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LINFOPOYESIS

HEMATOLOGIA CLINICA 2011

SERIE LINFOIDE

Organos Organos del del sistema sistema inmune inmune


rganos primarios rganos primarios
Timo Timo dula sea M Mdula sea

rganos secundarios rganos secundarios


gdalas Ganglios Ganglios y y am amgdalas Bazo Bazo MALT MALT

Ontogenia: SERIE LINFOIDE


Elementos que participan

Clula progenitora pluripotencial Mediadores solubles Interaccin entre las clulas linfoides con elementos del microambiente

Ontogenia: SERIE LINFOIDE


Los linfocitos T, B y NK se originan de un precursor n (CLP), linfoide com comn dar origen a: T, B y NK dar Los Destinados a originar c lulas B permanecen en clulas la MO Los Destinados a madurar como c lulas T egresan clulas de la MO y se ubican en el timo -7 indispensable para IL IL-7 el desarrollo de linfocitos T y B -15 es Mientras IL IL-15 requerida para el desarrollo de NK

NK

Desarrollo de las Celulas B


Fase 1 : Generacin de Clulas B en MO
Fase 2 : Eliminacin de cel B autorreactivas en la MO

Fase 3 : Activacin de celulas B por el Ag extrao en los tejidos linfoides secundarios

Fase 4 : Diferenciacin en cel plasmticas y cel B de memoria en los tejidos linfoides secundarios

Ontogenia de los linfocitos

El desarrollo de los linfocitos depende de tres procesos bsicos:


Migracin

y proliferacin Diferenciacin: adquisicin de fenotipos maduros Seleccin del repertorio: clulas especficas a los antgenos (Ag) extraos y restringidas por las molculas de histocompatibilidad (MHC) propias.

Ontogenia de linfocitos

Cul es la razn de la existencia de mecanismos finos de regulacin del desarrollo de los linfocitos? Asegurarse que el receptor antignico (BCR, TCR) sean tiles (seleccin positiva) y los receptores potencialmente peligrosos y autorreactivos sean eliminados (seleccin negativa)

Linfopoyesis B

Funciones de las cel del estroma


Contacto especifico con la cel B:VCAM-1/VLA-4 Producen Fac de crecimiento :SCF ,IL7

En las clulas progenitoras B los genes de Igs se encuentran en la forma de series de segmentos gnicos diferentes que pueden reordenarse en muchas combinaciones posibles

Las cel B inmaduras (en MO) tienen Igs especficas para todo el espectro de molculas que se encuentra en los sistemas biolgicos El reordenamiento Gnico es controlado para que se produzca solo un gen de cadena pesada funcional y un gen de cadena liviana funcional en cada clula Ig de una sola especificidad antignica El reordenamiento gnico ocurre en MO y es independiente del encuentro del LB con su Ag

Orden de los reordenamientos que producen la expresin de las Ig


Clula Pro B Temprana Reordenamiemto de los genes de la cadena H Reordenamiemto D-J en ambos cromosomas Clula Pro B Tard Tarda Reordenamiemto de los genes de la cadena H Reordenamiemto V-DJ en el 1 1 cromosoma Clula Pre B Reordenamiemto de los genes de la cadena L Reordenamiemto de los genes de K y lambda Clula B imadura Reordenamiemto cesa

La clula expresa IgM

Las cel B con receptores que se unen a autoAg (en MO) son eliminadas o inactivadas Las cel B maduras virgenes que no pasan a traves de los foliculos linfoides mueren

Las cel B que pasan a traves de un foliculo tambien moriran a menos que sean estimuladas por el Ag especfico, despues de lo cual proliferaran, se diferenciaran y daran origen a la cel B memoria

Ontogenia de Linfocitos B
pro-B:
Reordenamiento gentico de la cadena pesada de las inmunoglobulinas : cadena mu

IL-7R
Bisagra

IL-3R

Ontogenia de Linfocitos B
pre-B:
-Expresin de la cadena pesada de la Ig (), en el citoplasma y membrana (pre-BCR) -Reordenamiento gentico de las cadenas livianas Ig
CD79 CD79

Linfocito B inmaduro:

