Neurobiologia do Estresse: Uma Abordagem Inicial

ndice -Consideraes gerais - Reatividade do eixo HPA - Sndrome da adaptao geral -O estresse compartilha os substratos neurais das emoes - Perspectivas futuras - Bibliografia - Crditos

Consideraes Gerais
Atualmente, a palavra estresse tem sido utilizada genericamente para designar condies to diversas como fadiga, irritabilidade, esforo fsico e ansiedade. O conceito de estresse (do ingls stress), quando utilizado pela fsica, significa tenso e desgaste sofrido por um material submetido a um esforo. Na literatura cientfica a palavra estresse foi utilizada pela primeira vez pelo endocrinologista Hans Selye. De acordo com Selye o estresse se refere a um conjunto de reaes inespecficas e gerais do organismo frente a estmulos persistentes de natureza aversiva. O estmulo que elicia uma reao de estresse um estressor. Um estressor qualquer evento externo que altera o equilbrio homeosttico. O organismo reage aos estressores de forma estereotipada, ou seja, com um conjunto de alteraes fisiolgicas similares com a finalidade de manter a constncia do meio interno (homeostasia). Nesse contexto, o estresse definido como sendo o resultado da ruptura dos mecanismos homeostticos. O organismo responde ao estmulo estressor pela ativao do sistema nervoso simptico e do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal (geralmente referido como eixo HPA). O produto final da ativao do eixo HPA a secreo de glicocorticides pelo crtex da glndula supra-renal, que ter influncia decisiva na atividade de vrios sistemas (cardiovascular, gastrointestinal, respiratrio etc.). A adrenalina liberada pela medula adrenal em decorrncia da ativao do sistema simptico pelos agentes estressores. Em condies normais, a secreo de adrenalina e glicocorticides benfica na medida em que prepara o organismo para lidar com os estmulos aversivos rotineiros na vida de relao do indivduo com o meio. Se a exposio ao estressor for prolongada, isto pode acarretar alteraes metablicas, disfunes imunolgicas e psicolgicas graves. As causas do estresse podem ser determinadas por fatores scio-econmicos, idade, conflitos nas relaes pessoais, separaes conjugais, drogas, traumas, alm da predisposio gentica. O impacto social e econmico dos transtornos mentais associados ao estresse vem sendo continuamente avaliado nos ltimos anos. De acordo com estudo epidemiolgico recente da Organizao Mundial de Sade (OMS-2009) os distrbios mentais esto listados entre os 10 mais relevantes problemas de sade pblica nos EUA quando se levava em conta unicamente os indicadores de mortalidade. Mais de 450 milhes de pessoas no mundo sofrem de transtornos mentais. Cerca de metade das doenas mentais comeam antes dos 14 anos. Estima-se que 20% das crianas e adolescentes no mundo podem apresentar transtornos mentais. As regies do mundo com maior percentagem de populao com menos de 19 anos de idade tem o mais baixo nvel de recursos para sade mental. A maioria dos pases de baixa e mdia renda tem apenas um psiquiatra infantil para cada 1 a 4 milhes de pessoas. Est estabelecido que o estresse pode estar subjacente ao incio de vrios distrbios psiquitricos, como a ansiedade, depresso e esquizofrenia. Consequentemente, condies associadas a essas doenas podem, indiretamente, vir a ser relacionadas ao estresse. Transtornos de ansiedade so altamente prevalentes na populao em geral e representa um fardo pesado para muitos indivduos e para a sociedade. De acordo com pesquisa recente da OMS cerca de 15 milhes de indivduos da populao (cerca de 10%) padecem de distrbios de ansiedade, sendo que a prevalncia considerando a vida inteira chega a ser de 25%. Outro distrbio mental, a depresso classificada como a principal causa de incapacidade afetando cerca de 121 milhes de pessoas no mundo. Em razo da atualidade do tema a investigao das alteraes dos mecanismos biolgicos que esto subjacentes a transtornos psiquitricos aps exposio a eventos estressantes agudos ou repetidos tem crescido significativamente (pesquisa na ISI Web of Science retornou 1963 artigos publicados nesse ano de 2010 usando as palavras stress e anxiety como palavraschaves).

