas plasmticas De estaexposicinsobrelasproteasas se de la cinina, el complementoy la coagulacin, por los sistemas generales: conclusiones unaspocas puedenextraer x Probablemente, in vivo, los msimportantesseala bradicivascude permeabilidad nina, C3ay C5a (como mediadores y la el C5a(comomediadorde quimiotaxis), lar aumentada); y muendoteliales sobrelasclulas trombina (quetieneefectos chosotrostiposcelulares). por variostipos de reac* El C3ay el C5apueden producirse (1) que implicananticuerpos inmunolgicas, reacciones cin: (2) activacin (va clsica); del complemento y complemento por lasvasalternativao de la lectinapor microbios,en ausendirectaqueno serelacionan y (3) agentes cia de anticuerpos, inmunitarias,talescomo plasmina' mentecon lasrespuestas en tejique seencuentran y algunas sernproteasas calicrena dosnormales. * El factor Hagemanactivado(factorXIIal inicia cuatro siste(1) el sistema cini' inflamatoria: enla respuesta masimplicados (2) coagulaeI sistema de vasoactivas; qt,e produce cininas ne, y cin,queinducela formacinde trombina,fibrinopptidos (3) eI sistema inflamatorias; factorX, que tienenpropiedades y degrada la fibrina,y (4) el plasmina fbrinoltico,queproduce Algunos que produce anafilatoxinas. de complemenfo, sistema de los productosde estainiciacin-particularmenteia caliactivaral factorHagepor retroalimentacin, crena-pueden, man, dando lugar a una profunda amplificacinde los efectos del contactoinicial. y la indebera serevidentequeIa coagulacin De lo precedente actiLa inflamacinaguda, estrechamenteligadas. estn Jlamacin la coagulapuede desencadenar el endotelio, o daando vando cin e inducir la formacin del trombo (Captulo4). A la inversa, induce inflamacin,principalmente de coagulacin la cascada dela trombina. por va de lasacciones

AffiA*Um*gHX#*t #LY#S *gL ACmS rdEtrY&ffi ffi ru#S *fi*S"tgi$#Tffi E #STAG LA&iffi Pffi Y L$P*HEFI&S
estmulos, susipidosde seactivanpor diversos Cuandolasclulas mediadores paragenerar rpidamente membranaseremodelan intra o quesirvencomo seales activos lipdicosbiolgicamente biolgicos' de procesos que afectan a una variedad extracelulares Sepiensaque los meincluyendola inflamaciny la hemostasia. u hormonasde pocaamplitud lipdicossonautacoides, diadores y deslocalmente ejercen susefectos que seforman rpidamente, enzimticamente". o sedestruyen espontneamente pusdecaen de El cidoaraquidnico(AA) esun cidograsopoliinsaturado (cido5,8,1 que se deriva 1,14-eicosatetraenoico) 20 carbonos

ycrnica 20 g nuda CAPTUL @ Inflamacia

Fosfoloidos celular de membrana

69

HETE{-uperE<@u",ooo*m<-x--ESteroideS|ainhiben

@'
+ s-HETE Quimiotaxis i
LeucotrienoB +

s-HPETE

x "$Jll,l3'iT"?i"?3[ i 1"ffi ;
v
I I

Prostaglandina G2 (PGG2)

I I

(LTA4) LeucotrienoA4 LeucotrienoC4 (LTC4)

Vasoconstriccin Broncoespasmo Aumentode permeabilidad

LeucotrienoD4 (LTD4) LeucotrienoE4(LTE4)

+ + +

H2 (PGH2) Prostaglandina

Lipoxina Aa

(LX&)

LipoxinaBa (LXB4)
PGF2,,

Vasodilatacin lnhibequimiotaxis de neutrfilos Estimulala adhesinmonocitaria

Vasodilatacin Potencianel edema

. a sd i a n a sd e a c c i nm o l e c u l a r e d se o suspapeles e n l a i n f l a m a c i nL FIGURA 2-16 Generacin de metabolitos d e l c i d oa r a q u i d n i c y p o r u n a X e n r o j o . C O X :c i c l o o x i g e n a s a H ; ETE: c i d oh i d r o x i e i c o s a t e t r a e n o i c o ; a l g u n o sf r m a c o sa n t i i n f l a m a t o r i o e s s t ni n d i c a d a s HPETE: cido hidroperoxieicosatetraenoico.

TABLA 2-4 Acciones inflamatorias de los eicosanoides

Accin Vasoconstriccin Vasodilatacin Metabolito Tromboxano 42,leucot'ienos ua,
Dn I Dn tr D/tE ul2, uL1, v.2r Dnt-\ vv2

vascular Leucotrienos E4 Aumento de permeabilidad C4, D4, leucocitaria Ourmlotaxis, adhesin Leucotrieno 84,HETE, l poxinas

<dereposo>. normales la mayora delostejidosen condiciones La COX-1, en contraste, seproduceen respuesta a estmulos inflamatoriosy tambinseexpresa constitutivamente en la mayora de los tejidos.Estadiferencia ha ilevadoa la ideade que la de laproduccin deprostaglandinas impliCOX-1 esresponsable perotambin cadas en Ia inJlamacin sirvecomo funcinho(p. ej.,equilibriode lquido y electrlitos meosttica en los riones, proteccin celularen el tractogastrointestinal). En contraste, Ia COX-2estimula la produccin deprostaglandinas inJlamatoria. implicadas en la reaccin x En la valipoxigena.sa, losproductos iniciales estn producilipoxigenasas, presentes solamente en dos por tres diferentes (5-LO) esla enLa 5-lipoxigenasa unospocostipos de clulas. zima predominante en los neutrfilos. El productoprincipal, queesquimiotctico paraneutrlos, 5-HETE, seconvierte en una familia de compuestos denominados colectivamenfe leuquimiotctico potente y activaLTB4 esun agente cltrienos.El

funcionaldelneutrfiIo, tales comoagregador dela respuesta de leucocitos al endotelio venular, generacin cin y adhesin libresde oxgeno y liberacinde enzimas lisode radicales que contienencistena, Los leucotrienos Ca,Day Ea somaies. (LTC,,LlDry LIE) producenvasoconstriccin intensa,bronvascular. La extracoespasmo y aumentode Ia permeabilidad restringida vasacin vascular, comocon la histamina, est a las vnulas. Losleucotrienos son mspotentes, en variosrdenes queIa histamina en io querespecta a aumentar la demagnitud, permeabilidad vascular y producirbroncoespasmo. Losleucopor la unin a los receptores cistrienosmediansusacciones I (CysLIl) y CysLT2. Sonimportantes tena-leucotrieno en la patognesis bronquial. del asma x Las lipoxinas son una adicin recientea Ia famiiia de progenerados ductosbioactivos a partir delAA,y susmecanismos (que implican a dos poblaciones biosintticos transcelulares parcelulares) son clavepara su produccin.Los leucocitos, neutrfilos, producenproductos intermedios ticularmente en por la intela sntesis de lipoxina,y seconvierten en iipoxinas y losleucocitos. Laslipoxinas raccin entrelasplaquetas Aay Bn (LXA4, LXB4)seproducenpor la accinde la 12-lipoxigenasa sobreel LTAa derivadodel neutrfilo(Fg.2-I7). de plaquetas El contactoclula-clula aumentael metabolismotransceiular, y el bloqueode la adhesin inhibe Ia produccinde lipoxina. Lasprincipales acciones de laslipoxinas sonla inhibicin del rey loscomponentes celulares clutamientoleucocitario de la inflaIa quimiotaxis y su adhesin macin.Inhiben de neutrfilos al Hay una relacin inversa endotelioss. entrela cantidad de lipo-

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eneral | @ P a t o l o gg a UNIDAD
Estmulo activador

NEUTROFILO

PLAQUETA

i\

1.../

* Los inhibidores nclvyenlosglucocorticoi' deamplio espectro puedenactuar antiinflamatorios poderosos agentes Estos ds. diana,incluespecficos de genes la expresin disminuyendo Ar, cique codificanparala COX-2,fosfolipasa yendolos genes (tales como IL-1 y TNF) y xido ntocinasproinflamatorias (iNOS) (vermsadelante). Los glucocorticoides trico sintasa que codificanpara de genes tambin aumentanla expresin potentes, comola lipocortinal. La antiinflamatorias protenas de lipocortinaI inhibe la liberacinde AA de los fosfolpidos membrana'o. * Otro abordaje inflamatorias a la manipulacinde respuestas y contenidode lpidosde la ha sido el modificarla captacin La basede depescado. el consumode aceite dietaaumentando sirgrasos del aceite de pescado abordaje esquelos cidos este en metabolitos parala conversin ven como malossustratos y lipoxigenasasT. activosde lasvasciclooxigenasa ffi tr L& # # ffiTd&S { Pe F } fa.#*ffi trF =+,*:e * *,. &.*3i 4 El PAFesotro mediador bioactivo derivadode fosfolipidosss. inicial como un factor Su nombre viene de su descubrimiento con IgE y estimulados derivadode los basfilossensibilizados pero acplaquetaria, que producenagregacin por antgeno mltiples. inflamatorios efectos que tiene se sabe tualmente el PAFesun acetil-gliceril-ter-fosforilcolina Qumicamente, un tpico de glicerol, (AGEPC), un fosfolpidocon un esqueleto sustituta largaen posicinA y una cadena cidograsode cadena B, y una fraccinde fosfaanormalmentecorta en la lo calizacin tidilcolina. acoplado a una un receptor mediante El PAFmediasusefectos por una familiade estn regulados efectos G,y estos solaprotena tipos celulares, del PAF.Diversos inactivadoras acetilhidrolasas (y momastocitos), neutrfilos, plaquetas, basfilos incluyendo puedenelaborar PAF endoteliales, y clulas nocitos/macrfagos Adems de su esy ligadas a lasclulas. en lasformassecretadas y el PAFproducevasoconstriccin tmulo sobrelasplaquetas, y, extremadamente en concentraciones broncoconstriccin y aumentode la permeabilidad bajas,inducevasodilatacin mayorqueIa hisveces de 100a 10.000 venularcon una potencia de tamina.El PAFtambinproduceun aumentode la adhesin Ia unin de los leucociai endotelio(aumentando los leucocitos y la desgranulacin la quimiotaxis, por integrinas), tos mediada lamayotia As pues,el PAFpuedesuscitar oxidativo. el estallido de la inflamacin.El PAFtamcardinales de las caractersticas particularmente de otros mediadores, bin potenciala sntesis Un papeldel PAFin y otrasclulas. por leucocitos eicosanoides, sintde los antagonistas vivo viene apoyadopor la capacidad PAFparainhibir la inflamacinen algunos ticosdel receptor Todavano hay frmacosaprobados modelosexperimentales. especficos parasu usoclnicoquefuncionencomo antagonistas del PAF.

