Mecanismos Excitatrios e Inibitrios no Sistema Nervoso Central

ndice -Consideraes gerais -Principais neurotransmissores excitatrios e inibitrios -Seletividade dos mecanismos excitatrios e inibitrios -Ontogenia dos mecanismos excitatrios e inibitrios -Interao entre mecanismos excitatrios e inibitrios -Disfuno dos mecanismos mediados por GABA e glutamato -Principais patologias associadas -Aplicaes clnicas perspectivas teraputicas -Bibliografia - Crditos e

Consideraes Gerais
Quando reagimos a estmulos externos ou interoceptivos ora nos retramos, ora atuamos produzindo uma ao que modifica o meio nossa volta. Em um primeiro momento, podemos pensar que a primeira atividade resultado da entrada em ao de mecanismos inibitrios enquanto que no segundo caso seria de mecanismos excitatrios. Na realidade, ambos contam com a ao integrada de mecanismos inibitrios e excitatrios no sistema nervoso central (SNC). Dependendo da circunstncia, a ao combinada desses processos pode determinar uma resposta ativa ou passiva, manifesta ou implcita. A importncia em se estudar cada um desses mecanismos est na busca dos processos bsicos que esto subjacentes ao funcionamento do crebro. Quais so os principais processos excitatrios e inibitrios no SNC? Os neurotransmissores excitatrios so sempre excitatrios em todas as regies do encfalo onde se encontram? Os mecanismos inibitrios funcionam sempre da mesma maneira no curso do desenvolvimento ontogentico do indivduo? Como os mecanismos excitatrios e inibitrios interagem? Quais as conseqncias de uma desregulao desses mecanismos para o indivduo? Quais so as principais patologias conhecidas associadas a essas disfunes e o que tem sido e o que pode ser feito para trat-las? Esse curso no pretende oferecer respostas definitivas a todas essas perguntas, mas tenta fazer uma abordagem a esses tpicos de forma a estimular o leitor a persistir pesquisando e avanando no conhecimento da neurobiologia desses processos.

Principais Neurotransmissores Excitatrios e Inibitrios

So tantos os mecanismos excitatrios e inibitrios no SNC que no seria possvel abord-los em um curso de Introduo Neurocincia como esse. Vamos nos ater aos mecanismos mediados pelos aminocidos excitatrios, como o L-glutamato (L-glu), e os mediados pelo cido -aminobutrico (GABA, da sigla em ingls -aminobutyric acid). No SNC de mamferos, a neurotransmisso excitatria mediada principalmente pelo neurotransmissor L-glu. No desenvolvimento do encfalo, o L-glu atua na regulao endgena estimulando a neurognese, sinaptognese e paradoxalmente, quando em excesso uma potente neurotoxina. Quando um determinado estmulo recebido, o potencial de membrana do neurnio se altera, e abre canais de Na+, permitindo a entrada de ons Na+ para dentro da clula. Com a entrada desses ons positivos, ocorre a despolarizao da membrana e o L-glu liberado das vesculas na fenda sinptica, onde posteriormente, vai se ligar a receptores especficos no neurnio ps-sinptico. Quando o L-glu se liga em seu stio de ligao especfico na protena receptora, esta muda sua conformao e abre canais permeveis a ons, ou ativa mecanismos intracelulares para exercer uma variedade de efeitos modulatrios. No primeiro caso, os receptores so chamados de ionotrpicos e no segundo, metabotrpicos. Os receptores ionotrpicos para o L-glu so classificados de acordo com a farmacologia e diferenas na afinidade de seus agonistas especficos. Possuem vrios stios de ligao, onde o ligante especfico determina vrias respostas. Assim, o cido -amino-3-hidroxi-5-metil-4isoxazol propinico (AMPA), o cido canico (KA) e o N-metil-D-aspartato (NMDA) so agonistas especficos dos receptores AMPA, KA e NMDA, respectivamente. importante ressaltar que embora os agonistas farmacolgicos sejam especficos para cada subtipo de receptor, o L-glu liga-se com afinidade varivel a esses receptores, o que determina a sua denominao de receptores glutamatrgicos. A estimulao excessiva destes receptores provoca a excitotoxicidade, decorrente da entrada excessiva de ons, causando a morte dos neurnios. Receptores metabotrpicos no possuem canais inicos, mas esto associados a molculas de sinalizao, como as protenas G e segundos mensageiros, responsveis por desencadear