Reatividade do Eixo HPA

A ativao do eixo HPA e as manifestaes fisiolgicas e comportamentais so em parte, coordenadas e integradas pelo hipotlamo. O hipotlamo recebe projees de um grande nmero de estruturas e admite-se que por meio delas ele pode ser influenciado direta ou indiretamente por quase todas as partes do encfalo. No que se refere ao estresse, fcil entender que as estruturas do sistema lmbico so determinantes nessas influncias. As principais fibras aferentes so prosenceflicas, em particular as hipocampo-hipotalmicas e amgdalo-hipotalmicas. Dentro do hipotlamo os neurnios do ncleo paraventricular so os principais canais do eixo HPA que se projetam para a eminncia mdia do hipotlamo (Figura 1). Estes neurnios se projetam para a zona externa da eminncia mdia alcanando o sistema porta-hipofisrio. O hormnio liberador de corticotrofina (CRH) um neuropeptdio sintetizado por estes neurnios e lanado no sistema porta-hipofisrio, que fica encarregado em drenar o CRH at a hipfise. Em condies normais, o CRH secretado num ritmo circadiano, com uma frequncia de cerca de 2-3 episdios de secreo por hora. Porm, sob condies de estresse a amplitude da frequncia e secreo no sistema porta-hipofisrio aumentam marcadamente. A interao do CRH com seus receptores especficos localizados na hipfise resulta na sntese e liberao do hormnio adrenocorticotrfico (ACTH). O ACTH difunde-se pela circulao sangunea at atingir as glndulas adrenais, onde interage com seus receptores no crtex da glndula adrenal, onde estimula a sntese e liberao do cortisol em humanos e corticosterona em roedores.

Figura 1- O eixo HPA. O hipotlamo estimulado a secretar o hormnio liberador de corticotrofina (CRH) no sistema porta-hipofisrio. O CRH estimula a adeno-hipfise a secretar hormnio adrenocorticotrfico (ACTH) na corrente sangunea. O ACTH estimula o crtex das glndulas adrenais a liberar glicocorticides. A adrenalina liberada da medula adrenal por ativao dos neurnios simpticos. A ativao do sistema simptico pelos eventos estressantes determina a sntese e liberao de adrenalina na corrente sangunea. A adrenalina assim liberada faz parte da resposta emocional do organismo a certas situaes de emergncia, que como definida por Walter Cannon, prepara o organismo para a fuga ou luta. Um dos sinais mais caractersticos dessa resposta emergencial aos eventos estressantes a mobilizao rpida de energia estocada. Ocorre maior transformao de glicognio em glicose, que lanada na corrente sangunea, favorece o consumo de energia. H tambm aumento do ritmo cardaco o que facilita o suprimento sanguneo aos msculos estriados esquelticos, aumentando o aporte de glicose e oxignio. Ocorre ainda dilatao das pupilas, para uma maior acuidade visual, os brnquios dilatam-se determinando uma melhor oxigenao do sangue e remoo de CO2. Alm disso, ocorrem outros sinais fisiolgicos como sudorese, reduo da digesto e contrao do bao, que lana mais hemcias para a circulao sangunea, ampliando a oxigenao dos tecidos.

