ANTIMICROBIANOS

Ctedra de Microbiologa General FACENA UNNE 2011

ANTIMICROBIANOS
Antibitico (del griego, anti, contra; bios, vida), se define como cualquier compuesto qumico utilizado para eliminar o inhibir el crecimiento de organismos infecciosos

Historia
El primer antibitico descubierto fue la penicilina. Alexander Fleming (18811955) estaba cultivando una bacteria (Staphylococcus aureus) en un plato de agar, el cual fue contaminado accidentalmente por hongos. Luego l advirti que el medio de cultivo alrededor del moho estaba libre de bacterias. l haba trabajado previamente en las propiedades antibacterianas de la lisozima, y por ello pudo hacer una interpretacin correcta de lo que vi: que el hongo estaba secretando algo que inhiba el crecimiento de la bacteria. Aunque no pudo purificar el material obtenido (el anillo prncipal de la molcula no era estable frente a los mtodos de purificacin que utiliz), inform del descubrimiento en la literatura cientfica. Debido a que el hongo era del gnero Penicillium (Penicillium notatum), denomin al producto penicilina. Debido a la necesidad imperiosa de tratar las infecciones provocadas por heridas durante la II Guerra Mundial, se invirtieron muchos recursos en investigar y purificar la penicilina, y un equipo liderado por Howard Walter Florey tuvo xito en producir grandes cantidades del principio activo puro en 1940. Los antibiticos pronto se hicieron de uso generalizado desde el ao 1943. Se les denomina frecuentemente a los antibiticos, "balas mgicas", por hacer blanco en los microorganismos sin perjudicar al husped.

Alexander Fleming - 1929

POSTULADOS DE ERLICH
Un ANTIMICROBIANO debe ser: Muy activo frente a microorganismos. Fcilmente absorbible por el organismo humano. Activo en presencia de tejido o fluidos corporales. Bajo grado de toxicidad, alto ndice teraputico. No inducir desarrollo de resistencias.

CLASIFICACIN DE LOS ANTIMICROBIANOS

Estructura qumica Reversibilidad de su efecto Toxicidad Espectro de accin Tipo de resistencia Mecanismo de accin Farmacologa

REVERSIBILIAD DE SU EFECTO

Reversibles o primariamente

BACTERIOSTTICOS
Irreversibles o primariamente

BACTERICIDAS

Bactericidas: producen la muerte del microorganismo responsable del proceso infeccioso.

Bacteriostticos.: bloquean el crecimiento y multiplicacin celular quedando el microorganismo viable, de manera que, cuando se suspende el tratamiento, puede volver a recuperase y multiplicarse
CURVA DE CRECIMIENTO:

Fase log. (b-lactmicos, glicopptidos, fosfomicina).

Cualquier fase (Polipptidos, inhibidores proteicos).

DE QUE DEPENDE?
Estructura Concentracin alcanzada en el sitio de la infeccin. Tipo de germen. Tamao del inoculo. Mecanismo de accin. Tiempo de accin. Fase de crecimiento de la bacteria.

CLASIFICACION DE ANTIMICROBIANOS SEGN SU

MECANISMO DE ACCION
1. Interfieren en la biosntesis de PARED CELULAR 2. Inhiben la SINTESIS DE PROTEINAS 3. Actan sobre la sntesis de ACIDOS NUCLEICOS 4. Actan sobre VIAS METABLICAS 5. Actan sobre la MEMBRANA CELULAR

ANTIMICROBIANOS: DIANAS
ADN girasa

CIDOS NUCLEICOS
ARN-polimerasa

PARED CELULAR: Peptidoglicano

VAS METABLICAS

SNTESIS PROTENAS
MEMBRANA

1. Inhibicin de la sntesis de la pared celular.

Inhibicin de la sntesis de peptidoglicanos, principal componente de la pared celular.