ums seqncia de eventos bioqumicos. Acredita-se que estes receptores esto envolvidos na regulao da liberao de neurotransmissores. Pouco se sabe sobre os mecanismos pssinpticos destes receptores. Oito subtipos de receptores para o L-glu foram identificados, clonados e separados em trs grupos de acordo com a homologia, transduo de mecanismos e farmacologia (mGlu I, II e III). Receptores metabotrpicos esto envolvidos com a plasticidade sinptica, sendo dependentes da liberao do L-glu. Esta ao envolve tambm outros mecanismos como, por exemplo, a liberao de Ca2+, ativao de canais de K+ e modulao de protenas. Aps sua atividade no receptor, o L-glu retirado ou recaptado da fenda sinptica atravs de protenas transportadoras, localizadas na membrana de clulas gliais e no neurnio prsinptico, garantindo assim a homeostase. Diferentemente de outros neurotransmissores, como por exemplo, a acetilcolina que degradada na fenda sinptica pela acetilcolinesterase, o L-glu aps sua ao, recaptado para dentro da clula glial e degradado em glutamina. A glutamina transportada atravs da membrana da clula glial para o neurnio pr-sinptico e ento convertida em L-glu pela enzima glutaminase para ser estocado novamente em vesculas (fig. 1).

Por outro lado, o GABA o principal neurotransmissor inibitrio do SNC. Da mesma forma, que ocorre para L-glu, o GABA se apresenta estocado em vesculas. Dado um determinado estmulo, o GABA liberado na fenda sinptica para atuar em seus receptores especficos no neurnio ps-sinptico, e aps sua atividade recaptado. Ao contrrio da neurotransmisso glutamatrgica, a ao do GABA em seus receptores resulta em hiperpolarizao de membrana. O GABA e seus receptores possuem ampla distribuio no SNC de mamferos. Trs subtipos de receptores para o GABA foram identificados de acordo com as suas propriedades

farmacolgicas e eletrofisiolgicas. Receptores GABAA e GABAC so permeveis a ons (ionotrpicos) e o receptor GABAB metabotrpico. A finalizao das aes do GABA na fenda sinptica (recaptao) realizada atravs de transportadores especficos, localizados na membrana dos terminais pr-sinpticos e clulas gliais, e o seu catabolismo realizado pela enzima GABA transaminase (GABA-T). O semialdedo succnico, produto do catabolismo, oxidado em cido succnico, que por sua vez na mitocndria convertido em -cetoglutarato. Novamente, a ao da GABA-T, converte o -cetoglutarato em L-glu pela trasaminao, e posteriormente o L-glu convertido em glutamina, pela ao da glutamina sintetase, para ser transportada da clula glial para o neurnio pr-sinptico. No neurnio pr-sinptico, a glutaminase converte a glutamina em Lglu, e este sofre ao da glutamato descarboxilase para a produo e estoque do GABA em vesculas (fig. 2).

Seletividade dos Mecanismos Excitatrios e Inibitrios

Dependendo da maneira como os neurnios GABArgicos esto organizados em uma determinada estrutura o seu papel funcional pode ser diferente do que se imagina. Por exemplo, a substncia negra possui neurnios GABArgicos na sua parte reticulada (pars reticulata-SNpr) que se projetam para o teto mesenceflico - onde se encontram a substncia cinzenta periaquedutal e os colculos -, regio conhecida por possuir substratos neurais

responsveis pela gerao e elaborao do medo. Acredita-se que estes neurnios GABArgicos de projeo inibem estes substratos neurais do medo no teto mesenceflico. Assim, se um agonista de receptores GABArgicos (por exemplo, o muscimol) for injetado na SNpr ocorrer o processo conhecido como inibio da inibio com a conseqente manifestao de respostas defensivas ,refletindo o aumento do medo gerado pela remoo dos mecanismos inibitrios provenientes da SNpr. Outra cadeia importante de mecanismos regulatrios mediados por GABA est situada nos ncleos da base. Quando a atividade motora se inicia ocorre um aumento da atividade dopaminrgica nigro-estriatal que excita um neurnio GABArgico no estriado, que ao incidir sobre outro igualmente inibitrio no globo plido desinibe os neurnios tlamo-corticais e facilita a execuo dos movimentos. Por outro lado, a diminuio da atividade excitatria exercida pela neurotransmisso dopaminrgica, como acontece na doena de Parkinson, reduz a inibio do globo plido pelo estriado, gerando uma intensificao da ao inibitria GABArgica do tlamo pelo globo plido e a iniciao do movimento fica comprometida (fig. 3).