Os glicocorticides tm um papel importante nas respostas adaptativas do organismo frente aos eventos estressantes do meio. Possuem papel permissivo na gliconeognese promovendo a glicemia a partir da atividade heptica, so importantes na manuteno do tnus dos vasos sanguneos, impedindo uma dilatao exagerada e interagem com fatores de transcrio (cfos, c-jun e NF-kB) que so reguladores positivos da transcrio de genes do sistema imunolgico, conferindo-lhes efeitos anti-inflamatrios e imunossupressores. Alm disso, os nveis elevados de glicocorticides exercem um papel de retroalimentao (feedback negativo) no controle da atividade do eixo HPA. A liberao de glicocorticides de forma desregulada em situaes de estresse representa uma grave ameaa para a sade e o bem-estar do organismo. A hipersecreo de glicocorticides pode promover o desenvolvimento de disfunes fisiolgicas e psicolgicas, implicadas na patognese de algumas doenas, como a colite ulcerativa, asma brnquica, hipertenso, transtornos afetivos como depresso, distrbios de ansiedade variados como o estresse pstraumtico e doenas neurodegenerativas, tais como a doena de Alzheimer. De maneira geral, a persistncia de estmulos estressantes pode desencadear prejuzos das respostas adaptativas do indivduo s oscilaes das variveis fisiolgicas frente s intempries do dia-adia.

Sndrome da Adaptao Geral

Usualmente, estresse se refere a um evento ou sucesso de eventos que alteram a homeostase, determinando um desequilbrio do organismo, resultando uma resposta inadequada aos estmulos e prejudicial ao organismo. Entretanto, em alguns casos o estresse moderado pode ser necessrio ocasionando respostas adaptativas que levam a um desempenho satisfatrio. A resposta do organismo ao estresse se inicia pela ativao do sistema nervoso simptico e do eixo HPA. Segundo Selye o estresse est associado sndrome da adaptao geral e constitui um conjunto de respostas produzidas em um sistema biolgico que se desenvolve em trs estgios em resposta a um estressor prolongado.

Figura 2- Sndrome da adaptao geral. No estgio de alarme o estressor ativa a medula adrenal com conseqente liberao de adrenalina. No estgio de resistncia ocorre adaptao do organismo frente ao estmulo estressor. Neste estgio o crtex da glndula adrenal libera glicocorticides que favorecem o metabolismo glicdico. A exposio prolongada ao estmulo estressor resulta numa fase tardia, o estgio de exausto, onde a resistncia ao estmulo estressor diminui, os nveis de glicocorticides ficam reduzidos e ocorre queda na imunidade. 1) Fase de alarme na presena do estmulo estressor ocorre liberao de adrenalina pela medula da glndula adrenal. A liberao de adrenalina na corrente sangunea promove as respostas imediatas do estresse, desencadeadas pelo sistema nervoso simptico, tais como dilatao das pupilas, aumento da frequncias cardaca e respiratria, nuseas, frieza nas mos e sudorese. 2) Fase de resistncia neste estgio o organismo adapta-se ao estressor de forma que a resistncia do organismo aumentada,. Ocorre maior atividade do sistema nervoso parassimptico que se ope ao sistema nervoso simptico e as manifestaes agudas desaparecem. Porm, a resistncia a qualquer outro estmulo subsequente reduzida. 3) Fase de exausto a resistncia diminui, ocorre um desequilbrio gerado pela incapacidade de adaptao do organismo frente persistncia do estmulo estressor. Os sintomas da primeira fase podem reaparecer mais acentuadamente, ocorre queda na imunidade, o que pode agravar a maioria das doenas. As doenas que podem surgir so hipertenso arterial, problemas respiratrios como asma e bronquite, alergias, ansiedade e depresso. A abordagem de Selye ao estresse foi revista por um grupo de pesquisadores nos EUA liderado pelo professor e pesquisador Bruce S. McEwen, da Rockefeller University. Nesta nova abordagem enfatizado que os estressores psicolgicos e vivenciais so mais poderosos e potentes na ativao do sistema nervoso simptico e eixo HPA. A contribuio de Selye ao