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:
y lipoxinaspor nteracde leucotrienos 2-17 Biosntesis FIGURA a partir Los neutrfilosactivadosgeneranLTBa cin clula-clula. de la5-lipod e l c i d oa r a q u i d n i c p oo r l a a c c i n d e l L T A 'd e r i v a d o y, consecuentexigenasa,pero no poseenactividadLTC*-sintasa no pueden . n c o n t r a s t el,a s p l a q u e t a s m e n t e ,n o p r o d u c e nL T C 4E pero puedengenerar endgenos, a partirde sustratos formar LTC4 y lipoxinasa partir de LTAaderivada del neutrfilo.(Cortesa LTC MA.) , oston, B r i g h a ma n d W o m e n ' sH o s p i t a lB d e l D r .C . S e r h a n ,

puequelaslipoxinas sugiriendo formados, xinay leucotrienos negativos de la accindel leuendgenos den serreguladores un papelen la puedendesempear manera, cotrieno de esta de la inflamacin. resolucin * En animales seha tratados con aspirina, de experimentacin del ciderivados de mediadores una nuevaclase identificado Estos mediadores resolvinaf'. denominados do araquidnico, y su activacin, en parte leucocitario inhibenel reclutamiento As pues,la actividad inhibiendola produccinde citocinas. seaatribuible a antiinflamatoriade la aspirinaprobablemente (ver msadelante) de inhibir lasciclooxigenasas su capacidad estimuiarla produccinde resolvinas. f, e'.tizs, puedeserdirigidaen muchospunantiinflamatoria La terapia de eicosanoides: tosa lo largode lasvasbiosintticas '* qveincluyenaspirinay otros de ciclooxigenasa Inhibidores (AINE),talescomo no esteroideos antiinflamatorios frmacos de prostaglandiActaninhibiendo1asntesis indometacina. irreversiblemente e inhibiendola ciacetilando nas,laaspirina de de COX-2 sonuna nuevaclase Los inhibidores clooxigenasa. de COX-2 seinEl hallazgode quela expresin frmacos. estos inflamatoriosfue el a estmulos en respuesta ducesolamente parareduesta enzima antagonistas de para desarrollar mpetu de cir la inflamacinsin interferir con lasfuncionesfisiolgicas Losinhibidores dela COX-2seutilizan de1AA. losmetabolitos antiinflamatocomo frmacos en la actualidad ampliamente con menostoxicidadque los antiguos rios generalmente, de la COX-15r. inhibidores * Inhibidores no estafectaLa 5-lipoxigenasa delipoxigenasa. muchosinhibidores da por losAINE, y sehan desarrollado Seha encontradoque los agennuevosde estava enzimtica. que inhibenla produccinde leucotrienos tesfarmacolgicos y CysIJI2) de leucotrieno(CysIJf1 o bloqueanlos receptores del asma. sontilesen el tratamiento

gEV6E#ff Fru&S Y #LJ #T#*$flds

sonprotenasproducidaspor muchostipos de cluLascitocinas perotamactivados, linfocitosy macrfagos las(principalmente epitelioy tejido conectivo)que model endotelio, bin clulas hace Es sabidodesde dulan lasfuncionesde otros tipos celulares. inmunitarias, celulares en respuestas tiempo queestnimplicadas paque desempean adicionales y estos productos tienenefectos y crnica. Seexponen aguda en la inflamacin peles importantes laspropiedades de las en detalleen el Captulo 6. Aqu revisamos citocinasimplicadasen Ia inflamacin aguda.

ycrnica CAPTUL 20 g nuda @ Inflamacia Factor de necrosis tumoral e interleucina-1 El TNF y la IL-1 sonlasdoscitocinas principales quemedianen la inflamacin.Seproducenfundamentalmente por macrfagos activados. Una citocinaque seasemeja al TNF,denominadalinfotoxina(previamente llamadaTNF-p para distinguirladel TNR que sellam TNF-c), estproducidapor los linfocitosT activados,y la IL- 1 puedeproducirse, por muchosotrostipos adems, por de clulas. La secrecin de TNF e IL-1 puedeestimularse endotoxina y ol.ros productos microbianos, inmunocomplejos, fsicay varios estmulos agresin inflamatorios.Susacciones ms importantes en la inflamacin son susefectos sobreel endotelio, y fibroblastos, leucocitos y la induccinde reacciones sistmicas de fase aguda(Fig.2-18). En el endotelio, inducenun espectro de cambios-principalmente reguladosal nivel de transcripcin de genes-referidoscomo actiyacin endoteliafe. En particular, inducenla sntesis de molculas de adhesin endotelial y de mediaqumicos, incluyendo dores otrascitocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y eicosanoides, y xido ntrico (ON); la produccin deenzimas asociadas conla remodelacin delamatriz,y elaumento en la trombogenicidad superficial del endotelio60. El TNF tambin induceel cebado delosneutrfilos, dandolugara respuestas aumentadas de estas clulas a otrosmediadores. La IL-1 y el TNF (ascomo la IL-6) inducenrespuestas agudas sistmicas asociadas con infeccino agresin. Lascaractersticas de las respuestas sistmicas incluyenfiebre,prdidade apetito, sueode ondaslentas, liberacinde neutrfilosa la circulacin, liberacin de corticotropina y corticoesteroides particularmente en lo querespecta a TNF,los efectos hemodinmicos del shock -hipotensin,resistencia sptico vascular disminuida,aumento (desde la frecuencia cardacay disminucindel pH sanguneo crito en el Captulo4)-. EL TNF tambinregula la masacorporal favoreciendo la movilizacin de lpidos y protenasy suprimiendo el apetito.La produccinmantenidade TNF contribuyea la patolgicocaracterizado caquexia, un estado por prdidade peso
Productosbacterianos, inm unocomp lejos, toxinas,agresin fsica,otras citocinas

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que acompaa y anorexia a algunas infecciones y enfermedades neoplsicasut. Ouimiocinas (8 a 10kD) Lasquimiocinassonuna familia deprotenas pequeas que actanprimariamentecomo quimioatrayentes para tipos especficos de leucocitos6'-ut. Sehan identificado aproximadamente 40 quimiocinas diferentes y 20 receptores paralasmismas. Seclasificanen cuatrogruposprincipales, de acuerdo a Ia disposicin de (C) en lasprotenas los residuos conservados de cistena maduras: * Quimiocina.s C-X-C(tambin denominadas quimiocinas a) quetienenun residuo aminocido separando losdosprimeros residuos de cistena conservada. LasquimiocinasC-X-C actan primariamente sobrelos neutrfilos.La IL-8 estpicade estegrupo. Sesegrega por los macrfagos activados, clulas endoteliales y otrostipos celulares y causa una activacin y quimiotaxisde neutrfilos, con actividadlimitada sobremonocitos y eosinfilos. Susinductores msimportantes sonlos productos microbianos y otrascitocinas, fundamentalmente IL- 1 y TNF. 'x C-C (tambindenominadas quimiocinas Quimiocinas B) que tienenadyacentes los primerosdos residuos conservados de cistena. LasquimiocinasC-C, que incluyenla protenac1uimioatrayente del monocito ( MCP-I ), e0 taxina,p r ot en a 1- a (MIP- I cr) inflamatoriade losmacrfagor y IiANTES (regulada y expresada y secretada por la clulaT normal),generalmente atraenmonocitos,eosinfilos, basfilos y linfocitos pero no neutrfilos.Aunquela mayorade lasquimiocinasde estaclase tienenpropiedades superpuestas, Ia eotaxina recluta selectivamentea los eosinfilos. = Quimiocina.s C (tambindenominadas quimiocinas y) a las quelesfaltan dos (la primeray la tercera)de lascuatrocistenas conservadas. Lasquimiocinas C (p. ej.,Iinfotactina) sonrelativamenteesDecficas de los linfocitos.

REACCIONES DE FASEAGUDA Fiebre t Sueo *Apetito f Protenas de fase aguda Efectoshemodinmicos(shock) Neutrofilia EFECTOS ENDOTELIALES t Adherencialeucocitaria i Sntesisde PGI I Actividadprocoagulante I Actividadanticoagulante t tL-1 , tL-8,tL-6,PDGF EFECTOS SOBRE EL FIBROBLASTO t Proliferacin I Sntesisde colgeno t Colagenasa I Proteasa I Sntesisde PGE EFECTOS SOBREEL LEUCOCITO I Secrecin de citocina(lL-1 , lL-6)

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ACTIVACIN DEL MACRFAGO (y otras clulas)

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IL-1/TNF

l=..4 1-@,;-,,-.FIGURA 2 - 1 8 P r i n c i p a l ee sfectos lL-1) y delfacd e l a i n t e r l e u c i n a -(1 tor de necrosis tumoral (TNF)en la inflamacin.

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eneral a | { $ P a t o l o gg UNIDAD

relajandoel msculoliso vascular sabavasodilatacin por lo El derivadodel endotelioos. tanto, sedenomin factor relajante por clulas endoproducidono solamente ON esun gassoluble neuronas delcerey algunas sinotambinpor macrfagos teliales diana bro. El ON actade una maneraparacrinasobreclulas cclicode guanosina a travsde la induccinde monofosfato intrace(GMP),que,a suvez,iniciauna serie de acontecimientos de las tal comola relajacin quedanlugara una respuesta, lulares del Como,in vivo,la semivida del msculoliso vascular. clulas el gasactaslo sobrelasclulas de segundos, ON essolamente unindose a losrecepmediansusactividades Lasquimiocinas proximidada dondeseproduce. que estn en estrecha Estos reG transmembrana. a lassieteprotenas toresacoplados El Ol{ sesintetizaa partir de la L-argininapor la enzimaxido (denominados C-X-C CXCRo CCR,paralos receptores ceptores (NOS)66. de NOS-endoHay trestipos diferentes ntricosintasa paralos solapadas especificidades habitualmente, o C-C) exhiben, neuronal(nNOS)e inducible(iNOS) (Fig.2-19)telial (eNOS), msde un tipo expresan generalmente, y losleucocitos, ligandos, La eNOSyla nNOSseexde expresin. dospatrones queexhiben de en el Captulo6, ciertosreceptores Como seexpone de receptor. rpibajosy puedenactivarse a niveles presan constitutivamente parauna CCR-5)actancomocorreceptores quimiocina(CXCR-4, por un aumentoen los ionesde calciocitoplasmticos. damente de la cubiertadel virus de la inmunodeficiencia glucoprotena da lugar a una rpidaproduccin El aflujo de calcioa lasclulas humana(VIH-1) por ello,estnimplicadosen la jacinyIa losmacrfagos esinducidacuando de ON. La iNOS,en contraste, delvirus en lasclulas. entrada (p. ej.,TNR IFN-Y)u otros por citocinas seactivan y otrasclulas enk i"flodeleucocitos eIreclutamiento estimulan Lasquimiocinas agentes. a travs devarios y controlan normaldeclulas la migracin macin vascuun papelimplrtante en loscomponentes El OI'{desempea en restransitoriamente seproducen tejido?'.Ngtnas quimiocinas El ON esun vasodilatainflamatorias'5. delasrespuestas Iary celular de inflamatoriosy facilitanel reclutamiento a los estmulos puesta sobreel msculoliso vascudorootenfeen virtud de susacciones produquimiocinas se la inflamacin. Otras a los sitios de leucocitos y la adhesin deplaquetas la agregacin lar.Adems, el ON reduce enlostejidosyfuncionanen la organognesis (Captulo inhibevariascaractersticas cenconstitutivamente dela inflamacininduci4), regiones anatmiendistintas tiposcelulares diferentes organizando del reclutay sirvecomo un reguladorendgeno da por mastocito pueden lasquimiocinas En ambas situaciones, casde los tejidos. El bloqueode la produccinde ON en condimiento leucocitario. unidasa los proteoglucanos elevadas en concentraciones mostrarse y la adhesin la rodaduradeleucocitos cionesnormalespromueve endoteliales y en la matriz extracelular. de clulas dela superficie reduceel ON exgeno y la liberacin de poscapilares, las vnulas a pues, produccin de ON esun As la leucocitos. de reclutamiento :,..; r"?-;="= a,a:..:-. t + i+ i r:i "-,2:i inflnquereduce lasrespuestas endgeno compensatorio mecanismo Lasanomalas en la produccinendotelialde ON ocumatorias6T. El ON, un mediadorpleiotrpicode la inflamacin,fue descu(Captulo I 1). e hipertensin diabetes ren enla ateroscierosis, que cauendoteliales bierto como factorliberadopor lasclulas a Quimiocinas entre contienentres aminocidos CXjC qlue de esta clase sedenoEi nicomiembroconocido doscistenas. la proen dosformas: quimiocinaexiste mnafractalcina.Esta inducida que puede ser de la clula, ligada a la superficie tena y propor las citocinasinflamatorias endoteliales en clulas y clulas firme de monocitos una adhesin mueve I y una forma soluble,derivadade la protelisisde lasprotenasligadasa potenia membrana,que tiene una actividadquimioatrayente clulas. te paralasmismas
lisovascular Relaiacin del msculo v vasodilatacin