Igm

Linfocito B IgM/IgD maduro:

rganos secundarios rganos


n: Funci Funcin:
Facilitan Facilitan el el trabajo trabajo de de los los linfocitos linfocitos lulas Sitios Sitios de de encuentro encuentro entre entre c clulas

presentadoras geno (APC) presentadoras de de ant antgeno (APC) y y linfocitos linfocitos


Proveen Proveen el el microambiente microambiente adecuado adecuado para para la la

expansi n de expansin de linfocitos linfocitos T T n de Optimizan Optimizan la la activaci activacin de linfocitos linfocitos B B naive naive

MIGRACIN Y LOCALIZACIN DE LOS ORGANOS 2 LINFOIDES

Vias de circulacin de las cel B maduras virgenes a traves de un ganglio linftico

LB (MO) migra (sangre) Ganglio linf linftico Vnulas endoteliales Si no ecuentran el Ag espec especfico atraviesan el foliculo 1 linfa eferente

sangre

Vias de circulacin de las cel B maduras virgenes a traves de un ganglio linftico

El LB que entra en el ganglio linfatico y encuentra su Ag en la corteza (llega por la linfa aferente) El LB es activado por LTCD4+ formandose un foco 1 de cel en divisin

Algunas cel B migran a los cordones medulares y se diferencian a cel plasmticas

Otras cel B migran a un folculo 1 Para formar un centro germinal

Las cel B activadas migran a la mdula del ganglio linftico o a la MO para Completar su diferenciacin a cel plasmticas

LINFOCITOS B

Representan el 10- 20% de linfocitos circulantes Ubicados en centros germinales y folculos linfoides de ganglios, bazo, amgdalas y tejido linfoide asociado a mucosas Se transforman en clulas plasmticas para la secrecin de inmunoglobulinas Reconocen especficamente a los antgenos mediante su complejo receptor especfico BCR compuesto por cadenas y cadenas Ig Marcadores especficos: CD19, CD21.

LINFOCITO B O T

CELULA PLASMTICA

Linfocito B

BCR: mIg ms dos cadenas invariantes unidas no covalentemente: Ig e Ig. Otros marcadores: MHC-II, Receptores para complemento, Receptor para IgG exgena. BCR+Ag: Seleccin y proliferacin clonal, que termina en 3-4 das con la diferenciacin en dos subpoblaciones: Clula Plasmtica secretora de anticuerpos y otra clula B de memoria.

LINFOCITOS B
Marcadores de superficie

Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia:


Formaci n de receptor antig nico funcional en linfocitos Formacin antignico B (BCR) Y T (TCR) BCR TCR

ONTOGENIA SERIE LINFOIDE T

Timo

rgano linfoide Primario, localizado en el trax. Posee una regin cortical y una regin medular . A la corteza llegan los precursores de los linfocitos T y all se dividen y se diferencian a linfocitos T maduros en la mdula.

ONTOGENIA SERIE LINFOIDE T


Reordenamiento de genes del receptor T

Timo

Las diferencias en los reordenamientos gnicos en los LT en desarrollo llevan a la formacin de dos linajes distintos , que expresan receptores distintos Los LT maduros sangre ingresan a los tejidos linfoides 2 linfa vuelven a la sangre En ausencia de activacin por el Ag especifico los LT maduros continuan recirculando

Maduracin de los timocitos

La maduracin de los timocitos ocurre en estadios bien diferenciados que se caracterizan por cambios en el nivel de los genes del receptor de las cel T y en la expresion de la proteina de ese receptor y por la produccin de otras glucoproteinas (CD4,CD8 y CD3)

Desarrollo de los LT 1 fase :Produccin de receptores


La diferenciacin final en el linaje de cel T alfa:beta o gama:delta es consecuencia del orden en que tengan lugar los reordenamientos gnicos exitosos La cel Pre T detiene el reordenamiento gnico y prolifera , luego su descendencia entra en una 2 fase de reordenamientos

Las cel en las que no hay un reordenamiento productivo apoptosis La diferenciacin en uno u otro linaje depende de que el receptor funcional de la cel T sea alfa:beta o gama : delta