nosso entendimento do estresse foi muito importante na medida em que tratou dos eventos fsicos, externos que acionam respostas estereotipadas do organismo com um todo. Por outro lado, a pesquisa desenvolvida por McEwen, procura entender o impacto do estresse do ponto de vista das alteraes em estruturas enceflicas e no comportamento. Destaca que o estresse ou mesmo hormnios liberados durante o estresse atuam em circuitos e estruturas como o hipocampo, amgdala e crtex frontal . McEwen aponta que os sistemas fisiolgicos mais estudados e que respondem ao estresse so o eixo HPA e o sistema nervoso autnomo, em especial a resposta simptica da medula supra-renal. Estes sistemas respondem a eventos estressantes da vida diria, bem como ao ciclo diurno de atividade e descanso. Comportamentalmente, a resposta ao estresse pode ser constituda por reaes de luta ou fuga. Outro tipo de reao a uma situao potencialmente estressante o aumento do estado de viglia, acompanhada, pelo menos em humanos, da ansiedade, sobretudo quando a ameaa mal definida ou imaginria. As respostas comportamentais ao estresse e os estados de ansiedade so capazes de agravar e potencializar a produo dos mediadores fisiolgicos prejudicando a sade. McEwen utiliza o termo plasticidade adaptativa para se referir ao processo denominado de alostasia em que hormnios, neurotransmissores so produzidos para promover as alteraes orgnicas necessrias para o indivduo lidar com situaes inesperadas. Por exemplo, comportamentos compensatrios, como ingerir com frequncia alimentos industrializados, hbito de fumar, ingesto de bebidas alcolicas, pode aumentar a carga fisiolgica dos nveis de catecolaminas e glicocorticides. Ainda, nveis elevados de glicocorticides e catecolaminas na ausncia de um desafio fisiolgico podem exacerbar processos fisiopatolgicos, tais como a deposio de gordura abdominal, hipertenso, perda de massa muscular e ssea. McEwen adota o termo sobrecarga alosttica para denotar arespostas excessivas do organismo que ultrapassam os nveis considerados alostticos ou as alteraes fisiolgicas adaptativas. Alostase um termo que foi primeiro introduzido por Peter Sterling e Joseph Eyer, pesquisadores da Universidade da Pensilvnia, para caracterizar respostas, como aumento da presso arterial e frequncia cardaca variam de acordo com a experincia, hora do dia e outras variveis e tambm para descrever as mudanas no set point (ponto de ajuste) destes parmetros na hipertenso. A mudana no set point foi usada por eles como o principal exemplo que distingue alostase de homeostase. No entanto, h uma implicao muito maior no que eles descreveram. Isto levou McEwen a considerar a definio de alostase, dentro da noo idia de que existe um ponto de ajuste, um processo que ativamente mantm a homeostase. H, obvivamente, as variveis que so fundamentalmente homeostticas, como osmolaridade, tenso de oxignio e pH que no permitem variaes importantes. A alostase ou alostasia o processo que mantm certas variveis fisiolgicas dentro de certos limites, ou seja mantm a estabilidade atravs da mudana e promove a adaptao s circunstncias ambientais, pelo menos no curto prazo. Considerando que alostase se refere ao processo de adaptao aos desafios, carga alosttica se refere ao preo que o organismo paga por ser forado a adaptar-se s situaes adversas, sendo elas psicossociais ou fsicas. Ela promove um desajuste no corpo e no crebro resultante da hiperatividade ou inatividade de sistemas fisiolgicos que normalmente esto envolvidos na adaptao ao ambiente. Mediadores fisiolgicos como adrenalina e glicocorticides desencadeiam respostas em rgos para produzirem efeitos que so adaptativos. Se a resposta alosttica prolongada, inadequada e a liberao dos mediadores no eficientemente terminada, o resultado a sobrecarga alosttica, um estado que pode ser patolgico ao organismo. A vulnerabilidade e disfuno do hipocampo, manifestada pela atuao de glicocorticides um bom exemplo para caracterizar alostase e carga alosttica. O estresse agudo eleva os nveis de glicocorticides suprimindo mecanismos neuroniais que esto envolvidos com a memria de curto prazo no hipocampo (alostase). Se o estresse continua, um comprometimento da funo hipocampal pode ocorrer devido atrofia nos dendritos apicais de neurnios piramidais da regio CA3 hipocampal, decorrente da elevao dos nveis de glicocorticides e mecanismos excitatrios (carga alosttica). Se o estresse for de curta

durao esta atrofia pode ser reversvel, porm, se o estresse for prolongado por meses ou anos pode ocorrer a morte de neurnios do hipocampo (sobrecarga alosttica).