ON + Oz;+OH' Macrfago Estmulode+. activacin

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Microbio --------.-__=,,/
t/

Citotoxi c id ad

por dos enzimas producidas O N s i n t a s a sE . lON s macrfagos 2-19 Funcioned s e l x i d o n t r i c o( O N )e n l o s v a s o ss a n g u n e o y FIGURA y clulas sintasa' . O S : x i d o n t r i c o d e m a m f e r o sN produce l i b r e sd e O N s o n t x i c o sp a r am i c r o b i o s v a s o d i l a t a c i y nl o s r a d i c a l e s

y crnica 20 g nuda CAPTUL @rInflamacia EI ON y susderiyados son microbicidas y, as,el ON tambin esun mediadorde la defensa del husped contra Ia infeccin3I . La evidenciaen apoyode la importancia de estaactividadan(1) intermediarios timicrobianadel ON incluyelo siguiente: de nitrgeno reactivos derivados del ON poseen una actividad (2) hay interacciones entreel ON y los intermeantimicrobiana; lo que da lugar a la formacin de diarios de oxgenoreactivos, (3) la produccinde ON mltiplesmetabolitos antimicrobianos; aumentadurantelasrespuestas del husped a la infeccin, y (4) de la iNOS aumentala replicacin la inactivacingentica animal.Los niveles microbianaen modelosde experimentacin parecen altosde produccinde ON pr una variedadde clulas de bacterias, helmintos,protozoos y virus limitar la replicacin (ascomo de clulas tumorales).

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##r*#FF#Yt*** LE ** F**,t#5 ffig L*g Lgai***tT**

y monocitos grnulos lisosomales que, Losneutrfilos contienen puedencontribuira la respuesta cuandoseliberan, inflamatoria. Los neutrfilos tienen dos tipos principalesde grnulos(Fig. (o secundarios) 2-20).Losgrnulos de menortamaoespecfcos gelatinasa, lactoferrina,activador contienenlisozima,colagenasa, de plasmingeno, histaminasa y fosfatasa alcalina. Los grnulos (o primarios) contienenmieloperoxidasa, grandesazurfilos fac(lisozima, hidrolasas y una toresbactericidas defensinas), cidas neutras(elastasa, catepsina G, colagenasas variedad de proteasas proteinasa inespecficas, 3 )68. Ambos tipos de grnulospueden queseforman alrededor vaciarse dentrodelasvacuoias fagocticas del grnulopuedenliberardelmateriaiingerido,o los contenidos seen el espacio extracelular. Losgrnulos especficos sesecretan extracelularmente con facilidady con menores concentraciones de mientrasque los grnulosazurfilos, potencialmente agonistas, msdestructivos, Iiberansuscontenidos primariamente dentro y requieren niveles paralibedel fagosoma elevados de agonistas rarseextracelularmente. Diferentes enzimas de los grnulossirvenpara distintasfunLasproteasas cidasdegradanla ciones. bacteriay residuosdentro delosfagolisosomas,donde fcilmentesealcanza un pH cido.Las proteasas neutrassor capaces varios componentes de degradar exEstas puedenatacarcolgeno, tracelulares. enzimas membrana fibrina, elastina y cartlago, basal, dandolugar a la destruccinde tejidosqueacompaa a losprocesos inflamatorios. Lasproteasas neutras tambinpuedenescindir el C3 yel C5 directamente, libe-

rando anafilotoxinas, y liberan un pptido de tipo cinina del ciningeno. quela elastasa del neutrfilodegrada Seha demostrado los factores de virulenciade lasbacterias manera, com de esta bacterianas6e. Los monocitosy maufagos batenlasinfecciones cidas, colagenasa, elastasa, fosfolicontienentambinhidrolasas pasay activadordel plasmingeno. Puedenserparticularmente activas en lasreacciones inflamatorias crnicas. A causa de losefectos destructivos de lasenzimas lisosomales, puede poinicial no secontrola cuandl la infiltracinleucocitaria tenciar, ulteriormente, losaumentos depermeabilidad vascular y proteasas daotisular. Sinembargo, estas dainas estn bajo conde antiproteasas en el sueroy en los lquidostitrol por un sistema que esel principal sulares. Destaca entreellasla crr-antitripsina, inhibidor de la elastasa neutroflica.Una deficiencia de estos inhibidorespuededar lugar a la accinmantenidade proteasas del leucocito, como esel casoen pacientes con dficitde cr,-antitripencontrada sina(Captulo15).Otra antiproteasa en el suero y en -macro globulina. diversas secreciones es1ao(,

=z-=={:z't.==='-==="--*='&?t=#*z{&'*#=*A#.qi#ff ru*
puedenliberarse Losradicales libresderivados de oxgeno extracelularmente de los leucocitos trassu exposicin a microbios, quimiocinas e inmunocomplejos, o despus de un estmulo fagodepende, comohemos visto,de la activacitario68. Suproduccin (Ot) , el NADPH. El anin superxido cin del sistema oxidativo perxidode hidrgeno(H'Or) y el radicalhidroxilo(OH) sonlas producidasdentro de la clula, principales especies y estos metabolitospuedencombinarse con ON para formar otros intermediarios de nitrgenoreactivosT0. La liberacinextracelular de potentes mediadores puedeaumentar niveles bajosde estos la ex(p.ej.,IL-8), citocinas presinde quimiocinas y molculas de adhesinde leucocitoal endotelio, amplificando la cascada que la respuesta inflamatoriaTt. suscita Como semencionantes, la intermediariosde ogeno reactivos funcin fisiolgicade estos es destruirlos microbiosfagocitados. A niveles superiores, la liberapuedeserdainaparaelhuspotentes mediadores cin de estos ped.Estnimplicados en lassiguientes respuestas: m Dao de la clulqendotelial, conel resultente aumento de Iq yascular. permeabilidad Los neutrlosadherentes, cuandose producenno solamente activan, suspropiasespecies txicas, sinoquetambinestimulan la oxidacin dexantinaen iasmismasclulas elaborando endoteliales, asmssuDerxido.

GRNULoSESPECFICOS Lactoferrina Lisozima Fosfatasa alcalina Colagenasa tipo lV Molculas leucocitaria de adhesin Activacindel plasmingeno Fosfolipasa A2 AZURFILOS GBNULOS Mieloperoxidasa Lisozima<- factoresbactericidas Protenas catinicas Hidrolasas cidas Elastasa inespecfica Colagenasa BPI Defensinas CatepsinaG Fosfolipasa A2 y F I G U R A2 - 2 0 U l t r a e s t r u c t u r a c o n t e n i d o sd e l o s g r n u l o s d e l neutrfilo, t e i d o sp a r a a c t i v i d a d p e r o x i d a s aL . o s g r n u l o sg r a n d e s q u e c o n t i e n e np e r o x i d a s a son los grnulos azurfilos lo ; sd e m e n o r p a r ap e r o x i d a t a m a o ,n e g a t i v o s sa, son los grnulosespecficos ( S G ) .N : p o r c i nd e l n c l e o ;B P I : protenade aumentode la permeab i l i d a db a c t e r i c i d a .

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| $ UNIDAD

eneral P a t o l o gg a la inflamapor qusedesarrolla perono explican posde agresin, recientes esLosestudios especficas. situaciones cin en algunas los mecanismos de inflamacin sobre claves tn proporcionando encontradas: frecuentemente patolgicas en dossituaciones a Respuesta el papel alahipoxia.En ei Captulo1 describimos celular. La de la hipoxia en la produccinde lesiny necrosis inflamapropiahipoxiatambinesun inductorde la respuesta por una mediada, en granmedida, est toria.Estarespuesta factorlc inducidopor hipoxia,queest protena denominada y acfivaa muchos privadas de oxgeno producidopor clulas incluyendoel VEGF,que genes implicadosen la inflamacin, vasculart'. la permeabilidad aumenta hace Aunque sesabedesde necrticas. a lascIulas " Respuesta reacciones inflasuscitan necrticas muchosaosquelasclulas la base molecular de esta que sirvenparaeliminarlas, matorias durantemuchotiempo. desconocida ha permanecido reaccin puedeserel cidorico, que esun productode Un participante en del DNA, y cristalizacuandoestpresente la fragmentacin altas en los tejidosextrace1osuficientemente concentraciones la inflamaciny la Loscristales de cidorico estimulan lulares. Estaaccinproinflamatoinmunitaria subsiguienteT6. respuesta gotosa, enla quese dela enfermedad ria del cidorico esla base excesivas de cido rico y los cristales producencantidades y otrostejidos. en lasarticulaciones sedepositan
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e Inactivacin deantiproteasat talescomo la crr-antitripsina. con desproteasa sin oposicin, Estoda lugara una actividad de la matriz extracelular. truccin aumentada ,, Agresin (clulas parenquimatosas, a otrostiposcelulares hemates). poseen y lasclulas del husped los lquidostisulares El suero, radicales dequeprotegen contraestos antioxidantes mecanismos Estos antioxidantes potencialmente dainos. rivadosde oxgeno (1) la protena que srica en el Captulo1;incluyen: secomentan (2) la fraccin de suero sinhierro, cobre, ceruloplasmina; contiene (3) Ia enzimasuperxido que seencuentra dismutasa" transferrina; (4)la enzima cataenvariostiposde clulas; o puedeseractivada otro el H2O2, y (5) la glutatinperoxidasa, lasa,qre desintoxica de H2O2. poderoso desintoxicador libresderivados de oxgeno la influencia de radicales As pues, en cualquierreaccininflamatoria determinadadependedel metaboliy Ia inactivacin de estos entrela produccin ecluilibrio y tejidos. tospor clulas

y loseicoa lasaminas vasoactivas similarmente Losneuropptidos, un papelenla inipreviamente, desempean comentados sanoides, Lospequeos inflamatoria. de una respuesta ciaciny propagacin a A, pertenecen Py la neurocinina talescomo la sustancia pptidos, producidas en el sisteneuropeptdicas una familia de taquicininas quecontiey perifricott. Lasfibrasnerviosas central ma nervioso P predominanen el pulmn y en ei tracto gastronen la sustancia P tiene muchasfuncionesbiolgicas, intestinal.La sustancia del dolor, la regulacinde la incluyendola transmisinde seales por clulas endoestimulacin dela secrecin presinsangunea,la vasculartt. Lasneuronas crinasy el aumentode la permeabilidad proinflamatorias, de producirotrasmolculas parecen sensoriales la percepcin de un estmulopelilasquesepiensaquerelacionan protectoras delhuspedta. de respuestas grosocon el desarrollo