Inhibicin de la sntesis de la pared celular

Betalactmicos
Penicilinas Cefalosporinas y Cefamicinas Monobactamicos Carbapenems

Glucopptidos (Vancomicina, Teicoplanina) Fosfomicina Cicloserina

BETALACTAMICOS

BETALACTAMICOS
1. Penicilinas: Presentan la fusin del anillo -lactmico con un anillo pentagonal (anillo de tiazolidina), conformando una estructura bsica que es el cido 6-aminopenicilnico (Ac.penicilnico) y una cadena lateral RCO- que ofreci la posibilidad de obtener una amplia variedad de compuestos semisintticos

Clasificacin de Penicilinas:
Penicilina G (Bencilpenicilina) Penicilina natural, el radical acilo es el grupo bencilo. Tiene un espectro estrecho: Gran actividad sobre cocos gram+, pero no frente a la mayora de las gram-. Es sensible a cidos, no puede administrarse por va oral. Es susceptible a penicilinasas producidas por muchas bacterias. Penicilinas Penicilinasa Resistentes (Meticilina, Oxacilina): Se usan sobre todo frenta a cocos +. Buena accin sobre S. aureus productores de penicilinasa. Resisten el medio cido. De espectro ampliado (Aminopenicilinas: Ampicilina, amoxicilina): permiten un uso efectivo frente a varias bacterias gram- (H. influenzae, E. coli, Preteus, Salmonella, Shigella). El grupo amino hace que puedan atravesar la membrana externa de los Gram-. Resisten los cidos. Tienen menos actividad sobre gram+. P. antipseudomnicas: carbenicilina, piperacilina, mezlocilina: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae
Reacciones adversas: Alergia : hasta anafilaxia. Colitis pseudomembranosa. Nefritis

Penicilina G

Penicilina V

Penicilina G

Meticilina

Cefotaxima Acido 7-aminocefalospornico

BETALACTAMICOS
2. Cefalosporinas: Presentan la fusin del anillo -lactmico con un anillo hexagonal (anillo dihidrotiacnico) conformando una estructura bsica (ncleo cefem) que es el cido 7- aminocefalospornico.

Cefalosporinas
Las cefalosporinas son producidas por hongos del gnero Cefalosporium, mientras que las cefamicinas por ciertas especies de actinomicetos del gnero Streptomyces La cefalosporina natural tiene poca actividad, pero sustituyendo artificialmente R1 y R2 se obtienen derivados semisintticos muy activos La industria farmacutica ha ido creando sucesivas generaciones de estos compuestos, con aplicaciones y ventajas diferentes

Cefalosporinas
Cefalosporinas de 1era Generacin: cefalotina, cefazolina: cocos +, excepto enterococos. E.coli, Klebsiella. P. mirabilis Cefalosporinas de 2da: Cefamandol, cefoxitina, cefaclor :Serratia , Enterobacter, H. influenzae, Klebsiella. Cefalosporinas de 3era: Cefotaxima, ceftriaxona, Ceftazidima: Enterobacterias y algunos BNNF Cefalosporinas de 4ta: Cefepime: Cocos + y BGN.

BETALACTAMICOS
3. Monobactamas: Los monobactmicos son derivados del cido 3aminomonobactmico.(aztreonam) Tienen una estructura -lactmica sencilla con una estructura monocclica en la que el anillo -lactmico no est fusionado a otro secundario.

BETALACTAMICOS
4. Carbapenemes: Su estructura bsica consiste en un anillo -lactmico fusionado a uno pirrolidnico compartiendo un nitrgeno.

Ej.Imipenem, Meropenem

BETALACTAMICOS
5. Inhibidores de las -lactamasas: Presentan una estructura muy similar a la de las penicilinas, con cambios diversos que los hacen menos susceptibles a las lactamasas. Ej. Sulbactama, Tazobactama y Ac. Clavlanico

Reacciones adversas de la penicilina

Reaccin de hipersensibilidad o alrgica: Es el efecto adverso ms importante, ocurriendo hasta en el 5% de los pacientes. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tarda (ms de 72 horas). La gravedad es variable desde simples erupciones cutneas pasajeras hasta shock anafilctico, el cual ocurre en el 0,2% y provoca la muerte en el 0,001% de los casos. Trastornos gastrointestinales: el ms frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la flora intestinal. Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertida. Trastornos hematolgicos: anemia, neutropenia y trombopenia. Hipopotasemia: Poco frecuente. Nefritis intersticial Encefalopata: que cursa con mioclonias, convulsiones clnicas y tnico-clnicas de extremidades que pueden acompaarse de somnolencia, estupor y coma. La encefalopata es ms frecuente en pacientes con insuficiencia renal.

Mecanismo de accin
Las penicilinas y cefalosporinas trabajan la misma manera, interfieren con la sntesis de peptidoglicano de la pared celular bacteriana, inhibiendo la transpeptidacin final, necesaria para los entrecruzamientos entre cadenas de PG. Este efecto es bactericida sobre bacterias en crecimiento.