O Estresse Compartilha os Substratos Neurais das Emoes

Como visto anteriormente, fatores scio-econmicos, conflitos nas relaes pessoais, separaes conjugais e traumas so conflitos de carter emocional e geralmente so as principais causas do estresse. Estes fatores levam ativao de estruturas, vias neurais e sistemas neurais envolvidos no processamento dos estmulos, organizao e elaborao das respostas apropriadas a eles. Sendo assim, nesse contexto torna-se necessria uma abordagem sobre os substratos neurais das emoes. reas corticais e subcorticais atuam de forma integrada influenciando a expresso do comportamento emocional. Notavelmente, destaca-se o papel do sistema lmbico, mais precisamente o circuito de Papez. Em 1937, o neuroanatomista James Papez, props que circuitos cerebrais especficos so exclusivos a experincia e expresso emocional. Ele verificou que uma parte do crebro estava diretamente relacionada com o contedo emocional e explorou os aspectos da face medial dos hemisfrios cerebrais. Em cada hemisfrio observase um anel cortical que contorna o corpo caloso. Este anel foi considerado por Paul Broca em 1850, como lobo lmbico (limbo, contorno). Duas estruturas proeminentes desta regio so o giro do cngulo e giro parahipocampal. Papez chamou ateno para estas estruturas e mostrou que o giro do cngulo e o hipotlamo so interconectados via projees dos corpos mamilares para o ncleo anterior do tlamo dorsal, que retorna se projetando para o giro do cngulo, fechando o circuito (Figura 3).

Figura 3- Sistema lmbico e estruturas adicionais ( esquerda). direita, circuito de Papez. (1) O giro do cngulo e outras regies corticais se projetam para a formao hipocampal. (2) O hipocampo processa a informao que chega e a projeta via frnix (3) para os corpos mamilares do hipotlamo (4). O hipotlamo por sua vez, fornece informaes ao tlamo atravs do trato mamilotalmico (5) e do ncleo anterior do tlamo ao giro do cngulo (6).

O hipocampo talvez seja a estrutura cerebral que sofre as maiores conseqncias do estresse persistente ou crnico. Mais especificamente, o aumento dos nveis de glicocorticides afeta sobremaneira a funo hipocampal. O hipocampo participa da memria episdica e declarativa e importante para aquisio da memria do contexto, Por conseguinte, o prejuzo da funo hipocampal resulta em perturbao dos processos mnemnicos particularmente aqueles associados ao contexto, localizao espacial e aspectos da memria declarativa para as quais o hipocampo serve como substrato neural importante. Em linhas gerais, o giro do cngulo e outras regies corticais se projetam para a formao hipocampal. O hipocampo processa a informao que chega e a projeta via frnix para os corpos mamilares do hipotlamo. O hipotlamo por sua vez, fornece informaes ao tlamo atravs do trato mamilotalmico e do ncleo anterior do tlamo ao giro do cngulo. Embora muitos aspectos o circuito elaborado por Papez no sejam mais aceitos, a importncia do lobo lmbico e de suas manifestaes emocionais ainda prevalece. Sendo assim, o circuito foi revisado e algumas estruturas foram includas, como partes do crtex orbital e pr-frontal medial, partes do gnglio basal ventral, ncleo dorsomedial do tlamo e amgdala (Figura 3). Estas estruturas, juntamente com o giro do cngulo e giro parahipocampal, geralmente so referidas como sistema lmbico. A amgdala e outra estrutura importante na aquisio de informaes aversivas, processamento, elaboraco e produo de respostas aos estressores. Alm das conexes da amgdala (ncleo central) com o hipotlamo e centros do tronco cerebral que regulam a funo motora visceral, a amgdala (ncleo basolateral) se conecta com o crtex orbitofrontal e crtex pr-frontal medial. Estas reas corticais esto associadas com as informaes de vrias modalidades, como por exemplo, a atividade visceral, podendo assim, integrar uma variedade de estmulos pertinentes a cada instante de uma experincia. Outra conexo importante da amgdala com o tlamo, especialmente com o ncleo dorsomedial, que por sua vez se projeta para reas corticais. Finalmente, considerando as conexes da amgdala com outras estruturas, a amgdala inerva neurnios na poro ventral dos ncleos da base, que recebem as principais projees do crtex pr-frontal (crtico-estriatal), envolvidas com o processo motor. Com todas estas conexes, a amgdala se destaca como um ponto nodal de uma rede que interliga estruturas corticais e subcorticais envolvidas no processamento de estmulos estressantes.