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de son responsabies anteriormente descritos Los mediadores y muchostifrentea microbios, toxinas inflamatorias reacciones

memayores de los principales lasacciones La Tabla2-5 resume el papelde la histaminaen ia CuandoLewisdescubri diadores. sepensqueun mediadorerasuficiente. inflamacin, Ahoraestamosnadandoen ellos!Con todo, de estemen de sustancias quepuedenserpartisubrayar unospocosmediadores podemos un in vivo (Tabla2-6). La vasodilatacin, relevantes cularmente estproducidapor la precozen la inflamacn, acontecimiento y xido ntrico.El aumentode la perprostaglandinas histamina, anafilotopor la histamina;las estcausado vascular meabilidad y los ieucotrienos C, D y E; el PAF, xinas(C3ay C5a);lascininas; ms P.En cuantoa la quimiotaxis,los contribuyentes la sustancia

aguda de la inflamacin de los mediadores TABLA 2-5 Resumen Accn

Mediador Origen Extravasacin vascula +
+

Auimiotaxis

Otros

plaquetas y serotonna Mastocitos, Histamina icln ina Brad C3a C5a Prostaglandinas B, Leucotrieno D4, E4 C4, Leucotrienos
Silqt.^'o nlasmtino

Dolor opsnico Fragmento 1C3b)

T

plasmtica vahgado Protena Macrf agos

+ r

activacin leucocitaria Adhesin, fiebre Vasodilatacin, dolor,

otros Fosfolpidos mastocitos Potencian de membrana, mediadores

LEUCOCIIOS

+ + + +
T

leucoc'taria Aohesin, act'vacin vasoconstriccln Broncoconstriccin, Dao dao tisular endotelial, Ieucocitario Broncoconstriccin, cebado activacin endotelial Reacciones defaseaguda, Activacin leucocitaria Vasodllatacln, citotoxrcidad

mastocitos Leucocitos,

de oxgeno Leucocrtos IVetabolitos PAF y TNF lL-1 Ouimiocinas ntrico xido Leucocitos, mastocitos
l\/Tenr{rnnc | r r^^rt^c n+rnc ^+r^e

Macrfagos, endotelio

CAPITUL 20 y crnica g nuda @ Inflamacia probables son el fragmentodel complementoC5a,los productos (LTBr)y lasquimiocinas. de la lipoxigenasa Lasprostaglandinas desempean un papelimportanteen la vasodilatacin, el dolor y la fiebre,y en la potenciacindel edema. La IL- 1 y el TNF son crticosparalasinteracciones y el reclutamiento endotelio-leucocito subsiguiente de leucocitos, y para la produccin de reactantes de faseaguda. Los productoslisosomales y los radicales derivados de oxgeno son los candidatos msprobables responsables de la destruccinsubsiguiente del tejido. EI ON estimplicado en la vasodilatacin y tambin producedao tisular. TABLA 2-6 Papelde los mediadores en diferentes reaccones de inflamacin
Vasodilatacin

75

.:
Aumento de lapermeabilidad vascu lar

Prostaglandinas Oxido ntrico Histamina Aminas vasoactivas y C5a(atravs C3a de raliberacin d ea m i n a s ) Bradicin ina Leucotrienos C4, D4, E4
DAtr

Resultados dela inflamacin aguda

La exposicin sobre losmediadores completa la descripcin delpatrn bsico,relativamente uniforme, de la reaccininflamatoria encontrada en Iamayorpartedelaslesiones. Aunquesehan descrito cambioshemodinmicos, de permeabilidad y en los leucocitos quepuedensersecuenciales e iniciarse en este orden,todosestos fenmenos puedenconcurriren una reaccin plenamente desarrollada anteuna agresin. Como podra .speturi., muchasvariables puedenmodificareste proceso bsico, incluyendo la naturalezayla intensidadde la agresin, el sitio y el tejido afectado, y el gradode respuesta del husped. Sin embargo, en general, Ia inflamacin puedeteneruno deestos aguda (Fig.2-21): tresresultados I. Resolucin completa. En un mundo perfecto, todaslasreaccionesinflamatorias, una vezquehan tenido xito en la neutralizacinyen la eliminacindel estmuloagresor, deberan terminar con la restauracin del sitio de la inflamacinasu-

Sustancia P Ouimiotaxis, reclutamiento y activacin leucocitaria u5a Leucorrieno Ba Ouimiocinas IL-1 , TNF Productos bacterianos IL-l, TNF Prostaglandinas Prostaglandinas Bradicin ina Enzimas lisosomales delneutrfilo y macrfago Metabolitos deoxgeno Oxido ntrico

Fiebre Dolor Dao tisular

INFLAMACION AGUDA . Cambiosvasculares o Reclutamiento de neutrfilos Mediadores

RESOLUCION . Eliminacin del estmuloagresor o Eliminacin de mediadores y clulas de inflamacin aguda . Sustitucin de clulaslesionadas o Funcin normal

Infarto o Infecciones bacterianas . Toxinas . Traumatismo

'v)

@ ..v.l

ll Formacin de pus (absceso)

Progresin Curacin @

g
$ * Curacin

a a a a

Infecciones vricas Infecciones crnicas Agresinpersistente Enfermedades autoinmunitarias INFLAMACIN CRNICA . Angiognesis . Infiltrado de clulasmononucleares . Fibrosis(cicatriz)

Curacin

FIBROSfS o Prdidade funcin

FIGURA 2-21 Resultados de la inflamacinaguda:resolucin, curacinpor fibrosiso inflamacincrnica(ver texto).

76

eneral a | @ P a t o l o gg UNIDAD esel resultada a la normalidad.Estosedenominaresoluciny estlimitada o esde vida corta, do final cuandola agresin tisuiar y las clulas o cuandoha habido poca destruccin La resoiucin regenerarse. pueden daadas parenquimatosas de los espontnea o la eliminacin impcla neutralizacin r'rrelta a Ia permeacon la subsiguiente qumicos, mediadores muerdelinfiltrado leucocitario, normal,cese bilidadvascular neutrfilos los de (en por apoptosis) granmedida te finaly lasprotenas' mente,la eliminacindel lquido del edema delsitio dela necrticos y residuos extraos agentes leucocitos, desempey los fagocitos .Loslinfaticos inflamacin(Fig.2-22) ms como sedescribe acontecimientos' an un papelen estos 3' y en el Captulo este captulo en adelante (fibrosis). Ocurre de tejidoconectivo por reemplazo 2. Curacin cuandola agresin tisular cuantiosa, tras la destruccin o de regeneracin, inflamatoria implica tejidos incapaces fibrina. Cuando de abundante cuandoexisteuna exudacin serosas fibrinosoen los teiidoso en lascavidades el exudado el adecuadamente, (pleura, peritoneo)no puedeeliminarse convirdentro del readel exudado, crece tjido conectivo tambin de tejidofibroso-un proceso tindoloen una masa hay pigenas infecciones muchas En llamado organizacin-. de los y licuefaccin por neutrlos una infiltracinintensa dandolugara la formacinde pus.El tejidodestruitejidos, por fibrosis. y, finalmente,esreemplazado do sereabsorbe (excrnica tisuiara inflamacin de la respuesta 3. Progresin Puedeseguira una inflamacinaguda, pueito msadelante). puedesercrnicacasidesdeel principio. La la respuesta transicin de agudaa crnica ocurre cuandola respuesta debidoo bien a la inflamatoriaagudano puederesolverse, nocivo o a algunainterferenciacon el de agente persistencia bactela infeccin Por ejemplo, p.o..ro normalde curacin' con un foco de inflamacin iiana delpulmn puedeempezar puededar aguda(niumona),pero su falta de resolucin de una y formacin extensa tisular destruccin a una lugar .uuidaden la cualIa inflamacincontinaactivasolapadapulmonar crmente,dando lugar,finalmente,a un absceso un estimulo ante crnica nico.Otro ejemplode inflamacin estmago. o del del duodeno pptica la lcera es persistente o aosy, durantemeses persistir pueden ppticas Laslceras por reacciones semanifiestan como secomentamsadeiante, inflamatoriasagudas Y crnicas.

morfolgicos Patrones aguda dela inllamacin

de inflamacinagudase caracfettzan Aunquetodaslasreacciones la intensidad de leucocitos, infiltracin e por cimbios vasculares particulares el sitio y y el tejido especfica su causa e la reaccin, en Iospatrones morfolgicas introducenvariaciones afectados vaquepueden variostiposde inflamacin, Sereconocen bsicos. clnicos. y correlatos riar en su morfologa = :::... = ..:. :.:.. ]i + = ;j:. i4:+ :ir; :..a--:

Sangre

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Tejido necrtico

'/*----=-.

Neutrfilo

r@) 7-i* \ <

\
Linfa

y Lquido

Mg99f

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1 I
I

I
I

por el vertido al exteriorde un marcada esl serosa La inflamacin del sitio dela que' dependiendo derrame) fluido fino (denominado mesotede clulas derivadel plasmao de lassecreciones agresin, pericrdicas. la pleuray lascavidades el peritoneo, [lesquerevisten o de infeccin de una quemadura resultante cutnea La vescula ya sea de lquido seroso' una granacumulacin vricarepresenta (Fig.2-23). por debaio dela epidermis dentroo inmediatamente

Apoptosis del neutrfilo

\+
\

traolracin
Macrfago

ffi
,t ,/o ,f/

Residuos

,,.
o

\ -,1-";

\-/ )l- ^d

;=

de la inflamaen la resolucin FIGURA2-22 Acontecimientos del da s c u l a r(;2 )d r e n a j e c i n :( 1 )v u e l t aa l a n o r m a lp e r m e a b i l i d av en o ( 3 )p i n o c i t o s i s a los linfticos l q u i d od e l e d e m ay p r o t e n a s y (5) d e n e u t r f i l o sa p o p t t i c o s ; 4 }f a g o c i t o s i s los macrfagos{ y (6) eliminacinde macrfafagocitosisdi residuosnecrticos, f a c t o r e sd e c r e c i m i e n t o t a m b i np r o d u c e n gos.Losmacrfagos el papel N . tese s u b s i g u i e n td ee r e p a r a c i n queinician el proceso (Modificadode Haslett en la resolucin. centralde los macrfagos T h e M o l e c u l a ra n d C . H e n s o nP M . E n C l a r kR , H e n s o nP M ( e d s ) : CellularBiologyof Wound Repair'New York,PlenumPress,1996')

deun a b a j oa u m e n t o lm sn erosa . agen F I G U R2 A- 2 3 I n f l a m a c i dn e l ae p i aseparaci a o s t r a n dlo au t n e m d e u n av e s c u lc corte ee r o s o ' p o ru n ac o l e c c i fn ocad l ed e r r a m s d el ad e r m i s dermis t:t t # S #' {. :li * 1i,i.i 1': : i?" !TE !{ +.-,!",+= ! r-n mayor permeabilidad y la resultante msintensas Con agresiones pasan Ia barrecomo el fibringeno mayores molculas vasculr, extracelular. el espacio y en deposita seformala fibrina se ra vascular,

CAPITUL y crnica 2O an guda S Inflamaci Sedesarrolla un exudadofibrinoso cuando1as extravasaciones vasculares son lo suficientemente grandes o existeun estmulo procoagulante eri el intersticio(p. ej,,clulas cancergenas). Un exudadofibrinoide escaracterstico de la inflamacinen el revestimiento de cavidades corporales, talescomo meninges, pericardio (Fig.2-2a y pleura.Histolgicamente, la fibrina parece como una red eosinofflica de hebraso, a veces, como un coguloamorfo (Fig. 2-2aB). Los exudados fibrinoidespuedeneliminarsepor fibrinlisisy la eliminacinde otros residuos por los macrfagos. Como seha mencionadoanteriormente, el procesode resolucin puederestablecer la estructuratisular normal pero,cuandono se eiimina la fibrina, puedeestimularel crecimientolocal de fibroy vasos blastos sanguneos dandolugar asiala cicatriz. La conversin del exudado fibrinoso en tejido cicatricial(organizacin) dentro del sacopericrdicoda lugar a engrosamiento opacofibrinoso del pericardioy del epicardioen el readel exudadoo, msa meque reducene inclusoouenudo, al desarrollode bandasfibrosas denobliterarel espacio pericrdico.

