Aplicao de nanoestruturas polimricas em farmacologia: liberao controlada de frmacos

Nara Benedicto Universidade Federal da Bahia Instituto de Cincias da Sade

RESUMO
A indstria farmacutica anda muito interessada em nanopartculas polimricas. Elas esto sendo bastante usadas e estudadas em um mecanismo alternativo e promissor de administrao de frmacos que diminui efeitos colaterias e torna o princpio ativo mais biodisponvel: a liberao controlada de frmacos. A nanobiotecnologia est sendo bastante explorada uma vez que os mtodos de produo dessas partculas e o tipo de polmero utilizado influenciam na eficincia da liberao do frmaco.

1. INTRODUO

Com a ampliao de conhecimentos sobre o mundo nanomtrico e o atual interesse em nanomateriais, vrias estruturas nanomtricas vm sendo desenvolvidas e utilizadas para os mais diversos fins. A unio da nanotecnologia com biotecnologia promissora e muito conveniente. Enquanto a nanotecnologia usada em processos de miniaturizao, a biotecnologia utiliza sistemas biolgicos para produzir ou modificar processos e produtos que na maioria das vezes ocorre em escalas pequenas como, por exemplo, na tecnologia de DNA recombinante. A nanobiotecnologia pode ser definida ento como a aplicao da nanotecnologia em sistemas biolgicos e cincias da vida de modo geral. A indstria farmacutica est apostando na nanobiotecnologia para elaborao de novos frmacos e mecanismo de administrao. Medicamentos convencionais fazem um percurso dentro do organismo que estudado na farmacocintica e envolve as etapas de absoro, distribuio, biodisponibilidade, metabolizao e excreo do frmaco. Dependendo da via de administrao e das suas caractersticas, o frmaco pode no ser absorvido de maneira eficiente para ser distribudo at os locais de ao. O medicamento tambm pode sofrer efeito de primeira passagem que caracterizado pela metabolizao prematura do princpio ativo antes que este consiga ser distribudo para promover efeitos teraputicos no paciente. Alm disso, vrios fatores externos terapia podem influenciar na sua eficcia, como falhas durante a administrao do frmaco pelo prprio paciente.

A liberao controlada de frmacos oferece vantagens quando comparada aos sistemas convencionais de administrao. O principal objetivo manter o princpio ativo na faixa teraputica por um tempo maior com administrao menos frequente, alm de diminuir efeitos colaterais. O termo nanopartculas aplicado liberao controlada de frmacos amplo e refere-se a dois tipos de estruturas diferentes, nanoesferas e nanocpsulas (QUITANAR-GUERRERO et. al, 1998). As diferenas entre ambas se d pela morfologia e arquitetura dos corpos. As nanocpsulas so caracterizadas por possuir um envoltrio, como se fosse uma membrana polimrica na qual o frmaco pode estar no ncleo ou adsorvido na membrana polimrica. Por outro lado, as nanoesferas, que no apresentam leo em sua composio, so formadas por uma matriz polimrica, onde o frmaco pode ficar retido ou adsorvido (SCHAFFAZICK, GUTIERRES et. al, 2003).

Figura 1. Representao de nanocapsulas (A) e nanoesferas (B) em mecanismo de liberao de frmaco por difuso (Adaptado de GOLAN, 2008).

Sistemas polimricos de liberao de drogas so largamente utilizados e no s permitem uma liberao lenta e gradual do ingrediente ativo, como tambm podem possibilitar o direcionamento a alvos especficos do organismo, como stios de inflamao ou tumor (SOMA, 2000). Os biomateriais polimricos e seus compsitos podem ser classificados como bioestveis, totalmente biodegradveis ou parcialmente biodegradveis. Os polmeros bioestveis so praticamente inertes e causam uma resposta mnima por parte do tecido (SOARES et al, 2005).