Perspectivas Futuras
Vrios estudos neurobiolgicos vm sendo realizados para a elucidao dos mecanismos, estruturas e vias ativadas por estmulos estressantes. Muitos desses estudos tm sido realizados com o uso das tcnicas de anlise de imagens cerebrais. Estas tcnicas representam um avano ao conhecimento neuroanatmico que resulta da utilizao de mtodos histolgicos convencionais. A tcnica de imagens cerebrais permite excelente visualizao do encfalo ou partes do mesmo em mltiplos planos (coronal, axial e sagital), alm da reconstruo de imagens tridimensionais. O estresse um fator etiolgico potencial para a maioria dos transtornos psiquitricos. Estressores associados a fatores psicossociais e aqueles com grande influncia ambiental como abuso de drogas determinam alteraes importantes no funcionamento do crebro. Um grande nmero de evidncias tem sido conseguido indicando que o estresse psicossocial ou metablico aumenta a liberao de dopamina. A pesquisadora Romina Mizrahi do Canad realizou um estudo utilizando a tomografia por emisso de psitrons (PET) em pacientes esquizofrnicos com alto risco para apresentar psicose quando no fazem uso de agentes antipisicticos. Dois testes foram aplicados, uma tarefa de controle sensrio-motor e o outro baseado no Montreal Imaging Stress Task, derivado do Trier Mental Challenge Test, que consiste em uma srie de desafios informatizados de aritmtica mental, juntamente com componentes de ameaas sociais incorporados ao programa ou apresentados pelo investigador. Os resultados indicaram que nestes testes o estresse aumenta a liberao de dopamina nos pacientes com esquizofrenia quando comparados com voluntrios saudveis (Figura 4). A autora conclui que estudos deste tipo trazem importantes contribuies tanto tericas quanto clnicas ao mostrar um aumento da sensibilidade de pacientes com

determinadas doenas mentais ao estresse e, sobretudo, por associ-lo a alteraes na neurotransmisso dopaminrgica.

Figura 4- Imagens obtidas por tomografia por emisso de psitrons mostrando uma reduo da atividade cerebral em pacientes esquizofrnicos sob estresse em relao aos que no passaram pelo teste com estressores. Os indivduos normais ( esquerda) no mostraram qualquer alterao na atividade cerebral (Mizrahi, 2010).

Bibliografia
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Crditos
INeC Instituto de Neurocincias e Comportamento INTRODUO NEUROBIOLOGIA DO ESTRESSE Criao e texto: Renato Guizzo Bilogo, Doutor em Cincias pela FFCLRP-USP e membro do INeC rguizzo@usp.br Publicado em 13/01/2011 A utilizao ou publicao, parcial ou total deste curso est autorizada sob a condio de que sejam includas indicaes sobre sua fonte e autoria. Para referir: Guizzo, R (2011). INTRODUO NEUROBIOLOGIA DO ESTRESSE. INeC Instituto de Neurocincias e Comportamento, disponvel em http://www.inecusp.org/cursos/cursoVII/cursoVII.htm