77

(Fig.2-26).Laulceracin crtico inflamatorio puedeocurrir solamente cuandola necrosis tisular y la inflamacin resultante existen sobreo cerca de una superficie. Con msfrecuencia seencuentra en: ( 1) necrosis inflamatoriadela mucosadela boca,estmago, intestinoso tracto genitourinario,y(2) nflamacin subcutnea de Iasextremidades inferioresen ancianos que tienentrastornoscirculatorios quepredisponen a necrosis extensa. Losmejores ejemplos de lceras sonla lcerapptica del estmago o duodeno,en la que coexisten inflamacin aguday crnica.Duranteel estado agudo, existen una infiltracinpolimorfonuclearintensay dilatacinvascularen los bordesdel defecto. En la cronicidad,los bordesy la basede la lceradesarrollan proliferacin fibroblstica, cicafrizacin y acumulacin de lin io cito s, macrfagos y clulas plasmticas.

Resumen dela inflamacin aguda

Yaquehemosdescritolos componentes, mediadores y manifestaciones patolgicas de lasrespuestas inflamatorias agudas, estil resumirla secuencia de acontecimientos en una respuesta tpicade estetipo. Cuandoun husped encuentra un agente nocivo,tal como un microbio infeccioso o clulas muertas, los fagocitos que residenen todoslos tejidostratan de desembarazarse de estos agentes.A la vez,los fagocitos y otrasclulas del husped reaccionan antela presencia de una sustancia extraao anormalliberando citocinas, mensajeros lipdicosy Ios diversos otros mediadores de la inflamacin.Algunos de estos mediadores actansobrelas clulasendoteliales dela vecindad y favorecen la salidadeplasmay el reclutamiento de leucocitos circulantes al sitio dondeselocaliza el agente ofensor. Losleucocitos reclutados seactivanpor el agente agresor y por mediadores producidoslocalmente, y los leucocitosactivados tratan de eliminar el agente ofensormediante fagocitosis. Al eliminarel agente y hacerse agresor activos losmecanismosantiinflamatorios, el procesoremitey el husped vuelveal estado normal de salud. Si el agente agresor no puedeeliminarse rpidamente, el resultado puedeseruna inflamacincrnica. Los diferentes componentes de la respuesta inflamatoria estn mediados por distintasseales y cumplenvariadas funciones(y solapadas). El fenmeno vascular de la inflamacinagudasecarucferizaporun aumentodel flujo sanguneo en el reaagredida, que esel resultadoprincipalmentede la dilatacin arteriolar y la aberturade los lechoscapilares inducidospor mediadores tales

$ ruFL&sl#&**GS StJ trURA?tVe* FUsJ LgrdT

La inflamacinsupurativa o purulentasecaracterizaporlaproduccin de grandes cantidades depuso exudado purulentoqueconsiste en neutrfilos, clulas necrticas y lquido de edema. Ciertas bacterias(p. ej.,estafilococos) producenestasupuracinlocalizaday, por lo tanto,sedenominan (productoras pigenas bacterias depus). Un ejemplohabitualdela inflamacinsupurativa aguda esla apendicitis aguda. Losabscesos soncolecciones localizadas de tejidoinflamatoriopurulentocausadas por la supuracinenterrada en un tejido,un rganoo un espacio cerrado. Estinproducidas por diseminacin profunda de lasbacterias pigenas dentro de un tejido (Fig.2-25).Losabscesos tienenunaregincentral queaparece como una masade leucocitos y clulas tisulares necrticos. Habitualmente,existe una zonade neutrfilos preservados alrededor de este foco necrtico por fuerade estaregin,hay una dilatacinvascular y proliferacinparenquimatosa y fibroblstica,indicando el principio de la reparacin. Con el tiempo el absceso puederodearse de una pared por ultimo, sersustituidopor tejido conectivo.

uluesmes
Unalcera esun defecto local, o excavacin, dela superficie deun rganoo tejidoqueest producido por desprendimiento de tejidone-

FIGURA2-24 Pericarditis fibrinosa.A, depsitosde fibrina en el pericardio.B un entramado rosado de fibrina (F) se muestrasuper_ puestoen la superficiedel pericardio(P).

78

eneral a | * ' , P a t o l o gg UNIDAD

los, | qu ido de pus. 4 el abscesocontieneneutrfi no subcutneocon coleccin 2-2b Inflamacinsupurada.A, abscesobacteria FIGURA y restos celulares. o residuos otros de edema

como la histamina.El aumentode permeabilidadvascularda lurico en protenas, gar alaacumulacin de lquido extravascular los abandonan plasmticas Lasprotenas (ue forma el exudado. endode lasunionescelulares a travs .ott msfrecuencia uusor, (rubor),eI El enrojecimiento de lasvnulas. ensanchadas teliales proestn (tumor) aguda de la inflamacin calorylahinchazn Los por y edema. flujo sanguneo en el ducidospor un aumento un predominiode neutrfiinicialmente circulantes, leucocitos los, seadhierenal endoteliomediantelasmolculasde adhesin, y migranal sitio dela agresin delendotelio, a travs transmigran que Los leucocitos quimiotcticos. bajo la influenciade agentes endgenos mediadores y por los ofensor por el agente seactivan txicosy proteasas' metabolitos puedenliberar extracelularmente y en partecomo reproduciendo daotisular.Durantela lesin, y citoneuropptidos iultado de la liberacinde prostaglandinas, el dolor. locales es los sntomas cinas,uno de

con freantes, como seha descrito aguda, seguira la inflamacin como de cuincia la inflamacincrnica empezainsidiosamente, a veces como respuesta solapadamente, gradobajo,progresando esla causa crnica inflamacin de Esteltimo tipo asintomtica. msfrehumanas las enfermedades de algunas tisular en del dao la aterostalescomo la artritis reumatoide, e invalidantes, cuentes y lasneumopatas crnicas. la tuberculosis clerosis, fi ; ;..1'. - " - 5rt * q+ {t fo ;i-"'t F f,,d =:.-= : i =":,- -=5: ftlc$ situaciones: en lassiguientes crnicasurge La inflamacin tales por ciertosmicroorganismos, * Infecciones persistentes (el agente pallidum Treponema como el bacilo tuberc'tloso, Estos ory parsitos. virus,hongos de la sfilis)y ciertos causal inmuniuna reaccin bajay evocan sonde toxicidad ganismos retardada(Captulo 6). taria denominadahipersensibilidad adoptaun patrn especfico inflamatoria la respuesta A veces, (comentada msadelante). granulomatosa reaccin denominado exgepotencialmente txicos, * Exposicin prolongada a agentes sonlaspartcuexgeno Un ejemplode agente o endgenos. nos que' cuando un materialinanimado,indegradable, lasde slice, una neumolugar a da prolongados, seinhaladuranteperodos (Captulo 15).Sepiensa patainflamatoriadenominadasilicosis

crnica lnflamacin
qtelainseconsidera Aunqueesdifcil de definir con precisin, (seprolongada duracin de inflamacin es una crnica flamacin tisular er la cuqlla inflamacinactiva,destruccin manaso meses) Aunquepuede simubneamente. sesuceden e intentodereparacin

a bajo aumento del crterde una lceraduodeA, lcera duodenalcrnica.4 cortetransversal 2-26 Morfologade una lcera. FfGURA a g u d oe n l a b a s e ' n a l c o n u n e x u d a d oi n f l a m a t o r i o

CAPTUL y crnica 20 g nuda @ Inflamacia (Capfulo 1l ) esun procesoinflamatorio qtrela aterosclerosis crnico de la paredarterialinducido,al menosen parte,por componentes lipdicosendgenos txicosdel plasma. * Autoinmunidad.En ciertas situaciones, Iasreacciones inmunitariassedesarrollan contralos propiostejidosdel individuo, dandolugar a enfermedades autoinmunitarias(Captulo6). En estas enfermedades, los autoantgenos evocanuna inmunorreaccin autoperpetuada que da lugar a danotisulare inflamacin crnicos. Lasreacciones inmunitariasdesempean un papel importanteenvarias enfermedades inflamatorias crnicas comuy el lupuseritematoso. nes,talescomola artritis reumatoide

79

tAffi A*Tgffi $TtCAS ;V0mF0LG te.6{*

En contrastecon la inflamacin aguda,que semanifiestapor cambiosvasculares, edemae infiltracin predominantemente neutroflica,la inflamacinlnica secaracteriza plr * InJiltracin por clulas mononucleares, que incluyen macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas. x Destruccin tisular,inducidapor la persistencia del agente agresoro por clulas inflamatorias. x Intentosde curacin del teiidodaadoDorsustitucin contejido conectivo,conseguido por la proliferrcind. pequeos va(angiognesk) sossanguneos en particular,fibrosis77. Como la angiognesis y la fibrosistambinson componentes deIa curacin y reparacin deheridas, seexponen mscompletamenteen el Captulo 3.