2. PRODUO DE NANOPARTCULAS Os mtodos mecnico e fsico-qumico so os mais utilizados na produo de nanopartculas. Entre os mtodos mecnicos o mais comum o Spray Drying (secagem em spray), em que o frmaco, em soluo ou disperso, nebulizado juntamente

com o material revestido solubilizado ou fundido. Isto feito em uma cmara de evaporao, causando a rpida solidificao das gotculas originando as partculas (Azevedo, 2004). As tcnicas de centrifugao multiorifcio e revestimento em leito fluidizado tambm so classificadas como mtodos mecnicos. Os mtodos fsico-qumicos so baseados de modo geral na dissoluo do frmaco e do polmero em um solvente e posterior adio de um no -solvente a mistura. Segundo Schaffazick, Guterres et al, existem vrios mtodos relatados na literatura para a preparao de nanopartculas polimricas os quais podem ser classificados em mtodos baseados na polimerizao in situ de monmeros dispersos (cianoacrilato de alquila) ou na precipitao de polmeros prformados, tais como poli(cido ltico) (PLA), poli(cido ltico-co-cido gliclico) (PLGA) e poli(-caprolactona) (PCL). 2.1 Polimerizao de monmeros A Polimerizao em emulso um dos mtodos mais rpidos para a preparao das nanopartculas. O mtodo classificado em duas categorias, com base na utilizao de uma fase orgnica ou aquosa contnua. A metodologia de fase orgnica envolve a disperso de monmero numa emulso ou microemulso inversa, ou num material em que o monmero no est solvel (no solvente). Nanoesferas de poliacrilamida eram produzidas desta maneira, no entanto esse mtodo se tornou obsoleto porque requer solventes orgnicos txicos, agentes tensoativos (para evitar a agregao dos polmeros solveis em fases iniciais de polimerizao), monmeros e iniciador, que so, subsequentemente, eliminados depois de formadas as nanopartculas. Ademais, inclui desvantagem de formar um tipo de polmero que no biodegradvel. Na fase aquosa contnua, o monmero dissolvido em uma soluo aquosa e os agentes tensoativos ou emulsificantes no so necessrios. O processo de polimerizao pode ser iniciado por mecanismos diferentes. Em um dos mecanismos, a iniciao ocorre quando um monmero dissolvido na fase contnua colide com um iniciador que pode ser um on ou um radical livre. Uma aplicao desse mtodo pode ser observada em nanopartculas de PMMA que so adjuvantes adequados para vacinas. 2.2 Polmeros pr-formados 2.2.1 Nanoprecipitao A tcnica de nanoprecipitao consiste no emprego de um solvente semipolar miscvel em gua, como acetona ou etanol. O polmero, a substncia ativa e um estabilizante so dissolvidos no solvente para serem adicionadas a uma

fase aquosa contendo um estabilizador hidroflico, sob agitao. Conforme descrito por QUINTANAR-GUERRERO et. al, o mecanismo de formao das nanocpsulas pode ser explicado pela turbulncia interfacial durante a difuso, decorrente da miscibilidade entre os solventes empregados. Gotculas de solvente de tamanho nanomtrico encontram-se na interface e so estabilizadas pelo agente estabilizantes, quando a difuso do solvente completada ocorre a agregao polimrica. 2.2.1.1 Nanoprecipitao utilizando canal 3D de focagem

RHEE, VALENCIA et. al, desenvolveram uma tcnica de sntese de nanopartculas polimricas utilizando um canal 3D de focagem. O fluxo de polmero contendo precursores de polmeros dissolvidos em acetonitrila (ACN) primeiramente focado verticalmente por dois fluxos de ACN verticais. O fluxo disposto verticalmente posteriormente focado horizontalmente pelas correntes de gua e bainha a troca resultante solvente induz a auto-montagem das nanopartculas. Assim, a focalizao 3D permite o isolamento do polmero precipitado a partir das paredes do canal. Usando este dispositivo micro, possvel sintetizar vrios PLGA-PEG com diferentes concentraes de precursores de polmeros. A grande vantagem a produo de nanoesferas perfeitas, sem deformaes, o que importante j que quanto mais precisa for a forma, menos ataque a nanoesfera sofrer do sistema imunolgico. Isso significa uma maior eficincia do frmaco. 2.3 Salting-out (REIS, NEUFELD et. al, 2006) Salting-out baseia-se na separao de um solvente miscvel em gua a partir de uma soluo aquosa atravs de um efeito salting-out. Polmero e drogas so inicialmente dissolvidos em um solvente tal como a acetona, a qual posteriormente emulsionada numa soluo aquosa contendo o agente de salting-out (electrlitos, tais como cloreto de magnsio, cloreto de clcio, e magnsio acetato, ou no-eletrlitos, tais como sacarose) e uma soluo coloidal estabilizadora tal como a polivinilpirrolidona ou hidroxietilcelulose. Esta emulso de leo/gua diluda em uma quantidade suficiente de gua ou soluo aquosa para melhorar a difuso da acetona na fase aquosa, assim induzindo formao de nanoesferas. A seleo do agente salting-out importante, pois pode desempenhar um papel importante na eficincia de encapsulao do frmaco. Tanto o solvente e o agente salting-out so posteriormente eliminados por fluxo cruzado e filtrao.