Ontogenia Inibitrios

dos

Mecanismos

Excitatrios

De uma maneira geral, os aminocidos dicarboxlicos so excitatrios e os aminocidos monocarboxlicos so inibitrios. A glicose principal precursor do GABA, embora sua produo tambm requerida atravs da descarboxilao do L-glu pela enzima glutamato descarboxilase produzindo e estocando o GABA em vesculas. O L-glu tambm sintetizado a partir da glicose e estocado em vesculas no neurnio pr-sinptico. Porm, importante salientar que a glutamina convertida em L-glu pela enzima glutaminase, contribuindo tambm para o pool do glutamato. O GABA tem um papel importante no desenvolvimento enceflico. Neste perodo, admite-se que o GABA tem aes excitatrias. A sinalizao excitatria GABArgica precede a glutamatrgica no desenvolvimento do neocrtex. Uma das vantagens que o GABA pode excitar neurnios sem diretamente produzir excitotoxicidade, pois a condutncia de Cl- e o potencial de ao positivo (reverso), relacionado ao potencial de repouso que o GABA induz, pode prevenir a ativao de canais clcio abertos por voltagem de longa durao, reduzindo o influxo txico de grandes quantidades de Ca2+.

Recentes evidncias sugerem a ocorrncia de diferenciao e funes trficas relacionadas com a atividade do GABA em neurnios do hipocampo de ratos neonatos, como a proliferao celular, e migrao de neurnios. Esta atividade excitatria do GABA, depende do amadurecimento natural dos neurnios, que geralmente termina aps algumas semanas de vida. De fato, se a atividade excitatria do GABA for interrompida precocemente no amadurecimento dos neurnios, isto implicar em severas conseqncias no desenvolvimento do crebro, prejudicando a diferenciao celular e arborizao dendrtica. Ainda, uma outra hiptese relacionando a via GABArgica excitatria, em neurnios do hipocampo de ratos neonatos, evidencia que a ativao de receptores GABAA pelo agonista muscimol, gera a sada de ons Cl- e despolarizao de membrana, promovendo a abertura de canais de clcio sensveis voltagem, particularmente, os canais do tipo L. A sada de ons Cl- resultado do seu acmulo intracelular. Existe uma regulao do gradiente de ons Cl- e esta pode ser atribuda expresso de co-transportadores. Uma resposta plausvel para o acumulo de Clintracelular seria a baixa expresso do co-transportador de K+/Cl-, que promove a sada de ons Cl- para fora da clula e aumento da expresso do co-transportador de Na+/K+/2Cl-, que promove a entrada de ons Cl- para a clula (fig. 4).

Interao entre Inibitrios

Mecanismos

Excitatrios

Nem sempre a entrada em atividade de mecanismos excitatrios produz como resultado final uma excitao. Isto facilmente observvel quando um dado neurnio que libera um neurotransmissor excitatrio faz sinapse com outro que libera um neurotransmissor inibitrio de seus terminais. Por exemplo, em determinadas estruturas do SNC a serotonina pode funcionar como um neurotransmissor excitatrio e atuar em receptores localizados em corpos celulares de neurnios GABArgicos, que quando ativados liberam GABA de seus terminais nervosos produzindo uma inibio da rede neuronial onde se localiza. Interao entre neurnios GABArgicos e glutamatrgicos tem tambm sido verificada no circuito cortico-tlamo-estriatal. As projees cortico-estriatais (estriado ventral-ncleo acumbens) so essencialmente glutamatrgicas e incidem sobre neurnios GABArgicos do ncleo acumbens que, por sua vez, se projetam no tlamo. Uma disfuno nesse filtro

sobrecarrega o crtex frontal que passa a processar de forma inadequada o volume excessivo de informaes que chegam.

Disfuno dos Mecanismos Mediados por GABA e Glutamato

Sabe-se que neurnios excitatrios mediados pelo L-glu provenientes do crtex se projetam em neurnios GABArgicos no estriado. Disfuno nesses mecanismos podem causar uma hiperatividade dos neurnios GABArgicos, que resultaria na sua degenerao ou destruio, reduzindo o freio estriado-talmico sobre o crtex motor. Distrbios nesses mecanismos podem estar na origem da Coria de Huntington. O funcionamento normal do SNC requer um balano entre a excitao e a inibio. Esta homeostase que mantm ou restaura o balano entre a excitao e inibio, se justifica, pois a excitao excessiva pode causar disfunes e morte neuronial. Assim, a homeostase entre as vias excitatria e inibitria em um mesmo neurnio relevante, no apenas para a manuteno da neurotransmisso em condies normais, mas tambm para a sobrevivncia do neurnio. Entretanto, o balano entre a excitao e inibio, pode variar de neurnio para neurnio.