$ruFgLTffiAfr:*ru F*R C*L*LAS ffi#ru*FdqFELSAR=

EI macrfago esel elementocelulardominanteen la inflamacin y comenzamos crnca, nuestradiscusincon un resumenbreve de su biologa.Losmacrfagos son uno de los componentes del

(Fig.2-27).El sistema sistema mononuclear mononufagoctico (a veces clearfagoctico denominado sistema reticuloendotelial) constade clulas estrechamente relacionadas, de origenen la mdula sea, incluyendomonocitossanguneos y macrfagos tisulares.Estosltimos estndiseminados difusamenteen el tejido conectivo o localizados en rganos talescomo el hgado(clulas de Kupffer), bazoy ganglioslinfticos (histiocitossinusales )y pulmones(macrfagos alveolares). Losfagocitos mononucleares derivande un precursorcomn en la mdulaseaque da lugar a losmonocitos sanguneos. Desde la sangre, losmonocitos migran a diversos tejidosy sediferencianen macrfagos. La semividade losmonocitos sanguneos esaproximadamente de 1 da,mientras quela duracinde la vida de los macrfagos tisulares esde varios meses o aos.El viajedesde la clulamadrede la mduiasea hasta el macrfago tisularest reguiado por una variedad de factoresde crecimiento y diferenciacin, citocinas, molculas de adhesin e interacciones celulares. Como secomentpreviamente, los monocitosempiezan a migrar a los tejidosextravasculares muy pronto en la inflamacin aguda puedenconstituirel tipo celular en las48 horassiguientes, predominante. La extravasacin de losmonocitosest dirigida por losmismosfactores implicadosen la migracinde neutrfilos, esto es,molculas de adhesin y mediadores qumicosconpropiedades quimiotcticas y activadoras. Cuandoel monocito alcanza el tejido extravascular, sufreunatransformacin a una clulafagoctica ms grande,el macrfago. Los macrfagos pueden seractivadospor diversos estmulos, (p. ej.,IFN-y)secretadas incluyendo citocinas por linfocitosT sensibilizados y por clulas NK, endotoxinas bacterianasy otrosmediadores qumicos(Fig.2-28).La activacin da lugara un aumentodel tamaocelular, a niveies aumentados de enzimas lisosomales, metabolismoms activoy mayor capacidad de fagocitary destruirmicrobiosingeridos.Losmacrfagos activadossecretan una ampliavariedad deproductos biolgicamente activos que,si no secontrolan, ocasionan Iesin tisulary fibrosis caracterstica dela inflamacin crnica(Fig.2-29).

Mdula sea

Sangre

Tejidos

(SNC) Microgla Clulasde Kupffer(hgado)

[@@+d**F;Ar$l-*

;,

FIGURA2-27 Maduracinde fagocitosmononucleares. (DeAbbas AK, et al: Cellularand MolecularImmunology,bth ed. phladelphia, Saunders,2003.)

80

general | ffii Patologa UNIDAD dentrodel sitio de la inflamade macrfagos 3.Inmovilizacin y los lpidosoxidados(Captulo11) cin. Ciertascitocinas producirtal inmovilizacin. pueden pora eliminarlos sirven activados de losmacrfagos productos Los de y para iniciar elproceso talescomomicrobios agresores agentls en tisulnr parte Ia lesin de gran deuna y sonresponsables reparacin, sontxicospara productcls Ngwos de estos crnica. Ia inflamacin (p. ej.,los intermedarios de oigedel husped miciobiosy clulas (proteasas); o dela matriz extracelular no y de nitrgenoreactivos) (p' ej.,citocinas, facaflujo de otrostipos celulares aigunoscausan de proliferacin producen otros y todava toiesquimiotcticos), (p.ej., de factores y angiognesis colgeno de depsito broblaitos, haceque de mediadores arsenal Esteimpresionante crecimiento). corporalconen la defensa poderosos seanaliados los macrfagos tambinpuede pero el mismo arsenal indeseados, tra los invasres los macrfacuando considerable tisular inducir una destruccin tisulares Aspues inadecuadamente. ,la destruccin gosseactivan crnica. dela inflamacin distintivos uno de lossignos delos productosdelos macrfagos, adems iustancias, Diversas Ei proouedencontribuir al daotisularen la inflamacincrnica. por inflamatoria la cascada perpetuar puede necrtico pio tejido comde cinina'coagulacin, delos sistemas medio dela activacin de leucocitos oiementov fibrinoltico,la liberacinde mediadores y la liberacinde sustancias, qo. ..rpotrd.n al tejido necrtico, en vasde muerte.En lasreacciocomo el cidorico,delasclulas T puedendestruirdirectalinfocitos celulares,los inmunitarias nes tisularcon(ver Captulo6). As,la destruccin mentea lasclulas por diversos de complemento tinuadapuedeactivarla cascada

En la inflamacin de vida corta,si el irritante eseliminado,los (bien muriendoo haciendo desaparecen fi.nalmente macrfagos linfticos).En la inlinfticosy ganglios su caminohacialos vasos y est de macrfagos la acumulacin persiste flamacincrnica (F . -30): m s ig2 se c a n j s m o m e d i a dp ao r d i l e r e n t e qu'e resultade la dela circulacin, demonocitos l. Reclutamiento quimiotctiy factores de adhesin de molculas expresin en un foco de presentes .oitt. Lu mayorade los macrfagos circulos monocitos de inflamacincrnicaestnreclutados fundaes monocito del de reclutamiento proceso El lantes. de neutrfilosdescrito similar al reclutamiento mentalmente paramonoquimiotcticos antes(ver Fig.2-6).Losestmulos acticitosincluyenquimiocinasproducidaspor macrfagos (p. MCP-1); ej., clulas de vados,linfocitos y otros tipos como el factorde crecimientales de crecimiento C5a;factores y el factor de transformacinde to derivadode plaquetas del col(TGF-cl);fragmentos de degradacin crecimiento-cr Cadauno de ellos y fibrinopptidos. genoy la fibronectina, circunstancias; un papelen determinadas puededesempear son el mayorestmuloparala lasquimiocinas por ejemplo, inmunitariasde en lasreacciones cumuhclnde macrfagos retardada. hipersensibilidad de su migracin despus localde macrfagos 2. Piotiferacin que steera pensar lleg a Se circulatorio. el torrente desde quela prosesabe inusual actualmente, un acontecimiento en liferacin de macrfagosocurre predominantemente talescomo lasplacas inflamatoriascrnicas, lesiones aleunas (Captuio11). de"ateroma

Macrfagotisular

Y/ '#/

ACTIVACION NO INMUNITARIA r Citocina(lFN-y) (endotoxina, fibronectina, mediadores Macrfagoactivado qumicos)

ClulaT activada

FIGURA2-28 Papelesde los maen la inflamac r f a g o sa c t i v a d o s c i n c r n i c a .L o s m a c r f a g o ss e a c t i v a n p o r l a s c i t o c i n a sd e l a s inmunolgicaT activadas clulas I F N - Yo ) Por mente (en Particular ta , les no inmunolgicos estmulos . e i n d i c a nl o s c o m o e n d o t o x i n a sS productosde los macrfagosactitisuvados que producenagresin A A : c i d oa r a q u i d lary fibrosis. factor de crecimiento nico; PDGF: factor FGF: derivadode Plaquetas; de crecimiento de fibroblasto; T G F - B :f a c t o r t r a n s f o r m a d o r d e crecimiento0.

NSULAR AGRESIN . Metabolitos txicos de oxgeno . Proteasas Factores quimiotcticos del neutrfilo . Factores de coagulacin o Metabolitos del AA . xido ntrico

FIBROSIS . Factoresde crecimiento (PDGF,FGF,TGF-p) o Citocinasfibrognicas . Factores de (FGF) angiognesis . Colagnesis "remodeladora"

y crnica 2 ffir Inflamacin aguda CAPTUL0

.Fi

81

(1) coleccin histolgicas: de clulasde la inflama2-29 A, inflamacincrnicaen el pulmn mostrandolas tres caractersticas FIGURA por espaciosrevestidos de epiteliocbico,cabedel parnquima(los alvolosnormalesestnsustituidos cin crnica(*); (2)destruccin en la inflamacinaguda del pulmn (bronconeuzas de flechal,y (3) sustitucinpor tejido conectivo(fibrosis,flechasl.4 en contraste, y los vasossanguneos estncongestionados. mona aguda)los neutrfilosllenan los espaciosalveolares

dela inflamacin mecanismos, detal maneraquelascaractersticas pueden coexistir en ciertas circunstancias. aguda y crnica

L& 1==:4?t+!zl?=.'Ji' ;:=: #Tffi* #5-Ai*-eg F.74 #ffi#r*Ete presentes en la inflamacincrnicaincluyen Otros tipos celulares plasmticas, loseosinfilos y losmastocitos: loslinfocitos, lasclulas * Los linfocitos semovilizan en las reacciones inmunitarias por anticuerpoymediadaspor clulas e inclusoen la mediadas

,at Mediadoresl*, quimiotcticos (citocinas, otros)

ffi
@ @

ffi

.+*&*#
Divisin lnmovilizacin Coleccin de macrfagos

Citocinas

Reclutamiento

FIGURA 2-30 Mecanismosde la acumulacinde macrfagosen continuado a l o s t e j i d o s .L o m s i m p o r t a n t ee s e l r e c l u t a m i e n t o (A p a r t i rd e l a m i c r o c i r c u l a c i n . daptado d e R y a nG , M a j n o G : I n M f l a m m a t i o nK . alamazoo , l . U p j o h n ,1 9 7 7 . )

por inflamacin no inmunolgica.Los linfocitos estimulados tipos (T, B) y de memoria) de diferentes el antgeno(efectores paresde molculasde adhesin(predomiutilizan diversos integrinasy susligandos)y quimiocinaspara minantemente grar a los sitiosde inflamacin.Lascitocinasde los macrfagos principalmenteTNR IL-1 y quimiocinas,favorecen activados, el estadiode perel reclutamientode linfocitos, estableciendo inflamatoria. de la respuesta sistencia interactanen una va de dos Loslinfocitosy los macrfagos y estas reacciones desempean un papel importante sentidos, muesen la inflamacincrnica(Fig.2-31).Los macrfagos a lasclulas T y producenmolculas de memtran antgenos (notablemente y citocinas IL-12) que brana(coestimuladoras) de la clulaT (Captulo6). Loslinfociestimulanlasrespuestas producencitocinas,y una de ellas,el IFN-y, es tos T activados plasmticas principal de macrfagos.Las clulas un activador y producenanticuerpos derivande los linfocitosB activados persistentes en el sitio de la inflamadirigidos contra antgenos alterados de los tejidos.En algunas cin o contra componentes vigorosas, la acumulacinde reacciones inflamatoriascrnicas plasmde antgenoy clulas linfocitos, clulaspresentadoras morfolgicasde rganos ticaspuedeasumir las caractersticas ganglios linfticos,inclusocontelinfoides,particularmente bien formados.Estepatrndeorganiendo centrosgerminales a menudo,en la membranasinovial nognesis linfocitaria seve, desdehace de oacientes con artritis reumatoideestablecida mucho tiempo. * Loseosinfi.los inmunitarias sonabundantes en lasreacciones (Fg.2-32).El por IgEy en infecciones por parsitos mediadas desdeIa reclutamientode eosinfilosimplica la extravasacin y su migracin a los tejidospor un procesosimilar al de sangre otros leucocitos. Una de las quimiocinasque esespecialmente importante en el reclutamientoeosinoflicoesla eotaxina.Los eosinfilostienen grnulosque contienenprotenabsica mayor,naprctena altamente catinicaque estxicaparalos paepiteliales de rsitospero tambinproducelisisde lasclulas los mamferos.Puedenir, por ello, en beneficiopara controlar peropuedencontribuir al dao tipor parsitos lasinfecciones inmunitarias (Captulo 6)7e. sularen lasreacciones # Los mastoclfos estnampliamente distribuidosen los tejidos y participanen lasreacciones inflamatorias agudas y conectivos Los mastocitosexpresan en su superficieel en laspersistentes.