3. MECANISMOS DE ADMINISTRAO

Os sistemas de administrao de frmacos baseados em polmeros permitem a liberao gradual de frmacos no tecido adjacente. Os mecanismos de administrao por polmero so usados em diversas aplicaes, como quimioterapia e controle de natalidade. A administrao de frmacos pode ocorrer por trs mecanismos gerais denominados difuso, reao qumica e ativao de solvente. 3.1 Difuso A difuso a partir de um reservatrio ou matriz o mecanismo de liberao mais comum. Nesse sistema o frmaco est represado por uma membrana de polmero, atravs da qual se difunde com o tempo. Em um modelo comum de sistema de matriz, como no caso de nanoesferas, o frmaco est contido em uma srie de poros interconectados no polmero, esto em um grande reservatrio. Cada poro pode acomodar molculas com pesos moleculares altos. A velocidade de difuso entre os poros e, portanto atravs da matriz e para fora do sistema, controlada pela por constrices firmes e conexes tortuosas entre os poros que impedem a liberao rpida do frmaco. 3.2 Reao Qumica Parte dos sistemas baseados em reao qumica projetada para se decompor com o passar do tempo. A decomposio pode ser causada por uma reao qumica ou enzimtica. Em alguns modelos, ligaes covalentes que unem o frmaco a um polmero so clivadas no corpo por enzimas endgenas. A administrao do frmaco pelo sistema de nanocpsula, por exemplo, emprega o mecanismo de difuso primeiramente, pois o frmaco difunde-se para fora das nanocpsulas, e depois, o mecanismo baseado em uma reao qumica entre polmero e gua no qual a matriz do polmero degrada-se devagar. A maioria dos polmeros insolveis cogitados para essas aplicaes possui desvantagem, pois, toda a matriz se dissolve na mesma velocidade, liberando todo o frmaco de uma vez o que produz poros maiores e uma estrutura mais esponjosa e instvel. Novos polmeros foram criados para superar esse problema mediante otimizao da decomposio para liberao controlada do frmaco baseada na eroso da superfcie. Um polmero com propriedades desejveis de eroso pode ter sua velocidade de decomposio controlada usando uma associao de monmeros, um mais hidrofbico do que o outro. O tempo de persistncia do polmero especificado pela proporo de monmeros usados, e a liberao de um frmaco que tem distribuio uniforme na matriz do polmero regular. 3.3 Ativao do Solvente

Neste mecanismo de administrao o solvente no reage quimicamente com o polmero, mas inicia a liberao do frmaco por osmose ou tumefao do sistema. O frmaco misturado a um agente osmoticamente ativo, como o sal, e revestido por uma membrana permevel gua, mas no ao frmaco. Em seguida, abre-se um pequeno orifcio na membrana da cpsula com um laser. Aps a ingesto, o influxo osmtico constante de gua atravs da membrana fora a sada do frmaco atravs do orifcio, assim controlando a liberao. Essa tcnica de liberao, quando comparada s formulaes orais convencionais (liberao imediata), proporciona maior alvio dos eventos isqumicos com menos efeitos adversos (GOLAN et al, 2008).

4. CONCLUSO As nanoesferas e nanocpsulas polimricas so veculos para administrao controlada de frmacos. O mecanismo como agem esses nanofrmacos dependem do mtodo de como foram produzidos. A produo de nanopartculas polimricas a partir de polmeros pr-formadas a mais usada porque apresenta diversas vantagens sob a produo de a partir de monmeros in situ. Vale salientar que essas nanopartculas precisam ser estveis, no entanto tambm necessitam ser biodegradveis para evitar o acumulo no organismo. Novas tcnicas usando, por exemplo, canal 3D de focagem permite a obteno de nanoesferas perfeita que possibilitam uma maior eficincia to frmaco no organismo uma vez que quando mais preciso for o formato, menos as clulas imunolgicas atacam a nanoestrutura. Cada dia estudos vem sendo desenvolvidos para baratear a produo de nanopartculas e aumentar a eficincia destas na farmacologia. Espera-se utilizar mecanismos inteligentes, com materiais inteligentes para curar doenas como o cncer, que conseguem driblar os mtodos de tratamento que existem atualmente.

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