Estos antibiticos tienen un efecto bactericida sobre bacterias en crecimiento. Al inhibir determinados pasos del ciclo de sntesis y ensamblaje del PG, provocan la acumulacin de precursores de dicho PG. Esto desencadena la activacin de las autolisinas de la bacteria, que degradan el PG y que finalmente provoca la lisis celular (en medios hipotnicos), por entrada masiva de agua a la clula.

ESTRUCTURA PEPTIDOGLICANO

ENLACE PEPTDICO

Peptidoglicano en gramnegatinas y grampositivas

El tetrapptido unido al NAM de muchas bacterias est constituido por: Grampositivas: L-Alanina D-glutmico L-Lisina D-Alanina Gramnegativas: L-Alanina D-glutmico Meso diaminopimlico D-Alanina Las cadenas polisacridas paralelas se hallan unidas transversalmente directamente a travs de los tetrapptidos (bacterias gramnegativas) o a travs de un puente de pentaglicina que conecta dos tetrapptidos (bacterias grampositivas).

peptidoglicano o murena

Grampositiva

Gramnegativa

BIOSNTESIS DE PPTIDOGLICANO
Pueden diferenciarse cuatro etapas: 1. Sntesis de precursores solubles en el citoplasma. 2. Transporte a travs de la membrana: Estos precursores son transferidos a un transportador lipdico situado en la membrana citoplsmica (bactoprenol), donde se forman las unidades disacardicas con el pentapptido. 3. Transglucidacin: Las unidades disacardicas se polimerizan en cadenas lineales fuera de la membrana, pero an unidas al bactoprenol. 4. Transpeptidacin: Unin del polmero lineal as formado al peptidoglucano preexistente en la pared celular, por entrecruzamiento de sus pptidos respectivos.

Antibiticos que actan sobre la biosntesis del PG

Fosfomicina: inhibe la formacin de NAM a partir de NAG Cicloserina: inhibe la racemizacin de la Ala, as como la formacin del dipptido D-ala-D-ala Bacitracina: impide la regeneracin del bactoprenol Vancomicina: inhibe transglucosidacin (3 fase elongacin)

-lactmicos: inhiben transpeptidacin (fase 4: entrecruzamiento de cadenas de PG)

SNTESIS DE PRECURSORES
FOSFOMICINA

N-Acetilglucosamina Fosfoenolpiruvato N-Acetilmurmico

SNTESIS DE PRECURSORES
CICLOSERINA
1. 2. D-ALANINA L-Ala D-Ala

2 D-Ala

D-AlaD-Ala

RACEMASA

CICLOSERINA

SINTETASA

TRANSPORTE A TRAVS DE MEMBRANA

G--M--BPP BP

BACITRACINA
BPP
G--M

ENSAMBLAJE
MEMBRANA CITOPLSMICA

G--M

PARED

G--M--G--M--G--M---ELONGACIN DEL

PEPTIDOGLICANO

GLICOPTIDOS: Vancomicina
Teicoplanina

VANCOMICINA
INHIBICIN DE LA ELONGACIN

Vancomicina

SNTESIS PEPTIDOGLICANO TRANSPEPTIDACIN

ENLACE

PEPTDICO

Transpeptidasa Carboxipeptidasa

PBPs (Penicillin-binding proteins)

MEMBRANA CITOPLSMICA

SNTESIS PEPTIDOGLICANO TRANSPEPTIDACIN

ENLACE

PEPTDICO

BETALACTMICO

PBPs
MEMBRANA CITOPLSMICA

PBPs Protenas de unin a la penicilina

Las penicilinas tienen como dianas una serie de autolisisnas llamadas protenas de unin a la penicilina (PBPs), implicadas en las ltimas fases de la sntesis y maduracin del PG. Las PBPs 1 a 3 son esenciales para la bacteria, y son las dianas de las penicilinas lo cual explica la actividad bactericida.

SNTESIS PEPTIDOGLICANO PBPs

Existen distintas PBPs, con actividades
diferentes.

No todas las especies bacterianas.

presentan idntico perfil de PBPs.

Dianas de los betalactmicos.

Distinto grado de afinidad.

2. Inhibicin de la sntesis proteica

Los antibiticos que interfieren en la sntesis de protenas son muy variados y abundantes, y la mayora de ellos funcionan interfiriendo con el ribosoma, se unen a protenas ribosmicas o a alguno de los ARN ribosmicos. Los ms tiles son aquellos que tienen efectos selectivos frente a los ribosomas 70S procariticos, pero no sobre los 80S eucariticos.