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eneral I S P a t o l o gg a UNIDAD

F:#
macrfaFIGURA2-31 Interacciones go-linfocito en la inflamacin crnica. Los linfocitosy los macrfagosactivad o s s e i n f l u y e nl o s u n o s a l o s o t r o s y inflamat a m b i n l i b e r a nm e d i a d o r e s torios que afectana otras clulas.

n,glii:n:'@
lnflamacin

Macrfago

En receptorquefija la porcin Fc del anticuerpode IgE (FceRI). los anticuerpos IgE unidos a los receptolasreacciones agudas, reconocen especficamente el antgeno, y las resFc de lasclulas y liberan mediadores, talescomo histaclulassedesgranulan mina y productosde la oxidacindelAA (Captulo6). Estetipo por aliocurredurantelasreacciones anafilcticas de respuesta venenode insectos o frmacos, frecuentemente con rementos, Cuandoseregulaapropiadamente, esta sultadoscatastrficos. puedeserbeneficiosa parael husped. respuesta Losmastocitos en las reacciones inflamatoriascrnitambin estnpresentes y puedenproducir citocinasquecontribuyena la fibrosis. cas, Aunquelos neutrfilosson caractersticos de la inflamacin muchasformasde inflamacin crnica,que duran meses, aguda, continan mostrandoun gran nmero de neutrfilos,inducidos producidos de microbios o por mediadores por la persistencia por macrfagos y linfocitos T. En la infeccinbacterianacrnica un exudadoneutroflicopuedepersistir del hueso(osteomieiitis), Los neutrfilostambinson importantes durantevariosmeses. en el dao crnicoinducido en los pulmonespor fumar y otros estmulosirritantes (Captulo I 5).

Ef?4FL&SVE&*e*;.3We,*,3L{3r:.2&{{{}*&
La inflamacingranulomatlsaesun patrn distintivo de reaccin por acumulacin caracterizada inflamatoriacrnica focaldemacr-

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FIGURA2.32 eosinfilos. i n f l a m a c i nm o s t r a n d o n u m e r o s o s

que,confrecuencia, desarrollan una apariencia sefagosactittados Seencuentraen un nmero limimejanteal epitelio(epitelioide). infecciosas mediadas inmunolgicamente, y tado de afecciones estfirmemente enlazada no infecciosas. Sugnesis con algunas con mayor dereacciones inmunolgicasy, por ello, sedescriben granulomatosa talle en ei Captulo 6. El prototipo de enfermedad pero tambin se incluyen la sarcoidosis, la es la tuberculosis, enfermedadpor araiazo de gato,el linfogranuloma inguinal, infecciones micticas, la lepra,la brucelosis, la sfilis,algunas la antelpidos irritantes (Tabla2-7).El beriliosisylas reacciones en una muestrade reconocimientode un patrn granulomatoso biopsia esimportante debido al nmero limitado de posibles que lo produceny el significadode los diagnsticos afecciones asociados con la lesin. Un granulomaesun foco de inflamacincrnicarueconsiste microscpica de macrfagos quesetransforman en en Ia agregacin por un collar rodeadas deleucociclulas semejantes alns epiteliales principalmente linfocitosy ocasionalmente tos mononucleares, cluteidoscon la hematoxilina En los cortestisulares lasplnsmtica.s. habituales, lasclulas epitelioides tienenun citoplasma y eosina difusos,pareciendo que granularrosaplido con lmites celulares sejuntan unoscon otros.El ncleoesmenosdensoqueel de un y puedemostrar plegamientos linfocito, esoval o alargado, de la denmembrananuclear.Los granulomasantiguossedesarrollan ytejido conectivo. Frecuentementro de un anillo de fibroblastos gigantes te,lasclulas epitelioides sefunden paraformar clulas en Estas la periferiao, a veces, en el centrode los granulomas. clulas puedenalcanzar dimetrosde 40 a 50 rm.Tienenuna gigantes conteniendo20 o msncleospequeos gran masade citopiasma (clulagigantede tipo Langhans) perifricamente o al dispuestos de tipo cuerpoextrao)(Fig.2-33).No hay azar(chla gigante dostipos de clulas una diferenciafuncional conocidaentreestos que no disuadir a los estudiantes gigantes, hecho debera el reun morfolgicas! cordarlasdiferencias Existendos tipos de granulomasque difieren en su patogenia. de cuerpo extrao estn provocados por cuerpos Losgranulomas relativamente inertes. Tpicamente, los granulomas extraos de talescomo el talco cuerpo extrao seforman cuandomateriales (Captulo9), sutu(asociado con el uso de drogas intravenosas) grandes como paraimperasu otrasfibrassonlo suficientemente por un nico macrfago, y no provocanninguna dir la fagocitosis respuesta inflamatoria o inmunolgica especfica. Se forman y clulas gigantes y sesuperponen a la superficlulas epitelioides el cuerpoextrao.El materialextraopuedeidenticiey abarcan ficarse, habitualmente, en el centro del granuloma,particular-

y crnica an guda 20 CAPTUL @ Inflamaci granulomatosa con inflamacin TABLA 2-7 Ejemplos de enfermedades
Enfermedad Tuberculosis Causa Mvcoba cteii um tuberculos s Reaccin tisular

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(prototipo granulomai: rodeado unfocode clulas epitelioides, no caseoso Tubrculo gigantes de Langhans; clulas linfoiitos, histiocitos, ocasiqnalmente de fibroblastos, prdida y granulares, porcin amorfos central conrestos caseoso: tubrculo resistentes cido-alcohol celular; bacilos deldetalle granulomas nocaseosos en macrfagos; resistentes Bacilos cido-alcohol pared circundante macroscpicamente, a visible lesin de microscpica Goma; plasmticas; necrticas centrales clulas infiltrado de clulas de histiocitos; celular sinprdida delcontorno quecontiene granulares restos centrales o estrellado redondeado Granuloma gigantes y neutrfilos infrecuentes clulas reconocibles;

Lepra ilis Sf

leprae Mycobacterum pallidum lTeponema

gramnegativo poraraazo de gato Bacilo Enfermedad

mentesi sevisualizacon luz polarizadaantelacual esrefringente. producidos por partculas estn inmunitarios Losgranulomas de inducir una restpicamentemicrobios,capaces insolubles, puestainmunitaria celular(Captulo6). Estetipo de respuesta granulomas pero,cuaninmunitaria no produce,necesariamente, o lo haceen incitantesedegrada escasamente el agente do Io hace, ingierenel respuestas los macrfagos En estas forma de partculas. parte de l a los linfociy presentan materialextrao,1oprocesan, T responLasclulas produciendosu activacin. tosT apropiados, producencitocinas, talescomo IL-2, que activanotras dedoras la respuesta, e IFN-1,queesimportanteen clulas I perpetuando ylos transformaen clulas epitelioides de macrfagos la activacin multinucleadas. y clulas gigantes inmunitario esel producidopor el El prototipo de granuloma el granuioma sedeEn esta enfermedad, bacilodela tuberculosis. por Iapresencia de clsicamente, secaracteriza nomina tubrculoy, (verFig.2-33).Encontraste, la necrosis caseosa central necrosis Lospatrogranulomatosas. esraraen otrasenfermedades caseosa granulomatosas en lasdiversas enfermedades nesmorfolgicos como parapermitir un diferentes puedenserlo suficientemente exfiablepor un anatomopatlogo razonablemente diagnstico muchaspreexisten perimentado(ver Tabla2-7); sinembargo, identifiquesiempre sea necesario quehacen atpicas sentaciones mediante tinciones especiales etiolgico especfico el agente car (p. ej.,tincin cido-aicohol-resistente para paralos organismos por mtodos de cultivo(p, ej.,en enfermeelbacilotuberculoso), (p. ej., y fngicas), por tcnicas moleculares dades tuberculosas

y por esen la tuberculosis), de la polimerasa reaccin en cadena (p. ej.,en Ia sfilis). el agente etioSedesconoce tudiosserolgicos (Captulol5). lgicoen la sarcoidosis

t p i c om o s t r a n d ou n r e a 2-33 Granuloma tuberculoso FIGURA gigantes m epitelioides , ltiples clulas c e n t r a lc , lulas de necrosis y linfocitos. tipo Langhans

linfticosfiltra y vigila los fluidos y ganglios El sistema de vasos fagoctico, remononuclear extravasculares. Juntocon el sistema queesreclamadapara aclneade defensa presenta una segunda inflamatoriafalla en contener tuar siempreque una reaccin externo,tal como un microbio. y nertralizar un agente delicados difciles de visualizar linfticos son canales Losvasos fcilmente. cortesordinariosde tejido porquesecolapsan en 1os delgado, con uniones por un endotelio continuo, revestidos Estn basal escasa; cacon una membrana laxas) superpuestas, celulares conductos. En excepto en los grandes recende soportemuscular la inflamacin,el flujo linftico aumentay arda a drenarel lquiextravascular. Como lasunionesde los del espacio do del edema ellquido linftico finalmenteseequilibracon linfticossonlaxas, No slo el lquido sino tambin los leuel lquido extravascular. puedenabrirse pasoa la linfa.Hay y los residuos celulares cocitos permitiendoque el contenido vivulasen los linfticoscolectores, Fibrillasdelcadas, unidasen de la linfa fluya sloproximalmente. a los del vasolinftico,seextienden rectosa lasparedes ngulos de y sirvenpara mantenerla permeabilidad tejidos adyacentes linfticos. 1os canales graves, el drenajepuedetransportarel agente En laslesiones seaqumico o microbiano.Los linfticospuedeninflaofensor, (linfangitis),lomismo que los ganglios marsesecundariamente (linfadenitis). Por lo tanto,no esinfrecuente Iinfticos de drenaje lneas rojasa lo observar de la mano,por ejemplo, en infecciones brazohastaIa axilasiguiendoel cursode los canalargo detodo e1 dolorosode los de un agrandamiento leslinfticos,acompaadas esdebido El aumentodel tamaoganglionar ganglios linfticos. normalmentea hiperplasiade los folculoslinfoidesy de lascluEsta que tapizanlos sinusoides de los ganglios. lasfagocticas ganglionares sedenomina histolgicos de cambios constelacin a o inflamator ia (Captulo 14). s reactiv linfadeniti la extensin linfticoscontiene A veces, el sistema de ganglios graves, el organismoganaacde la infeccinpero)en infecciones induciendo asuna bacteriemia.Las vascular, ceso a la circulacin constituyen la del hgado, bazoy mdulasea fagocticas clulas pero,en lasinfecciones masivas,las baclneade defensa siguiente del cuerpo.Lasvlvulascarteriassediseminana tejidosdistantes sonlos sitiosfavoritos rionesy articulaciones dacas, meninges, por Ia transportados de la implantacinde algunosorganismos puedendesarrollarse endocarditis, y, cuandoestosucede, sangre y artritissptica. renales meningitis, abscesos