Receptor de la celula T

Desarrollo de los LT
2 fase : Seleccin + y del repertorio deLT

Esta fase consiste en un exmen crtico de los receptores producidos y la seleccin de aquellos que pueden funcionar eficazmente con las moleculas de CMH propias para el reconocimiento de patgenos Seleccin +: selecciona los LT que pueden reconocer pptidos presentados por una molcula CMH propio

Seleccin + y del repertorio de de LT

Procesos de seleccin +/

En la corteza ,las celulas doblemente positivas son sometidas a la seleccin + a traves de las cel epiteliales corticales Las celulas seleccionadas + encuentran macrofagos y cel dendriticas e n la unin corticomedular, sitio en que tiene lugar la seleccin Los LT maduros que sobreviven deja el timo circulacin sanguinea

Linfocitos T

Se diferencian en el Timo, poseen un receptor de membrana llamado TCR asociado no covalentemente al complejo CD3 lo que en conjunto se denomina receptor de clulas T. El modo de reconocimiento antignico de TCR es por interaccin con el antgeno dispuesto en la superficie de clulas del propio organismo: el antgeno es procesado y presentado al linfocito T asociado a molculas MHC.

Ontogenia de los linfocitos T


CD4 o CD8

TCR

Linfocito T maduro
TCR: cadenas y ( y ) asociados con CD3 (,,) y otras dos molculas que permiten la comunicacin intracelular

Linfocitos T

Existen dos tipos de linfocitos T: Linfocitos T citolticos que son portadores de la molcula CD8 y los linfocitos T cooperadores que expresan CD4. Los Tc detectan los pptidos presentados por molculas MHC clase I, su funcin es lisar las clulas que presentan pptidos extraos al organismo. Los Linfocitos Th reconocen los pptidos cuando estn unidos a MHC clase II.

LINFOCITO T Moleculas de superficie


Linfocito T

LINFOCITOS T
Marcadores comunes: CD2, CD7, CD3, CD28 CD4+: linfocitos T cooperadores/inductores CD8+: linfocitos T citotxicos/supresores CD4 y CD8 son mutuamente excluyentes Relacin CD4 : CD8 = 2 : 1

LINFOCITOS T
Representan el 60-70% de los linfocitos perifricos. Ubicados en regiones paracorticales de ganglios linfticos y manguitos periarteriolares del bazo. Genticamente programados para reconocer un antgeno especfico por medio de su receptor especfico (TCR).

Ontogenia de Linfocitos T
Linfocito T maduro:
MHC-II MCH-I TCR/CD3

TCR/CD3

CD4
TCR

CD8

LINFOCITOS NK
Representan el 5 a 10% de linfocitos perifricos Marcadores: CD2, CD56 y CD16 (receptor para Fc de IgG) No presentan receptores especficos para los antgenos ni inmunoglobulinas de superficie Capacidad de lisar de clulas neoplsicas, clulas infectadas por virus y algunas clulas normales por citotoxicidad directa o dependiente de anticuerpos que se fijan a sus receptores para Fc de IgG (ADCC)

Clulas Natural Killer

Son linfocitos con actividad citotxica innata, no expresan TCR ni maduran en el Timo.

Poseen receptores capaces de detectar ausencia de molculas MHC.

LINFOCITO NK

LINFOBLASTOS

Linfocitos

Los linfocitos T y B son los responsables de la respuesta inmune Se producen en los rganos linfoides primarios a razn de 1000 millones al da, desde all migran a los rganos linfoides secundarios y a espacios tisulares

LINFOCITOS

pertussis

mononucleosis

CELULA DENDRITICA

Se originan a partir de precursores hematopoyticos CD34+. Hay 3 subtipos: Celulas dendrticas mieloides o DC1 Clulas dendrticas plasmocitoides o DC2 Clulas de Langerhans o CL Cada subtipo presenta un origen, marcadores de superficie y funciones distintas.

Su

funcin principal el la presentacin de Ag, la regulacin de la respuesta inmune y, posiblemente, el control de los fenmenos de tolerancia inmunolgica.

CELULA DENDRITICA

Muchas

gracias

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