SNTESIS DE PROTENAS
Subunidad 30S:
Aminoglicsidos Tetraciclinas.

Subunidad 50S:
Lincosamidas Macrlidos Oxazolidinonas Estreptograminas

Inhibicin de la sntesis proteica

Podemos agruparlos segn la fase concreta de la elongacin sobre la que actan:
1. INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIN: TETRACICLINAS 2. INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm: AMINOGLUCSIDOS 3. INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIN: MACRLIDOS 4. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIN DE LAS EUBACTERIAS: RIFAMICINAS

INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIN:

TETRACICLINAS Las tetraciclinas son antibiticos de muy amplio espectro (frente a Gram-positivas, Gram-negativas, Rickettsias y Clamidias, e incluso Micoplasmas), producidos por distintas especies de Streptomyces. Se basan en el cudruple anillo del naftaceno. Actan como bacteriostticos, siempre y cuando las bacterias estn en crecimiento activo. Son tiles incluso contra bacterias que viven como parsitos intracelulares (como las Rickettsias), debido a que su carcter hidrofbico facilita su difusin a travs de membranas.

INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIN:

TETRACICLINAS Mecanismo de accin: provocan que la unin del aaARNt al sitio A del ribosoma sea inestable y est distorsionada, con lo cual se evita la elongacin de la cadena. In vitro actan tanto frente a ribosomas 70S como frente a los 80S. in vivo slo inhiben a las bacterias. La explicacin est en el hecho de que las bacterias transportan complejos tetraciclina-Mg de forma suicida, cosa que no ocurre en eucariotas.

SNTESIS DE PROTENAS
ELONGACIN: RECONOCIMIENTO

Tetraciclinas
F-Met

A C A U G

Tetraciclinas C G C

G G A

U C

ARNm

Tetraciclinas

INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:

AMINOGLUCSIDOS
Los aminoglucsidos constituyen un grupo amplio y variado de antibiticos de amplio espectro, producidos por diversas especies de Streptomyces Todos tienen en comn varios rasgos qumicos: son muy polares, policatinicos. Presentan un anillo de aminociclitol unido por enlaces glucosdicos a uno o ms azcares, incluyendo al menos un aminoazcar

Aminoglucsidos
Ejemplos de de uso clnico Estreptomicina Kanamicina Amikacinas Neomicina Gentamicina bacteria productora Streptomyces griseus S. kanamyceticus (derivados semisintticos de la kanamicina) S. fradiae Micromonospora purpurea

INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:

AMINOGLUCSIDOS
Mecanismo de accin: se unen a los polirribosomas que estn traduciendo el ARNm, provocando errores en la lectura del ARNm, al distorsionar la estructura del ribosoma. Por lo tanto, la bacteria comienza a sintetizar protenas defectuosas; con un efecto final que es bactericida. Su uso debe ser sumamente controlado y monitoreado, por su gran poder de causar dao irreversible al odo y a los riones.

SNTESIS DE PROTENAS
LECTURA ERRNEA:

Aminoglicsidos

AMINOGLICSIDO

INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIN:

MACRLIDOS
Los macrlidos son antibiticos con grandes anillos lactona unidos a uno o unos pocos azcares. El macrlido prototipo es la eritromicina, pero actualmente se usan mucho en clnica dos derivados semisintticos de ella: la roxitromicina y la claritromicina. La produce un actinomiceto llamado Saccharopolyspora erithraea, y es un agente bacteriosttico que se administra en infecciones de vas respiratorias ocasionadas por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila (legionelosis), Corynebacterium dyphteriae (difteria) y Bordetella pertussis (tosferina).

Eritromicina

INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIN:

MACRLIDOS
Mecanismo de accin

Bloquea el paso de translocacin interfiriendo especficamente con la liberacin del ARNt desacilado, es decir, impide que el ARNt descargado salga del sitio P; El pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede translocarse al sitio P, y se produce la parada de la sntesis de proteinas.