Principais Patologias Associadas

A ansiedade talvez seja a principal patologia associada a disfunes tanto de mecanismos inibitrios mediados por GABA quanto de mecanismos excitatrios mediados pelo L-glu. So duas as razes que levam o GABA a figurar como neurotransmissor candidato a estar envolvido nessa condio: 1) um neurotransmissor que se encontra em apreciveis concentraes no sistema lmbico, 2) os benzodiazepnicos - compostos preferenciais no tratamento da ansiedade - atuam em receptores especficos localizados em complexos macromoleculares que tm nos receptores GABA o seu principal efetor. A deficincia de mecanismos mediados por GABA pode estar subjacente a certas manifestaes da ansiedade. Alteraes em mecanismos mediados por GABA podem tambm contribuir para o aparecimento da esquizofrenia. Uma das razes disso est em que o GABA um dos principais neurotransmissores envolvidos nos chamados filtros sensrio-motores (sensorimotor gating) que funcionam em circuitos tlamo-crtico-palidais selecionando as informaes que chegam ao nosso crebro e para as quais necessrio acionar os programas de ao apropriados para elaborar e gerar as respostas adequadas a elas (fig. 5). Patologias envolvidas com a neurotransmisso excitatria tambm so bem conhecidas. Por exemplo, a epilepsia, uma disfuno que prejudica o padro normal da atividade neuronial no lobo temporal, principalmente o hipocampo e amgdala, pode causar impactos cognitivos e comportamentais. Dentre outras patologias, podemos citar a esclerose amiotrfica lateral, Parkinson e Alzheimer. De certa forma, essas patologias so atribudas a excitotoxicidade produzida pelo L-glu.

Drogas de abuso como a fenciclidina atuam inibindo os receptores glutamatrgicos da via cortico-estriatal levando a uma reduo do funcionamento do filtro talmico determinando as alucinaes caractersticas observadas em adictos a essa droga. Em relao direta com isso, tem-se que a hipofrontalidade cortical tem sido um sinal bastante freqente em pacientes psicticos. Mecanismos mediados por aminocidos excitatrios esto envolvidos nos processos de aquisio, armazenamento e evocao de informaes. Em razo disso, muitos estudos tm sido desenvolvidos visando o entendimento de como e onde no SNC os mecanismos mediados por estes neurotransmissores esto associados aos engramas ou traos de memria. Hoje sabemos que dois tipos de receptores ionotrpicos glutamatrgicos desempenham uma funo mnemnica decisiva: os receptores NMDA e os no-NMDA. Como vimos anteriormente, normalmente, a transmisso de impulsos entre as clulas pr- e ps-sinpticas ocorre atravs de receptores no-NMDA, isto , o Na+ entra e o K+ sai da clula como em uma transmisso sinptica comum. Nessa condio, o canal do receptor NMDA est inativo porque se encontra fechado por ons de magnsio (Mg2+). Os ons Mg2+ s deixam de obstruir a entrada dos canais do receptor NMDA quando um sinal formado na clula ps-sinptica especialmente forte para despolariz-la significativamente. Acredita-se que esta situao possa ocorrer naturalmente durante o processo de aprendizagem. Quando essas descargas repetitivas reduzem o potencial de membrana da clula ps-sinptica em intensidade suficiente para expelir o Mg2+ da entrada do canal do receptor de NMDA, ocorre o fluxo de Ca2+ para a clula ps-sinptica atravs do canal. Esse influxo de Ca2+ inicia uma seqncia de eventos intracelulares que levam a uma persistente e intensificada transmisso sinptica. Ao lado disso, a ativao dos receptores metabotrpicos aciona o metabolismo da clula ps-sinptica promovendo aes mais duradouras. Estes processos esto na base do armazenamento de informaes no crebro.

Aplicaes Clnicas e Perspectivas Teraputicas

A descoberta nos anos 70 de que os compostos ansiolticos benzodiazepnicos atuam atravs de mecanismos conjugados e associados aos receptores benzodiazepnicos, GABA e aos canais de cloro foi um dos maiores achados da psicofarmacologia. Os benzodiazepnicos tornaram-se as drogas mais prescritas na clnica psiquitrica desde ento promovendo alvio aos milhes de pessoas com diagnstico de ansiedade generalizada.

A hipofrontalidade cortical com reduo de seus mecanismos excitatrios uma condio bastante comum em pacientes com esquizofrenia crnica. Tomando todas as precaues necessrias, levando em conta todos os fatores de risco inerentes, tem sido aventada a possibilidade teraputica do uso de estimulao destas conexes neuroniais intercorticais, seja atravs de estimulao magntica transcraniana (EMT) seja atravs de drogas que reativam estas redes neuroniais. Na medida em que as bases moleculares dos mecanismos de memria e aprendizagem tornam-se melhor compreendidas ser possvel desenvolver estratgias farmacolgicas para reverter os distrbios que cursam com amnsias. Desnecessrio dizer que se a ativao de mecanismos mediados por aminocidos excitatrios fortalece o armazenamento de informaes eles so alvos preferenciais na busca de tratamentos que possam aliviar os sintomas ou mesmo impedir a progresso desses distrbios mentais.

Bibliografia
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Crditos
Texto e Criao: Renato Guizzo - Bilogo, Doutor em Cincias pela Faculdade de Filosofia, Cincias e Letras de Ribeiro Preto - USP, Bolsista do INeC.