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eneral I @ P a t o l o gg a UNIDAD elevados de PCRseutilizan macin crnica.Losnivelessricos de incomo un marcadordel riesgoaumentado actualmente con coronariopata84. Secree farto de miocardioen pacientes en las aterosclerticas que la inflamacinque afectaa lasplacas puedepredisponera trombosise infarto arteriascoronarias Soy la PCRseproducedurantela inflamacin. subsiguiente, antiinflamatorios en bre estabaseseestnprobandoagentes para reducir el riesgode infarto de miocardio. pacientes x La leucocitosls habitualde lasreacciones esuna caracterstica lasinducidaspor infeccinbacteespecialmente inflamatorias, seeleva a 15.000 o leucocitario usualmente riana.El recuento puedealcanzar niveles extraorpero a veces 20.000 clulas/rl, clulas/rl. Estas eleelevados de 40.000 a 100.000 dinariamente potque leucemoides extremas sedenominanreacciones vaciones de leucocitos obtenidosen la leuson similaresa los recuentos aceocurre,inicialmente,por liberacin cemia.La leucocitosis posmittico en Ieradade clulaspor el contingentede reserva la mdula sea(producido por citocinas,incluyendoIL- 1 y en el nmero TNF) por lo tanto, seasociacon una elevacin (desviacin a Ia izde neutrfilos ms inmaduros en la sangre quierda).La infeccinprolongadatambin produceproliferapor aumenprovocada en la mdula sea, cin de precursores (CSF). estimulantes de colonias de factores to delaproduccin la mdulasea estaudesde As pues,Ia salidade leucocitos la prdidade estas clulas en la reacmentadapara compensar cin inflamatoria. (Ver tambin la exposicinsobrelos leucocitosisen el Captulo 14.)La neutrofiliaserefierea un aumento de neutrfilos.La mayorade las inen el recuentosanguneo inducen neutrofiIia. Lasinfecciones vribacterianas fecciones infecciosa, laspaperas y la cas,talescomo la mononucleosis en virtud de un aumento rubolaproducenuna leucocitosis adiabsolutoen el nmero de linfocitos (linfocitosis).Ungrupo que incluyenel asmabronquial,la fiecional de enfermedades, parasitarias, tienen un aumento bre del heno y las infecciones creandoeosinofiIia. Cierabsolutoen el nmero de eosinfilos, (fiebretifoidea e infecciones producidaspor tas infecciones y ciertosprotozoos)seasociancon un nmevirus, rickettsias blancas(leucocitos)circulantes(leuro disminuido de clulas tambinen infecciones La leucopenia seencuentra copenia). a los pacientes debilitadospor cncerdisemique sobrecogen rampante. nado o tuberculosis s Otrasmanifestaciones de faseagudaincluyen de la respuesta la disminucin el aumentodel pulso y de la presinsangunea; por la redistribucindel flujo del sudor,fundamentalmente profundos,para desde la piel a los lechosvasculares sanguneo minimizar la prdidadel calor a travsde la piel; los escalofros (temblores), de calor),laanorexia,la el enfriamiento(bsqueda y el malestatodos ellosproducidos, probablesomnolencia sobre lasclulas del cerebro. mente,por la accindelascitocinas (sepsls), x En las infecciones graves las grandes bacterianas y LPSen la sangre estimulanIa prode organismos cantidades de citocinasdiversas, notableduccin de enormescantidades aumentan los niveles Como resultado, menteTNF e IL-185'86. y cambiala forma de respuesta citocinas del de estas circulantes elevados de TNF producencoagulacin husped. Los niveles (CID). La trombosisesel resultado diseminada intravascular simultneas; el LPSy el TNF inducenla exde dosreacciones (TF) lasclulas endoteliales, lo que factor tisular en presinde inhiben los mecanislos mismosagentes inicia la coagulacin; natural,disminuyendola expresin de mos de anticoagulacin la va del inhibidor de factor tisular (TFPI) y la trombomoduLascitocinasproducenlesiny emlina de la clulaendotelial. dandolugar a la insufipeoramientode la funcin heptica,

dela inflamacin sistmicos Efectos

Cualquieraque hayasufrido una faringitis graveo una infeccin manifestaciones sistmicas de la ha experimentado respiratoria asociados con la inflaLoscambiossistmicos inflamacinaguda. que tieneninfecciones, sedeen pacientes macin,especialmente respuesta defaseaguda,o sndromesisnominan colectivamente inflamatoria (SSRI)80. Estoscambiosson tmico de respuesta por antelascitocinascuyaproduccin estestimulada reacciones talescomo LPSy por otros estmulosinproductosbacterianos, de faseagudaconstade varios cambios flamatorios.La respuesta clnicosy patolgicos: * Fiebre,caracterizada por una elevacinde la temperatura corporal,habitualmenteen 1 a 4 oC,que esuna de lasmanifesde faseaguda,espetacionesmsprominentesde la respuesta con infeccin.La fiecialmentecuandola inflamacinseasocia denominadas a unassustancias bre seproduceen respuesta pirgenos que actanestimulandola sntesis de prostaglandivasculares y perivasculares del hipotlamo. nasen las clulas talescomo el LPS(denominados Los productosbacterianos, pirgenos exgenos) , estimulana los leucocitospara liberar cipirgenos endtocinastalescomo IL-l y TNF (denominados que conque aumentanlas enzimas(ciclooxigenasas) genos), En el hipotlamo,Ias vierten al AA en prostaglandinas8r'82. la producla PGEz, estimulan prostaglandinas, especialmente como el AMP cclico,que actan cin de neurotransmisores, el punto de temperaturaa un nivel superior.Los restableciendo AINE, incluyendola aspirina,reducenla fiebre inhibiendo la de prostaglandinas. y bloqueandoasla sntesis ciclooxigenasa que una temperatura corporalelevada aluda Seha demostrado microbianas, y se contra infecciones a los anfibiosa protegerse asumeque la fiebre hacelo mismo en mamferos,aunque el mecanismo.Una hiptesises que la fiebre se desconoce puedeinducir protenasdel choquecalricoque aumentanlas microbianos. linfocitariasanteantgenos respuestas * Lasprotenas plasmticas, la madefaseagudasoriprotenas en plasen el hgado,cuyasconcentraciones yora sintetizadas como parte de Ia ma puedenaumentarvarios cientosde veces mejor Tiesdelos ejemplos al estmuloinflamatorios3. respuesta protenasson la protenaC reactiva(PCR), conocidosde estas el fibringenoy la protenasricaamiloideA (SAA).La sntesis por citopor los hepatocitos estestimulada molculas de estas IL-6 (paraPCRy fibringeno)e IL-1 o cinas,especialmente TNF (para SAA). Muchasprotenasde faseaguda,como la de las clulas microbianas PCRy la SAA,seunen a lasparedes y fijar el complemento. Tamy puedenactuarcomo opsoninas aludando al aclaramienbin ligan la cromatina,posiblemente Durante la respuesta de to de los ncleosde la clulanecrtica. la protenasricaamiloideA sustituyea la apolipofaseaguda, lipoproteicas de protenaA, un componente de laspartculas Estopuedealterarel objetivode laslipoprotenas altadensidad. quepueclulas hepticas a macrfagos, desde de altadensidad partculascomo fuente de lpidos productoden utilizar estas El aumentoen fibringeno haceque los eritroresde energa. ms rpidamente citosformen pilas (rulos) que sedimentan quelos eritrocitosindividuales. staes por unidad de gravedad globular desedimentacin la basede la medicin dela velocidad (VSG)como una pruebasimplepara la respuesta inflamatoria producidapor cualquiernmero de estmulos, insistmica, becluyendoel LPS.Lasprotenasde faseagudatienen efectos durantela inflamacinagudapero,como veremos neficiosos (es(Captulo6), la produccin prolongada protenas de estas secundaria en la inflapecialmente SAA) provocaamiloidosis

y crnica 20 g nuda CAPITUL r$ Inflamacia paramantener ciencia niveles normales de glucemia debidoa la faltade gluconeognesis a partir del glucgeno almacenado. La hiperproduccinde ON por las citocinasde los miocitos cardacos activados y lasclulas del msculolisovascular conduce a Ia insuficiencia cardaca y a la prdida de la presin de perfusin, respectivamente, dandolugara shock hemodinmico.La tradaclnicade CID, hipoglucemia e insuficiencia cardacasedescribecomoshock sptico; se abordaconmayordetalle en el Captulo4. Mltiples rganosmuestraninflamaciny trombosisintravascular, lo que puedeproducir insuficiencia orgnica. La lesintisularen respuesta al LPStambinpuede serel resultadode la activacinde los neutrfrlosantesde oue salgan de la vasculatura, produciendoasdao en lascelulas endoteliales y reduccindel flujo sanguneo. Lospulmonesy el hgado sonparticularmente susceptibles a la Iesin por neutrfilos.El daodel pulmn en la respuesta inflamatoria sistmica,comnmente denominadosndrome de distrs respiratlril deladuho(SDRA), ocurrecuando la lesinendotelial mediada por neutrfrlos permiteque el lquido seescape de la sangre al espacio areo(Captulol5). El rin y el intestinotambin quedandaados, principalmente, debido, a una perfusin disminuida.Estasituacin a menudoesmortal.

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Aunquenuestra exposicin de los acontecimientos molecularesy celulares en la inflamacinaguday crnicaha concluido,todavanecesitamos considerar los cambios inducidospor los intentosdel cuerpopara curar el dao,ei procesode ieparacin. Como sedescribea continuacin,en el Captulo 3, la reparacin empieza casitan pronto como sehan iniciado los cambiosinflamatoriose implica variosprocesos, incluyendo1aproliferacin celular, la diferenciacin y el depsitode matriz extracelular.

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Consecuencas dela inflamacin defectuosa o excesiva

Yaquehemosdescritoel procesode inflamaciny susresultados, estil resumirlasconsecuencias clnicas y patolgicas de una inflamacinexcesiva o insuficiente: = La inflamacin defectuosa dalugar,tpicamente, a una susceptibilidadaumentada antelas infecciones y una curacin retardada de Iasheridas y del daotisular. La susceptibilidad a lasinfecciones reflejael papelfundamental de la respuesta inflamatoriaen la defensa de1 husped, y eslaraznpor la cual respuesta esta esun componente centralde losmecanismos de que los inmuniogosdenominaninmunidadinnata defensa (Captulo6). La reparacin retardada sedebea quela respuesta inflamatoriaesesencial parala eliminacinde Iostejidosdaadosy de los residuos, y proporcionael estmulonecesario paraconseguir la iniciacindelproceso de reparacin. * La inJlamacin excesiya esla basede muchasciases de enfermedadhumana.Estbien establecido que 1as alergias, por las cuales los individuosdesarrollan respuestas inmunitariasno reguladas contra los antgenos ambientales habituaimenteeny lasenfermedades contrados, autoinmunitarias, en lascuales se desarrollan respuestas inmunolgicas contralos autoantgenos normalmentetolerados, son trastornoscuyacausa fundamental de la lesintisular esla inflamacin(Captulo6). Peroestudios recientes sealan el papelimportante de la inflamacin en una amplia variedadde enfermedades humanasque no son trastornosprimarios del sistema inmunitario. stas incluyenel cncer, la aterosclerosis y la cardiopata isqumica, y algunas de lasenfermedades neurodegenerativas, talescomo la enfermedad de Alzheimer. Adems, la inflamacinprolongada y la fibrosisque la acompaan son responsables de muchasde las patologas en una gran cantidadde infecciones crnicas, enfermedades metablicas y otras.Lasenfermedades especficas se abordanen los captulos correspondientes de este libro. Dado que estos trastornosson uno de los mayores azotes de la humanidad,no essorprendente quela respuesta inflamatoriaprotectora normal seconozca con el nombrede oelasesino silencioso>.

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