SNTESIS DE PROTENAS
ELONGACIN: Translocacin Macrlidos
Arg Arg

F-Met

F-Met

A U G

G C G C G C

G G A

A U G

G C G C G C

G G A

ARNm

ARNm

Lincosamidas
Las Lincosamidas (lincomicina y clindamicina) carecen de relacin qumica con los macrlidos, pero poseen muchas propiedades biolgicas similares La Clindamicina (7-cloro-7desoxilincomicina), tiene una modificacin en su estructura qumica que le proporciona mayor potencia antibacteriana y una mejor absorcin por va oral.

La Lincomicina se aisl a partir del Streptomyces lincolnensis. Consiste en un aminocido unido a un aminoglcido.
Ambas molculas son bases dbiles y muy hidrosolubles.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIN DE LAS EUBACTERIAS:

RIFAMICINAS
Las rifamicinas son antibiticos producidos por Streptomyces mediterranei, con buena actividad contra bacterias Grampositivas y contra Mycobacterium tuberculosis. Se han usado en clnica molculas naturales (como la rifampicina) as como derivados semisintticos (como la rifampina). Constan de un anillo cromforo aromtico atravesado por un largo puente de naturaleza aliftica. Su mecanismo de accin estriba en la inhibicin del inicio de la transcripcin, unindose de modo no covalente a la subunidad de la ARN polimerasa eubacteriana

3. Inhibicin de la sntesis de
ACIDOS NUCLEICOS
Las quinolonas son quimioterpicos de sntesis que bloquean la ADN-girasa bacteriana, unindose a la subunidad de tipo A. Las bacterias poseen topoisomerasas de tipo II, llamadas girasas, que introducen superenrollamiento negativo en la doble hlice del ADN. El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa supone que sta queda congelada en la fase en que el ADN est unido al enzima. Ello provoca la acumulacin de roturas de doble cadena, lo que conduce a la muerte de la bacteria.

SNTESIS DE CIDOS NUCLEICOS

ADN bacteriano

Enzima
A A B
GyrB/ParE

Quinolona
GyrA/ParC

Muerte celular

Quinolonas
Primera generacin (cido nalidxico) Segunda generacin (Fluorquinolonas): Norfloxacina, Ciprofloxacina, Ofloxacina, Pefloxacina. Son activas frente a la mayora de los microorganismos Gram negativos y Gram positivos aerobios. (ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina) Son molculas hidroflicas, muchas son anfotericas Estructura qumica de las quinolonas formada por dos anillos con un nitrgeno en la posicin 1 y un grupo carbonilo en la posicin 4 (ncleo base 4-quinolona), adems un grupo carboxilo en la posicin 3 en el primer anillo.
Estos antibiticos cuando tienen un tomo de flor en la posicin 6, aumentan su potencia antibacteriana.

Quinolonas

Fluoroquinolonas
Ac. Nalidxico

4. Accin sobre VIAS METABLICAS

ANLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO MICROBIANO
Su mecanismo de accin depende del hecho de que funcionan como anlogos de metabolitos, actuando como inhibidores competitivos respecto de cierta enzima.

METABOLISMO DEL CIDO FLICO

Acido p-aminobenzoico + Pteridina

SULFONAMIDAS

Pteridin sintetasa

Acido dihidropteroico Dihidrofolato sintetasa Ac. Dihidroflico

TRIMETOPRIM

Dihidrofolato reductasa

cido tetrahidroflico Timidina Purinas Metionina

Sulfonamidas
Su estructura es similar al cido paraaminobenzoico (PABA), un factor requerido por las bacterias para la sntesis del cido flico

Bacteriostticos sintticos de amplio espectro, eficaces contra la mayora de las bacterias Gram positivas y muchas bacterias Gram negativas.
Los efectos colaterales incluyen alteraciones del tracto gastrointestinal e hipersensibilidad.

Sulfonamidas
Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas porque sus necesidades de THF las han de satisfacer sintetizndolo a partir de PABA usando la ruta de la que estamos hablando. Sin embargo, los animales son resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y en cambio, se aprovisionan de flico directamente en su dieta. A partir de la sulfanilamida se sintetizaron desde entonces gran nmero de derivados por sustitucin de uno de los hidrgenos del grupo sulfonamida, formando estos derivados la llamada familia de las sulfamidas.

5. Accin sobre la MEMBRANA CELULAR Desorganizacin de la membrana Citoplasmtica: altera la permeabilidad. Si la integridad funcional de la membrana se altera los iones y macromolculas se escapan y la clula se lesiona y muere. Ej. polimixina , nistatina, anfotericina B

POLIMIXINAS
GRAM NEGATIVAS

COLISTINA